FI89927B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara vattenloesliga salter av cefemfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara vattenloesliga salter av cefemfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI89927B FI89927B FI883696A FI883696A FI89927B FI 89927 B FI89927 B FI 89927B FI 883696 A FI883696 A FI 883696A FI 883696 A FI883696 A FI 883696A FI 89927 B FI89927 B FI 89927B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cephem
- carboxylate
- methyl
- thiadiazol
- isomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
-.89927
Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kefem-yh-disteiden veteen liukenevia suoloja - Förfarande för fram-ställning av farmakologiskt användbara vattenlösliga salter av cefemföreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen suola, joka sisältää kationin (kationeja) ja anionin, ja jonka kaava on © OCONH-I ^-C-CONH—[-I" S Ί
V n J-«r-R
5 1 coo© or jossa R1 on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, R2 on 5 - 10 jäseninen, mono- tai bisyklinen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää kvaternäärisen typpiatomin, jossa voi olla karboamoyyliryhmä.
Aikaisemmin on valmistettu monia yhdisteitä, jotka sisältyvät seuraavan kemiallisen kaavan (II) piiriin, esimerkiksi eurooppalaisissa patenttijulkaisuissa nrot 0027599 ja 0188255.
H2n/V- C-C°NH—p-fS
2 ^ S' ! -R (II)
N O T
OR1 C0°® jossa R* on alifaattinen hii1ivetyryhmä, jossa voi olla sopiva substi-tuentti (substituentteja) ja R2 on heteronio (ai empi)alkyyli.
Edellä olevalla kefem-yhdisteel1ä itsellään tai sen happoaddi-tiosuoloilla on voimakas bakteereiden vastainen aktiivisuus ja se estäää monien erilaisten patogeenisten bakteereiden, mukaan lukien Gram-positiivisten ja Gram-negatiivisten bakteereiden kasvun. Sen huono liukoisuus veteen kiteisenä ja sen huono stabiilisuus amorfisessa tilassa on kuitenkin estänyt sen kehittämisen injisoitavaksi lääkkeeksi.
2 39927 Käsillä olevan keksinnön keksijät ovat laajalti tutkineet keinoja näiden puutteiden poistamiseksi. Tämän tuloksena he ovat havainneet, että kefem-yhdisteen (II) tai sen happoadditiosuolan kiteiden liukoisuutta veteen voidaan huomattavasti parantaa tekemällä nämä kiteet seokseksi hiilihapposuolan kanssa, so. liuottamalla kefem-yhdisten (II) kiteet veteen hiilihapposuolan läsnäol1essa.
Keksijät ovat lisäksi jatkaneet tutkimuksiaan ja havainneet, että mainitun seoksen vesiliuoksessa voidaan valmistaa kefem-yhdisteistä (II) peräisin olevien uusien kefem-yhdisteiden suoloja, jotka liukenevat vieläkin paremmin veteen.
Käsillä olevan keksinnön ensimmäisenä tavoitteena on siten valmistaa vesiliukoinen antibioottiseos, joka sisältää kefem-yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävää hiilihappo-suolaa.
Uusien kefem-yhdisteiden suoloista (I) on huomattava, että kaikki nämä yhdisteet käsittävät syn-isomeerin, anti-isomeerin ja näiden seokset. Tämä syn-isomeeri tarkoittaa toista geometristä isomeeriä, jossa on seuraavan kaavan mukainen ryhmä N—=V·-c- -t ,N 11 1
S N-O-R
(jossa r! tarkoittaa samaa kuin edellä) ja anti-isomeeri tarkoittaa toista geometristä isomeeriä, jossa on seuraavan kaavan mukainen ryhmä N r\___— c- ~ π
s R -0-N
(jossa r! tarkoittaa samaa kuin edellä). Käsillä olevassa keksinnössä pidetään syn-isomeeriä parempana.
Nimitys "alempi” tarkoittaa ryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.
il . B9927 3
Sopiva alempi alkyyli, joka voi olla suora tai haarautunut ryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, pro-pyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-bu-tyyli, pentyyli, tert-pentyyli, heksyyli jne, mieluummin ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; alempi alkenyyli, joka voi olla suora tai haarautunut ryhmä, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, kuten vinyyli, allyyli, 1-propenyy1i, 2-metyyli-allyyli, 2-butenyyli, 2-pentenyyli, 5-heksenyyli jne.
Sopiva esimerkki R^:sta on pyridinio, kuniklidinio tai ryhmä, jonka kaava on joissa kussakin voi olla karbamoyyli.
Uusien kefem-yhdisteiden suolat (I) voidaan valmistaa seuraa-valla kaaviolla havainnollistetulla menetelmällä
C-CONH-1-f S
HpN—t ϊΓ M 1 2
K Λ »f*-* (ID
5 1 (=)
O-R COcM
tai sen suola i) CC>2j emäksen läsnäollessa tai ii) hiilihapon suola jolloin uusien kefem-yhdisteiden suolat (I) sisältävät kationin (kationeja) ja anionin, jonka kaava on © OCONH-4 m~C0NH ] Γ I 2 < 0 T (t)
OR1 C0°U
jossa R^- ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä.
4 8 9927
Sopiva kationi (kationit) voi olla farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, kuten aikaiimetal1ikationi (esimerkiksi natriumkationi, kaiiumkationi jne), maa-alkalimetal1ikationi (esimerkiksi kal-siumkationi, magnesiumkationi jne), ammoniumioni jne. Kaikkein sopivin farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi on natriumkationi.
Siinä tapauksessa, että kationi on monivalenssinen, se tavallisesti muodostaa suolan kationin valenssia vastaavan anionimäärän kanssa.
Edelleen on huomattava, että erityyppisiä suoloja voi muodostua, koska kohdesuolojen molekyylissä (I) on mukana kaksi karboksy-laattoionia. Kun toinen näistä kahdesta karboksylaattoionista muodostaa suolan yhden kationin kanssa, toinen karboksylaatto-ioni voi muodostaa molekyylin sisäisen suolan ryhmän hetero-nio-ionin kanssa.
Nämä kaksi karboksylaattoionia voivat lisäksi muodostaa samanaikaisesti suolat kationien kanssa. Tässä tapauksessa heteronio-ioni muodostaa suolan anionin kanssa, joka on peräisin sen valmistusmenetelmässä käytetystä emäksestä.
Seuraavassa on selvitetty yksityiskohtaisesti kohdesuolojen (I) valmistusmenetelmä.
Kohdesuolat (I) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan hiilidioksidin kanssa emäksen läsnäollessa tai hiilihapposuolan kanssa.
Lähtöyhdisteen (II) sopivat suolat ovat tavanomaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä toksittomia suoloja. Näihin voivat kuulua epäorgaaninen suola, esimerkiksi metallisuola kuten alkalimetal-lisuola (esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola) ja maa-alkali-metallisuola (esimerkiksi kaisiumsuola, magnesiumsuola jne), ammoniumsuola jne; orgaaninen suola esimerkiksi orgaaninen amii-nisuola (esimerkiksi trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiini-suola, pyridiniosuola, prokaiinisuola, pikoliinisuola, disyk- n 5 89927 1 oh eksyy li ami inisuola , N, N ' -di bent syy 1 iety leeni - ci i a mi in i suola , N-metyyliglukamiinisuola, dietanoliamiinisuola, triotanollumiini suola , tris(hydroksimetyyliamino)metaani suola, fenyylietyyli-bentsyyliamiinisuola, dibentsyylietyleenidiamiinisuola jne.) jne; orgaanisen karboksyy1ihapon tai sulfonihapon suola (esimerkiksi formaatti, asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaani-sulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti jne); epäorgaanisen hapon suola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobro-midi, sulfaatti, fosfaatti jne); suola emäksisen tai huppamen aminohapon kanssa (esimerkiksi arginiini, asparagiinihappo, glutamiinihappo, lysiini jne) ja vastaavat.
