HU211940A9 - Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of cephem compounds - Google Patents
Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of cephem compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU211940A9 HU211940A9 HU95P/P00357P HU9500357P HU211940A9 HU 211940 A9 HU211940 A9 HU 211940A9 HU 9500357 P HU9500357 P HU 9500357P HU 211940 A9 HU211940 A9 HU 211940A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salt
- cephem
- water
- compound
- carboxylate
- Prior art date
Links
- -1 cephem compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 117
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- ULYTWTPTDWOULL-FFFFSGIJSA-N pyridin-1-ium-1-yl (6R)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O[N+]1=CC=CC=C1)C(C2)=O ULYTWTPTDWOULL-FFFFSGIJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005588 carbonic acid salt group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 7
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUHMANJGEYPORG-GUNDQUCTSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 IUHMANJGEYPORG-GUNDQUCTSA-N 0.000 description 2
- XPDVFHPQCFLQEF-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCN2CCC1CC2 XPDVFHPQCFLQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGWCFPFGZULDHY-UHFFFAOYSA-N (1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl) 2-hydroxy-2-phenyl-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CS1 IGWCFPFGZULDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLCTTYCHAKIYQO-VIDNPNSVSA-N (6R)-7-[[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CON=C(C(=O)NC1[C@H]2SCC(CCl)=C(N2C1=O)C(O)=O)c1nsc(N)n1 CLCTTYCHAKIYQO-VIDNPNSVSA-N 0.000 description 1
- RJCCVRUTJIZWBE-FYZOBXCZSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 RJCCVRUTJIZWBE-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- SDXFDLYGOZXLRK-FYZOBXCZSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 SDXFDLYGOZXLRK-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKNACDCUAFDHD-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCN1CCN2 XJKNACDCUAFDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(CSC1C2*C(c3n[s]c(N)n3)=NOC)C(*)N1C2=O Chemical compound CC(CSC1C2*C(c3n[s]c(N)n3)=NOC)C(*)N1C2=O 0.000 description 1
- AXRKSFHMBFBRFJ-XCGJVMPOSA-N CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)OC)C(C2)=O Chemical compound CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)OC)C(C2)=O AXRKSFHMBFBRFJ-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBCLPYPGGSTCB-LSBIWMFESA-N Cl.O.O.COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O Chemical compound Cl.O.O.COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O SUBCLPYPGGSTCB-LSBIWMFESA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- SWBXQPMRGDGTCK-VMESQJNGSA-N O.O.Cl.S1CC=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O Chemical compound O.O.Cl.S1CC=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O SWBXQPMRGDGTCK-VMESQJNGSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQUWECIMODIBEP-JLHJGDBNSA-N S(=O)(=O)(O)O.CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)OC)C(C2)=O Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)OC)C(C2)=O MQUWECIMODIBEP-JLHJGDBNSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical class OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- HDYOATPRFNMLSX-ALAWQYECSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HDYOATPRFNMLSX-ALAWQYECSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RETIMRUQNCDCQB-UHFFFAOYSA-N mepivacaine hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C RETIMRUQNCDCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002660 mepivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBGCGAGMPORYOY-OGFXRTJISA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O OBGCGAGMPORYOY-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Részletesebben a találmány tárgya vízoldható antibiotikus formált alak, azzal jellemezve, hogy egy cefém vegyület kristályos formáját és egy gyógyszerészetileg elfogadható szénsav sót tartalmaz, valamint eljárás ennek előállítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás új cefém vegyületek sóinak előállítására, valamint gyógyszerészeti formált alak előállítására, amely ezt a sót tartalmazza, valamint ennek alkalmazására.
A múltban számos (Π) általános képlettel leírható vegyületet állítottak elő, például a 0 027 599 számú és 0 188 255 számú európai szabadalmi leírásokban, ahol az általános képletben
R1 jelentése egy alifás szénhidrogén csoport, amely alkalmas szubsztituens(eke)t tartalmazhat, és
R2 jelentése heteronio-kis szénatomszámú allil-csoport.
A fenti cefém vegyület, valamint savaddíciós sói igen nagy baktériumellenes aktivitással rendelkeznek és számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium növekedését inhibiálják. Azonban kristályos formájának kis vízoldhatósága és amorf formájának metabil volta nem tette lehetővé, hogy injektálható, szilárd gyógyszert állítsanak elő belőle.
Hogy ezeket a hátrányos tulajdonságokat kiküszöböljék, a feltalálók széles körű tanulmányt végeztek és azt találták, hogy a (II) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sói kristályainak vízben való oldhatósága nagyban megnövekszik, ha a fenti kristályos anyagokból és egy szénsav sóból formált alakot készítenek olyan módon, ha a (Π) általános képletű cefém vegyület kristályait egy szénsav só jelenlétében vízben oldják.
További tanulmányok során a jelen feltalálók azt találták, hogy a fenti formált alak ilyen vizes oldatában a (II) általános képletű cefém vegyületből leszármaztatható új cefém vegyület sói képződnek, amelyek vízben sokkal nagyobb mértékben oldhatóak.
Ennek megfelelően a találmány tárgya vízben oldható antibiotikus formált alak, azzal jellemezve, hogy cefém vegyület kristályaiból és egy gyógyszerészetileg elfogadható szénsav sóból áll.
A találmány tárgya továbbá eljárás az új vízben oldható cefém vegyület só előállítására, amelyek számos patogén baktériummal szemben hatásosak.
A találmány tárgya továbbá a gyógyszerészeti formált alak, azzal jellemezve, hogy ez az új cefém vegyületek sóit tartalmazza.
A találmány tárgya továbbá eljárás az új cefém vegyületek sóinak alkalmazására emberek vagy állatok esetében patogén baktériumok által okozott fertőzéses megbetegedések kezelésére.
A találmány szerinti fenti (II) általános képletű cefém vegyületekkel és az (I) általános képletű új cefém vegyületek sóival kapcsolatosan a leírásba beleértendő, hogy valamennyi ilyen vegyület szün vagy anti izomer vagy ezek keveréke lehet. A szün izomer geometriai izomert jelent, amely a (IV) általános képletű csoportot tartalmazza, (ahol az általános képletben R] jelentése az alább megadott), és az anti izomer egy geometriai izomer, amely az (V) általános képletű csoportot tartalmazza (ahol az általános képletben R! jelentése az alább megadott), és a találmány szerinti eljárással előnyösen a szün izomert állítjuk elő.
A találmány tárgya vízoldható antibiotikus formált alak, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű cefém vegyületet, ahol az általános képletben R 1 és R2 jelentése a fent megadott, vagy savaddíciós sóját és egy gyógyszerészetileg elfogadható szénsav sót tartalmaz.
A (II) általános képletű vegyületben található R1 és R2 csoportok értelmezésének részletes leírását az alábbiakban adjuk meg.
A „kis szénatomszámú” elnevezés alatt hacsak másképp nem jelöljük 1-6 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. Alkalmas alifás szénhidrogén-csoport lehet ciklusos vagy aciklusos alifás szénhidrogén-csoport, mint például kis szénatomszámú alkilcsoport, amely például lehet egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomszámú csoport, például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butil-csoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, t-butil-csoport, pentil-csoport, t-pentil-csoport, hexil-csoport stb., előnyösen 1-4 szénatomszámú csoport; kis szénatomszámú alkenil-csoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú lehet és 2-6 szénatomot tartalmazhat, mint például vinilcsoport, allilcsoport, 1-propanil-csoport, 2-metil-allil-csoport, 2-butenil-csoport, 2-pentenil-csoport, 9-hexenil-csoport, stb.
Ez a fent definiált alifás szénhidrogén csoport egy vagy több, előnyösen egy vagy két, alkalmas szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek a cefalosporin szakirodalomban leírt szokásos szubsztituensek, mint például karboxilcsoport, halogénatom (például fluoratom, klöratom, brómatom, stb.), cianocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, és hasonló szubsztituensek lehetnek.
