NO175963B - Fremgangsmåte for fremstilling av et vannopplöselig antibiotisk preparat - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av et vannopplöselig antibiotisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO175963B
NO175963B NO883530A NO883530A NO175963B NO 175963 B NO175963 B NO 175963B NO 883530 A NO883530 A NO 883530A NO 883530 A NO883530 A NO 883530A NO 175963 B NO175963 B NO 175963B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cephem
amino
thiadiazol
water
preparation
Prior art date
Application number
NO883530A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883530D0 (no
NO175963C (no
NO883530L (no
Inventor
Kazuo Sakane
Nobuyoshi Yasuda
Shintaro Nishimura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878718905A external-priority patent/GB8718905D0/en
Priority claimed from GB878721567A external-priority patent/GB8721567D0/en
Priority claimed from GB878725051A external-priority patent/GB8725051D0/en
Priority claimed from GB878729574A external-priority patent/GB8729574D0/en
Priority claimed from GB888801423A external-priority patent/GB8801423D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO883530D0 publication Critical patent/NO883530D0/no
Publication of NO883530L publication Critical patent/NO883530L/no
Publication of NO175963B publication Critical patent/NO175963B/no
Publication of NO175963C publication Critical patent/NO175963C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for
fremstilling av et vannoppløselig antibiotisk preparat.
Den foreliggende oppfinnelse angår særlig en fremgangsmåte for fremstilling av et vannoppløselig antibiotisk preparat som omfatter krystaller av en cefemforbindelse og et farmasøytisk akseptabelt karbonsyresalt.
Tidligere ble mange av de forbindelser som ligger innenfor rammene av den følgende kjemiske formel (II), fremstilt, f.eks. i EP 0027599 og EP 0188255.
hvor R<1>er en rest av et alifatisk hydrokarbon som kan bære en egnet substituent eller egnede substituenter, og R2 er heteronio(lavere)alkyl.
Ovenstående cefemforbindelse selv eller dens syreaddisjonssalt utviser høy antibakteriell aktivitet og hemmer veksten av en lang rekke patogene bakterier, herunder grampositive og gramnegative bakterier. Dens krystallinske tilstands dårlige oppløselighet i vann og dens amorfe faste tilstands dårlige stabilitet har forhindret dens utvikling som et injiserbart legemiddel.
For å overvinne slike mangler har oppfinnerne foretatt intensive studier, og som et resultat av dette fant de at oppløseligheten av krystallene av en cefemforbindelse (I) med følgende formel:
hvor R<1>er lavere alkyl eller lavere alkenyl, og
R<2>er lavere alkyl, substituert med en 5- til 10-leddet mono- eller bicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende et kvartært nitrogenatom, som kan ha en karbamoylgruppe på den 5- til 10-leddete mono- eller bicyklisk heterocykliske ring,
eller dens syreaddisjonssalt i vann ble betraktelig forbedret ved å fremstille et preparat med krystallene og et karbonsyresalt, dvs. oppløse krystallene av cefemforbindelsen (I) i vann i nærvær av et karbonsyresalt.
Videre fortsatte oppfinnerne sine studier og fant at i en vandig oppløsning av preparatet, fremstilles salter av de hittil ukjente cefemforbindelser avledet av cefemforbindelsen (I), som er mer oppløselige i vann.
Et formål med oppfinnelsen er således å fremstille et vannoppløselig antibiotisk preparat som omfatter krystaller av cefemforbindelsen og et farmasøytisk akseptabelt karbonsyresalt.
Det antibiotiske preparat er virksomt overfor en rekke patogene mikroorganismer, og kan anvendes i farmasøytiske preparater for behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av patogene bakterier hos mennesker eller dyr.
Med hensyn til cefemforbindelsen (I) er det klart at alle forbindelser omfatter syn-isomerer, anti-isomerer og blandinger derav. Syn-isomeren derav betyr en geometrisk isomer som har gruppen med følgende formel: (hvorR<1>har den nedenfor angitte betydning), og anti-isomeren betyr den annen geometriske isomer som har gruppen med formelen:
(hvor R<1>har den nedenfor angitte betydning), og ved den foreliggende oppfinnelse foretrekkes syn-isomeren.