Hiilidioksidi voidaan antaa eri tiloina, esimerkiksi kuivajää-nä, hii1ihappokaasuna jne.
Kationi (kationit) voi tässä reaktiossa olla farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi (kationit), jotka on saatu kohdesuolojen (I) valmistuksessa käytetystä emäksestä. Hyvänä pidetty emäs on alkalimetallihydroksidi (esimerkiksi natriumhydroksidi, kalium-hydroksidi jne), maa-alkalimetallihydroksidi (esimerkiksi mag-nesiumdihydroksidi, kalsiumdihydroksidi jne), heikon hapon edellä mainittu alkali- tai maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti, kalsiumkarbonaatti jne) tai mikä tahansa muu suola, joka kykenee antamaan farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin (kationit).
Tässä reaktiossa käytetty sopiva hiilihapposuola voi olla sama kuin mitä edellä on mainittu farmaseuttisesti hyväksyttävänä hiilihapposuolana vesiliuokoisen antibioottiseoksen yhteydessä.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavallisessa liuottimessa kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, asetonitriiIissä, kloroformissa, hiilitetrokloridissa, dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, 39927 6 N'N-dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissu Lai missä tahansa muussa orgaanisessa 1iuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Liuottimesta voidaan hydrofii1 isiä liuottimia käyttää seoksena veden kanssa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
Käsillä olevan keksinnön mukaiset kohdesuolat (I) ovat uusia yhdisteitä, joilla on voimakas bakteereiden vastainen aktiivisuus. Ne inhiboivat monien erilaisten patogeenisten mikro-organismien, mukaanlukien Gram-positiivisten ja Gram-negatiivisten bakteereiden kasvua ja lisäksi ne liukenevat paremmin veteen kuin vastaavat vapaat aminotiadiatsoli-yhdisteet ja ovat sen vuoksi hyödyllisiä mikrobiovastaisina aineina. Terapeuttisiin tarkoituksiin voidaan käsillä olevan keksinnön mukaisia suoloja käyttää tavanomaisena farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää näitä suoloja aktiivisena ainesosana seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kuten oraaliseen, parenteraaliseen tai ulkoiseen antamiseen sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen, kiinteän tai nestemäisen apuaineen kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa kuten kapselina, tablettina, lääkerakeena, voiteena tai lääkepuikkona tai nestemäisessä muodossa kuten liuoksena, suspensiona tai emulsiona. Edellä mainittuihin valmisteisiin voidaan haluttaessa laittaa mukaan myös apuaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita tai emulgointiaineita, puskureita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita, kuten laktoosia, magnesiumstearaattia, terra-albaa, sakkaroosia, maissitärkkelystä, talkkia, kelatiinia, agaaria, pektiiniä, maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, kaakaovoita, etyleeniglykolia ja vastaavia.
Vaikkakin suolojen annostus vaihtelee riippuen potilaan iästä ja kunnosta, patogeenisten mikro-organismien aiheuttamien infektiotautien hoidossa on havaittu tehokkaaksi keskimääräinen
II
7 39 927 yksittäinen annos, joka on noin 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg ja 1000 mg käsillä olevan keksinnön mukaisia suoloja. Yleisesti sanoen päivää kohti annettava määrä voi olla välillä 1 mg/painokg ja n. 6000 mg/painokg tai jopa enemmän.
Hyvänä pidetyt suoritusmuodot käsillä olevan keksinnön mukaisista kohdesuoloista (I) ja kefeemi-yhdisteistä (II) ovat seuraavat:
Kationi on natriumkationi; R1 on (C1-C4) alkyyli (mielummin metyyli, etyyli tai propyyli) tai (C2-C4) alkenyyli (mielummin allyyli); on ryhmä, jonka kaava on Q^Vr3 ®/^N-R3 Θ/ΓΛ 3 -CH^Cy . tai -CH2-N^-R3, ja R-3 on vety tai karbamoyyli.
Käsillä olevan keksinnön mukaisten seosten käyttökelpoisuuden ;;; osoittamiseksi suoritettiin erityyppisille seoksille liukene- mistestit. Näiden tulokset on annettu seuraavassa.
Liukenemistesteissä, valmistusesimerkeissä ja esimerkeissä mainitut yhdisteet ovat:
Liukenemistestit
Yhdiste A: . . Kiteinen 7-/2-allyylioksi-imino-2-{5-amino-1 ,2,4-1iadiatsol-3- yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti hydrokloridi dihydraatti (syn-isomeeri), 8 S 9 927
Yhdiste B:
Kiteinen 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-1iadiatsol-3-yy1i)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi- 4 -karboksy-laatti hydrokloridi (syn-isomeeri),
Yhdiste C:
Kiteinen 7-/2-allyylioksi-imino~2-(5-amino-1,2,4 tiadiatsoL-3-yyli ) ase tain ido/-3-(1 -pyridinio)metyyli - 3 - kefeemi -4-karboksy-laatti (syn-isomeeri),
Yhdiste D:
Kiteinen 7-/2-(5-amino-1 ,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/ — 3 —(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi- 4 -karboksy-laatti sulfaatti (syn-isomeeri), ja
Yhdiste E:
Kiteinen 7-/2-(5-amino-1,2-4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4 -karboksy-laatti (syn-isomeeri),
Yhdiste F:
Kiteinen 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti hemisulfaatti (syn-isomeeri),
Yhdiste G:
Kiteinen 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4,- tiadiatsol-3-yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti sulfaatti (syn-isomeeri).
Il 9 39927
Liukenemistestit Testinäytteet
Esimerkkien 1-11 mukaisesti saatuja farmaseuttisia valmisteita, jotka sisälsivät seuraavat määrät yhdisteitä A-E ja hiilihappo-suolaa käytettiin vastaavasti testinäytteinä (1)-(11).
Testinäyte (1):
Yhdiste A 50 mg
Natriumkarbonaatti 9,3 mg
Testinäyte (2):
Yhdiste A 50 mg
Natriumvetykarbonaatti 7,3 mg
Testinäyte (3):
Yhdiste A 50 mg
Kaliumkarbonaatti 12 mg
Testinäyte (4 ): ;;; Yhdiste A 50 mg
Kaliumvetykarbonaatti 17,4 mg
Testinäyte (5 ) :
Yhdiste A 50 mg
Natriumvetykarbonaatti 14,6 mg
Testinäyte (6 ):
Yhdiste A 50 mg . . Ammoniumkarbonaatti 18,9 mg
Testinäyte (7):
Yhdiste A 50 mg
Ammoniumvetykarbonaatti 13,8 mg 10 89927
Testinäyte (8 ) :
Yhdiste B 50 mg
Natriumkarbonaatti 11,9 mg
Testinäyte (9 ):
Yhdiste C 50 mg
Natriumvetykarbonaatti 8,4 mg
Testinäyte (10):
Yhdiste D 50 mg
Natriumvetykarbonaatti 22 mg
Testinäyte (11):
Yhdiste E 50 mg
Natriumvetykarbonaatti 8,8 mg
Vertailuna testattiin myös Kuuraavat referenssinäytteet.