Alkalmas heteronio-csoport a heteronio-kis szénatomszámú alkil-csoportban a cefalosporin vegyületek
3-helyzetében szokásosan alkalmazott ilyen csoport lehet. Előnyösebben ez lehet 5-10 tagú mono- vagy biciklusos heterociklusos-csoport, amely kvaterner nitrogénatomot tartalmaz, és amely egy vagy több alkalmas szubsztituenst, mint például karbamoil-csoportot tartalmazhat, és hasonló csoport.
Ilyen heteronio-csoport lehet például a piridiniocsoport, a kinuklidino-csoport vagy a (VI) képletű csoport, amelyek mindegyike karbamoil-csoport szubsztituenst tartalmazhat.
Alkalmas alkilcsoport a heteronio-kis szénatomszámú alkil-csoportban lehet a fent megadott egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
A (Π) általános képletű cefém vegyület alkalmas savaddíciós sói a szokásos nem toxikus hemi-, mono- vagy di-gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók lehetnek, amelyek a (Π) általános képletű vegyületből és mono- vagy polibázisos savakból képezhetők, és amelyek például lehetnek szervetlen savaddíciós sók (például hidroklorid, szulfát, stb.), vagy szerves savaddíciós sók (például acetát, stb.) és hasonló sók, amelyek közül a hidrogénklorid sók és szulfát sók a legelőnyösebbek.
A (II) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sója hidrát formában is létezhet.
HU 211 940 A9
A (II) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sója hidrátja lehet monohidrát, dihidrát és így tovább, amely alkalmazható a találmány szerinti vízoldható antibiotikum formált alak előállításában. Legelőnyösebb erre a célra a dihidrát forma.
Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható szénsav só lehet egy alkálifém hidrogénkarbonát (például nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, stb.) egy alkálifém karbonát (például nátriumkarbonát, káliumkarbonát, stb.), ammóniumkarbonát, és hasonló só.
A gyógyszerészetileg elfogadható szénsav só aránya a (Π) általános képletű cefém vegyületre vagy savaddíciós sójára vonatkoztatva nem különösebben megszabott és bármely olyan arány lehet, amely lehetővé teszi a (Π) általános képletű cefém vegyület könnyű oldhatóságát és a beteg számára nem fejt ki káros hatást.
A gyógyszerészetileg elfogadható szénsav só aránya a (II) általános képletű cefém vegyülethez vagy sójához viszonyítva előnyösen 1:5-10:1 mólarány, amelyet a szénsav só, a (II) általános képletű cefém vegyület vagy savaddíciója sója fajtájának függvényében határozunk meg.
Gyakorlatban a gyógyszerészetileg elfogadható szénsav só aránya a (II) általános képletű cefém vegyületben vagy savaddíciós sójához viszonyítva olyan, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható szénsav só: (Π) általános képletű cefém vegyület vagy savaddíciós só arány 0,5:1— 4:1 ekvivalens, előnyösen 1:2-3:1 ekvivalens.
A monosav bázist, mint például a nátriumhidrogénkarbonátot normál esetben 0,5-4 mól, előnyösen 12 mól mennyiségben alkalmazzuk egy mól (II) általános képletű cefém vegyület monosavas savaddíciós sójára vonatkoztatva, amennyiben a sav bázicitása 1. A disavas bázist, mint például a nátriumkarbonátot normál esetben 0,25-2 mól, előnyösen 0,5-1 mól mennyiséghez alkalmazzuk egy mól (II) általános képletű cefém monosavas savaddíciós sójára vonatkoztatva, amennyiben a sav bázicitása 1.
A találmány szerinti antibiotikum formált alakot úgy állítjuk elő, hogy a (Π) általános képletű cefémvegyület vagy savaddíciós sója kristályait szokásos módon a gyógyszerészetileg elfogadható szénsav sóval elegyítjük. A keverési eljárás során a formált alakhoz már ismert gyógyszerészeti adalékanyagokat, például helyi érzéstelenítőket, mint például lidokain hidrokloridot, mepivacain hidrokloridot, és hasonlókat is elegyíthetjük. Az előállított formált alakot általában aszeptikus módon fiolákba csomagoljuk.
Ugyan a találmány szerinti vízben oldható antibiotikus formált alak aktív hatóanyagát a beteg állapotának és korának függvényében meghatározott dózisban adagoljuk, de az átlagos egységdózis körülbelül 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg és 1000 mg (II) általános képletű vegyület lehet, vízmentes (II) általános képletű bázikus (II) általános képletű vegyületre számítva és ezek a dózisok mint kimutattuk hatásosak patogén mikroorganizmusok által okozott fertőző betegségek kezelésére. Általában 1 mg/test körülbelül, 6,000 mg/test vagy ennél nagyobb mennyiség is adagolható naponta.
A találmány szerinti vízoldható antibiotikus formált alakban előnyösen a (II) általános képletű cefém vegyület savaddíciós sóját alkalmazhatjuk, mivel a (Π) általános képletű cefém vegyületek savaddíciós sóit tartalmazó formált alak oldódási sebessége nagyobb, mint a (II) általános képletű szabad vegyületet tartalmazó formált alaké.
A (II) általános képletű cefém vegyületet és sóit és kristályos formáját a később leírt előállítási eljárással vagy a korábban idézett európai szabadalmi leírás szerinti eljárással állíthatjuk elő.
A feltalálók a fenti vízoldható antibiotikum formált alakkal kapcsolatos vizsgálataik során azt találták, hogy a fenti formált alak vizes oldatában a (II) általános képletű cefém vegyületből leszármaztatható új cefém vegyület bizonyos sója keletkezik. A feltalálóknak sikerült előállítani a találmány szerinti új cefém vegyület vízoldható sóit.
Az új cefém vegyület sóit az (I) általános képlettel szemléltethetjük.
Az (I) általános képletű új cefém vegyületsók kationokat és az (I) általános képletű aniont tartalmazzák, ahol az általános képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott.
Az R1 és R2 csoportok jelentésével kapcsolatos jelölések értelmezése megegyezik a (II) általános képletű cefém vegyületre megadottal.
Az új cefém vegyület (I) általános képletű sóit a reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő, ahol az (I) általános képletű só kation(okat) és az (la) általános képletű aniont tartalmazza, ahol az általános képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott.
Alkalmas kation(ok) gyógyszerészetileg elfogadható kation(ok), mint például alkálifém kationok (például nátrium ion, kálium ion, stb.), alkáli földfém kation(ok), például kalcium ion, magnézium ion, stb.), ammónium ion(ok), stb. lehetnek és a legelőnyösebb gyógyszerészetileg elfogadható kation a nátrium ion.
Amennyiben a kation többvegyértékű, normál esetben a kation vegyértékével ekvivalens anionnal képez sót.
Ezen túlmenően megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű találmány szerinti sóban található molekula két karboxilát anionja miatt különféle típusú sók képződhetnek. Amennyiben az egyik karboxilát ion egy kationnal képez sót, a másik karboxilát ion belső sót képezhet az R2 csoport heteronio-ionjával.
Ezen túlmenően a mind a két karboxilát ion egy időben kationokkal is képezhet sót, és ebben az esetben a heteronio-ion a só előállításában alkalmazott bázis anionjával képez sót.
Az (I) általános képletű só előállítási eljárását az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Az (I) általános képletű sókat a (II) általános képletű vegyületet, vagy sóját széndioxiddal bázis jelenlétében vagy szénsav sóval történő reagáltatásával állíthatjuk elő.