Med hensyn til definisjonene av symbolene R<1>og R<2>anvendt i cefemforbindelsen (I), forklares egnede eksempler og illustrasjoner derav som ligger innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer, i detaljer som følger.
Uttrykket "lavere" anvendes til å betegne en gruppe med 1-6 karbonatomer, medmindre annet er angitt.
En egnet lavere alkylgruppe, kan være rettkjedet eller forgrenet med 1-6 karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, pentyl, tert.pentyl, heksyl, etc, fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer; lavere alkenyl, kan være rettkjedet eller forgrenet med 2-6 karbonatomer så som vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-metylallyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 5-heksenyl, etc.
En egnet 5- til 10-leddet, mono- eller bicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende et kvartært nitrogenatom som kan ha en karbamoylgruppe som substituent, kan f.eks. være pyridinio, kinuklidinio eller en gruppe med formelen:
som hver kan bære karbamoyl.
En egnet lavere alkylgruppe i R<2>kan være som ovenfor.
Et egnet syreaddisjonssalt av cefemforbindelsen (I) er et konvensjonelt ikke-toksisk, hemi-, mono- eller di-farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt dannet ved cefemforbindelsen (I) og en mono- eller poly-basesyre og kan f.eks. være et
uorganisk syreaddisjonssalt (f.eks. hydroklorid, sulfat, etc.)
eller et organisk syreaddisjonssalt (f.eks. acetat, etc.) og lignende, det foretrekkes særlig hydroklorid og sulfat.
Cefemforbindelsen (I) eller et syreaddisjonssalt derav kan være i form av dens hydrat.
Et egnet hydrat av forbindelsen (I) eller et syreaddisjonssalt derav kan f.eks. være et monohydrat, dihydrat osv., som er anvendelig for fremstilling av det vannoppløselige antibiotiske preparat. Særlig foretrekkes dihydratet.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt karbonsyresalt er et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), ammoniumkarbonat, ammoniumhydrogenkarbonat og lignende.
Mengdeforholdet mellom det farmasøytisk akseptable karbonsyresalt og cefemforbindelsen (I) eller et syreaddisjonssalt derav er ikke særlig begrensende, og det kan velges blant et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt karbonsyresalt som er i stand til lett å oppløse cefemforbindelsen (I), og som ikke har en uheldig virkning på pasienter.
Det foretrukne molforhold mellom det farmasøytisk akseptable karbonsyresalt og cefemforbindelsen (I) eller et syreaddisjonssalt derav er 1:5 til 10:1, hvilket forhold velges avhengig av arten av karbonsyren, cefemforbindelsen (I) og syreaddisjonssaltet derav.
Egnede ekvivalentforhold mellom det farmasøytisk akseptable karbonsyresalt og syreaddisjonssaltet av . cefemforbindelsen (I) ligger fortrinnsvis i det vesentlige innenfor området 0,5:1 til 4:1 og særlig 1:1 til 3:1.
Herav følger at en monovalent base så som natriumhydrogenkarbonat normalt anvendes i et forhold på0,5-4mol, fortrinnsvis 1-2 mol pr. mol monovalent addisjonssalt av cefemforbindelsen (I) i tilfeller hvor syrens valens er 1. En divalent base så som natriumkarbonat anvendes normalt innenfor området 0,2 5-2 mol, fortrinnsvis 0,5-1 mol pr. mol monovalent addisjonssalt av cefemforbindelsen (I) i tilfeller hvor syrens
valens er 1.
Det antibiotiske preparat fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved blanding av krystallene av cefemforbindelsen (I) eller dens syreaddisjonssalt med et farmasøytisk akseptabelt karbonsyresalt på konvensjonell måte. Denne blandingsprosess kan også omfatte visse andre kjente farmasøytiske tilsetningsstoffer, herunder lokal-anestetiske midler så som lidokainhydroklorid, mepivakainhydroklorid og lignende. Det således fremstilte preparat pakkes vanligvis aseptisk i hetteglass.
