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Neue ß Lactame Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ver-
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bindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue ß-Lactame
der allgemeinen Formel I
gegebenenfalls ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen
Basen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet die Phenyl-,
4-Hydroxyphenyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-oder 3-Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexen-1-yl-,
Cyclohexa-1,4-dien-1-yl-gruppe sowie einen in 3,4-Stellung disubstituierten Phenylrest,
wobei die Substituenten dieses Restes gleich oder voneinander verschieden und Chloratome,
Hydroxy-oder Methoxygruppen sein können, LR ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen
verzweigten oder un-1verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-1
atomen, die Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die
Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,-die Mercaptogruppe,
eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkyl-
oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die Anilinogruppe,
eine Morpholino-, eine Acylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-
oder Bromatom oder die Nitrogruppe, X die Gruppen.
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worin D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Carbamoyloxygruppe
oder die Gruppe -SHet darstellt, wobei Het die 3-Methyl-1 ,2,4-thiadiazol-5-yl,
2-Methyl-1 ,3,4-oxadiazol-5-yl-, 1 , 3, 4-Thiadiazol-2-yl-, 2-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl-,
Tetrazol-5-yl-, i-Methyl-tetrazol-5-yl- oder die 1,2,3-Triazol-4-yl-gruppe bedeutet,
und
ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht
spaltbare Schutzgruppe darstellt. Als Carboxylschutzgruppen kommen im Sinne der
Erfindung solche in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline
und Cephalosporine eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, die durch
Hydrogenolyse oder Hydrolyse oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt
werden können oder esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Organismus abgespalten
werden können.Beispiele für in vitro leicht spaltbare Schutzgruppen sind z. B. die
Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-,t-Butyl-, die 2,2,2-Trichloräthyl- oder die Trimethylsilylgruppe.
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Beispiele für in vivo leicht spaltbare Schutzgruppen sind z. B. Alkanoyloxyalkylgruppen,
wie z. B. die Acetoxymethyl-, Propionylixymethyl, 2-Acetoxyäthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe
oder die Phthalidyl- oder Indanylgruppe.
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Bedeutet E ein Wasserstoffatomr so fallen unter den Anspruch auch
pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie
z. B. die Alkali- oder Erdalkalisalze, beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Magnesium-
oder Calciumsalze, die Ammoniumsalze oder organische Aminsalze, z. B.
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mit Triäthylamin oder Dicyclohexylamin.
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Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen,
index A die Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe und R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom,
eine Alkylgruppe mit 1 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, eine Nonoalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die
Hydroxy-, Mercapto-, Methylmercapto-, t Dimethylamino-, Acetylamino- oder Nitrogruppe
bedeutet, wobei der Substituent R besonders bevorzugt in der 6-Stellung
des
Pyridazinrings sitzt, und X die oben angegebene Bedeutung hat, worin D ein Wasserstoffatom,
die Acetoxy-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- oder 1-Methyl-tetrazol-5-yl-gruppe
und ein Wasserstoffaton oder die Pivaloyloxymethylgruppe bedeuten.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezüglich des Chiralitätszentrums
C+ in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch
dieser beiden Konfigurationen vorliegen. Bevorzugt sind solche Verbindungen, für
welche die D = R-Konfiguration zutrifft.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen ein breites Wirkungsspektrum
gegen grampositive und gramnesative Bakterien bei einer sehr guten Verträglichkeit
beim Menschen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt darstellen:
1. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A und 1 di cn angegebenen 13edeutungen haben, mit einem Pyridazinderivat
der allgemeinen Formel
in der R -zie eingangs definiert ist und B die -N=C0 oder -NHCO-Mal-Gruppe
darstellt, wobei al ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet,
oder dessen Gemischen.
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Bedeutet E im Rest X der allgemeinen Formel II ein Wasser stoffatom,
so können die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II in Form ihrer anorganischen
oder organischen Salze, z. B. als Triüthylammoniumsalz oder Natriumsalz, eingesetzt
werden. Die Reaktion kann dann in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen
Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z. B. Aceton, cyclische
Äther, z. B.
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Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z. B. Acetonitril, Formamiden,
z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen z. B. Isopropanol oder in
Hexametapol durchgeführt werden. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch
Zusatz von Erzen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pEI-Bereich von etwa
2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0. Es ist aber auch möglich, die
Reaktion in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen,
wie Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von Basen, vorzugsweise Triäthylamin,
Diäthylamin oder N-Åthylpiperidin durcnzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion
in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
wie Äther, z. B. Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform
oder ISethylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Ketonen, z. B. Isobutylmethylketon,
Estern, z. B. Essigsäureäthylester, aromatischen Lösungsmitteln, z. E. Benzol ausführen,
wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder
Verwendung von Pufferlösungen in einem Bereich von etwa pH 2,0 bis 9,0, vorzugsweise
zwischen 6,5 und 8,0, zu halten.
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Man kann die neaktion aber auch in Wasser allein in Gegenwart einer
organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.
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Bedeutet dagegen E die Trimethylsilylgruppe, d. h. verwendet man als
Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren die Silylderivate der Verbindungen
der allgemeinen Formel II (z. B. tslono- oder zweckmäßigerweise die sowohlan der
Amino-und Carboxylgruppe silylierten Di-trimethylsilylderivate) und setzt sie mit
Verbindungen der allgemeinen Formel III um, so arbeitet man im allgemeinen zweckmäßigerweise
in wasser- und hydroxyl-gruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in halogenierten
Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran,
Aceton oder Dimethylformamid usw. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig,
kann jedoch in einzelnen Fällen vorteilhaft sein, um die Ausbeute und Reinheit der
Produkte zu verbessern. Als gegebenenfalls zugesetzte Basen werden zweckmäßigerweise
tertiäre aliphatische oder aromatische Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder
durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin,
benützt.