Referenssinäyte (1):
Yhdiste C 50 mg
Referenssinäyte (2):
Yhdiste B 50 mg
Referenssinäyte (3):
Yhdiste E 50 mg
Referenssinäyte (4):
Yhdiste D 50 mg
Testimenetelmä
Testinäytteiden liukoisuutta ja 1iukenemisnopeutta seurattiin sen jälkeen, kun testinäytteisiin lisättiin tislattua vettä
II
ympäristön lämpötilassa. Kef eemi-yhdisteen (II) korisent raa t i ot (paino/tilavuus) liuenneessa testinäytteessä on annettu suluissa.
11 89927
Taulukko 1 _ «—i^— Ml·· !-»—' ' 1 I * " —
Tislatun Liukenenus- ----- veden nopeus _ ' tilavuus (ml) (konsgnt raatiq)
Testinäyte (1) , 0.25 ^1 minuutti '_____(20 l w/y)_
Testinäyte (2) 0.25 <1 minuutti ____(20 % w/y)_
Testinäyte : (3) 0.25 <1 minuutti __(20 % w/v)_
Testinäyte (4) 0.25 <1 minuutti *___(20 I w/ v)
Test inävte (5) 0.05 £1 minuutti ____(100 \ w/v)
Testinäyte : (6) 0.25 il minuutti ___(20 \ w/v)
Testinäyte (7) 0.25 il minuutti ___(201 u/vj
Testinäyte · (8) 0.25 <1 minuutti ____(20 \ w/y) • : ·' Testinäyte (5) 0.25 £ muutama tun- _ (201 u/u) ti - . niukka- ;; Referenssinäyte (1) 0.25 liukoinen *2 n-iukka-
Referenssinäyte (2) 0.25 liukoinen
Huomio *1: Tämän veteen liuotetun näytteen suurin konsentraatio oli 4,07 % (w/v).
*2: Tämän veteen liuotetun näytteen suurin konsentraatio oli 8,28 % (w/v ).
12 39927
Taulukko 2 ' Tislatun Liukenemis- " ----— veden nopeus ____._ ---- tilavuus (ml) ( konsent rna;t.i.o-L-
Testinäyte (10) 0.25 <.1 minuutti _____(20 t w/v)
Testinäyte (11) 0.25 < muut.mia tunti ___(20 i w/v) *3 niukka- . Referenssinäyte> (3) 0.25 liukoinen *4 niukka-
Referenssinäyte (4) 0.25 liukoinen
Huomio *3: Tämän veteen liuotetun näytteen suurin konsentraatio oli 2 % (w/v).
*4: Tämän veteen liuotetun näytteen suurin konsentraatio oli 10 % (w/v).
Uusien kefeemi-yhdisteiden (I) suolojen I käyttökelpoisuuden osoittamiseksi on seuraavassa annettu tyypilliselle tämän keksinnön suolalle tulokset, jotka saatiin testattaessa bakteereiden vastainen aktiivisuus in vitro.
Testattu suola
Natrium 7 -/2-ailyylioksi- imino-2-(5-karboksylaattoumino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyylι-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
Testimenetelmä
Bakteereiden vastainen aktiivisuus in vitro määritettiin jäljempänä kuvatulla kaksinkertaisella agar-ma 11ia-laimonnus-menetelmällä.
13 39927
Yksi silmukal1inen testikannan yli yön vanhaa viljelmää Trypticase-soi jaliemessä (106 elävää solua mi lii 1 i t. rassa ) siveltiin HI (heart infusion) agarille, joka sisälsi eri konsentraatiot testattavaa suolaa. Pienin estokonsentraatio (MIC) annettiin ug/ml sen jälkeen kun oli inkuboitu 20 tuulia 37°C:ssa.
Testitulos MIC (u g/in£)
Testikannat Testattu suola P. aerugihosa 26 0.390
Seuraavat valmistusesimerkit on annettu käsillä olevan keksinnön havainnollistamiseksi.
Valmistusesimerkki 1 1,4-diatsabisyklo/3,2,2/nonaanin (2,75 g) liuokseen tetrahydro-furaaniin (40 ml) ja veden (20 ml) seoksessa lisättiin kalium-syanaattia (2,65 g) ympäristölämpötilassa. Seos häädettiin pH-arvoon 5,0 väkevällä suolahapolla ja seosta sekoitettiin ‘ 50°C:ssa 40 minuuttia. Seos kaadettiin kai i umhydroksid in '.· : 50 %: seen vesiliuokseen. Saatu vesiliuos uutettiin kloroformi 1- : : ' la. Uute kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdu- : tettiin tyhjössä kuiviin. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudel- leen dietyylieetteristä, jolloin saatiin 4-karbamoyy 1 i-1 , 4-diatsabisyklo/3,2,2/nonaani (898,5 mg).
Sp.: 125-130°C
IR (Nujoli): 1640, 1585 cm"1 NMR (CDC13, <5* ) : 1 ,50-2,30 (4H, m), 2,90-3,40 (6H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 4,05 (1 H, m), '. · 4,73(2H,m) : Massa: m/z 169 (M+) 14 89527
Valmistusesimerkki 2: 1) Dikloorimetaanin (1000 ml) ja tetrahydrofuraanin (200 ml) sekoitettuun liuokseen lisättiin -15°C:ssa 2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(metoksi-imino)asetyylikloridia ( syn-isomeeri) (64 g) ja bentshydryy1i 7-amino-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridia (100 g). Seosta sekoitettiin 1 tunti -15°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jäillä jäähdytettyyn veteen ja neutroloitiin natriumvetykarbonaati11a. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin di-isopropyy1i-eetterin kanssa, jolloin saatiin bentshydryyli 7-/2-(5-amino- 1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-kloorimetyyli -3-kefeemi - 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (130,5 g) NMR (DMS0-d6, 6 ): 3,2-3,8 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,43 (2 H, s), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, s), 7,20-7,70 (1 OH, m), 8,17 (2H, s), 9,70 (1H, d, J = 8Hz) 2) Bentshydryyli 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatin (syn-isomeeri) (3 g) liuokseen dikloorimetaanissa (6 ml) ja anisolissa (3 ml) lisättiin tipottain trifluorietikkahappoa (6 ml) 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia 0°C:ssa. Seos kaadettiin di-isopropyylieetterin ja n-heksaanin (1:1, V/V) jäähdytettyyn seokseen. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin alipaineella, jolloin saatiin 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-kloorimetyy1i-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-trifluoriasetaatti (syn-isomeeri) (2,50 g).