Doseringen av den aktive bestanddel av det vannoppløselige antibiotiske preparat fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse vil variere avhengig av pasientens alder og tilstand, men det har vist sig at en- gjennom-snittlig enkeltdose på ca. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg eller 1000 mg av forbindelsen (I) på basis av en vannfri forbindelse (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er effektiv til behandling av.infeksjonssykdommer forårsaket av patogene mikroorganismer. Vanligvis kan mengder på mellom 1 mg og ca. 6.000 mg eller enda mer administreres pr. pasient pr. dag.
Syreaddisjonssaltet av cefemforbindelsen (I) foretrekkes ved fremstillingen av det vannoppløselige antibiotiske preparat, fordi oppløsningshastigheten av preparatet basert på syreaddisjonssaltet av cefemforbindelsen (I) er større enn den er for preparatet basert på den tilsvarende frie cefemforbindelse (I).
Cefemforbindelsen (I) eller et salt derav og krystaller derav kan fremstilles ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor, eller ifølge de ovennevnte offentliggjorte patentpublikasj oner.
Foretrukne utførelsesformer av karbonsyresaltene og cefemforbindelsen (I) som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse er som følger.
Kationet i karbonsyresaltet er et natriumkation;
R<1>er (Cx-CJalkyl (særlig metyl, etyl eller propyl) eller (C2-4) alkenyl (særlig allyl) ;
R<2>er en gruppe med formelen;
og
R<3>er hydrogen eller karbamoyl.
For å vise anvendeligheten av preparatet fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse ble oppløsningstester for de for-skjellige typer av preparatene utført, og resultatene vises i det følgende.
Ved de nedennevnte oppløsningstester, fremstillinger og eksempler betyr
forbindelse A:
en krystall av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylathydrokloriddihydrat (syn-isomer),
forbindelse B:
en krystall av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3 -yl) acetamido] -3-(1-pyridinio) mety 1-3-cef em-4-karboksyl at-hydroklorid (syn-isomer),
forbindelse C:
en krystall av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer),
forbindelse D:
en krystall av 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksy-iminoacetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylatsulfat (syn-isomer),
forbindelse E:
en krystall av 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksy-iminoacetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer),
forbindelse F:
en krystall av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylathemisulfat (syn-isomer) og
forbindelse G:
en krystall av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylatsulfat (syn-isomer).
Oppløsningstester
[Testprøver]
De farmasøytiske preparater oppnådd ifølge eksemplene 1-11, hvilke preparater inneholder følgende mengder av forbindelsene A-E og karbonsyresalt, ble anvendt som henholdsvis testprøver (l)-(ll).
Testprøve (1) :
Testprøve (2) :
Testprøve (3):
Testprøve (4):
Testprøve (5):
Testprøve (6):
Testprøve (7):
Testprøve (8):
Testprøve (9):
Testprøve (10):
Testprøve (11):
Til sammenligning ble følgende referanseprøver også testet.
Referanseprøve (1):
Referanseprøve (2):
Referanseprøve (3):
Referanseprøve (4):
[Testfremgangsmåte]
Testprøvenes oppløsningshastigheter ble observert efter tilsetning av destillert vann i testprøvene ved omgivelsestemperatur .
Konsentrasjoner (vekt/volum) av cefemforbindelsen (I) i de oppløste testprøver er angitt i parentes.
Videre er testdata for den in vitro anti-bakterielle aktivitet vist i det følgende for å vise anvendeligheten av saltene (I) av de hittil ukjente cefemforbindelser, spesielt med hensyn til et representativt salt fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Testsalt
Natrium-7-[2-allyloksyimino-2-(5-karboksylatoamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
Testmetode
In vitro antibakteriell aktivitet ble bestemt ved "to ganger fortynnings-agarplate-metoden" som beskrevet nedenfor.