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Steht E für eine andere der oben genannten in vitro oder in vivo leicht
spaltbaren Schutzgrupppen, z. B. die Benzhydrylgruppe oder die Pivaloyloxymethylgruppe,
so empfiehlt es sich ebenfalls in einem aprotischen Lösungsmittel zu-arbeiten, z.
B. in absolutem Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylformami-d.
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Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung
eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht
erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel
nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der nichtsilylierten
Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise 1,0 bis 2,0 .Moläquivalente
Basen eingesetzt. Im Fallender Verwendung der silylierten Verbindungen verwendet
man vorzugsweise bis zu einem bloläquivalent Base.
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Als Basen können prinzipiell alle in der organischen Chemie üblicherweise
verwendeten organischen und anorganischen Basen verwendet werden, wie Alkali- und
Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und -hydrogencarbonate,
Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie
heterocyclische Basen.
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Beispielhaft seien Natrium-, Kalium- und Calziumhydroxid, Calziumoxid,
Natrium- und Kaliumcarbonat, flatrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Äthylamin, Methyl-äthylamin,
Triäthylamin, Hydroxyäthylamin, Anilin, Dimethylanilin, Pyridin und Piperidin genannt
Bei Verwendung der silylierten Ausgangsstoffe sollten jedoch die oben angegebenen
Einschränkungen bezüglich der Art der Basen beachtet werden.
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Als Puffersysteme können alle üblichen Puffermischungen verwendet
werden, z. B. Phosphatpuffer, Citratpuffer und Tris-(hydroxymethyl)amtno-methan-Puffer.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20 und etwa +500C, vorzugsweise
zwischen 0 und +200C.
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Die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II und III können von
vornherein in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann
aber in einzelnen Fällen durchaus zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner
im Ueberschuß zu verwenden, um sich damit die Reinigung des Endproduktes zu erleichtern
oder um die Ausbeute zu steigern.
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2. Durch Umsetzung von Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel
in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ihren Salzen oder reaktiven
Derivaten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel.
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in der X die oben angegebenen Bedeutungen hat.
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Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinon Formel
IV kommen beispielsweise- deren Säurenanhydride wie z. B.
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die, die sich von Chlorameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthyl-
oder -isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitroph-enylester
oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol,
aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide
in Frage.
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Prinzipiell können jedoch al.e Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der
ß-Lactamchemie bekannt sind verwendet werden.
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Die 7-Aminocephalosporansäure oder Penicillanderivate der allgemeinen
Formel V werden vorteilhafterweise in Form eines in vitro oder in vitro leicht spaltbären
Derivates eingeetzt. Hierfür kommen z.B. die Verbindungen der allgemeinen
Formel
V in Frage, bei denen E die eingangs gegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines
Wasserstoffatoms besitzt; besonders bevorzugte Derivate sind der Benzhydrylester,
der L-Butylester, der Trimethylsilylester oder das N,O-Bis-trimethylsilylderivat.
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Die Ureidocarbonsäure, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden
mit den 7-Sminocephalosporan- oder 6-Aminopenicillansäurederivaten in einem Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen -40°C und +40°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,
umgesetzt. Wird z. B. ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid
mit dem Äthylchloroformiat, eingesetzt, so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise
bei -10'°C bis +10°C in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin,
in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform,
Dichlormethan, ilexametapol oder in einem Gemisch dieser Lösungsdrittel, durchgeführt.
Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit
Derivaten der allgemeinen Formel V um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis
20°C in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie
Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel
durchgeführt.
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Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel IV selbst
oder ihrer Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt vorteilhafterweise
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. in Gegenwart von N,N'Dicyclohexylcarbodiimid.
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Die nach den Verfahren 1 oder 2 hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen,
in denen E für eine in vitro leicht abspaltbare Schutzgruppe steht, können nach
bekannten Methoden der Cephalosporin- oder Penicillinchemie in die freien Carbonsäuren
(E = Wasserstoff) der allgemeinen Formel I überführt werden. So kann beispielsweise
die Trimethylsilylgruppe
leicht durch wäßrige Hydrolyse entfernt
werden oder die Benzhydrylgruppe z. B. durch hydrolytische Spaltung mit Trifluoressigsäure.
Diese Eliminierung der Schutzgruppen sind allgemein bekannt.
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Ebenso können die Antibiotika der Formel I, worin E ein Wasserstoffatom
bedeutet, in Acyloxyalkylester, worin E z. B. einen Pivaloyloxymethylrest
bedeutet, überführt werden, indem man ein Alkalisalz der freien Carbonsäure, beispielsweise
ein Natrium- oder Kaliumsalz mit einem Pivaloyloxymethylhalogenidder Formel
worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Weitere geeignete Acyloxyalkylhalogenide
sind z. B. Chlormethylacetat, Brommethylpropionat oder 1-Bromäthylacetat.
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Die Herstellung der Acyloxyalkylester der Formel I wird vorgenommen,
indem man das jeweilige Alkalisalz der Stammsäure in einem inerten Lösungsmittel
mit einem leichten molaren Überschuß des Jod- Brom- oder Chloralkylesters, wie Pivaloyloxymethyljodid,
bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur bis zu etwa 40 bis 45°C, umsetzt.
Als Lösungsmittel können beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid
oder Methylenchlorid verwendet werden.