A kiindulási (II) általános képletű vegyület alkalmas sói a szokásos nem toxikus gyógyszerészetileg elfogadható sók, és lehetnek szervetlen sók, például fémsók, mint például alkálifém sók (például nátriumsó,
HU 211 940 A9 káliumsó stb.), és alkáli földfém sók (például kalcium só, magnézium só, stb.), ammónium só, szerves sók, mint például szerves aminnal képzett sók (például trimetil-amin só, trietil-amin só, piridin só, prokain só, pikolin só, diciklohexil-amin só, N,N'-dibenzil-etiléndiamin só, N-metil-glükamin só, dietanolamin só, trietanolamin só, trisz(hidroxi-metil-amino)-metán só, (fenil-etil)-benzilamin só, dibenzil-etiléndiamin só stb.), egy szerves karbonsavval vagy szulfonsavval képzett sók, (pl. formiát, acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluol-szulfonát, stb.), egy szervetlen savval képzett só (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, stb.), egy bázisos vagy savas aminosavval képzett só (például argininnel, aszparaginsawal, glutaminsavval, lizinnel stb. képzett só) és hasonló sók.
A széndioxidot különféle állapotúan szolgáltathatjuk, például alkalmazhatunk szárazjeget, széndioxid gázt, stb.
A reakcióban a kationok gyógyszerészetileg elfogadható ionok lehetnek, amelyek az (I) általános képletű só előállításában alkalmazott bázisból származnak, amely reakcióban előnyösen alkalmazható bázisok az alkálifém hidroxidok (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, stb.), az alkáli földfém hidroxidok (például magnéziumhidroxid, kalciumhidroxid, stb.), a fenti alkálifémek és alkáli földfémek gyenge savakkal képzett sói (például nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, kalciumkarbonát, stb.), vagy bármely más bázis, amely képes gyógyszerészetileg elfogadható kation szolgáltatására.
Alkalmas szénsav só ebben a reakcióban azonos lehet azzal a szénsav sóval, amelyet a vízoldható antibiotikum formált alak előállításában alkalmazunk.
A reakciót általában megfelelő oldószerben, mint például vízben, acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, széntetrakloridban, diklormetánban, diklóretánban, tetrahidrofuránban, etilacetátban, Ν,Νdimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, vagy más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szerves oldószerben hajtjuk végre. Az oldószerek közül a hidrofil oldószerek vízzel elegyítve is alkalmazhatók.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában melegítés vagy hűtés mellett végezzük.
A találmány szerinti új (I) általános képletű sók magas antibakteriális aktivitással rendelkeznek és széles körű patogén mikroorganizmusok, beleértve a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokat is, növekedését inhibiálják. Ezen túlmenően a szabad aminotiadiazol vegyülethez képest magasabb vízoldhatóságúak és így mikrobaellenes szerként alkalmazhatók. A találmány szerinti nők terápiás célra szokásos gyógyszerészeti formált alakban alkalmazhatók, amely aktív hatóanyagként a fenti sókat tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, mint például formálásban alkalmazható szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverve, és orális, parenterális vagy külső adagolásra alkalmas. A gyógyszerészeti formált alak lehet szilárd, mint például a tabletta, kapszula, drazsé, kenet vagy kúp, vagy folyékony, mint például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A formált alak kívánt esetben a fentieken kívül adalékanyagokat, például stabilizáló szereket, nedvesítő vagy emulzifikáló szereket, puffereket, és más szokásosan alkalmazott adalékanyagokat is tartalmazhat. Ilyen adalékanyagok lehetnek például a laktóz, a magnézium-sztearát, a fehérföld, a szukróz, a búzakeményítő, a talkum, a zselatin, az agar-agar, a pektin, a mogyoróolaj, az olívaolaj, a kakaóvaj, az etilénglikol és hasonló anyagok.
A találmány szerinti sók alkalmazott dózisa a beteg állapotának és korának függvénye, de általában az átlagos egységdózis körülbelül 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg és 1000 mg lehet, amely patogén mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésében hatékonynak bizonyult. Általában napi 1 mg/test - körülbelül 6,000 mg/test vagy még ennél is több hatóanyagot adagolunk.
A találmány szerinti előnyös (I) általános képletű sók és (Π) általános képletű cefém vegyületek, amelyekben a kation nátrium kation;
R1 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (különösen előnyösen metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport) vagy 2-4 szénatomszámú alkenil-csoport (különösen előnyösen allilcsoport);
R2 jelentése a (VII) általános képletű csoport, (VIII) általános képletű csoport vagy (IX) általános képletű csoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy karbamoil-csoport.
A találmány szerinti formált alak előnyös tulajdonságának bizonyítására különféle vegyületekkel oldhatósági vizsgálatokat végeztünk, amelynek eredményét az alábbiakban közöljük.
Az oldhatósági tesztvizsgálatban, az előállításokban és példákban az alábbiakban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
A vegyület:
7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát hidroklorid dihidrát (szün izomer) kristályok
B vegyület:
7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát hidroklorid (szün izomer) kristályok
C vegyület:
7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát (szün izomer) kristályok
D vegyület:
7-/2-/5-amino/-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxiimino/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4karboxilát szulfát (szün izomer) kristályok
E vegyület:
7-/2-/3-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxi-imino/acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém4-karboxilát (szün izomer) kristályok
HU 211 940 A9
F vegyület:
7-/2-/alliloxi-imino/-2-/3-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát hemiszulfát (szün izomer) kristályok
G vegyület:
7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/acetamido/-3-//-1 -piridinio/metil/-3-cefém-4-karboxilát szulfát (szün izomer) kristályok (Tesztvizsgálati módszer)
A különféle tesztvizsgálati mintákhoz szobahőmérsékleten desztillált vizet adva ezek oldódási sebességét mérjük.
Zárójelben megadjuk a (Π) általános képletű cefém vegyület oldott tesztvizsgálati mintákban található koncentrációját súly/tf.%-ban,
Oldhatósági tesztvizsgálatok (Tesztvizsgálati minták)
Az 1-11. példák szerinti eljárásokkal gyógyszeré-
| szeti formált alakokat állítunk elő, amelyek az alábbi | |
| A-E vegyület mennyiséget és szénsav só mennsiget | |
| tartalmaznak és amelyek az (1 )-(11) tesztvizsgálati | |
| minták. (1) Tesztvizsgálati minta: A vegyület | 50 mg |
| Nátriumkarbonát | 9,3 mg |
| (2) Tesztvizsgálati minta: A vegyület | 50 mg |
| Nátriumhidrogénkar bonát | 7,3 mg |
| (3) Tesztvizsgálati minta: A vegyület | 50 mg |
| Káliumkarbonát | 12 mg |
| (4) Tesztvizsgálati minta: A vegyület | 50 mg |
| Káliumhidrogénkarbonát | 17,4 mg |
| (5) Tesztvizsgálati minta: A vegyület | 50 mg |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 14,6 mg |
| (6) Tesztvizsgálati minta: A vegyület | 50 mg |
| Ammóniumkarbonát | 18,9 mg |
| (7) Tesztvizsgálati minta: A vegyület | 50 mg |
| Ammóniumhidrogénkarbonát | 13,8 mg |
| (8) Tesztvizsgálati minta: A vegyület | 50 mg |
| Nátriumkarbonát | 11,9 mg |
| (9) Tesztvizsgái ati minta: C vegyület | 50 mg |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 8,4 mg |
| (10) Tesztvizsgálati minta: D vegyület | 50 mg |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 22 mg |
| (11) Tesztvizsgálati minta: E vegyület | 50 mg |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 8,8 mg |
| Összehasonlítás céljára az alábbi referencia mintá- | |
| kát is megvizsgáltuk: (1) Referencia minta: C vegyület | 50 mg |
| (2) Referencia minta: B vegyület | 50 mg |
| (3) Referencia minta: E vegyület | 50 mg |
| (4) Referencia minta: D vegyület | 50 mg |
1. táblázat
| Desztillált víz térfogata (ml) | Oldódási sebesség (koncentráció) | |
| Tesztvizsgálati minta (1) | 0,25 | <1 perc (20% s/tf.) |
| Tesztvizsgálati minta (2) | 0,25 | <1 perc (20% s/tf.) |
| Tesztvizsgálati minta (3) | 0,25 | <1 perc (20% s/tf.) |
| Tesztvizsgálati minta (4) | 0,25 | <1 perc (20% s/tf.) |
| Tesztvizsgálati minta (5) | 0,25 | <1 perc (100% s/tf.) |
| Tesztvizsgálati minta (6) | 0,25 | <1 perc (20% s/tf.) |
| Tesztvizsgálati minta (7) | 0,25 | <1 perc (20% s/tf.) |
| Tesztvizsgálati minta (8) | 0,25 | <1 perc (20% s/tf.) |
| Tesztvizsgálati minta (9) | 0,25 | <lnéhány óra (20% s/tf.) |
| Referencia minta (1) *1 | 0,25 | kevéssé oldható |
| Referencia minta (2) *2 | 0,25 | kevéssé oldható |
Megjegyzés:
*1: a minta vízben oldott maximális koncentrációja 4,07% s/tf. *2: a minta vízben oldott maximális koncentrációja 8,28% s/tf.