Med en podenål ble en kultur av teststammen, som var blitt dyrket natten over i Tryptikase-soyanæringsvæske (IO<6>levedyktige celler pr. ml), utstrøket på hjerteinfusjonsagar
(Hl-agar), inneholdende graderte konsentrasjoner av testsaltet, og minimum inhiberende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt som ug/ml efter inkubasjon ved 37°C i 2 0 timer.
Testresultat
De følgende fremstillinger og eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.
Fremstilling 1
Til en oppløsning av 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonan (2,75 g) i en blanding av tetrahydrofuran (40 ml) og vann (20 ml) ble satt kaliumcyanat (2,65 g) ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble innstilt til pH 5,0 med konsentrert saltsyre og omrørt ved 50°C i 40 minutter. Blandingen ble hellet i en 50% vandig kaliumhydroksydoppløsning. Den resulterende vandige oppløsning ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørret over vannfritt kaliumkarbonat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra dietyleter for å oppnå 4-karbamoyl-l,4-diazabi-cyklo[3,2,2]nonan (898,5 mg),
smp. 125-130°C
IR (Nujol): 1640, 1585 cm"<1>
NMR (CDC13, 6) : 1,50-2,30 (4H, m), 2,90-3,40 (6H, m), 3,50-3,80(2H, m) , 4,05 (1H, m) , 4,73 (2H, m)
masse: m/z 169 (M<+>)
Fremstilling 2
1) Til en blandet oppløsning av diklormetan (1000 ml) og tetrahydrofuran (200 ml) ble satt 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(metoksyimino)acetylklorid (syn-isomer) (64g) og benzhydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylathydro-
klorid (100g) ved -15"C. Blandingen ble omrørt ved -15°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i iskjølet vann og nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble triturert med diisopropyleter for å oppnå benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (130,5 g). NMR (DMSO-d6, 5): 3,2-3,8 (2H, m), 3,93 (3H, s) , 4,43 (2H, s) , 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,97 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, s), 7,20-7,70 (10H, m), 8,17 (2H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz) 2) Til en oppløsning av benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (3 g) i diklormetan (6 ml) og anisol (3 ml) ble dråpevis satt trifluoreddiksyre (6 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Blandingen ble hellet i en avkjølt blanding av diisopropyleter og n-heksan (1:1, volum/volum). Bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering og tørret under redusert trykk for å oppnå 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylsyretrifluoracetat (syn-isomer) (2,50 g) .
IR (Nujol): 1770, 1630, 1600 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 5): 3,63 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,10 (2H, bred s), 9,55 (1H, d, J=8Hz)
Fremstilling; 3
Til en oppløsning av 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylsyretrifluoracetat (syn-isomer) (1,03 g) i N,N-dimetylformamid
(20 ml) ble satt 4-karbamoyl-l,4-diazabicyklo[3,2,2]nonan (800 mg) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0°C. Blandingen ble hellet i etylacetat (150 ml). Bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering og tørret under redusert trykk. Det faste stoff ble oppløst i vann (50 ml) og kromatografert på ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion HP-20" (varemerke, fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries) (40 ml) under
eluering med 5% isopropylalkohol i vann. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet og lyofilisert for å oppnå 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[4-karbamoy1-1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonan-l-ylio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (359 mg).
smp. 140"C (spaltning)
IR (Nujol) : 1770, 1660, 1610 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6) : 2,70-4,50 (17H, m), 3,92 (3H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,50-6,10 (3H, in) , 8,10 (2H, s) , 9,50 (1H, d, J=8Hz)
masse: m/z 566 (M+)
Fremstilling 4
Til en oppløsning av 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido] -3- [ 4-karbamoyl-l, 4-diazabicyklo [3,2,2]-nonan-l-ylio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (8,03g) i vann (8,03 ml) ble satt 2N svovelsyre (8,03 ml) ved omgivelsestemperatur. Oppløsningen fikk stå i 1 time. De farveløse krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med avkjølt vann og aceton og tørret over fosforpentoksyd for å oppnå farveløse krystaller av 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[4-karbamoyl-l,4-diazabi-cyklo[3,2,2]nonan-l-ylio]metyl-3-cefem-4-karboksylatsulfat (syn-isomer) (6,18 g).