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Die Aufarbeitung der nach den genannten Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische
nach erfolgter Umsetzung wird nach den bei ß-Lactam-Antibiotika gebräuchlichen Methoden
vorgenommen; dasselbe
gilt für die Isolierung und Reinigung der
Endprodukte, beispielsweise für die Freisetzung der Säure aus ihren Salzen und die
überführung der freien Säure in andere Salze mittels anorganischer oder organischer
Basen. Für die Herstellung der Kalium- oder Natriumsalze bewährt sich besonders
die Fällung dieser Salze aus einer alkoholisch-ätherischen Lösung der freien Säure
durch die Zugabe von Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoat.
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Lie Ausgangsstoffe der Formel II (z. B. Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin,
Cefaloglycin, Cefalexin sowie ihre in vitro leicht spaltbaren Ester) sind bekannt
oder können in ltnalogie zu bekannten Stoffen nach an sich belcannten Methoden bcrgestellt
werden, z. B. durch Acylierung der weitgehend bekannten Amino-lactame der Formel
IV und, falls erwünscht, anschließende Umsetzung so erhaltener Cephalosporansäurederivate
der Formel II (Y = -OCOCH3) mit Thiolen der Formel Het-SH.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können beispielsweise
durch Umsetzung der entsprechenden 4-Aminopyridazine der allgemeinen Formel
ir der P wie oben definiert ist, mit Phosgen gewonnen werden.
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Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungs-Mittel,
wie Tetra¼drofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, 1-- Temperaturen zwischen -400C
und +600C, vorzugsweise zwischen -10°C und +200C. Dabei empfiehlt es sich, den entstehenden
Chlorwasserstoff durch äquimolare Mengen einer inerten orgariechen Base, wie Triäthylamin
oder Pyridin, zu binden. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet
werden.
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halten die betreffenden Aminopyridazine der allgemeinen Formel VI
in einem der erwähnten Lösungsmittel schwer löslich sein, kann die Phosgenierung
auch in heterogener Phase durchgeführt werden. resweiteren können die Aminopyridazine
der allgemeinen
Formel VI durch Behandlung mit einem Silylierungsmittel,
wie Hexamethylidsilazan oder Trimethylchlorsilan/Triäthylamin, in ein im allgemeinen
in den erwähnten LÖsungsmittlen sehr leicht lösliches, einfach oder, entsprechend
den vorhandenen austauschbaren Wasserstoffatomen, mehrfach silkyliertes Aminopyridazin
überführt werden, das mit Phosgen dann zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen
Formel III reagiert. Je nach der Art des Lösungsmittels, der Höhe der Temperatur,
der Menge und Art des eingesetzten base entsteht entweder überwiegend das entsprechende
Isocyanat oder Carbaminsäurehalogenid oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen.
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Die Verbindung der allgemeinen Formel III kann auch gering oder teilweise
als ein den Isocyanaten isomeres Tetrahydro-oxazolopyridazin der allgemeiner Formel
vorliegen.
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Die durch Phosmierung enstandenen Ausgangsprodukte der allgemeinen
Formel III bzw. deren Gemische sind in den obenerwähnten Lösungsmitteln leicht löslich
und können, nach Entfernnung des überschüssigen @@@genz, ohne weitere @@inigung
mit den entsprechenden @niellinderivaten der allgemeinen Formell II direkt umgesetzt
werden.
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Die 5-Aminopyridazine der allgemeinen Formel VI sind literaturbekannt
oder lassen sich analog bekannter Methoden darstellen (vgl. z.B. T. @@@ ishi et
al Chem. Pharm. Null @, 331 (1958) M. Ogata et al Chem. Pharm. Null 11, 3 (1963)
T. Nakagone et al Chem. Pharm. Null 14, @@ (1966); als typische Ver@reter det eingestzten
Pyridazine seien genannt.
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t-i mino- 3-hydroxy-pyridaz in 4-Amino-3-hydroxy-6-methyl-pyridazin
4-Amino-3-hydroxy-6-isopropyl-pyridazin 4-Amino-3-hydroxy-6-methoxy-pyridazin 4-Amino-3-hydroxy-6-chlor-pyridazin
4-Amino-3-hydroxy-6-propylamino-pyridazin 4-Amino-3-hydroxy-5-nitro-pyridazin 4-Amino-
3-hydroxy-5-phenyl-pyridazirl Die Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV lassen
sich durch Umsetzung der Pyridazinderivate der allgemeinen Formel III mit Glycinderivaten
der allgemeinen Formel
in der A wie oben definiert ist, erhalten. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen
zwischen -200C und +400C, vorzugsweise zwischen OOC und +200C, in einem Lösungsmittel,
Als Lösungsmittel können hierbei z. B. Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln,
die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Äthanol, Dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls
wird die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden Mittels notwendig, als solche
eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthyiamin, oder anorganische Basen,
wie verdünnte Natronlauge.
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Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel l wertvolle
pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen
Infektionen in der Human- -und Tiermedizin verwendet werden.
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Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert
bzw. geheilt werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes
und der Harnwege genannt;
die Verbindungen wirken insbesondere
gegen Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis,
Bronchitis, Arthritis und allgemeine systemische Infektionen. eiter können diese
Verbindungen als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialierl
verwendet werden, besonders von organischen FTaterialien, wie Polymeren, Schmiermittel,
Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz sowie von Lebensmitteln.
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mit diesen Antibiotika können beispielsweise lokale und/oder systemische
Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger
oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie
Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien;
Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien
der Coli-Gruppe, Klebsiella-Bakterien, z .13. K. pneumonia; Proteae-Bakterien der
Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulgaris; Salmonella-Bakterien, z.B. S. typhimurium;
Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas
aeruginosa; Aeromonas-Bakterien, z.s. Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, wie
Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae; Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie
Pasteurella-Bakterien; Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakterien,
z .13. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakerien, z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien,
z.B. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien; Fusiforme-Bakterien,
z.B. Fusobacterium fusiforme; Spaherophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus;
Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis;
anaerobe
Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Chlostridium perfringens; Spirochaetaceae, wie
Borelia-Bakterien; Treponoma-Bakterien, z.B. Treponema pallidum; Treptospria-Baktrien,
Jie Leptospira interrogans.