2. táblázat
| Desztillált víz térfogata (ml) | Oldódási sebesség (koncentráció) | |
| Tesztvizsgálati minta (1) | 0,25 | <1 perc (20% s/tf.) |
| Tesztvizsgálati minta (11) | 0,25 | <néhány óra (20% s/tf.) |
| Referencia minta (3) *3 | 0,25 | kevéssel oldható |
| Referencia minta (4) *4 | 0,25 | kevéssel oldható |
Megjegyzés:
*3: A minta maximális vízben oldott koncentrációja 2% s/tf. *4: A minta maximális vízben oldott koncentrációja 10% s/tf.
HU 211 940 A9
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatásosságának kimutatására in vitro antibakteriális aktivitást kimutató tesztvizsgálatot végeztünk.
Tesztvizsgálatban alkalmazott só
Nátrium-7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-/karboxilát-amino/-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridino/-metil/-3-cefém-5-karboxilát (szün izomer)
Tesztvizsgálati módszer
Kétszeres agar-agar lemez hígításos eljárással az alábbiak szerint in vitro antibakteriális hatás meghatározást végzünk.
A vizsgált törzs éjszakán át triptikáz-szója táptalajon tenyésztett mintáját (106 életképes sejt/ml) szívinfúziós (Hl) agarba oltjuk karcolással, amely a tesztvizsgálati só fokozatosan változó koncentrációját tartalmazza és a minimális inhibiálási koncentrációt (MIC) mikro g/ml értékben adjuk meg 20 órai 37 ’Con történt inkubálás után.
Tesztvizsgálat eredménye
MIC/mikro g/ml
| Vizsgálati törzs | Vizsgálati só |
| P. aeruginosa 26 | 6,390 |
A találmány szerinti eljárást az alábbi előállításokban és példákban részletesen bemutatjuk.
1. előállítás
2,75 g l,4-diazabiciklo(3,2,2)nonán 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében készült oldatához szobahőmérsékleten 2,65 g káliumcianátot adunk. A reakcióelegy pH értékét tömény sósavval 5,0 értékre állítjuk be és 40 percig 50 ’C-on keverjük. Az elegyet 50%-os káliumhidroxid vizes oldatba öntjük és a kapott vizes oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot dietiléterből átkristályosítjuk és 4-karbamoil-l,4-diazabiciklo (3.2.2) nonánt (898,5 mg) kapunk.
Op.: 125-130 C IR (Nujol): 1640, 1583 cm'1 NMR (CDClj, δ): 1,30-2,30 (4H, m), 2,90-3,40 (6H,
m), 3,50-3,80 (2H, m), 4,05 (IH, m), 4,73 (2H, m) MS: m/z 169 (M+)
2. előállítás
1. 1000 ml diklórmetán és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez 64 g 2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxi-imino/-aceül-kloridot (szün izomer) és 100 g benzhidril-7-amino-3-/klór-metil/-3-cefém-4-karboxilát hidrokloridot adagolunk -15 C-on. A reakcióelegyet 1 óráig -15 C-on keverjük, majd jegesen hűtött vízbe öntjük és nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszólítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldolgozzuk és 130.5 g benzhidril-7-/2-/5-amino1.2.4- tiadiazol-3-il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-/klórmetil/-3-cefém-4-karboxilátot (szün izomer) kapunk. NMR (DMSO-dg, δ): 3,2-3,8 (2H, m), 3,93 (3H, s),
4,43 (2H, s), 5,27 (IH, d, J = 5 Hz), 5,97 (IH, dd,
J = 5 Hz, 8 Hz), 7,00 (IH, s), 7,20-7,70 (10H, m),
8,17 (2H, s), 9,70 (IH, d, J = 8 Hz).
2. 3 g benzhidril-7-/2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-/klór-metil/-3-cefém4-karboxilát (szün izomer) 6 ml diklórmetán és 3 ml anizol elegyében készült oldatához 0 C-on 6 ml trifluorecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óráig 0 °C-on keverjük, majd jegesen hűtött diizopropil-éterhexán (1:1, tf./tf.) elegybe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 2,50 g 7-/2-/5amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-/klór-metil/-3-cefém-4-karbonsav triíluor-acetátot (szün izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1770, 1630, 1600 cmNMR (DMSO-dé, δ): 3,63 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5 Hz,
Hz), 8,10 (2H, brond s), 9,55 (IH, d, J = 8 Hz).
3. előállítás
1,03 g 7-/2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxiimino/-acetamido/-3-/klór-metil/-3-cefém-4-karbonsav trifluoracetát (szün izomer) 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához 0 C-on 800 mg 4-karbamoil1.4- diazabiciklo(3,2,2)nonánt adunk. A reakcióelegyet 20 percig 0 C-on keverjük, majd 150 ml etilacetátba öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. A szilárd anyagot 50 ml vízben oldjuk és nemionos „Dision HP-20” gyantán (Mitshubishi Chemical Industries) (40 ml) kromatografáljuk 5% izopropanol tartalmú víz eluens alkalmazásával. A kívánt frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 359 mg 7-/2-/5-amino-1,2,4tiadiazol-3-il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-//4-karbamoil- 1,4-diazabiciklo/3,2,2/nonán-1 -ilio/-metil/-3-cefém4-karboxilátot (szün izomer) kapunk.
Op.: 140 ’C (bomlik)
IR (Nujol): 1770, 1660, 1610 cmNMR (DMSO-dé, δ): 2,70-4,50 (17H, m), 3,92 (3H, s),
5,15 (IH, d, J = 5 Hz), 5,50-6,10 (3H, m), 8,10 (2H, s), 9,50 (IH, d, J = 8 Hz).
MS: m/z 566 (M+)
4. előállítás
8,03 g 7-/2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-//4-karbamoil-1,4-diazabiciklo/3,2,2/nonán-1 -ilio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát (szün izomer) 8,03 ml vízben készült oldatához 8,03 ml 2 n kénsavat adunk szobahőmérsékleten és az oldatot 1 óráig állni hagyjuk. A kivált színtelen kristályos anyagot leszűrjük, hideg vízzel és acetonnal mossuk, majd foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 6,18 g színtelen kristályos 7-/2-/5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-//4-karbamoil-1,4-diazabiciklo/3,2,2/nonán-l-ilio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát szulfátot (szün izomer) kapunk.
Op.: 180 ’C (bomlik)
IR (Nujol): 1795, 1645, 1640 cm’1
HU 211 940 A9
NMR (D2O, δ): 2,05-2,70 (4H, s), 3,30-4,40 (13H, m),
4,10 (3H, s), 5,35 (IH, d, J = 5 Hz), 5,85 (IH, d, J =
Hz).
5. előállítás
A 4. előállítás eljárása szerint az alábbi kristályos anyagot állítjuk elő.
7-/2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-//4-karbamoil-l-kinuklidinio/-metil/3-cefém-4-karboxilát szulfát (szün izomer)
Op.: 170-175 ’C (bomlik)
IR (Nujol): 1800, 1660, 1620, 1550 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 1,70-2,40 (6H, s), 3,00-4,80 (10H, m), 3,95 (3H, s), 5,28 (IH, d, J = 5 Hz), 5,90 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,0-7,5 (2H, m), 8,13 (2H, s),9,60(lH, d, J = 8 Hz).
6. előállítás
1. 6,87 g 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém4-karboxilát (szün izomer) 200 ml vízben készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 17,5 ml 1 n sósavat adunk. A vizes oldatot liofilizáljuk és 6,4 g színtelen porszerű anyagot kapunk. A porszerű anyagot
6,4 ml vízben oldjuk és az oldatot 3 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, hideg vízzel és etanollal mossuk, majd foszforpentoxidon vákuumban megszárítjuk.
2. 10 g vízmentes és dihidrát 7-/2-/alliloxi-imino/2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l -piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát hidroklorid (szün izomer) elegyet kapunk színtelen kristályos anyagként.
Op.: 175 'C (bomlik)
IR (Nujol): 1755. 1705, 1655, 1605 cm1
NMR (DMSO-d6, δ): 3,37, 3,60 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,63 (2H, m), 5,00-5,27 (3H, m), 5,40 (IH, s), 5,60 (2H, m), 5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,40 (4H, m),
8,67 (IH, t, J = 8 Hz), 9,10 (IH, d, J = 5 Hz), 9,60 (IH, d, J = 8 Hz).
Elemanalízis:
mért: C: 43,13; H: 3,88; N: 17,76;
S: 11,85; Cl: 6,25;
2. 2 g anhidrid és dihidrát kristályos 7-/2-/alliloxiimino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-/ /l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxiIát hidroklorid (szün izomer) elegyet hagyunk 3 napig állni telített vizes káliumnitrát felett és 2,07 g kristályos 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/3-//1 -piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát hidroklorid dihidrátot (szün izomer) kapunk,
Op.: 175 ’C (bomlik)
IR (Nujol): 1755, 1705, 1655, 1605 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 3,37, 3,60 (2H, ABq, J = 1 Hz),
4,63 (2H, m), 5,00-5,27 (3H, m), 5,40 (IH, m),
5,60 (2H, m), 3,70-6,20 (H, m), 8,00-8,40 (4H, m),
8,67 (IH, t, J = 8 Hz), 9,10 (IH, d, J = 5 Hz), 9,60 (IH, d, J = 8 Hz).
Víztartalom: 6,69% (Karl-Fischer módszer)
7. előállítás g 7-/2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxiimino/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4karboxilát (szün izomer) 2,1 ml 2 n kénsavban készült oldatát liofilizáljuk. A kapott porszerű anyagot 2,41 ml vízben oldjuk és az oldatot 12 óráig 5 ’C-on állni hagyjuk.
A kivált kristályos anyagot leszűrjük és 0,65 g 7-/2/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát szulfátot (szün izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1788, 1640, 1538 cm-*
NMR (D2O, δ): 8,98 (2H, d, J = 6 Hz), 8,63 (IH, t, J =
Hz), 8,14 (2H, t, J = 6 Hz), 5,96 (IH, d, J = 5 Hz),
5,89-5,32 (2H, dd, J = 15 Hz), 5,43 (IH, d, J =
Hz), ), 4,08 (3H, s), 3,86-3,38 (2H, dd, J =
Hz).
8. előállítás g 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4karboxilát hidroklorid dihidrátot (szün izomer) vákuumban vízmentes foszforpentoxid felett szárítunk és kristályos (9,4 g) 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-aminol,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/3-cefém-4-karboxilát hidrokloridot (szün izomer) kapunk.
Op.: 175 ’C (bomlik)
IR (Nujol): 3400, 3275, 3175, 220, 1790, 1700, 1660,
1025, 1015 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 3,47 (2H, m), 4,63 (2H, m),
5,00-5,27 (3H, m), 5,40 (IH, m), 5,60 (2H, m),
5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,40 (4H, m), 8,67 (IH, t,
J = 8 Hz),), 9,10 (IH, d, J = 5 Hz), 9,60 (IH, d, J =
Hz).
9. előállítás
A 6. előállítás eljárása szerint kristályos 7-/2-/5amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/propoxi-imino/-acetamido/-3-//l -piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát hidroklorid dihidrátot (szün izomer) állítunk elő.
IR (Nujol): 1760, 1705, 1660, 1615, 1590, 1540,
1520 cm'1
NMR (D2O-NaOD, δ): 0,90 (3H, t, J = 8 Hz), 1,70 (2H, m), 3,17 3,63 (2H, ABq, J = 18 Hz), ), 4,20 (2H, t, J = 8 Hz), 5,23 (IH, d, J = 5 Hz), 5,28, 5,55 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,88 (IH, d, J = 5 Hz), 8,00 (2H, t, J = 7 Hz), 8,50 (IH, t, J = 7 Hz), 8,90 (2H, d, J = 7 Hz).
Víztartalom: 7,94% (Karl-Fischer módszer)
10. előállítás
9,1 g 7-/2-/aIliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4karboxilátot (szün izomer) oldunk 18 ml vízben. Az oldatot 4 óráig hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban foszforpentoxid felett megszárítjuk és így a fenti vegyület kristályos formáját kapjuk.
Op.: 205-210’C (bomlik)
HU 211 940 A9
IR (Nujol): 1795, 1660, 1640, 1640 cm1
NMR (DMSO-d^-DzO, δ): 3,02, 3,46 (2H, J = 18 Hz),
4,62 (2H, m), 5,06 (IH, d, J = 5 Hz), 5,10-5,50 (4H, m), 5,71 (IH, d, J = 5 Hz), 5,80-6,00 (IH, m),
7,94 (2H, t, J = 6 Hz), 8,44 (IH, t, J = 6 Hz), 8,90 (IH, d, J = 6Hz).
77. előállítás g 7-/2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxiimino/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-kar boxilátot (szün izomer) oldunk 1 ml vízben és az oldatot 1 óráig hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált színtelen kristályos anyagot leszűrjük, acetonnal, majd éterrel mossuk és a fenti vegyület kristályos formáját kapjuk.
IR (Nujol): 1780, 1670, 1610 cmNMR (DMSO-d^-DnO, Ö): 9,30 (2H, d, J = 6 Hz), 8,61 (IH, t, J = 7 Hz), 8,14 (2H, t, J = 7 Hz), 5,80-5,53 (2H, m), 5,30-5,03 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,67-2,97 (2H.dd, J= 17 Hz).
72. előállítás
1. 4 g 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4karboxilátot (szün izomer) oldunk 40 ml 0,2 n kénsavban. Az elegyet liofilizáljuk és 4,1 g 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát hemiszulfátot (szün izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1770, 1640, 1620 cmNMR (DMSO-d6, δ): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (IH, d, J =
Hz), 5,70-6,10 (IH, m), 5,77 (IH, dd, J=5Hz,
Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (IH, t, J = 7 Hz),
9,15 (2H, d, J = 7 Hz), 9,55 (IH, d, J = 8 Hz).
2. A 10. előállítás eljárása szerint kristályos 7-/2-/aIliloxi-imino/-2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát hemiszulfátot (szün izomer) állítunk elő.
NMR (DMSO-d6, δ): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (IH, d, J =
Hz), 5,70-6,10 (IH, m), 5,77 (IH, dd, J = 5 Hz,
Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (IH, t, J =7 Hz),
9,15 (2H, d, J = 7 Hz), 9,55 (IH, d, J = 8 Hz).
3. 5 g 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4karboxilátot (szün izomer) oldunk 5 ml 1 mólos kénsavban szobahőmérsékleten. Az elegyhez 50 ml izopropanolt adunk és 2 óráig szobahőmérsékleten keveijük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, izopropanollal mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett megszárítjuk. 5 g kristályos 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il7-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4karboxilát hemiszulfátot (1/2 izopropanolos szolvát) (szün izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1775, 1640, 1620 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 1,15 (3H, d, J = 6 Hz), 3,23, 3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,00 (0,5H, m), 4,70 (2H, m), 5,00-5,50 (5H, m), 5,50-6,20 (2H, m), 8,07 (2H, t. J = 7 Hz), 8,57 (IH, t, J = 8 Hz), 8,93 (2H, d, J = 7Hz), (IH, d, J = Hz).
13. előállítás
1. 4 g 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4karboxilátot (szün izomer) oldunk 40 ml 0,4 n kénsavban.
Az oldatot liofilizáljuk és 4,2 g 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//lpiridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát szulfátot (szün izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1770, 1640, 1620 cmNMR (DMSO-d6, δ): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (IH, d, J =
Hz), 5,70-6,10 (IH, m), 5,77 (IH, dd, J = 5 Hz,
Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (IH, t, J = 7 Hz),
9,15 (2H, d, J = 7 Hz), 9,55 (IH, d, J = 8 Hz).
2. A 10. előállítás eljárása szerint kristályos 7-/2/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát szulfátot (szün izomer) állítunk elő.
NMR (DMSO-d6, δ): 3,20, 3,30 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (IH, d, J =
Hz), 5,70-6,10 (IH, m), 5,77 (IH, dd, J = Hz,
Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (IH, t, J =7 Hz),
9,15 (2H, d, J = 7 Hz), 9,55 (IH, d, J = 8 Hz).
14. előállítás g 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4 -karboxilátot (szün izomer) oldunk 40 ml 0,2 n sósavban. Az oldatot liofilizáljuk és 4,0 g 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//lpiridinio/-metil/- 3-cefém-4-karboxi lát hidrokl oridot (szün izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1770, 1660. 1610 cmNMR (DMSO-d6, δ): 3,30, 3,60 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,60 (2H, m), 4,70-5,70 (8H, m), 5,70-6,10 (IH, m), 8,00-8,40 (4H, m), 8,60 (IH, t, J = 7 Hz), 9,20 (2H, d, J = 6 Hz), 9,60 (IH, d, J = 8 Hz).
Vízoldható antibiotikum formált alak előállítása
1. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| A vegyület | 1 |
| Nátriumkarbonát | 1 |
Az alkotóelemeket aszeptikus körülmények között elkeverjük, majd az aszeptikus keveréket sterilizált száraz ampullákba töltjük és injekcióra alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítunk elő.
Az 1. példa szerinti eljárással az alábbi injekciókra alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítjuk elő, a leírt komponensekből.
2. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| A vegyület | 1 |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 1 |
HU 211 940 A9
3. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| A vegyület | 1 |
| Káliumkarbonát | 1 |
13. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| G vegyület | 1 |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 3 |
4. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| A vegyület | 1 |
| Káliumhidrogénkarbonát | 2 |
5. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| A vegyület | 1 |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 2 |
6. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| A vegyület | 1 |
| Ammóniumkarbonát | 2 |
7. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| A vegyület | 1 |
| Ammóniumhidrogénkarbo- nát | 2 |
8. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| B vegyület | 1 |
| Nátnumkarbonát | 1 |
9. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| B vegyület | 1 |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 1 |
10. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| D vegyület | 1 |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 3 |
11. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| E vegyület | 1 |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 1 |
12. példa
| Alkotórészek | mól ekvivalens |
| F vegyület | 1 |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 2 |
Az új cefém vegyületek sóinak előállítása
14. példa (X)-XX1)
1,15 g 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém4-karboxilát (szün izomer) 9,2 ml 50%-os vizes acetonban készült oldatához szobahőmérsékleten 193 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 4,4 g szárazjeget adunk. Az elegyet lezárt edényben 5 óráig keverjük, majd az acetont vákuumban elpárologtatjuk. A maradék oldatot nemionos „Diaion MP-20” (Mitshubishi Chemical Industries) gyantán víz eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 500 mg nátrium-7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-/karoxilátamino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l -piridinio/ -metil/-3-cefém-4-karboxilátot (szün izomer) kapunk. IR (Nujol): 3500-3100, 1765, 1660, 1610, 1530 cm1 NMR (DMSO-d6, δ): 4,6 (2H, m), 5,10 (IH, d, J =
Hz), 5,2 (2H, m), 5,33 és 5,33 (2H, ABq, J =
Hz), 5,76 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 5,8-6,2 (IH, m), 8,10 (2H, t, J = 6 Hz), 8,55 (IH, m), 9,40 (3H, m), 10,1 (IH, széles s).
FAB MS: m/z 569 (M+l)
75. példa (XlH(Xll)
463 g nátrium-7-/2-/5-/karboxilát-amino/-l,2,4-tiadiazol-3-iI/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-//4-karbam oil-l,4-diazabiciklo/3,2,2/nonán-l-ilio/-metil/-3-cefém4-karboxilát szulfátot (szün izomer) állítunk elő a 14. példa szerinti eljárással 1 g 7-/2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-//4-karbamoil-1,4-diazabiciklo/3,2,2/nonán-l-ilio/-metil/-3-cefém-4-karboxi lát szulfátot (szün izomer) 379 mg nátirumhidrogénkarbonáttal és 4 g szárazjéggel reagáltatva.
Op.: 140 °C (bomlik)
IR (Nujol): 1770, 1660, 1620 cm’1
NMR (D2O, δ): 2,02-2,6 (4H, m), 2,8-3,20 (IH, m),
3,25-4,25 (12H, m), 4,10 (3H, m), 5,35 (IH, d, J =
Hz), 5,90 (IH, d, J = 5Hz).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,80-2,30 (4H, m), 2,7(M,40 (13H, m), 3,92 (3H, s), 5,10 (IH, d, J = 5 Hz), 5,70 (IH, m), 6,12 (2H, m), 9,50 (IH, m), 9,90 (IH, s).
76. példa (XIV)-A(XV)
550 mg nátrium-7-/2-/5-/karboxilát-amino/-l,2,4tiadiazol-3-il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-//l-piridinio/metil/-3-cefém-4-karboxilátot (szün izomer) állítunk elő a 14. példa szerinti eljárással 7-/2-/5-aminol,2,4-tindiazol-3-il7-2-/metoxi-imino/-acetamido//3-//lpiridinio/-metil-3-cefém-4-karboxilát (szün izomer)
HU 211 940 A9 (2,09 g) és 1,11 g nátriumhidrogénkarbonát, valamint
8,36 g szárazjég reakciójával.
IR (Nujol): 1755 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 9,78 (IH, s), 9,47 (2H, d, J =
Hz), 8,59 (IH, t, J = 7 Hz), 8,16 (2H, t, J = 6 Hz),
5,82-5,03 (3H, m), 5,06 (IH, d, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,63-2,92 (2H, dd, J = 18 Hz).
17. példa (XVI)-k(XVII) mg 7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém4-karboxilát hidroklorid dihidrát (szün izomer) és
14,6 mg nátriumhidrogénkarbonát elegyéhez szobahőmérsékleten 0,25 ml vizet adunk. Széndioxid fejlődik és az oldat homogénné válik. Az oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Az elúciót 4 mmx25 cm oszlop, „Lichrosorb RO-18” adszorbens (Merk and Co) és acetonitril-16,4 mólos foszfát puffer (pH 7) (1:9, tf./tf.) eluens alkalmazásával hajtjuk végre 1 ml/perc áramlási sebességgel.
UV 254 nm detektorral a nátrium-7-/2-/alliloxi-imino/-2-/5-/karboxilát-amino/-l,2,4-tiadiazol-3-il/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilátot (szün izomer) detektáljuk.