smp. 180"C (spaltning)
IR (Nujol) : 1795, 1645, 1540 cm"<1>
NMR (D20, 5): 2,05-2,70 (4H, m), 3,30-4,40 (13H, m), 4,10 (3H, s), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz)
Fremstilling 5
Krystallene av følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(4-karbamoyl-l-kinuclidinio)metyl-3-cefem-4-karboksylatsulfat (syn-isomer)
smp. 170-175°C (spaltning)
IR (Nujol): 1800, 1660, 1620, 1550 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S) : 1,70-2,40 (6H, m) , 3,00-4,80 (10H, irt) , 3,95 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0-7,5 (2H, m), 8,13 (2H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
Fremstilling 6
1) Til en suspensjon av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (6,87 g) i vann (200 ml) ble satt IN saltsyre (17,5 ml) ved omgivelsestemperatur.
Den vandige oppløsning ble lyofilisert for å oppnå et farveløst pulver (6,4 g). Pulvert ble oppløst i vann (6,4 ml), og oppløsningen fikk stå i 3 timer ved omgivelsestemperatur.
De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med avkjølt vann og etanol og tørret over fosforpentoksyd i vakuum for å oppnå en blanding av farveløse krystaller av anhydridet og dihydratet av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylathydroklorid (syn-isomer) (2,10 g).
smp. 175°C (spaltning)
IR (Nujol): 1755, 1705, 1655, 1605 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, <S) : 3,37, 3,60 (2H, ABq, J=18Hz) , 4,63 (2H, m) , 5,00-5,27 (3H, m), 5,40 (1H, m), 5,60 (2H, m), 5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,40 , (4H, m), 8,67 (1H, t, J=8Hz), 9,10 (1H, d, J=5Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
Grunnstof fanalyse
Funnet:: C, 43,13; H, 3,88; N, 17,76; S, 11,85; Cl, 6,25;2) Blandingen av anhydrid- og dihydratkrystallene av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylathydroklorid (syn-isomer) (2 g) fikk stå i 3 dager over mettet vandig kaliumnitrat for å oppnå krystaller av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)-metyl-3-cefem-4-karboksylathydrokloriddihydrat (syn-isomer) (2,07 g).
smp. 175 "C (spaltning)
IR (Nujol): 1755, 1705, 1655, 1605 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, <S) : 3, 37, 3 , 60 (2H, ABq, J=18Hz) , 4,63 (2H, m) , 5,00-5,27, (3H, m) . , 5,40 (1H, m), 5,60, (2H, m) , 5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,40 (4H, m), 8,67 (1H, t, J=8Hz), 9,10 (1H, d,J=5Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
Vanninnhold: 6,69% (Karl-Fischer-metode)
Fremstilling 7
En oppløsning av 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (2 g) i 2N svovelsyre (2,1 ml) ble lyofilisert for å oppnå et pulver. Pulveret ble oppløst i vann (2,41 ml), og oppløsningen fikk stå i 12 timer ved 5°C.
De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og lufttørret for å oppnå farveløse krystaller av 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylatsulfat (syn-isomer)
(0,65 g).
IR (Nujol): 1788, 1640, 1538 cm"<1>
NMR (D20, 6) : 8,98 (2H, d, J=6Hz), 8,63 (1H, t, J=7Hz), 8,14(2H, t, J=6Hz), 5,96 (1H, d, J=5Hz), 5,89-5,32 (2H, dd,J=15Hz), 5,34 (1H, d, J=5Hz), 4,08 (3H, s), 3,86-3,38 (2H, dd, J=18HZ)
Fremstilling 8
Krystaller av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylathydrokloriddihydrat (syn-isomer) (10 g) ble tørret over fosforpentoksyd under redusert trykk for å oppnå krystaller av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)-metyl-3-cefem-4-karboksylathydroklorid (syn-isomer) (9,4g).
smp. 175°C (spaltning)
IR (Nujol): 3400, 3275, 3175, 2200, 1790, 1700, 1660, 1025, 1015 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 5): 3,47 (2H, m) , 4,63 (2H, m) , 5,-00-5,27 (3H,m), 5,40 (1H, m), 5,60 (2H, m), 5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,40 (4H, m), 8,67 (1H, t, J=8HZ), 9,10 (1H, d, J=5Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
Fremstilling 9
Krystaller av 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-propyloksyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylathydrokloriddihydrat (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 6.