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Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keinswegs
beschräkend aufzufassen.
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Dies wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, insbesondere
gegen grampositive und gramnegative Bakterien sehr stark wirken, wobei sie sich
besonders durch ein breites Wirkungspektrum auszeichnen.
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Maneben zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach oraler
und parenteraler Gabe hohe Spiegel in Gewebe, Serum, @@ganen und im Urin.
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Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der und R
die in der Tabelle genannten Bedeutungen aufweisen, @@gen eine besondere gute antibakterielle
Wirksamkeit: Tabelle: @@niclinderivate
R E Phenyl H H @@hydroxyphenyl H H @@@@@-1-, 4-dien-1-yl H H
p-Hydroxyphenyl
H -CH2OCOC (CH3)3 Phenyl 6-CH3 H p-Hydroxyphenyl 6-CH3 H Phenyl 6-C3H7 H p-Hydroxyphenyl
6-C3H7 H p-Hydroxyphenyl 6-NH-C3H7 H Phenyl 6-OCH3 H p-Hydroxyphenyl 6-OCH3 H Phenyl
6-Cl H p-Hydroxyphenyl 6-Cl H p-Hydroxyphenyl 6-Cl -CH2OCOC (CH3)3 p-Hydroxyphenyl
6-N(CH3)2 H p-Hydroxyphenyl 5-NO2 H p-Hydroxyphenyl 5-Phenyl H Tabelle 2 Cephalosporinderivate
| A R D E |
| Phenyl H OCOCH3 H |
| p-Hydroxyphenyl H OCOCH3 H |
| Phenyl H H H |
| p-Hydroxyphenyl H -OCOCH3 -CH2OCOC (CH3)3 |
| p-Hydroxyphenyl H -CH, H ir H |
| 2-S CH3 |
| p-Hydroxyphenyl H -CHJ- H H |
| -CH |
| CH3 |
| p-Hydroxyphenyl H -CHS-\ -CH2OCOC(CH3)3 |
| C113 |
| p-Hydroxyphenyl 6 CH3 MIN H |
| -CITcrL |
| CH3 |
| p-Hydroxyphenyl 6-C3H7 NIN |
| p-Hydroxyphenyl 6-OCH3 T E |
| )H3 |
| p-Hydroxyphenyl 3 -CH2-S-ll i -CH2OCOC (CH;3)3 |
| H |
| Phenyl 6-Cl OCOCH H |
| 3 |
| p-Hydroxyphenyl 6-NHC3H7 -CH,S-H H |
| CH3 |
| p-Hydroxyphenyl 5-N02 JN H |
| CFI3 |
| Phenyl 5-NO2 OCOCH3 H |
| N -N |
| II |
| p-Hydroxyphenyl 5-Phenyl -cHzSsNiN H |
| CH3 |
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde nach dem Agar-Diffusionstest
und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische
Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springerverlag 1957, Seiten
53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
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Es wurde gefunden, daß mehrere der in den obigen Tabellen erwähnten
Verbindungen der allgemeinen Formel I z. Teil noch in Konzentrationen von C10ug/ml
gegen Escherichia coli und gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind. Weiterhin
wurden sehr gute Wirkungen z.B. gegen Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus
mirabilis und Serratia marcescens festgestellt. Die Verbindungen wirken aber auch
gegen eine Reihe anderer Keime, die gegen andere Penicilline und Cepalosporine resistent
sind.
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Die gute in vitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden.
Dabei wurde die ED50 einiger der oben genannten Verbindungen bei einer intraperitonealen
E. coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm NtRI bestimmt. Am ersten Tag wurde
dreimal behandelt (erstmals 1 h nach Infektion) und 2 weitere Tage zweimalig. Für
mehrere der in der Tabelle genannten Verbindungen 1 ergab sich bei einer Infektion
mit E. coli des Stammes ATCC 11775 eine ED50 von <50 mg/kg bei subcutaner Applikation.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich weiter durch
hohe Verträglichkeit aus. Selbst bei Dosierungen von 2 g/kg konnten an Test-Mäusen
keine schädlichen Nebenwirkungen beobachtet werden.
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Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische
Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen
als auch beim Tier wertvoll sind.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele,
Cremes, Puder und Sprays genennt
Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff
in der Human-oder Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der
allgemeinen Formel 1 in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vorzugsweise 10-200
mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben.
Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise
in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es
kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar
in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der
Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des
Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte
Wirkstoffmenge überschritten werden muß, Die Festlegung der jeweils erforderlichen
optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen
in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit
Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion
durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert undZoder geheilt
werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung
des Futters erreicht werden.
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Die erfindungsgemäßen Antibiotika können zum Zweck der Erweiterung
des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden
Bakterien zu erzielen, mit
anderen antimikrobiellen Wirkstoffen,
z.B. mit penicillinasefesten Penicillinen kombiniert werden. Hierfür eignen sich
besonders Oxacillin oder Dicloxacillin. Ferner können die erfindungsgemäßen Penicillinen
mit ß-Lactamaseinhibitoren wie z.B. Clavulansäure kombiniert werden.