IR (Nujoli): 1770, 1630, 1600 cm~^ NMR (DMSO-d6,6 ): 3,63 (2H, m), 3,93 (3H, s) 4,57 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8,10 (2H, leveä s), 9,55 (111, d, J = 8Hz) il.
is 39927
Valmistusesimerkki 3 4-karbamoyyli-1,4-diatsabisyklo/3,2,2/nonaania (800 mg) lisättiin 0°C:ssa 7-/2-(5-amino-1 ,2,4-1iadiatsol 3-yy1i) -2- metoksi-iminoasetamido/-3-kloorimetyyli-3-kefeern j-4-karboksyy-lihappo-trifluoriasetaatin (syn-isomeeri) (1,03 y) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 20 minuuttia 0°C:ssa. Seos kaadettiin etyyliasetaattiin (150 ml). Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa. Kiinteä aines liuotettiin veteen (50 ml) ja kromatografoitiin ei-jonillisella adsorptio-hartsilla "Diaion HP-20" (Tavaramerkki, valmistaja; Mitsubishi Chemical Industries) (40 ml) eluoimalla 5 %:sella isopropyy1ialkoholi1la vedessä. Halutut jakeet otettiin talteen ja lyofi1isoitiin, jolloin saatiin 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-/4-karbamoyyli-1 ,4-diat sabisyk1 o /3,2,2/nonan-1-yylio/metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (359 mg).
Sp. 140°C (haj.) IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6 ): 2,70-4,50 (17H, m), 3,92 - (3H, s), 5,15 (1 H, d, J = 5Hz), 5,50-6,10 (3H, m), 8,10 (2H, s), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)
Massa: m/z 566 (M+) 1
Valmistusesimerkki 4 2N rikkihappoa (8,03 ml) lisättiin ympäristön lämpötilas-sa 7-/2-( 5-amino-1 , 2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoase-tamido/-3-/4-karbamoyyli-1,4-diatsabisyklo/3,2,2/nonan-1-yylio /metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (8,03 g) liuokseen vedessä (8,03 ml). Liuoksen annettiin seistä 1 tunti. Y: Värittömät kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin • ‘ ·'. jäähdytetyllä vedellä ja asetonilla ja kuivattiin vedettömänä . ; pentoksidilla, jolloin saatiin 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol- 3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-/4-karbamoyy1i-1,4-diatsa- 39927 16 bisyklo/3,2,2/nonan-1-yylio/metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-sulfaatti (syn-isomeeri ) värittöminä kiteinä (6,18 g).
Sp.: 180°C (haj.) IR (Nujoli): 1795, 1645, 1540 cm-1 NMR (D20, <$ ) : 2,05-2,70 ( 4H, m), 3,30-4,40 (13H, m), 4,10 (3H, s), 5,35 ( 1H, d, J = 5Hz), 5,85 (1 H, d, J = 5Hz)
Valmistusesimerkki 5
Seuraavan yhdisteen kiteet saatiin samalla tavoin k .in valmistusesimerkissä 4.
7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadidiatsol-3-yyli)-2-metoksi- minoaseta-mido/-3-(4-karbamoyyli-1-kinuklidinio)metyyli-3-kef emi-4-karboksylaatti-sulfaatti (syn-isomeeri)
Sp.: 170-175°C (haj,) IR (Nujoli): 1800, 1660, 1620, 1550 cm-1 NMR (DMSO-d6, 6 ): 1,70-2,40 (6H, m), 3,00,4,80 (10H, m), 3,95 (3H, s), 5,28 (1H, d, J = Hz) 5,90 ( 1 H, dd, J = Hz, 8Hz), 7,0-7,5 (2H, m), 8,13 (2H, s), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)
Valmistusesimerkki 6 1) 1N suolahappoa (17,5 ml) lisättiin ympäristölämp tilassa 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli) asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (6,87 g) suspensio vedessä (200 ml).
Vesiliuos lyofilisoitiin, jolloin saatiin väritöntä jauhetta (6,4 g). Jauhe liuotettiin veteen (6,4 ml) ja liuoksen annettiin seistä 3 tuntia ympäristölämpötilassa. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin jäähdytetyllä vedellä ja etanolilla ja kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjössä, jolloin saatiin 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli )asetamido/-3-( 1 -pyridinio)metyyl i 3-ket eoini - I) 17 y 9 9 2 7 4-karboksylaatti-hydrokloridin anhydridin ja dihydraatin värit tornien kiteiden seosta (syn-isomeeri ) (2,10 g)
Sp.: 175°C (haj.) IR: (Nujoli): 1775, 1705, 1655, 1605 cm"1 NMR (DMSO-dg, ) : 3,37, 3,60 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,63 (2H, m), 5,00-5,27 (3H, m), 5,40 (1H, m), 5,60 (2H, m), 5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,40 (4H, m), 8,67 (1H, t, J = 8Hz), 9,10 (1H, d) J = 5Hz), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)
Alkuaineanalyysi:
Saatu: C, 43,13; H, 3,88; N, 17,76; S, 11,85; Cl, 6,25; 2) 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi- 4 -karboksylaatti-hydrokloridin (syn-isomeeri) anhydridin ja dihydraatin kiteiden seoksen (2 g) annettiin seistä 3 päivää kyllästetyn vesipitoisen kaliumnitraatin päällä, jolloin saatiin kiteistä 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-keteemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi-dihydraattia ( syn-i someer i ) : (2,07 g).
:ϊ;. Sp.: 1 75°C (haj.) IR (Nujoli): 1755, 1705, 1655, 1605 cm’1 :: NMR (DMSO-dö, 6): 3,37, 3,60 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,63 • (2H, m), 5,00-5,27 ( 3H, m), 5,40 (1H, m), 5,60 (2H, m) 5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,40 (4H, m), 8,67 (1H, t, J = 8Hz) , 9,10 (1 H, d, J = 5Hz), 9,60 (1H, d, J = 8Hz) Vesipitoisuus: 6,69 % (Karl-Fischer -menetelmä)
Valmistusesimerkki 7 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetami-do/3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat in ie 39927 (syn-isomeeri) (2 g) liuos 2N rikkihapossa (2,1 ml) lyofilisoi- tiin jauheeksi. Jauhe liuotettiin veteen (2,41 ml) ja liuoksen annettiin seistä 12 tuntia 5°C:ssa.
Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin väritöntä kiteistä 7-/2-(5-amino-1 ,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-(1-pyridi-nio(metyy1i-3-kefeemi-4-karboksylaatti-sulfaattia (syn-isomeeri) (0,65 g).
IR (Nujoli): 1788, 1640, 1538 cm-1 NMR (D20,<i): 8,98 (2H, d, J = 6Hz) , 8,63 (1H, t, J = 7Hz), 8,14 (2H, t, J = 6Hz), 5,96 (1H, d, J = 5Hz), 5,89-5,32 (2H, dd, J = 15Hz), 5,34 (1 H, d, J = 5Hz), 4,08 (3H, s), 3,86-3,38 (2H, dd, J = 18Hz)
Valmistusesimerkki 8 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4,tiadiatsol-3-yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi-dihydraatin (syn-isomeeri) kiteet (10 g) kuivattiin fosforipentoksidi11a alipaineessa, jolloin saatiin 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1 , 2,4-1iadiatsol-3 -yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi- 4 -karboksy-laatti-hydrokloridi kiteenä (syn-isomeeri) (9,4 g).