18. példa (XVIU)-^(XIX)
Nátrium-7-/2-/5-/karboxilát-amino/l,2,4-tiadiazol3-il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilátot (szün izomer) állítunk elő a
17. példa szerinti eljárással 22 mg 7-/2-/5-amino-l,2,4tiadiazol-3-il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát szulfát (szün izomer) és 22 mg nátriumhidrogénkarbonát reakciójával és a 17. példa szerinti eljárással detektáljuk.
19. példa (XX)-fiXXl)
141,5 mg nátrium-7-/2-/5-/karboxilát-amino/-l,2,4tiadiazol-3-ib'-2-/propoxi-imino/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilátot (szün izomer) állítunk elő a 17. példa szerinti eljárással 100 mg 7-/2-/5amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/propoxi-imino/-acetamido/-3-//l -piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxiIát hidroklorid dihidrát (szün izomer) és 29 mg nátriumhidrogénkarbonát reakciójával.
NMR (DMSO-d6, δ): 0,87 (3H, t, J = 8 Hz), 1,63 (2H, m), 3,04, 3,56 (2H, ABq, J = 17 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6 Hz), 5,05 (IH, d, J = 5 Hz), 5,17, 5,68 (2H, ABq, J = 13 Hz), 8,10 (3H, m), 8,53 (IH, t, J = 8 Hz), 9,40 (2H, m),9,83(lH, s).
20. példa (XXI 1)-4( XXIII)
500 mg kristályos 7-/2-/5-amino-l,2,4-tiadíazol-3il/-2-/metoxi-imino/-acetamido/-3-//4-karbamoil-l-kinukIidinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilát szulfát (szün izomer) 4 ml 50%-os vizes acetonban készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 323 mg nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az elegybe 4 óráig széndioxid gázt buborékoltatunk, majd vízzel hígítjuk. A kapott elegyet nemionos „Diaion HP-20” gyantán (50 ml) víz eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 239,6 mg nátrium-7/2-/5-/karboxilát-amino/-,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/metoxiimino/-acetamido/-3-//4-karbamoil-1 -kinuklidinio/-m etil/-3-cefém-4-karboxilátot (szün izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1765, 1650, 1610, 1530 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1,70-2,20 (6H, m), 3,0-4,0 (10H, m), 3,90 (3H, s), 5,10 (IH, d, J = 5 Hz), 5,67 (IH, m), 7,00-7,50 (2H, m), 9,25-9,65 (IH, m), 9,98 (IH, s).
27. példa (XXIV)-a(XXV)
Nátrium-7-/2-/5-/karboxilát-amino/-1,2,4-tiadiazol3-il/-2-/alliloxi-imino/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil/-3-cefém-4-karboxilátot (szün izomer) állítunk elő a 17. példa szerinti eljárással 50 mg 7-/2-/5-amino-1,2,4tiadiazol-3-il/-2-/alliloxi-imino/-acetamido/-3-//l-pirídino/-metil/-3-cefém-4-karboxilát hemiszulfátot és 50 mg nátriumhidrogénkarbonátot reagáltatva.
22. példa (XXVl)^(XXVII)
Nátrium-7-/2-/5-karboxilát-amino/-l,2,4-tiadiazol3-il/-2-/alliloxi-imino/-acetamido/-3-//l-piridinio/meúl/3-cefém-4-karboxilátot (szün izomer) állítunk elő a 17. példa szerinti eljárással 50 mg 7-/275-amino-1,2,4-üadiazol-3-il/-2-/alliloxi-imino/-acetamido/-3-//l-piridin io/-metil/-3-cefém-4-karboxilát szulfátot (szün izomer) és 21 mg nátriumhidrogénkarbonátot reagáltatva.
23. példa (XXVUl)^(XXIX)
Nátrium-7-/2-/5-/karboxilát-amino/-1,2,4-tiadiazol3-il/-2-/alliloxi-imino/-acetamido/-3-//l-piridinio/-metil /-3-cefém-4-karboxilátot (szün izomer) állítunk elő a 17. példa szerinti eljárással 50 mg 7-/2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-2-/alliloxi-imino/-acetamido/-3-//l-piridinio /-metil/-3-cefém-4-karboxilát hidrokloridot (szün izomer) és 15,6 mg nátriumhidrogénkarbonátot reagáltatva.
Claims (15)
1. Vízoldható antibiotikum készítmény, azzal jellemezve, hogy a II. általános képletű cefém vegyület kristályait tartalmazza, amely képletben
R1 jelentése alacsony szénatomszámú alkil- vagy alkenil csoport, ezek mindegyike tartalmazhat szubsztituenseket az alábbi csoportból: karboxi-, halogén-, ciano-, amino- és hidroxi-csoport, és
R2 jelentése alacsony szénatomszámú alkilcsoport, 510 tagú mono- vagy biciklusos heterociklusos csoporttal helyettesítve, amely karbamoil csoportot is tartalmazható kvatemer nitrogénatomot tartalmaz, valamint ennek savaddíciós sóját, és tartalmaz egy gyógyászatilag elfogadható karbonsav sót.
HU 211 940 A9
2. Az 1. igénypont szerinti vízoldható antibiotikum készítmény, azzal jellemezve, hogy a cefém vegyület savaddíciós só formájában van.
3. A 2. igénypont szerinti vízoldható antibiotikum készítmény, azzal jellemezve, hogy a cefém vegyület és a karbonsav só aránya 1:0,5 és 1:4 ekvivalens között változik.
4. A 3. igénypont szerinti vízoldható antibiotikum készítmény, azzal jellemezve, hogy a cefém vegyület és a karbonsav só aránya 1:1 és 1:3 ekvivalens között változik.
5. A 4. igénypont szerinti vízoldható antibiotikum készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése alacsony szénatomszámú alkilcsoport vagy alacsony szénatomszámú alkenilcsoport, R2 jelentése 1piridiniometil csoport, és a gyógyászatilag elfogadható karbonsav só alkálifémhidrogénkarbonát, vagy alkálifém-karbonát.
6. Az 5. igénypont szerinti vízoldható antibiotikum készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése allilvagy propilcsoport.
7. A 6. igénypont szerinti vízoldható antibiotikum készítmény, azzal jellemezve, hogy a cefém vegyület savaddíciós sója a 7-[2-alliloxi-imino-2-(5-aminol,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-(l-piridinio)-metil3-cefém-4-karboxilát hidroklorid (szün izomer) vagy dihidrátja.
8. A 7. igénypont szerinti vízoldható antibiotikum készítmény, azzal jellemezve, hogy az alkálifém-hidrogénkarbonát nátrium-hidrogénkarbonát, és a cefém vegyület savaddíciós sójának valamint a nátrium-hidrogénkarbonátnak az aránya 1:1 ekvivalens.
9. A II. általános képletű kation(oka)t és aniont tartalmazó só. azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése alacsony szénatomszámú alkil- vagy alkenil csoport, ezek mindegyike tartalmazhat szubsztituenseket az alábbi csoportból: karboxi-, halogén-, ciano-, amino- és hidroxi-csoport, és
R2 jelentése alacsony szénatomszámú alkilcsoport, 510 tagú mono- vagy biciklusos heterociklusos csoporttal helyettesítve, amely karbamoil csoportot is tartalmazható kvaterner nitrogénatomot tartalmaz.
10. A 9. igénypont szerinti só, azzal jellemezve, hogy az aniont az lb. általános képlet írja le, amelyben R1 jelentése alacsony szénatomszámú alkilcsoport vagy alkenilcsoport, R2 jelentése 1-piridiniometil-, kinoklidiniometil-csoport, vagy a (VI) általános képletű csoport, amelyek mindegyike tartalmazhat karbamoilcsoportot.
11. A 10. igénypont szerinti só, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése 1-piridiniometil-csoport, a kation pedig alkálifém.
12. A 11. igénypont szerinti só, azzal jellemezve, hogy a 7-[2-alliloxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol3-il)-acetamido]-3-(l-piridinio)-metil-3-cefém-4-karboxilát (szün izomer) nátriumsója.