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Die erfindungsgemäßen Antibiotika können zum Zweck der Erweiterung
des Wirkfungsspektrums und um eine wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica,
wie z.B. Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Mit
"Ampicillin" ist das jenige α-Aminobenzlypenicillin, mit "Amoxycillin" das
jenige α-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin und mit "Epicillin" dasjenige α-Amino-α-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpe-nicillin
mit der D=R-Konfiguration in der eitenkette gemeint.
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Mit "Cefalexin" ist diejenige 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
und mit "Cephaloglycin" diejenige 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
mit der D=R-Ronfiguration in der Seitenkette gemeint.
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Das nachfolgende Beispiel beschreibt die lierstellung der Ausgangsstoffe:
Beispiel A D-α-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido-(p-hydroxy)-phenylessigsäure
1,1 g (0-,01 Mol) 4-Amino-3-hçrdroxy-pyridazin und 1,0 g (0,01 Mol) Triäthylamin,
gelöst in 65 ml absoluten Tetrahydrofuran, werden bei OOC zu einer Lösung von 1,0
g (0,01 Mol) Phosgen in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man rührt 10 Minuten
bei 0°C nach und leitet anschließend einen schwachen Stickstoffstrom durch die Reaktionsmischung,
um nicht umgesetztes Phosgen zu entfernen (Lösung 1).
-
1,67 g (0,01 Mol) D-α-Amino-(p-hydroxy)-phenylessigsäure werden
in einer Mischung von 40 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser suspendiert und unter
kräftigem Rühren und Kühlung durch Zutropfen von 10 ml 1n-Natronlauge in Lösung
gebracht (Lösung 2).
-
Lösung 2 wird auf 0°C abgekühlt und dazu unter Rühren LÖsung 1 getropt,
wobei der pH-Wert mit 1n-Natronlauge auf 8,0-8,5 gehalten wird. Man rührt 1 Stunden
bei 0°C und 2 Stunden bei 20°C nach. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgezogen
und die verbleibende wäßrige Lösung 2 mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Anschließend
bringt man die Wasserphase mit 1n-Salzsäure unter Fühlung auf pH 2,9, saugt das
ausgefallene Produkt ab, wäscht mit wenig Eiswasser nach und trocknet Ausbeute:
2,1 g (74 der Theorie) NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD, 89 MHz) # : 5,35 (s, 1H), 6,8
(d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,85 (s, 2H)
Auf dieselbe Weise wurden dargestellt:
R Ausbeute 96 NMR-Spektrum CH3 65 2,2 (s, 3H), 5,35 (s, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,15 (d,
2H), 7,65 (s, 1H) OCH3 69 3,85 (s,31I), 5,5 (s,lH), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H),
7,55 (s, 1H) Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1 D-α-[3-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-(p-hydroxy)-benzylpenicillin-Natn
um 0,44 g (0,004 Mol) 4-Amino-3-hydroxy-pyridazin werden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran
gelöst. Nach Zugabe von 0,4 g (0,004 Mol) Triäthylamin tropft man diese Lösung bei
0°C zu einer Lösung von 0,4 g (0,004 Mol) Phosgen in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran
und läßt bei derselben Temperatur nach 15 Minuten nachreagieren. Anschließend leitet
man durch die Peaktionsmischung 10 Minuten lang einen schachen Stickstoffstrom,
um nicht umgesetztes Phosgen zu entfernen, und engt dann
im Vakuum
bei 20°C auf ein Volumen von ca. 100 ml ein (Lösung 1).
-
1,68 g (0,004 tfol) Amoxycillin-trihydrat werden in 75 ml 80%-igem
wäßrigem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren wird bei 20°C so lange Triäthylamin
zugetropft, bis eine klare Lösung entsteht (pH 8,4) (Lösung 2).
-
Lösung 2 wird auf 0°C abgekühlt und dazu unter Rühren Lösung 1 getropft,
wobei der pH der Reaktionsmischung durch Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 gehalten
wird. Man rührt 1 Stunde bei 200C nach, fügt dann 100 ml Wasser zu, und entfernt
das Tetrahydrofuran bei 300C im Vakuum. Die verbleibende wäßrige Lösung wird zweimal
mit Essigester extrahiert. Man fügt unter Eiskühlung langsam 2n-Salzsäure bis zu
einen pH von 2,9 zu, saugt die ausgefallene Festsubstanz ab, wäscht mit eiskaltem
Wasser nach und trocknetim Exsiccator (1,6 g).
-
Das Produkt wird in einer Lösung von 0,66 g Natriumäthylhexanoat in
25 ml Methanol abs. gelöst. Durch Zugabe von absolutem Äther wird das Natriumsalz
ausgefällt. Dieses wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getroc]net.
-
Ausbeute: 1,4 g (67 % der Theorie) C21H21N6O7S Na (524,50) IR-Spektrum:
1770, 1660, 1615, 1540 cm 1 Nlv5R-Spektrum (DMSO, 80 MHz) 6: 1,55 (d,6H), 4,0 (s,iH),
5,50 (q,2H+s,1H), 6,8 (d,2H), 7,3 (d,2H), 7,85 (s,2H).
-
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
a)
Dα-[3-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-benzylpenicillin-Natrium Durch Umsetzung
von Ampicillin-Natrium und dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-3-hydroxy-pyridazin
und Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1780, 1645, 1620, 1530 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D,
80 MHz) #, 1,45 (d,6H), 4,15 (s,1H), 5,45 (q,2Hls,1H), 7,3 (m,5H), 7,6 (s,2H).
-
DSe-/3-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido7-cyclohexa-1,4-dine-1-yl-methylpenicillin-Natrium
Durch Umsetzung von Cyclohexa-1,4-dien-1-yl-methylpenicillin-Natrium und dem Reaktionsprodukt
von 4-Amino-3-hydroxypyridazin und Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1765, 1655, 1610, 1545 cm-1 c) D-α-[3-(3-Hydroxy-6-methyl-4-pyrirazinyl)-ureido]-(p-hydroxy)-benzylpenicillin-Natrium
Durch Umsetzung von Amoxycillin-trihydrat und dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-6-methyl-3-hydroxy-pyridazin
und Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1770, 1660, 1615, 1540 cm NMR-Spektrum (DMS0 + CD30D,
80 MHz) d : 1,55 (d,5H), 2,2 (s,3H), 4,0 (s,1H), 5,4 (q, 2H + s, 1H), 6,7 (d, 2H),
7,2 (d, 2H), 7,7 (s, 1H).