Sp.: 175°C (haj.) IR (Nujoli): 3400, 3275, 3175, 2200, 1790, 1700, 1660, 1025, 1015 cm-1 NMR (DMSO-dg, £ )' 3,47 (2H, m), 4,63 (2H, m), 5,00-5,27 {3H, m), 5,40 (1H, m), 5,60 (2H, m), 5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,40 (4H, m), 8,67 (1H, t, J = 8Hz), 9,10 (1 H, d, J = 5Hz ) , 9,60 (1H, d, J = 8Hz) I! 19 39927
Valmistusesimerkki 9 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-propyylioksi-iminoasetamido/-3-(1 -pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-hydrokloridi-dihydraatin (syn-isonneeri) kiteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkissä 6.
IR (Nujoli): 1760, 1705, 1660, 1615, 1590, 1540, 1520 cm-1 NMR (D20-Na0D, ) : 0,90 (3H, t, J = 8Hz) , 1,70 (2M, m), 3,17, 3,63 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,20 (2H, t, J = 8Hz), 5,23 (1H, d, J = 5Hz) , 5,28 , 5,55 (211, ABq, J = 1 5Hz) , 5,85 (1 H, d, J = 5Hz ) , 8,00 (211, t, J = 711z ), 8,90 (2H, d, ) J = 7Hz)
Vesipitoisuus: 7,94 % (Karl-Fisher -menetelmä) Valmistusesimerkki 10 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yy-li)-asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat-tia (syn-isomeeri) (9,1 g) liuotettiin veteen (18 ml). Liuoksen annettiin seistä 4 tuntia ympäristölämpötilassa. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä : j : ja kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjössä, jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste värittöminä kiteinä.
• -·- Sp. : 205-21 0°C (haj . ) IR (Nujoli): 1 795, 1660, 1640, 1620 cm-1 ·' NMR (DMSO-d6-D20, g ) : 3,02 , 3,46 (2H, J = 18Hz), :: 4,62 (2H, m), 5,06 (1H, d, J = 5Hz), 5,10-5,50 (4H, m), 5,71 (1H, d, J = 5Hz ), 5,80-6,00 (1H, m), 7,94 (2H, t, J = 6Hz ) , 8,44 (1H, t, J = 6 H z ) , 8,90 (1 H, d, J = 6Hz) : Valmistusesimerkki 11 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetami-do/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ' (syn-isomeeri) (2 g) liuotettiin veteen (1 ml) ja liuoksen 20 39927 annettiin seistä 1 tunti jääkaapissa, jolloin saat im värittömiä kiteitä. Suodattamalla ja pesemällä asetonilla ja sen jälkeen eetterillä saatiin edellä mainittu yhdiste värittöminä kiteinä.
IR (Nujoli): 1780, 1670, 1610 cm-1 NMR (DMSO-dg-D20, «£ ) : 9,30 (2H, d, J = 6Hz ) , 8,61 (1J1, t, J = 7Hz) , 8,14 (2H, t, J = 7Hz) , 5,80-5,53 (2H, m), 5,30-5,03 (2H, m), 3,93 ( 3H, s), 3,67-2,97 (2H, dd, J = 17Hz)
Valmistusesimerkki 12 1) 7-/2-ailyy1ioksi-imino-2-(5-amino-1, 2,4-tiadiatsol-3-yyli)-asetamido/-3 -(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (4 g) liuotettiin 0,2N rikkihappoon (40 ml). Seos lyofi1isoi ti in, jolloin saatiin 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1 ,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-asetamido/-3-(1-pyridinio) metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaatti-hemisulfaatti (syn-isomeeri) (4,1 g).
IR (Nujoli): 1770, 1640, 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6, £ ): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,60 (2H, m), 5,00-5,60 ( 4H, m), 5,10 (1 H, d, J = 5llz ) , 5,70-6,10 (1 H, m), 5,77 <1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (1H, t, J = 7Hz), 9,15 (2H, d, J = 7 Hz) , 9,55 ( 1H, d, J = 8l!z) 2) 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1, 2,4-tiadiatsol-3- yyli)asetamido/-3-(1 -pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-hemisulfaatin {syn-isomeeri) kiteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkissä 10.
NMR: (DMSO-dg,£ ): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,70-6,10 (1H, m), 5,77 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz ) , 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (1H, t, J = 7Hz), 9,15 (2H, d, J = 7Hz), 9,55 (1H, d, J = 8Hz) il 2i 89927 3) 7-/2-al lyylioksi-imino-2- (5-amino-1 , 2,4 -1iadi a L sol - 3-yy L i )-a set ami do / - 3- (1 - pyridinio) metyy 1 i - 3-kef eemi - 4 - ka rboksy 1 a a I t j (syn-isomeeri) (5 g) liuotettiin 1N rikkihappoon (5 ml) ympäristölämpötilassa. Seokseen lisätiin isopropyylialkoholia (50 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin isopropyyllalkoholilla ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksi -dilla, jolloin saatiin 7-/2-ailyylioksi-imino-2-(5-amino-1 , 2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kcfoemi -4-karboksylaatti-hemisulfaatti (solvaatti, jossa 1/2 isopropyylialkoholia ) (syn-isomeori ) kiteinä (5 g).
IR (Nujoli): 1775, 1640, 1620 cm*^ NMR (DMSO-dg , S ) : 1,15 (3H, d, J = 6Hz ) , 3,23, 3,70 (211, ABq, J = 18Hz) , 4,00 (0,5H, m), 4,70 (2H, m), 5.00- 5,50 (5H, m), 5,50-6,20 (2H, m), 8,07 (21i, t, J = 711/.), 8,57 (1H, t, J = 8Hz ) , 8,93 (2H, d, J = 711/) (1H, d, J = Hz),
Valmistusesimerkki 13 1 ) 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli ) -: : : asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti - (syn-isomeeri) (4 g) liuotetiin 0,4N rikkihappoon (40 ml). Seos : ·'. lyofilisoitiin 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiät - sol-3-yy 1 i ) -asetamido/-3-(1-pyridinio) me tyyli-3 -ke f eern i-4-kar-boksylaatt L-sulfaatti . . (syn-isomeeri) (4,20 g).
IR (Nujoli): 1770, 1640, 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6, ,> ) : 3,20, 3,50 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (111, d, J = 5Hz), 5,70-6,10 (1H, m), 5,77 (1H, dd, J = 5Hz ) , öllz), 8.00- 8,30 (4H, m), 8,60 (1H, t, J = 7Hz), 9,15 (211, d, J = 711 z , 9,55 (1H, d, J = 8Hz ) 22 33927 2) 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yy-li)-asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4 -kurboksylaa t ti-sulfaatin (syn-isomeeri ) kiteet saatiin saraall.i tavoin kuin valmistusesimerkissä 10.
NMR (DMSO-dg, (S) : 3,20, 3,50 (2 H, ABq, J = 18Hz), 4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4 H, m), 5,10 (1 H, d, J = 511/.), 5,70-6,10 (1 H, m), 5,77 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8.00- 8,30 (4H, m), 8,60 (1H, t, J = 7Hz), 9,15 (2H, d, J = 7Hz), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)
Valmistusesimerkki 14 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4 -1iudiatsul-3-yy-li)-asetamido/-3-(1 -pyridinio)metyyli-3-keteemi-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri) (4 g) liuotettiin 0,2N suolahappoa (40 ml). Seos lyofi1isoitiin, jolloin saatiin 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi (syn-isomeeri ) (4,0 g).
IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610 cm-^ NMR (DMSO-dg,^): 3,30, 3,63 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,60 (2H, m), 4,70-5,70 (8H, m), 5,70-6,10 (1H, m), 8.00- 8,40 (4H, m), 8,60 (1H, t, J = 7Hz), 9,20 (2H, d, J = 6Hz), 9,60 (1 H, d, J = 8Hz)
Vesiliukoisten antibioottiseosten valmistaminen
Esimerkki 1
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste A 1
Natriumkarbonaatti 1
Edellämainitut komponentit sekoitettiin aseptisesti ja aseptinen seos täytettiin steriloituun kuivaan pieneen 1ääkepu1loon, jolloin saatiin farmaseuttinen i n ji so i 111 i v. 11m i s te.
Il 23 3 S927
Injisointiin tarkoitetut, seuraavia komponenttia sisältävät farmaseuttiset valmisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 2
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste A 1
Natriumvetykarbonaatti 1
Esimerkki 3
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste A 1
Kaliumkarbonaatti 1
Esimerkki 4
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste A 1
Kaliumvetykarbonaatti 2
Esimerkki 5
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste A 1
Natriumvetykarbonaatti 2
Esimerkki 6
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste A 1
Ammoniumkarbonaatti 2
Esimerkki 7
Komponentit mooli ekvivalentti : Yhdiste A 1
Ammoniumvetykarbonaatti 2
Esimerkki 8 24 89927
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste B 1
Natriumkarbonaatti 1
Esimerkki 9
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste C 1
Natriumvetykarbonaatti 1
Esimerkki 10
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste D 1
Natriumvetykarbonaatti 3
Esimerkki 11
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste E 1
Natriumvetykarbonaatti 1
Esimerkki 12
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste F 1
Natriumvetykarbonaatti 2
Esimerkki 13
Komponentit mooli ekvivalentti
Yhdiste G 1
Natriumvetykarbonaatti 3
II
Q Q Q n 7 25 0 ^2/
Uuden kefeemi-yhdisteen suolojen valmistaminen N-rr— C-CONH-s-^
Esimerkki 14 // tj II I ' v/oA
- H2N-is™ » ν\θ; coo^ 'ch2-ch=ch2 " ©OCONH-^ ^Nn^—CHjVo^ 'Na© \) coo© nch,-ch»ch0 ^ 2 2/ 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2, 4-tiadiatsol- 3-yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (1,15 g) liuokseen 50 %:ssa vesipitoisessa asetonissa (9,2 ml) lisättiin natriumvetykarbo-naattia (193 ml) ja kuivajäätä (4,4 g) huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin suljetussa koeputkessa 5 tuntia. Asetoni poistettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt liuos kromatografoi-tiin ei-jonillisella adsorptio-hartsilla "Diaion HP-20" (Tavaramerkki, valmistaja: Mitsubishi Chemical Industries) eluoimalla vedellä. Halutut jakeet otettiin talteen ja lyofili-soitiin, jolloin saatiin natrium 7-/2-allyylioksi - imino-2- ( 5-. .·. karboksylattoamino-1 ,2,4-tiadiatsol-3-yyli )asetamido/-3-(1 - : - pyridinio) metyyli-3-kef eemi -4-karboksylaatti • - (syn-isomeeri) (500 mg).
IR Nujoli: 3500-3100, 1765, 1660, 1610, 1 530 cm-1 NMR (DMSO-dö,eO: 4,6 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,2 (2H, m), 5,33 ja 5,53 (2H, ABq, J = 12Hz), 5,76 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,8-6,2 (1H, m), 8,10 (2H, t, J = 6Hz), 8,55 (1H, m), 9,40 (3H, m), 10,1 (1H, leveä s) FAB Massa: m/z 569 (M + 1 )
Esimerkki 15 _ _ Ο Ο Ρ π π 26 i ; ' > ζ / s h so® -,-0" Γ^Τ7^^9©00™2
\ COOH
O
\ C"3 N-π— C-CONH->-fS>| @^NCONH2 © -- ©oconh4 s> l ί/- \ coo^ o l \ ' CH3
Natrium 7-/2-(5-karboksylattoamino-1, 2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-/4-karbamoyyli-1 ,4-diatsabisyklo /3,2,2/nonan-1-ylio/metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (463 mg) saatiin saattamalla 7-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido/-3-/4-karbamoyyli-1 ,4-diatsabisyklo/3,2,2/nonan-1-ylio/metyyli-3-kefeemi-4-kar-boksylaatti-sulfaatti (syn-isomeeri) (1 g) reagoimaan natrium-vetykarbonaatin (379 mg) ja kuivajään (4 g) kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 12.
Sp.: 140°C (haj .) IR (Nujoli): 1770, 1660, 1620 cm"1 NMR (D20;C/): 2,0-2,6 (4H, m), 2,8-3,20 (1H, m), 3,25-4,25 (12H, m), 4,10 (3H, s), 5,35 (1H, d, J = 5Hz ), 5,90 (1 H, d, J = 5Hz) NMR (DMSO-d0, & ) 1 ,80-2,30 (4H, m), 2,70-4,40 (13H, m), 3,92 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, m), 6,12 (2H, m), 9,50 (1H, m), 9,90 (1 H, s)
II
Esimerkki 16 27 3 9927 N—τ— C-CONH 1 ^ h2«-*s> " ^n^-ch2-n@
\ COOW
0 \ CH3
'"J
^ Q
N —:r— C-CONH i ( ^ Θ/~\ Θ __ 0OCONH4 7 l! j-L/-CH2-N£) -N- s N O I (2s \ COO^ 0 \ l CH3
Natrium 7-/2-(5-karboksylaattoamino-1 ,2,4-tiadiatsol-3-yyli )-2-metoksi-iminoasetamido/-3-(1 -pyridinio)metyyli-3-kefeemi- 4 -karboksylaatti (syn-isomeeri) (550 mg) saatiin saattamalla 7-/2-(5-amino-1 ,2,4-tiadiatsol-3-yyli(2-metoksi-iminoaseta-mido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2,09 g) reagoimaan natriumvetykarbonaatin (1,11 g) ja kuivajään (8,36 g) kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 12.
IR (Nujoli): 1755 cm-^ χ: NMR (DMSO-dg, £ ) : 9,78 (1H,s), 9,47 (2H, d, J = 6Hz), 8,59 ( 1 H, t, J = 7Hz), 8,16 (2H, t, J = 6Hz) , : 5,82-5,03 (3H, m), 5,06 (1H, d, J = 7Hz), 3,86 (3H, s), 3,63-2,92 (2H, dd, J = 18Hz)
Esimerkki 17 ' 7“^ C-C°NH | @/~\ ¥^s/ N 2H20^ COOH Cl® \ CH2-CH=CH2 s _, ΜΗ87ΡΧίΧ^) l -.® : -· S \ ° ' Θ O coo^ \ CH2-CH=CH2 j 28 39927
Vettä (0,25 ml) lisättiin ympäristölämpötilassa 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi-dihydraatti (syn-isomeeri) (50 mg) ja natriumvetykarbonaatin (14,6 mg) seokseen. Kehittyi hiilidioksidia ja seos muuttui homogeeniseksi liuokseksi.