13. A 11. igénypont szerinti só, azzal jellemezve, hogy a 7-[2-alliloxi-imino-2-(5-karboxilato-aminol,2,4-tiadiazol-3-il)-propiloximino-acetamido]-3-(lpiridinio)-metil-3-cefém-4-karboxilát (szün izomer) nátriumsója.
14. Antibiotikumtartalmú gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerinti sóból hatásos mennyiséget tartalmaz, egy gyógyászatilag elfogadható, lényegében nem toxikus hordozóval vagy töltőanyaggal együtt.
15. Eljárás patogén baktériumok által okozott fertőző betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy embernek vagy állatnak antibiotikus hatású mennyiséget adunk be a 9. igénypont szerinti sóból.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878718905A GB8718905D0 (en) | 1987-08-10 | 1987-08-10 | Salts of new cephem compounds |
| GB878721567A GB8721567D0 (en) | 1987-09-14 | 1987-09-14 | Salts of cephem compounds |
| GB878725051A GB8725051D0 (en) | 1987-10-26 | 1987-10-26 | Salts of cephem compounds |
| GB878729574A GB8729574D0 (en) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Water-soluble antibiotic composition |
| GB888801423A GB8801423D0 (en) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Water-soluble antibiotic composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211940A9 true HU211940A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=27516755
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884139A HU210848B (en) | 1987-08-10 | 1988-08-09 | Process for producing new water-soluble antibiotic compositions and water-soluble salts of cephem compounds |
| HU95P/P00357P HU211940A9 (en) | 1987-08-10 | 1995-06-22 | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of cephem compounds |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884139A HU210848B (en) | 1987-08-10 | 1988-08-09 | Process for producing new water-soluble antibiotic compositions and water-soluble salts of cephem compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5104866A (hu) |
| EP (1) | EP0303223B1 (hu) |
| JP (1) | JP2625937B2 (hu) |
| KR (1) | KR970008127B1 (hu) |
| AR (1) | AR243380A1 (hu) |
| AU (1) | AU616677B2 (hu) |
| CA (1) | CA1338780C (hu) |
| DE (1) | DE3885031T2 (hu) |
| DK (1) | DK445188A (hu) |
| ES (1) | ES2059454T3 (hu) |
| FI (1) | FI89927C (hu) |
| HU (2) | HU210848B (hu) |
| IE (1) | IE61679B1 (hu) |
| IL (1) | IL87364A0 (hu) |
| NO (1) | NO175963C (hu) |
| PT (1) | PT88217B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100572323B1 (ko) | 2003-12-11 | 2006-04-19 | 삼성전자주식회사 | 멀티레벨 고전압 발생장치 |
| PT2960244T (pt) * | 2008-10-31 | 2016-11-02 | Shionogi & Co | Cefalosporina contendo grupo catecol |
| US8883773B2 (en) * | 2010-04-05 | 2014-11-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having pseudo-catechol group |
| EP2557082A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-08-28 | Shionogi & Co | CEPHEM COMPOUND COMPRISING A CATÉCHOL GROUP |
| JP6151257B2 (ja) | 2011-09-09 | 2017-06-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 肺内感染症の治療方法 |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US20140274993A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| EP3100732A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-12-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US10376496B2 (en) | 2013-09-09 | 2019-08-13 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3940483A (en) * | 1971-02-05 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antibiotic compositions and method |
| JPS5329936A (en) * | 1976-08-31 | 1978-03-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic composition |
| US4390534A (en) * | 1978-12-29 | 1983-06-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem and cepham compounds |
| AU536842B2 (en) * | 1978-12-29 | 1984-05-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| FR2445833A1 (fr) * | 1979-01-04 | 1980-08-01 | Chimie Biolog | Nouveaux sels d'antibiotiques amines a cycle beta lactame |
| US4332800A (en) * | 1979-10-12 | 1982-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4338313A (en) * | 1979-10-12 | 1982-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4563449A (en) * | 1982-07-19 | 1986-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| ES525492A0 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| IL77458A (en) * | 1985-01-14 | 1990-07-26 | Eisai Co Ltd | Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1988
- 1988-08-02 IE IE236588A patent/IE61679B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-05 IL IL87364A patent/IL87364A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-08 PT PT88217A patent/PT88217B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-08 KR KR1019880010087A patent/KR970008127B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-08 CA CA000574137A patent/CA1338780C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-09 EP EP88112910A patent/EP0303223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-09 ES ES88112910T patent/ES2059454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-09 NO NO883530A patent/NO175963C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-09 HU HU884139A patent/HU210848B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-09 FI FI883696A patent/FI89927C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-09 JP JP63199268A patent/JP2625937B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-09 DE DE88112910T patent/DE3885031T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-09 DK DK445188A patent/DK445188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-09 AR AR88311626A patent/AR243380A1/es active
- 1988-08-10 AU AU20598/88A patent/AU616677B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-07-25 US US07/560,229 patent/US5104866A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00357P patent/HU211940A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO883530L (no) | 1989-02-13 |
| DK445188A (da) | 1989-02-11 |
| EP0303223A2 (en) | 1989-02-15 |
| FI89927B (fi) | 1993-08-31 |
| IL87364A0 (en) | 1989-01-31 |
| CA1338780C (en) | 1996-12-10 |
| PT88217A (pt) | 1989-06-30 |
| AU616677B2 (en) | 1991-11-07 |
| DE3885031T2 (de) | 1994-02-17 |
| KR890003782A (ko) | 1989-04-18 |
| AU2059888A (en) | 1989-02-16 |
| DK445188D0 (da) | 1988-08-09 |
| EP0303223B1 (en) | 1993-10-20 |
| FI89927C (fi) | 1993-12-10 |
| NO175963C (no) | 1995-01-11 |
| KR970008127B1 (ko) | 1997-05-21 |
| HU210848B (en) | 1995-08-28 |
| US5104866A (en) | 1992-04-14 |
| NO883530D0 (no) | 1988-08-09 |
| AR243380A1 (es) | 1993-08-31 |
| DE3885031D1 (de) | 1993-11-25 |
| HUT47943A (en) | 1989-04-28 |
| JP2625937B2 (ja) | 1997-07-02 |
| ES2059454T3 (es) | 1994-11-16 |
| IE882365L (en) | 1989-02-10 |
| NO175963B (no) | 1994-10-03 |
| IE61679B1 (en) | 1994-11-16 |
| JPH01110690A (ja) | 1989-04-27 |
| PT88217B (pt) | 1995-03-01 |
| FI883696A (fi) | 1989-02-11 |
| FI883696A0 (fi) | 1988-08-09 |
| EP0303223A3 (en) | 1990-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4448821B2 (ja) | セフェム化合物 | |
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| JP4643577B2 (ja) | セフェム化合物 | |
| JP2007023046A (ja) | 抗細菌セファロスポリン類 | |
| JP2009530228A (ja) | セフェム化合物および抗菌薬としての利用 | |
| HU211940A9 (en) | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of cephem compounds | |
| JP4251873B2 (ja) | セフェム化合物 | |
| FI74972B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. | |
| JP2519054B2 (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| EP0349340A2 (en) | Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent | |
| RU2029549C1 (ru) | Антибиотическая композиция | |
| WO1996037499A1 (fr) | Nouveaux derives de cephem | |
| KR0154901B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(v) | |
| JPH0426692A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| KR0143534B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| JPH0699448B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
| KR0154899B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iii) | |
| JPH04338392A (ja) | 新規セフェム誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0613529B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 | |
| JPH11322757A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| HUT69683A (en) | New cephem compounds of antimicrobial activity | |
| JPH0748382A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH05148272A (ja) | カルボキシビニルオキシイミノセフアロスポリン類 | |
| JPH05294974A (ja) | セフエム化合物およびそれを含有する抗菌組成物 | |
| AU2002253562A1 (en) | Cephem compounds |