-
d) D-α-[3-(3-Hydroxy-6-methyl-4-pyridazinyl)-ureido]-benzylpenicillin-Natrium
Durch Umsetzung von Ampicillin-Natrium un d dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-6-methyl-3-hydroxy-pyridazin
und Phosgen.
-
-1 IR-Spektrum: 1765, 1655, 1610, 1545 cm
e) D-ct-/3-
(3-Hydroxy-6-propyl-4-pyridazinyl) -ureido2-(p-hydroxy)-benzylpenicillin-Natrium
Durch Umsetzung von Amoxycillin-trihydrat und dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-6-propyl-3-hydroxy-pyridazin
und Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1770, 1650, 1620, 1540 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D,
80 MHz) #: : 0,95 (t,3H), 1,55 (m,8H), 2,6 (m,2H), 4,25 (s,1H), 5,45 (q,2H+s,1H),
6,75 (d,2H), 7,25 (d,2H), 7,7 (s,1H).
-
f) D-α-[3-(3-Hydroxy-6-propyl-4-pyridazinyl)-ureido]-ben zylpeniajil
in-Natrium Durch Umsetzung von Ampicillin-Natrium und dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-6-propyl-3-hydroxy-pyridazin
und Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1765, 1650, 1610, 1545 cm 1 g) D-α-[3-(3-Hydroxy-6-methoxy-pyridazinyl)-ureido]-benzylpenicillin-Natrium
Durch Umsetzung von Ampicillin-Natrium und dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-6-methoxy-3-hydroxy-pyridazin
und Phosgen IR-Spektrum: 1765, 1655, 1610, 1545 cm 1 h) D-α-[3-(3-Hydroxy-6-methoxy-4-pyridazinyl)-ureido]-(p-hydroxy)
-benzylpenicillin-Natrium Durch Umsetzung von Amoxycillin-trihydrat und dem Reaktionsprodukt
von 4-Amino-6-methoxy-3-hydroxy-pyridazin und Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1770, 1650, 1620, 1535 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD,
80 MHz) #: 1,55 (d, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,20 (s, 1H), 5,55 (q, 2H + s, 1H), 6,85
(d,2H), 7,3 (d,2H), 7,55 (s,1H)
i) D-α-[3-(6-Chlor-3-hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-benzylpenicillin-Natrium
Durch Umsetzung von Ampicillin-Natrium und dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-6-chlor-3-hydroxy-pyridazin
und Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1770, 1655, 1610, 1550 cm 1 k) D-α-[3-(6-Chlor-3-hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-(p-hydroxy)-benzylpenicillin-Natrium
Durch Umsetzung von Amoxycillin-trihydrat und dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-6-chlor-3-hydroxy-pyridazin
und Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1775, 1650, 1600, 1520 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D,
80 MHz) g : 1,55 (d,6H), 4,20 (s,1H), 5,55 (q,2H+s,1H), 6,85 (d,2H), 7,30 (d, 2H),
7,9 (s,lH) 1) D-α-[3-(6-Dimethylamino-3-hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-(p-hydroxy)-benzylpenicillin-Natrium
Durch Umsetzung von Amoxycillin-trihydrat und dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-6-dimethylamino-3-hydroxy-pyridazin
und Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550 cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD30D,
80 MHz) 1 6 : 1,50 (d,6H), 3,0 (s,6H), 4,10 (s,1H), 5,40 (q,2H+s,lH), 6,85 (d,2H),
7,35 (d,2H), 7,8 (s,1H>.
-
m) D-0-/3-(3-Hydroxy-5-phenyl-4-pyridazinyl)-ureido7-(p-hydroxy) -benzylpenicillin-Natrium
Durch Umsetzung von Amoxycillin-trihydrat und dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-5-phenyl-3-hydroxy-pyridazin
und Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1770, 1650, 1610, 1540 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD,
80 MHz) ß : 1,55 (d,6H), 4,0 (s,1H?, 5,40 (q,2H+s,1H), 6,75 (d,2H), 7,25 (d,2H),
7,45 (m,3H), 7,75 (m,2H), 8,35 (1H).
-
n) D-α-[3-(3-Hydroxy-5-nitro-4-pyridazinyl)-ureido]-(p-hydroxy)-benzylpenicillin-Natrium
Durch Umsetzung von Amoxycillin-trihydrat und dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-5-nitro-3-hydroxy-pyridazin
und Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1770 1665, 1615, 1515 cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD30D,
80 MHz) 8 # : 1,50 (d,6H), 3,95 (s, 1H), 5,35 (q,2H+s,1H), 6,70 ß (d,2H), 7,20 (d,2H),
8,05 (s,1H).
-
Beispiel 2 6-{D-α-[3-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-(p-hydroxy)-phenZlacetamido}-penicillansäure-pivaloyloxymethylester
Zu einer Suspension von 1,05 g (0,002 Mol) D-α-[3-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-(p-hydroxy)-benzylpenicillin-Natrium
in 10 ml Aceton gibt man 0,34 g (0,0022 und) Pivaloyloxymethylchlorid, gelöst in
10 itil Aceton, sowie 0,2 ml einer wäßrigen 25%igen Natriumjodid-Lösung. Das Reaktionsgemisch
wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 15 ml Eiswasser versetzt.