Liuos käsiteltiin suuren suorituskyvyn nestetomatografialla. Eluointi suoritettiin käyttämällä kolonnia (4 mmo x 25 cm), jossa kantajana oli "Lichrosorb RP-18" (Tavaramerkki, valmistaja; Merk & Co), ja liikuvana faasina asetonitriilin ja 16,4 mM fosfaattipuskurin seosta (pH 7) (1:9 V/V) virtausnopeuden ollessa 1 ml/minuutti.
Natrium 7-/2-allyylioksi-imino-2-(5-karboksylaattoamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) detektoitiin UV-detektori11a aallonpituudella 254 nm.
Esimerkki 18 N-TT-C-CONH-1-r"S> \ H2N“^s/n J- © \ HSO,
o COOH
\ CH3 Γ s Ί N—TT— C-CONH—I r' ^j O)/—v ^ -f ®0C0NH-^ Jj }— N >c^~CH2~ Na \> ° \
k ch3 J
II
29 89927
Natrium 7-/2-( 5-karboksylattoamino-1 ,2,4-tiadiatsol-3-yyli )-2-metoksi-imino-asetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) valmistettiin saattamalla 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatt isulfaatti ( syn -isomeeri) (50 mg) ja natriumvetykarbonaatti (22 mg) reagoimaan esimerkin 15 mukaisella tavalla, minkä jälkeen detektoitiin.
Esimerkki 19 f N—tt—C-CONH -< Q—l h2^s^« r_c"2,iS> 2h2° \ COO^ HC1 \ CH2CH2CII.j p, /Tii'CON"nrTs'L ©^\ l © -^CONH-^ J* Ij J-N -Na . coo® \ L ch2ch2ch3
Natrium 7-/2-(5-karboksylaattoamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-propyylioksi-iminoasetamido/-3-(1 -pyridinio)metyyli-3-kefeemi-' · " 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (141,5 mg) saatiin saattamalla :Y: reagoimaan 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-propyyli- oksi-iminoasetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-keieemi-4- 30 39927 karboksylaatti-hydrokloridi-dihydraatti (syn-isomeeri) (100 mg) ja natriumvetykarbonaatti (29 mg) esimerkin 15 mukaisella tavalla.
NMR (DMS0-d6, 6 ) : 0,87 (3H, t, J = 8Hz), 1,63 (211, m), 3,04, 3,56 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,02 (2H, t, J = 6Hz), 5,05 (1H, d, J = 5Hz ), 5,17, 5,68 (211, ABq, J = 13Hz), 8,10 (3H, m), 8,53 (1H, t, J = 8Hz), 9,40 (2H, m), 9,83 (1H, s)
Esimerkki 20 N T~C'C0NH 1—rS ©^ S \ r\ \ COOH HS04© \ CH3
Nr^-C-C0NH-j-|^SN 0 ___ Ί -* ^OCONH-^ J1 }! >x^~CH,-nA^CONH, 'Na® s' \ oio2'-7 2 coo'3' \ ^ ch3 9
Natriumvetykarbonaattia (323 mg) lisättiin ympäristölämpöti-lassa suspensioon, joka sisälsi kiteistä 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-(4-karbamoyy1i- 1-kinuklidinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-sulfaattia (syn-isomeeri) (500 mg) 50 %:ssa vesipitoisessa asetonissa (4 ml). Seokseen kuplitettiin hiilihappokaasua 4 tunnin ajan ja laimennettiin vedellä. Saatu seos kromatografoitiin ei-jonilli-sella adsorptio-hartsilla "Diaion HP-20" (50 ml) eluoimalla
II
31 89927 vedellä. Halutut jakeet otettiin talteen ja lyofi1isoi tiin> jolloin saatiin natrium 7-/2-(5-karboksylaattoamino-1 , 2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido/ -3 - ( 4 - ka rbamoyy " 1-kinuklidinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (239,6 mg).
IR (Nujoli): 1765, 1650, 1610, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,6 ): 1,70-2,20 (6H, m), 3,0-4,0 (10H, m), 3,90 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 5Hz) , 5,67 (1H, m), 7,00-7,50 (2H, m), 9,25-9,65 (1 H, m), 9,98 (1H, s) f
Esimerkki 21 N -rt-C-CO.NK-1-ns,-.
H2N^ sT !!
VcH-CH, C0° S ^ - N '-rr—C-CONH-1-_ -- ^OCONH-^s/N|j oX NY^-CH2-N^) -Na® S0 C00® l Vch2-ch=ch2 . /
Natrium 7-/2-(5-karboksylaattoamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) valmistettiin saattamalla 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetami- - do/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hemisul- 32 89 927 faatti (syn-isomeeri) (50 mg) ja natriumvetykarbonaatti (15,3 mg) reagoimaan keskenään. Detektointi suoritettiin esimerkin 17 mukaisella tavalla.
Esimerkki 22 N -tr-C-CONH-1-O),_„ υ coo^ CH2-CH=CH2 H2s04 λ N ~τι C-CQNH— -r (+)___ " ®0C0NH-<s^NIJ / Nv^CH2-i/o) -Na^ N0 C00® s Xch2-ch-ch, ,
Natrium 7-/2-(5-karboksylaattoamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2 allyylioksi-iminoasetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4 karboksylaatti (syn-isomeeri) valmistettiin saattamalla 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetami-do/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattisulfaatti (syn-isomeeri) (50 mg) ja natriumvetykarbonaatti (21 mg). Detektointi suoritettiin esimerkin 17 mukaisesti.
n 33 89927
Esimerkki 23 N -π— C-CO.NH-1-r"S> (?) .—v v4.Ti q"2'^ \ coo^ ch2-ch=ch2 n^x r ^ t _ , N-TT—C-CONH-1-rSsl (+)>__ ' ~ ” ®OCONK-^s/N|] Nn^-CH2"^0) >Nei® \) COO® nch,~ch«ch_ S 2 2 /
Natrium 7-/2-(5-karboksylaattoamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli - 3-kefeemi-4 -karboksylaatti (syn-isomeeri) valmistettiin saattamalla reagoimaan keskenään 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yy1i)-2-ailyy-lioksi-iminoasetamido/-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4 -V karboksylaatti-hydrokloridi (syn-isomeeri) (50 mg) ja natrium- :: vetykarbonaatti (15,6 mg). Detektointi suoritettiin esimerkin :: 17 mukaisella tavalla.