IR (Nujol): 1760, 1705, 1660, 1615, 1590, 1540, 1520cm"<1>NMR (D20-NaOD, 6") : 0,90 (3H, t, J=8Hz), 1,70 (2H, m), 3,17, 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 4,20 (2H, t, J=8Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,28, 5,55 (2H, ABq, J=15Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 8,00 (2H, t, J=7Hz), 8,50 (1H, t, J=7Hz), 8,90 (2H, d, J=7Hz) Vanninnhold: 7,94% (Karl-Fisher-metode)
Fremstilling 10
7-[2-Allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (9,1 g) ble oppløst med vann (18 ml). Oppløsningen fikk stå i 4 timer ved omgivelsestemperatur. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kaldt vann og tørret over fosforpentoksyd i vakuum for å oppnå farveløse krystaller av ovenstående forbindelse,
smp. 205-210°C (spaltning)
IR (Nujol): 1795, 1660, 1640, 1620 cm"<1>
NMR (DMSO-d6-D20, 5): 3,02, 3,46 (2H, J=18Hz), 4,62 (2H, m), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,10-5,50 (4H, m), 5,71 (1H, d, J=5Hz), 5,80-6,00 (1H, m) , 7,94 (2H, t, J=6Hz), 8,44 (1H, t, J=6Hz), 8,90 (1H, d, J=6Hz)
Fremstilling 11
7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (2 g) ble oppløst i vann (1 ml), og oppløsningen fikk stå i 1 time i kjøleskap for å oppnå farveløse krystaller. Filtrering og vasking med aceton efterfulgt av eter ga farveløse krystaller av ovenstående forbindelse.
IR (Nujol): 1780, 1670, 1610 cm"<1>
NMR (DMSO-d6-D20, 6) : 9,30 (2H, d, J=6Hz) , 8,61 (1H, t, J=7Hz) , 8,14 (2H, t, J=7Hz), 5,80-5,53 (2H, m) , 5,30-5,03 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,67-2,97 (2H, dd, J=17Hz)
Fremstilling 12
1) 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (4g) ble opplcsst i 0,2N svovelsyre (40 ml) . Blandingen ble lyofilisert for å oppnå 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(l-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylathemisulfat (syn-isomer)
(4,1 g).
IR (Nujol): 1770, 1640, 1620 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 5): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,60 (2H, m) ; 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,70-6,10 (1H, m), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (1H, t, J=7Hz), 9,15 (2H, d, J=7Hz), 9,55 (1H, d, J=8Hz)
2) Krystaller av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylathemisulfat (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 10. NMR (DMS0-d6, 6) : 3,20, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,70-6,10 (1H, m), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (1H, t, J=7Hz), 9,15 (2H, d, J=7Hz), 9,55 (1H, d, J=8Hz)3) 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (5 g) ble oppløst i IM svovelsyre (5 ml) ved omgivelsestemperatur. Isopropylalkohol (50 ml) ble satt til blandingen. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropylalkohol og tørret over fosforpentoksyd i vakuum for å oppnå krystaller av 7-[2-allyl-oksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylathemisulfat (solvat av 1/2 isopropylalkohol) (syn-isomer) (5 g).
IR (Nujol): 1775, 1640, 1620 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6) : 1,15 (3H, d, J=6Hz), 3,23, 3,70 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,00 (0,5H, m) , 4,70 (2H, m) , 5,00-5,50 (5H, irt) , 5,50-6,20 (2H, in), 8,07 (2H, t, J=7Hz), 8,57 (1H, t, J=8Hz) , 8,93 (2H, d, J=7Hz) (1H, d, J=Hz).
Fremstilling 13
1) 7- [2-allyloksyimino-2- (5-amino-JL, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (4 g) ble oppløst i 0,4N svovelsyre (40 ml). Blandingen ble lyofilisert for å oppnå 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylatsulfat (syn-isomer)
(4,20 g).
IR (Nujol): 1770, 1640, 1620 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6*): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,60 (2H, m) , 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,70-6,10 (1H, m), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 8,00-8,30 (4H, irt) , 8,60 (1H, t, J=7Hz), 9,15 (2H, d, J=7Hz), 9,55 (1H, d, J=8Hz) 2) Krystaller av 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-pyridinio)metyl-3-cefem-4-karboksylatsulfat (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 10.
NMR (DMS0-d6, 8) : 3,20, 3,50 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,70-6,10 (1H, m), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (1H, t, J=7Hz), 9,15 (2H, d, J=7Hz), 9,55 (1H, d, J=8Hz)
Fremstillinger av vannoppløselige antibiotiske preparater
EKSEMPEL 1
Ovenstående komponenter ble blandet aseptisk, og den asep-tiske blanding ble pakket i et sterilisert tørt hetteglas for å oppnå en farmasøytisk fremstilling til injeksjon. Farmasøytiske fremstillinger til injeksjon omfattende følgende komponenter ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 2
EKSEMPEL 3 EKSEMPEL 4 EKSEMPEL 5 EKSEMPEL 6 EKSEMPEL 7
EKSEMPEL 8
EKSEMPEL 9 EKSEMPEL 10 EKSEMPEL 11 EKSEMPEL 12
EKSEMPEL 13

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av et vannoppløselig antibiotisk preparat, karakterisert vedat krystaller av en cefemforbindelse med følgende formel:
    hvor R<1>er lavere alkyl eller lavere alkenyl, ogR<2>er lavere alkyl, substituert med en 5- til 10-leddet mono- eller bicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende et kvartært nitrogenatom, som kan ha en karbamoylgruppe på den 5- til 10-leddete mono- eller bicyklisk heterocykliske ring, eller et syreaddisjonssalt derav, blandes med et farmasøytisk akseptabelt karbonsyresalt.
NO883530A 1987-08-10 1988-08-09 Fremgangsmåte for fremstilling av et vannopplöselig antibiotisk preparat NO175963C (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878718905A GB8718905D0 (en) 1987-08-10 1987-08-10 Salts of new cephem compounds
GB878721567A GB8721567D0 (en) 1987-09-14 1987-09-14 Salts of cephem compounds
GB878725051A GB8725051D0 (en) 1987-10-26 1987-10-26 Salts of cephem compounds
GB878729574A GB8729574D0 (en) 1987-12-18 1987-12-18 Water-soluble antibiotic composition
GB888801423A GB8801423D0 (en) 1988-01-22 1988-01-22 Water-soluble antibiotic composition

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883530D0 NO883530D0 (no) 1988-08-09
NO883530L NO883530L (no) 1989-02-13
NO175963B true NO175963B (no) 1994-10-03
NO175963C NO175963C (no) 1995-01-11

Family

ID=27516755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883530A NO175963C (no) 1987-08-10 1988-08-09 Fremgangsmåte for fremstilling av et vannopplöselig antibiotisk preparat

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5104866A (no)
EP (1) EP0303223B1 (no)
JP (1) JP2625937B2 (no)
KR (1) KR970008127B1 (no)
AR (1) AR243380A1 (no)
AU (1) AU616677B2 (no)
CA (1) CA1338780C (no)
DE (1) DE3885031T2 (no)
DK (1) DK445188A (no)
ES (1) ES2059454T3 (no)
FI (1) FI89927C (no)
HU (2) HU210848B (no)
IE (1) IE61679B1 (no)
IL (1) IL87364A0 (no)
NO (1) NO175963C (no)
PT (1) PT88217B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100572323B1 (ko) 2003-12-11 2006-04-19 삼성전자주식회사 멀티레벨 고전압 발생장치
JP5498393B2 (ja) * 2008-10-31 2014-05-21 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセファロスポリン類
US8883773B2 (en) * 2010-04-05 2014-11-11 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having pseudo-catechol group
IN2012CN09242A (no) 2010-04-05 2015-08-21 Shionogi & Co
US20130065874A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
CA2906151A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940483A (en) * 1971-02-05 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antibiotic compositions and method
JPS5329936A (en) * 1976-08-31 1978-03-20 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic composition
US4390534A (en) * 1978-12-29 1983-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem and cepham compounds
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
FR2445833A1 (fr) * 1979-01-04 1980-08-01 Chimie Biolog Nouveaux sels d'antibiotiques amines a cycle beta lactame
US4338313A (en) * 1979-10-12 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4332800A (en) * 1979-10-12 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4563449A (en) * 1982-07-19 1986-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
ES525492A0 (es) * 1982-09-10 1985-02-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama.
DE3313818A1 (de) * 1983-04-16 1984-10-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue kristallmodifikation von ceftazidim
IL77458A (en) * 1985-01-14 1990-07-26 Eisai Co Ltd Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor
DE3706020A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Hoechst Ag Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
KR890003782A (ko) 1989-04-18
PT88217A (pt) 1989-06-30
DK445188D0 (da) 1988-08-09
JPH01110690A (ja) 1989-04-27
NO883530D0 (no) 1988-08-09
DK445188A (da) 1989-02-11
DE3885031D1 (de) 1993-11-25
HU211940A9 (en) 1996-01-29
NO175963C (no) 1995-01-11
ES2059454T3 (es) 1994-11-16
DE3885031T2 (de) 1994-02-17
AU616677B2 (en) 1991-11-07
AR243380A1 (es) 1993-08-31
KR970008127B1 (ko) 1997-05-21
JP2625937B2 (ja) 1997-07-02
AU2059888A (en) 1989-02-16
FI883696A0 (fi) 1988-08-09
CA1338780C (en) 1996-12-10
IL87364A0 (en) 1989-01-31
US5104866A (en) 1992-04-14
FI883696A (fi) 1989-02-11
EP0303223A2 (en) 1989-02-15
HUT47943A (en) 1989-04-28
NO883530L (no) 1989-02-13
HU210848B (en) 1995-08-28
FI89927C (fi) 1993-12-10
EP0303223A3 (en) 1990-11-28
IE882365L (en) 1989-02-10
FI89927B (fi) 1993-08-31
IE61679B1 (en) 1994-11-16
PT88217B (pt) 1995-03-01
EP0303223B1 (en) 1993-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR840001776B1 (ko) 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법
CS209878B2 (en) Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid
FI86854B (fi) Foerfarande foer framstaellning av kristallina hydrat av cefalosporinsalt.
NO175963B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et vannopplöselig antibiotisk preparat
DK166211B (da) Krystalliseret cephem-syreadditionssalt, dets fremstilling og anvendelse
DK174331B1 (da) Krystalliserede cephem-syreadditionssalte, dets fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel samt lægemiddel indeholdende saltet
NO311891B1 (no) Nye krystallinske cefem-syreaddisjonssalter og fremgangsmåte for deres fremstilling
US20080221076A1 (en) Crystalline Sodium Salt of Cephalosporin Antibiotic
RU2245884C2 (ru) 7-ациламиноцефалоспорины, замещенные в положении 3 циклическими аминогуанидиновыми группами
HU181961B (en) Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids
US4791196A (en) Crystalline cephem carboxylic acid addition salt
RU2029549C1 (ru) Антибиотическая композиция
US3631027A (en) Cephalosporanic acids
SU1604160A3 (ru) Способ получени соединений цефема или их солей
RU2017744C1 (ru) Способ получения соединений цефема или их кислотно-аддитивных солей
CS199295B2 (cs) Způsob výroby nových 7-[N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamidoj- -3- (heterocyklothiomethyl) -3-cefem-4-karboxylových kyselin

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN FEBRUARY 2002