Es fällt ein semikristallines Produkt aus, das isoliert und mit 10 ml Eiswasser
kräftig turbiniert wird, wobei Kristallisation eintritt.
-
Die Festsubstanz wird abgesaugt, in Essigester gelöst und diese Lösung
mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen.
-
Die nach dem Entfernen das Lösungsmittels verbleibende Substanz wird
im Vakuum getrocknet.
-
Ausbeute: 0,71 g t58 % der Theorie) C27H32N6O9S (616,67) IR,-Spektrum:
1770, 1720, 1650 cm NMR-Spektrum (CDCl3 + CD30D, 80 MHz) 1,2 (s,9H), 1,55 (d,6H),
4,2 (s,1H3, 5,50 (q,2H+s,1H), 5,65 (q,2H), 6,8 '?,2H), 7,30 (d,2H), 7,85 (s,2H).
-
Auf dieselbe Weise wurden synthetisiert: a) 6-{D-q>-t3-(3-Hydroxy-6-propyl-4-pyridazinyl)-ureido/-(phydroxy)-phenylacetamido}-penicilllansäure-pivaloyloxymethyl
ester b) 6-{D-α-[3-(6-Chlor-3-hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-(phydroxy)-phenylacetamido}-penicillansäure-pivaloyloxymethylester
Beispiel 3 Natrium-7-{D-α-[3-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-(p-hydroxy)-E?henylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat
1,52 g (0,005 Mol) D-α-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido-(phydroxy)-phenylessigsäure
und 2,1 g (0,005 Mol) 7-Amino-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsAure-benzhydrylester
werden ein einem Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Dimethylformamid gelöst.
Hierzu werden bei OOC 1,15 g (0,0055 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben und 8
Stunden bei 50C reagieren gelassen. Der gebildete Harnstoff wird abgesaugt und das
Filtrat im Vakuum eingedampft.
-
Rohausbeute: 2,8 g Benzhydrylester (77 % der Theorie) Zu einer Lösung
des Benzhydrylesters in wenig Methylenchlorid werden 2 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure
gegeben und diese Mischung 45 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend werden 2 mal
50 ml Toluol zugegeben und im Vakuum jeweils zur Trockne eingedampft. Der verbleibende
RUckstand wird mit Äther digeriert, abgesaugt und getrocknet. Durch Zugabe einer
äquimolaren Menge Natriumäthylhexanoat in Methanol und Versetzen mit Äther wird
das Natriumsalz gefällt, welches abgesaugt und im - Vakuum getrocknet wird.
-
Ausbeute: 1,9 g (65 % der Theorie) C33H 23 21N609SNa (580,52> --1
IR-Spektrum: 1765, 1660, 1615, 1550 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D, 80 MHz) ) #:
: 2,1 (s,3H), 3,45 (q,2H), 4,85 (q,2H+d,lH), 5,35 (s,1H), 5,55 (d,1H), 6,8 (d,2H),
7,3 (d,2H), 7,85 (s,2H).
-
Beispiel 4 Natrium-7-{D-α-[3-(3-hydroxy-6-methyl-4-pyridazinyl)-ureido]-(p-hydroxy)-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
3,18 g (0,01 Mol) D-α-(3-Hydroxy-6-methyl-4-pyridazinyl)-ureido-(p-hydroxy)-phenylessigsäure
werden in einem Gemisch von 30 ml absolutem Methylenchlorid und 30 ml Dimethylformamid
gelöst. Nach Zugabe von 1,21 g (0,01 Mol) N,N-Dimethylanilin kühlt man auf -15°C
ab, tropft bei dieser Temperatur 1,1 g (0,01 Mol) Chlorameisensäureäthylester, gelöst
in 5 ml Methylenchlorid, zu und läßt 45 Minuten bei -15°C nachreagieren (Lösung
1).
-
13,34 g (0,01 Mol) 7-Amino-3/(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carbonsäure,
suspendiert in 80 ml absolutem tcetonitril, werden durch Zugabe von 3 g N,O-Bis-trimethylsilylacetamid
in Lösung gebracht. (Lösungs 2).
-
Lösung 2 wird auf -20°C abgekühlt und in LÖsung 1 getropft, wobei
die Innentemperatur bei -15°C gehalten wird.
-
Man läßt 1 Stunde bei -10°C und eine weitere Stunde bei +100C reagieren,
fügt danach 5 ml Methanol zu und saugt von unlöslichem Material ab. Das Filtrat
wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen
und die Lösung auf pH 7,5 gestellt. Man extrahiert bei diesem pH 2 mal mit Essigester
und stellt die wäßrige Phase unter Eiskühlung mit 1n-Salzsäure auf pH 2,9. Es wird
3mal mit Essigester'
extrahiert. die organische Phase getrocknet
und im Vakuum eingedampft.
-
Der verbleibende Rückstand wird in 75 ml absolutem Methanol und der
äquimolaren Menge Natriumäthylhexanoat gelöst und durch Versetzen mit Äther das
Natriumsalz gefällt. Man saugt ab und trocknet im Vakuum.
-
Ausbeute: 3,7 g (57 % der Theorie) C24h"§N10O7S2Na (650,65) IR-Spektrum:
1765, 1655, 1610, 1540 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D, 80 MHz) # : 2,2 (s,3H), 3,55
(q,2H), 3,95 (s,3H), 4,5 (s,2H), 4,85 (d,1H), 5,45 (s,1H), 5,65 (d,l), 6,85 (d,2H),
7,3 (d,2H), 7,65 (s, 1H).
-
Auf dieselbe Weise wurden dargestellt: a) Natrium-7-{D-α-[3-(3-hydroxy-6-methoxy-4-pyridazinyl)-ureido]-(p-hydroxy)-phenylacetamido}-3-[1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
Durch Umsetzung von D-α-(3-Hydroxy-6-methoxy-4-pyridazinyl)-ureido-(p-hydroxy)-phenylessigsäure
und 7-Amino-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.
-
IR-Spektrum: 1770, 1665, 1620, 1550 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D,
80 MHz) II :3,45 (q,2H), 3,85 (s,3H), 3,95 (s,3H), 4,5 (s,2H), 4,9 <d,1H), 5,5
(s,1H), 5,65 (d,1H), 6,85 (d,2H), 7,35 (d,2H), 7,55 (s,1H).
-
b) Natrium-7-{D-α-[3-(3-hydroxy-4-piperazinyl)-ureido]-(phydroxy)-phenylacetamido}-3-/(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
Durch
Umsetzung von D-α-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido-(p-hydroxy)-phenylessigsäure
und 7-Amino-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.
-
l IR-Spektrum: 1770, 1655, 1615, 1540 cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD30D,
80 tEz) : 2,7 (s,3H), 3,5 (q,2H), 4,5 (s,2H), 4,90 (d,1H), 5,50 (s, 1H), 5,65 (d,
1H), 6,70 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,85 (s, 2H).
-
Beispiel 5 Natrium-7-{D-α-[3-(3-hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-phenylacetamido}-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat
2,66 g (0,0073 Mol) Cefalexin, die in 100 ml 80-%igem wäßrigem Tetrahydrofruran
suspendiert sind, werden unter Eiskühlung durch Zugabe von Triäthylamin in Lösung
gebracht (Lösung 1).
-
Eine Lösung von 0,81 g (0,0073 Mol) 4-Amino-3-hydroxy-pyridazin und
0,73 g (0,0073 Mol) Triäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung
zu einer Lösung von 0,73 g (0,0073 Mol) Phosgen in 20 ml Tetrahydrofuran getropft.
-
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von ca.
-
40 ml eingeengt (Lösung 2).
-
Lösung 1 wird auf 0°C abgekühlt und dazu unter Rühren Lösung 2 1getropft,
wobei der pH-Wert mit Triäthylamin auf 7,5 gehalten wird, Man rührt 1 Stunde bei
50C und 1 Stunde bei 200C nach.
-
Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgezogen. Man fügt zu dem Rückstand
20 ml Wasser und extrahiert 2 mal mit Essigester. Die wäßrige Phase wird mit Essigester
über- -schichtet und unter Eiskühlung und Rühren mittels 1n-Salzsäure ein pH-Wert
von 2,9 eingestellt. Man trennt ab, extrahiert nochmals-mit Essigester, vereinigt
beide organischen
Phasen, trocknet und entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum.
-
Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Methanol und der äquimolaren
Menge Natriumäthylhexanoat gelöst und durch Versetzen mit Äther das Natriumsalz
gefällt.
-
Ausbeute: 1,8 g (52 % der Theorie) C21H19N606SNa (506,42) IR-Spektrum:
1765, 1655, 1610, 1540 cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD, 80 MHz) - : 2,0 (s,3H),
3,40 (q,2H), 5,05 (d,1H), 5,45 (s,1H), 5,65 (d,1H), 7,45 (m,5H), 7,85 (s,2H).
-
Auf analoge Weise wurde synthetisiert: Natrium-7-{D-α-[3-(3-hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat
Durch Umsetzung von Cefaloglycin-dihydrat und dem Reaktionsprodukt von 4-Amino-3-hydroxy-pyridazin
und - Phosgen.
-
IR-Spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD30D,
80 MHz) : : 2,05 (s,3H), 3,45 (q,2H), 4,85 (q,2H+d,1H), 5,45 (s,1H), 5,65 (d,1H),
7,50 (m,5H), 7,85 (s,2H).
-
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen,
welche Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten: Beispiel A Tabletten enthaltend
D-α-[3-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium
Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke,
0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt,
derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
-
Beispiel B dragees enthaltend D-α-[3-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit
einem Uberzug, bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen
werden.
-
Beispiel C Kapseln - enthaltend D-$ -E3- (3-Hydroxy- 4-pyridaz inyl)
-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium :5 kg Wirksubstanz werden in üblicher
Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffs
enthält.
-
Beispiel D Trockenampullen enthaltend D-α-[3-(3-Hydroxy-4-pyridazinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium
In
einem aseptischen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 2008 ml destilliertem Wasser
zur Injektion aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengröße
0,22 um, Produkt der Millipore Corporation, Bedford, USA) filtriert. Die Lösung
wurde jeweils in einer Menge von 2,0 ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen
und es wurde lyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem Kautschukstöpsel
und einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Gläschen (Nr. A) jeweils mit
250 mg Wirkstoff erhalten.
-
Eine physiologische Kochsalzlösung zur Injektion wurde in einer Menge
von jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf
diese Weise wurden Ampullen (Nr. B) erhalten. Die physiologische Kochsalzlösung
in den Ampullen (Nr. B wurde in die Gläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare
Zubereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
-
Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von 20 ml
indem Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer 5%gen Lösung von Glucose
für Injektionen (250 ml) aufgelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen für die kontinuierliche
'Infusion hergestellt.
-
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die
einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I oder die physiologisch unbedenklichen
Salze dieser Verbindungen enthalten.