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen suola, joka sisältää kationin (kationeja) ja anionin, ja jonka kaava on s N o T 5 ° 1 f} OR1 C0°U jossa R* on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, on 5 - 10 jäseninen, mono- tai bisyklinen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää kvaternäärisen typpiatomin, jossa voi olla karboamoyyliryhmä, tunnettu siitä, että kefeemi-yhdiste, jonka kaava on: u N-/^- C-CONH-j-f S 2. n .^y-2 OR1 C0°® jossa R* ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan hiilidioksidin kanssa emäksen läsnäollessa tai hiilihapposuolan kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan natrium-7-[2-allyylioksi-imino-2-(5-karboksylaattoamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido]— 3 —(1 — pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan natrium-7-[2-(5-karboksylaattoamino- 1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-propyylioksi-iminoasetamido]-3-(1-pyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri). Il 3 9 92 7
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878718905A GB8718905D0 (en) | 1987-08-10 | 1987-08-10 | Salts of new cephem compounds |
| GB878721567A GB8721567D0 (en) | 1987-09-14 | 1987-09-14 | Salts of cephem compounds |
| GB878725051A GB8725051D0 (en) | 1987-10-26 | 1987-10-26 | Salts of cephem compounds |
| GB878729574A GB8729574D0 (en) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Water-soluble antibiotic composition |
| GB8718905 | 1988-01-22 | ||
| GB8801423 | 1988-01-22 | ||
| GB8721567 | 1988-01-22 | ||
| GB888801423A GB8801423D0 (en) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Water-soluble antibiotic composition |
| GB8725051 | 1988-01-22 | ||
| GB8729574 | 1988-01-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883696A0 FI883696A0 (fi) | 1988-08-09 |
| FI883696A FI883696A (fi) | 1989-02-11 |
| FI89927B true FI89927B (fi) | 1993-08-31 |
| FI89927C FI89927C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=27516755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883696A FI89927C (fi) | 1987-08-10 | 1988-08-09 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara vattenloesliga salter av cefemfoereningar |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5104866A (fi) |
| EP (1) | EP0303223B1 (fi) |
| JP (1) | JP2625937B2 (fi) |
| KR (1) | KR970008127B1 (fi) |
| AR (1) | AR243380A1 (fi) |
| AU (1) | AU616677B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338780C (fi) |
| DE (1) | DE3885031T2 (fi) |
| DK (1) | DK445188A (fi) |
| ES (1) | ES2059454T3 (fi) |
| FI (1) | FI89927C (fi) |
| HU (2) | HU210848B (fi) |
| IE (1) | IE61679B1 (fi) |
| IL (1) | IL87364A0 (fi) |
| NO (1) | NO175963C (fi) |
| PT (1) | PT88217B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100572323B1 (ko) | 2003-12-11 | 2006-04-19 | 삼성전자주식회사 | 멀티레벨 고전압 발생장치 |
| MX2011004636A (es) * | 2008-10-31 | 2011-06-20 | Shionogi & Co | Cefarosporinas que tienen un grupo catecol. |
| US8883773B2 (en) * | 2010-04-05 | 2014-11-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having pseudo-catechol group |
| JP5909441B2 (ja) | 2010-04-05 | 2016-04-26 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセフェム化合物 |
| WO2013036783A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3940483A (en) * | 1971-02-05 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antibiotic compositions and method |
| JPS5329936A (en) * | 1976-08-31 | 1978-03-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic composition |
| AU536842B2 (en) * | 1978-12-29 | 1984-05-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| US4390534A (en) * | 1978-12-29 | 1983-06-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem and cepham compounds |
| FR2445833A1 (fr) * | 1979-01-04 | 1980-08-01 | Chimie Biolog | Nouveaux sels d'antibiotiques amines a cycle beta lactame |
| US4338313A (en) * | 1979-10-12 | 1982-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4332800A (en) * | 1979-10-12 | 1982-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4563449A (en) * | 1982-07-19 | 1986-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| ES525492A0 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| IL77458A (en) * | 1985-01-14 | 1990-07-26 | Eisai Co Ltd | Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1988
- 1988-08-02 IE IE236588A patent/IE61679B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-05 IL IL87364A patent/IL87364A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-08 KR KR1019880010087A patent/KR970008127B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-08 PT PT88217A patent/PT88217B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-08 CA CA000574137A patent/CA1338780C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-09 DE DE88112910T patent/DE3885031T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-09 NO NO883530A patent/NO175963C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-09 ES ES88112910T patent/ES2059454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-09 FI FI883696A patent/FI89927C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-09 HU HU884139A patent/HU210848B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-09 AR AR88311626A patent/AR243380A1/es active
- 1988-08-09 EP EP88112910A patent/EP0303223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-09 DK DK445188A patent/DK445188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-09 JP JP63199268A patent/JP2625937B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-10 AU AU20598/88A patent/AU616677B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-07-25 US US07/560,229 patent/US5104866A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00357P patent/HU211940A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT88217B (pt) | 1995-03-01 |
| NO175963C (no) | 1995-01-11 |
| FI89927C (fi) | 1993-12-10 |
| DE3885031T2 (de) | 1994-02-17 |
| HU210848B (en) | 1995-08-28 |
| DK445188A (da) | 1989-02-11 |
| ES2059454T3 (es) | 1994-11-16 |
| CA1338780C (en) | 1996-12-10 |
| NO883530D0 (no) | 1988-08-09 |
| IE882365L (en) | 1989-02-10 |
| AU616677B2 (en) | 1991-11-07 |
| KR970008127B1 (ko) | 1997-05-21 |
| FI883696A (fi) | 1989-02-11 |
| NO175963B (no) | 1994-10-03 |
| US5104866A (en) | 1992-04-14 |
| FI883696A0 (fi) | 1988-08-09 |
| JPH01110690A (ja) | 1989-04-27 |
| DK445188D0 (da) | 1988-08-09 |
| IL87364A0 (en) | 1989-01-31 |
| NO883530L (no) | 1989-02-13 |
| HU211940A9 (en) | 1996-01-29 |
| AU2059888A (en) | 1989-02-16 |
| EP0303223A3 (en) | 1990-11-28 |
| DE3885031D1 (de) | 1993-11-25 |
| EP0303223B1 (en) | 1993-10-20 |
| AR243380A1 (es) | 1993-08-31 |
| EP0303223A2 (en) | 1989-02-15 |
| JP2625937B2 (ja) | 1997-07-02 |
| HUT47943A (en) | 1989-04-28 |
| KR890003782A (ko) | 1989-04-18 |
| PT88217A (pt) | 1989-06-30 |
| IE61679B1 (en) | 1994-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87925C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull kefemfoerening | |
| FI89927B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara vattenloesliga salter av cefemfoereningar | |
| US9085589B2 (en) | Cephem derivative | |
| FI92322B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| FI76094B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- syn-metoxiiminoacetamido)-3-((2,3-cyklopenteno-1-pyridino)-metyl)- cef-3-em-4-karboxylat-syraadditionssalter. | |
| US4590186A (en) | Cephem compounds having 3-bicyclic heterocyclic cation groups | |
| EP1392704A1 (en) | Cephem compounds | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| AU621040B2 (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| HU188586B (en) | Process for producing new cepheme derivatives | |
| JP2016079098A (ja) | セフェム化合物 | |
| RU2029549C1 (ru) | Антибиотическая композиция | |
| CA2324953C (en) | Cephalosporines having cyclic aminoguanidine substituents as antibiotics | |
| US5872249A (en) | 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same | |
| PL200130B1 (pl) | Podstawione pochodne 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne, zastosowania tych pochodnych oraz związki pośrednie służące do otrzymywania podstawionych 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyn | |
| KR0143534B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| KR0176333B1 (ko) | 암모니오프로페닐세팔로스포린 화합물 및 그들의 제조방법 | |
| JPH01279893A (ja) | セフエム化合物 | |
| WO1994014818A1 (en) | Cephem compounds with antimicrobial activity | |
| JPH0748382A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| AU2002253562A1 (en) | Cephem compounds | |
| JPH0616675A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 | |
| JPS61155389A (ja) | 新規セフエム化合物およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |