HU210848B - Process for producing new water-soluble antibiotic compositions and water-soluble salts of cephem compounds - Google Patents

Process for producing new water-soluble antibiotic compositions and water-soluble salts of cephem compounds Download PDF

Info

Publication number
HU210848B
HU210848B HU884139A HU413988A HU210848B HU 210848 B HU210848 B HU 210848B HU 884139 A HU884139 A HU 884139A HU 413988 A HU413988 A HU 413988A HU 210848 B HU210848 B HU 210848B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cephem
compound
salt
carboxylate
formula
Prior art date
Application number
HU884139A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47943A (en
Inventor
Kazuo Sakane
Nobuyoshi Yasuda
Shintaro Nishimura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878718905A external-priority patent/GB8718905D0/en
Priority claimed from GB878721567A external-priority patent/GB8721567D0/en
Priority claimed from GB878725051A external-priority patent/GB8725051D0/en
Priority claimed from GB878729574A external-priority patent/GB8729574D0/en
Priority claimed from GB888801423A external-priority patent/GB8801423D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT47943A publication Critical patent/HUT47943A/hu
Publication of HU210848B publication Critical patent/HU210848B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás cefémvegyületek új vízoldható antibiotikum formált alakjának új sóinak előállítására.
Részletesebben a találmány tárgya eljárás vízoldható antibiotikum formált alakja előállítására, oly módon, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható szénsav-sót gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
A találmány tárgya továbbá eljárás új cefémvegyületek új (la) általános képletű sóinak előállítására.
A múltban számos (Π) általános képlettel leírható vegyületet állítottak elő, például a 0 027 599 számú és a 0 188 255 számú európai szabadalmi leírások szerint, ahol az általános képletben
R1 jelentése egy alifás szénhidrogén csoport, amely alkalmas szubsztituens(eke)t tartalmazhat,
R2 jelentése heteronio-kis szénatomszámú alkil-csoport.
A fenti cefémvegyület, valamint savaddíciós sói igen nagy baktériumellenes aktivitással rendelkeznek és számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium növekedését inhibiálják. Azonban kristályos formájának kis vízoldhatósága és amorf formájának astabil volta nem tette lehetővé, hogy injektálható, szilárd gyógyszert állítsanak elő belőle.
Hogy ezeket a hátrányos tulajdonságokat kiküszöböljék, a feltalálók széleskörű tanulmányt végeztek és azt találták, hogy a (II) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sói kristályainak vízben való oldhatósága nagyban megnövekszik, ha a fenti kristályos anyagokból és egy szénsav sóból formált alakot készítenek olyan módon ha a (II) általános képletű cefémvegyület kristályait egy szénsav só jelenlétében vízben oldják.
További tanulmányok során a jelen feltalálók azt találták, hogy a fenti formált alak ilyen vizes oldatában a (II) általános képletű cefémvegyületből leszármaztató új cefémvegyület sói képződnek, amelyek vízben sokkal nagyobb mértékben oldhatók.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás vízben oldható antibiotikum formált alak előállítására, oly módon, hogy a (II) általános képletű cefémvegyület vagy savaddíciós sója - ahol
R1 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, és
R2 5-10 tagú nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, és adott esetben karbamoilcsoportot tartalmazó monovagy biciklusos heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, kristályaiból és egy gyógyszerészetileg elfogadható szénsav sóból formált alakot készítünk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az új kation(okat) és (I) általános képletű aniont tartalmazó sók előállítására, ahol R1 és R2 a fenti, amelyek számos patogén baktériummal szemben hatásosak.
Az új cefémvegyületek sói emberek vagy állatok esetében patogén baktériumok által okozott fertőzéses megbetegedések kezelésére alkalmasak.
A fenti (II) általános képletű cefémvegyületekkel és az (la) általános képletű új cefémvegyületek sóival kapcsolatosan a leírásba beleértendő, hogy valamennyi ilyen vegyület szín vagy anti iozmer vagy ezek keveréke lehet. A szín izomer geometriai izomert jelent, amely a (IV) általános képletű csoportot tartalmazza (ahol az általános képletben R1 jelentése a fent megadott), és az anti izomer egy geometriai izomer, amely az (V) általános képletű csoportot tartalmazza (ahol az általános képletben R1 jelentése a fent megadott), és a találmány szerinti eljárással előnyösen a szín izomert állítjuk elő.
A találmány tárgya eljárás vízoldható antibiotikus formált alak előállítására, oly módon, hogy a (II) általános képletű cefémvegyületet, ahol az általános képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott, vagy savaddíciós sóját és egy gyógyszerészetileg elfogadható szénsav sót keverünk.
A (II) általános képletű vegyületben található R1 és R2 csoportok értelmezésének részletes leírását az alábbiakban adjuk meg.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutil-csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, terc-pentil-csoport, hexilcsoport, stb., előnyösen 1-4 szénatomos csoport. A 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, például a vinilcsoport, allilcsoport, 1-propenilcsoport, 2-metil-allil-csoport, 2-butenil-csoport, 2-pentenil-csoport, 5-hexenil-csoport, stb.
Az 5-10 tagú mono- vagy biciklusos heterociklusos-csoport, amely kvaterner nitrogénatomot tartalmaz, és karbamoilcsoportot is tartalmazhat, például a piridinio-csoport, a kinulkidinio-csoport vagy a (VI) képletű csoport, amelyek mindegyike karbamoilcsoport szubsztituenst tartalmazhat.
A (II) általános képletű cefémvegyület alkalmas savaddíciós sói a szokásos nem toxikus hemi-, monovagy di-gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók lehetnek, amelyek a (II) általános képletű vegyületből és mono- vagy polibázisos savakból képezhetők, és amelyek például lehetnek szervetlen savaddíciós sók (például hidroklorid, szulfát, stb.) vagy szerves savaddíciós sók (például acetát, stb.) és hasonló sók, amelyek közül a hidrogénklorid sók és szulfát sók a legelőnyösebbek.
A (II) általános képletű cefémvegyület vagy savaddíciós sója hidrát formában is létezhet.
A (II) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sója hidrátja lehet monohidrát, dihidrát és így tovább, amely alkalmazható a találmány szerinti vízoldható antibiotikum formált alak előállításában. Legelőnyösebb erre a célra a dihidrát forma.
Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható szénsav só lehet egy alkálifém hidrogénkarbonát (például nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, stb.), egy alkálifém karbonát (például nátriumkarbonát, káliumkarbonát, stb.), ammóniumkarbonát, és hasonló só.
A gyógyszerészetileg elfogadható szénsav só aránya a (II) általános képletű cefémvegyületre vagy savaddíciós sójára vonatkoztatva nem különösebben megszabott és bármely olyan arány lehet, amely lehetővé teszi a (Π) általános képletű cefémvegyület köny2
HU 210 848 B nyű oldhatóságát és a beteg számára nem fejt ki káros hatást.
A gyógyszerészetileg elfogadható szénsav só arány a (Π) általános képletű cefémvegyülethez vagy sójához viszonyítva előnyösen 1:5-10:1 mólarány, amelyet a szénsav só, a (H) általános képletű cefémvegyület vagy savaddíciós sója fajtájának függvényében határozunk meg.
Gyakorlatban a gyógyszerészetileg elfogadható szénsav só aránya a (II) általános képletű cefémvegyülethez vagy savaddíciós sójához viszonyítva olyan, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható szénsav só: (II) általános képletű cefémvegyület vagy savaddíciós só arány 0,5:14:1 ekvivalens, előnyösen 1:1-3:1 ekvivalens.
A monosavas bázist mint például a nátriumhidrogénkarbonátot normál esetben 0,5-4 mól, előnyösen
1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk egy mól (II) általános képletű cefémvegyület monosavas savaddíciós sójára vonatkoztatva, amennyiben a sav bázicitása 1. A disavas bázist mint például a nátriumkarbonátoí normál esetben 0,25-2 mól, előnyösen 0,5-1 mól mennyiségben alkalmazzuk egy mól (II) általános képletű cefém monosavas savaddíciós sójára vonatkoztatva, amennyiben a sav bázicitása 1.
A találmány szerinti eljárással az antibiotikum formált alakot úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű cefémvegyület vagy savaddíciós sója kristályait szokásos módon a gyógyszerészetileg elfogadható szénsav sóval elegyítjük. A keverési eljárás során a formált alakhoz más ismert gyógyszerészeti adalékanyagokat, például helyi érzéstelenítőket, mint például lidokain hidrokloridot, mepivacain hidrokloridot, és hasonlókat is elegyíthetünk. Az előállított formált alakot általában aszeptikus módon fiolákba csomagoljuk.
Ugyan a találmány szerinti eljárással előállított vízben oldható antibiotikum formált alak aktív hatóanyagát a beteg állapotának és korának függvényében meghatározott dózisban adagoljuk, de az átlagos egységdózis körülbelül 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg és 1000 mg (II) általános képletű vegyület lehet, vízmentes (II) általános képletű bázikus (Π) általános képletű vegyületre számítva és ezek a dózisok mint kimutattuk hatásosak patogén mikroorganizmusok által okozott fertőző betegségek kezelésére. Általában 1 mg/testtömeg kg-tól körülbelül 6,000 mg/testtömeg kg-ig terjedő vagy ennél nagyobb mennyiség is adagolható naponta.
A találmány szerinti eljárással előállított vízoldható antibiotikum formált alakban előnyösen a (II) általános képletű cefémvegyület savaddíciós sóját alkalmazhatjuk, mivel a (II) általános képletű cefém vegyületek savaddíciós sóit tartalmazó formált alak oldódási sebessége nagyobb, mint a (II) általános képletű szabad vegyületet tartalmazó formált alaké.
A (II) általános képletű cefémvegyületet és sóit és kristályos formáját a később leírt előállítási eljárással vagy a korábban idézett európai szabadalmi leírás szerinti eljárással állíthatjuk elő.
A feltalálók a fenti vízoldhatő antibiotikum formált alakkal kapcsolatos vizsgálataik során azt találták, hogy a fenti formált alak vizes oldatában a (II) általános képletű cefémvegyületből leszármaztatható új cefém vegyület bizonyos sója keletkezik. A feltalálóknak sikerült előállítani a találmány szerinti új cefémvegyület vízoldható sóit.
Az új cefémvegyület sóit az (I) általános képlettel szemléltethetjük.
Az (I) általános képletű új cefémvegyület sók kationokat és az (la) általános képletű aniont tartalmazzák, ahol az általános képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott.
Az R1 és R2 csoportok jelentésével kapcsolatos jelölések értelmezése megegyezik a (II) általános képletű cefémvegyületre megadottal.
Az új cefémvegyület (I) általános képletű sóit a reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő, ahol az (I) általános képletű só kation(okat) és az (la) általános képletű aniont tartalmazza, ahol az általános képletben R' és R2 jelentése a fent megadott.
Alkalmas kation(ok) gyógyszerészetileg elfogadható kation(ok), mint például alkálifém kationok (például nátrium ion, kálium ion, stb.), alkáliföldfém kation(ok), (például kalcium ion, magnézium ion, stb.), ammónium ion(ok), stb. lehetnek és a legelőnyösebben gyógyszerészetileg elfogadható kation a nátrium ion.
Amennyiben a kation többvegyértékű, normál esetben a kation vegyértékével ekvivalens anionnal képez sót.
Ezen túlmenően megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű találmány szerinti sóban található molekula két karboxilát anionja miatt különféle típusú sók képződhetnek. Amennyiben az egyik karboxilát ion egy kationnal képez sót, a másik karboxilát ion belső sót képezhet az R2 csoport heteronio-ionjával.
Ezen túlmenően mind a két karboxilát ion egyidőben katinokkal is képezhet sót, és ebben az esetben a heteronio-ion a só előállításában alkalmazott bázis anionjával képez sót.
Az (I) általános képletű só előállítási eljárását az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Az (I) általános képletű sókat a (II) általános képletű vegyületet, vagy sóját széndioxiddal bázis jelenlétében vagy szénsav sóval történő reagáltatásával állíthatjuk elő.
A kiindulási (II) általános képletű vegyület alkalmas sói a szokásos nem toxikus gyógyszerészetileg elfogadható sóik, és lehetnek szervetlen sók, például fémsók, mint például alkálifém sók (például nátriumsó, káliumsó stb.), és alkáli földfém sók (például kalcium só, magnézium só, stb.), ammónium só, szerves sók, mint például szerves aminnal képzett sók (például trimetil-amin só, trietil-amin só, piridin só, prokain só, pikolin só, diciklohexil-amin só, N,N’-dibenzil-etiléndiamin só, N-metil-glükamin só, dietanolamin só, trietanolamin só, trisz(hidroxi-metil-amino)-metán só, (fenil-etil)-benzilamin só, dibenzil-etiléndiamin só stb.), egy szerves karbonsavval vagy szulfonsavval képzett sók, (pl. formiát, acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluol-szulfonát, stb.), egy szervetlen savval képezett só (például hidroklorid, hid3
HU 210 848 Β robromid, szulfát, foszfát, stb.), egy bázisos vagy savas aminosavval képzett só (például argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval, lizinnel stb. képzett só) és hasonló sók.
A széndioxidot különféle állapotában szolgáltathatjuk, például alkalmazhatunk szárazjeget, széndioxid gázt, stb.
A reakcióban a kationok gyógyszerészetileg elfogadható ionok lehetnek, amelyek az (I) általános képletű só előállításában alkalmazott bázisból származnak, amely reakcióban előnyösen alkalmazható bázisok az alkálifém hidroxidok (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, stb.), az alkáli földfém hidroxidok (például magnéziumhidroxid, kalciumhidroxid, stb.), a fenti alkálifémek és alkáli földfémek gyenge savakkal képzett sói (például nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, kalciumkarbonát, stb.), vagy bármely más bázis, amely képes gyógyszerészetileg elfogadható kation szolgáltatására.
Alkalmas szénsav só ebben a reakcióban azonos lehet azzal a szénsav sóval, amelyet a vízoldható antibiotikum formált alak előállításában alkalmazunk.
A reakciót általában megfelelő oldószerben, mint például vízben, acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, széntetrakloridban, diklórmetánban, diklóretánban, tetrahidrofuránban, etilacetátban, N,Ndimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, vagy más a reakciót ellentétesen befolyásoló szerves oldószerben hajtjuk végre. Az oldószerek közül a hidrofil oldószerek vízzel elegyítve is alkalmazhatók.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában melegítés vagy hűtés mellett végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű sók magas antibakteriális aktivitással rendelkeznek és számos patogén mikroorganizmus, beleértve Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokat is, növekedését inhibiálják. Ezen túlmenően a szabad amino-tiadiazol vegyülethez képest magasabb vízoldhatóságúak és így mikroba ellenes szerként alkalmazhatók. A találmány szerinti sók terápiás célra szokásos gyógyszerészeti formált alakban alkalmazható, amely aktív hatóanyagként a fenti sókat tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, mint például formálásban alkalmazható szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverve, és orális/parenterális vagy külső adagolásra alkalmas. A gyógyszerészeti formált alak lehet szilárd, mint például a tabletta, kapszula, drazsé, kenőcs vagy kúp, vagy folyékony mint például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A formált alak kívánt esetben a fentieken kívül adalékanyagokat, például stabilizáló szereket, nedvesítő vagy emulzifikáló szereket, puffereket, és más szokásosan alkalmazott adalékanyagokat is tartalmazhat. Ilyen adalékanyagok lehetnek például a laktóz, a magnézium-sztearát, a fehérföld, a szukróz, a búzakeményítő, a talkum, a zselatin, az agar-agar, a pektin, a mogyoróolaj, az olívaolaj, a kakaóvaj, az etilénglikol és hasonló anyagok.
A találmány szerinti eljárással előállított sók alkalmazott dózisa a beteg állapotának és korának függvénye, de általában az átlagos egységdózis körülbelül 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg és 1000 mg lehet, amely patogén mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésében hatékonynak bizonyult. Általában napi 1 mg/testtömeg kg-tól körülbelül 6,000 mg/testtömeg kg-ig terjedő vagy még ennél is több hatóanyagot adagolunk.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (I) általános képletű sók és (II) általános képletű cefémvegyületek, amelyekben a kation nátrium kation;
R1 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport (különösen előnyösen metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport) vagy 2-4 szénatomszámú alkenil-csoport (különösen előnyösen allilcsoport);
R2 jelentése a (VII) általános képletű csoport, (VIII) általános képletű csoport vagy (IX) általános képletű csoport;
és
R3 jelentése hidrogénatom vagy karbamoil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított formált alak előnyös tulajdonságának bizonyítására különféle vegyületekkel oldhatósági vizsgálatokat végeztünk, amelynek eredményét az alábbiakban közöljük.
Az oldatósági tesztvizsgálatban, az előállításokban és példákban az alábbiakban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
A vegyület:
7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid-dihidrát (szín izomer) kristályok
B vegyület:
7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-acetamido]-3-[( 1 -piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid (szín izomer) kristályok
C vegyület:
7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát (szín izomer) kristályok
D vegyület:
7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imi no)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-szulfát (szín izomer) kristályok
E vegyület:
7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imi no)-acetamido]-3- [(1 -piridi nio)-meti 1 ] -3-cefém-4-karboxilát (szín izomer) kristályok
F vegyület:
7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hemiszulfát (szín izomer) kristályok
G vegyület:
7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-acetamido]-3-[( 1 -piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-szulfát (szín izomer) kristályok
Oldhatósági tesztvizsgálatok (Tesztvizsgálati minták)
Az 1-11. példák szerinti eljárásokkal gyógyszerészeti formált alakokat állíthatunk elő, amelyek az A-E vegyület alábbi mennyiségét és szénsav só alábbi
HU 210 848 Β mennyiségét tartalmazzák és amelyek az (1)-(11)
tesztvizsgálati minták.
(1) Tesztvizsgálati minta:
A vegyület 50 mg
Nátriumkarbonát 9,3 mg
(2) Tesztvizsgálati minta:
A vegyület 50 mg
Nátriumhidrogénkarbonát 7,3 mg
(3) Tesztvizsgálati minta:
A vegyület 50 mg
Káliumkarbonát 12 mg
(4) Tesztvizsgálati minta:
A vegyület 50 mg
Káliumhidrogénkarbonát 17,4 mg
(5) Tesztvizsgálati minta:
A vegyület 50 mg
Nátriumhidrogénkarbonát 14,6 mg
(6) Tesztvizsgálati minta:
A vegyület 50 mg
Ammóniumkarbonát 18,9 mg
(7) Tesztvizsgálati minta:
A vegyület 50 mg
Ammóniumhidrogénkarbonát 13,8 mg
(8) Tesztvizsgálati minta:
B vegyület 50 mg
Nátriumkarbonát 11,9 mg
(9) Tesztvizsgái ati minta:
C vegyület 50 mg
Nátriumhidrogénkarbonát 8,4 mg
(10) Tesztvizsgálati minta:
D vegyület 50 mg
Nátriumhidrogénkarbonát 22 mg
(11) Tesztvizsgálati minta:
E vegyület 50 mg
Nátriumhidrogénkarbonát 8,8 mg
Összehasonlítás céljára az alábbi referencia mintá-
kát is megvizsgáltuk:
(1) Referencia minta:
C vegyület 50 mg
(2) Referencia minta:
B vegyület 50 mg
(3) Referencia minta:
E vegyület 50 mg
(4) Referencia minta:
D vegyület 50 mg
(Tesztvizsgálati módszer)
A különféle tesztvizsgálati mintákhoz szobahőmérsékleten desztillált vizet adva ezek oldódási sebességét mérjük.
Zárójelben megadjuk a (II) általános képletű cefémvegyület oldott tesztvizsgái ati mintákban található koncentrációját tömeg%/tf%-ban.
1. táblázat
Desztillált víz térfogata (ml) Oldódási sebesség (koncentráció)
Tesztvizsgálati minta (1) 0,25 < 1 perc (20% t/tf)
Tesztvizsgálati minta (2) 0,25 < 1 perc (20% t/tf)
Desztillált víz térfogata (ml) Oldódási sebesség (koncentráció)
Tesztvizsgálati minta (3) 0,25 < 1 perc (20% t/tf)
Tesztvizsgái ati minta (4) 0,25 < 1 perc (20% t/tf)
Tesztvizsgálati minta (5) 0,25 < 1 perc (100% t/tf)
Tesztvizsgálati minta (6) 0,25 < 1 perc (20% t/tf)
Tesztvizsgálati minta (7) 0,25 < 1 perc (20% t/tf)
Tesztvizsgálati minta (8) 0,25 < 1 perc (20% t/tf)
Tesztvizsgálati minta (9) 0,25 < néhány óra (20% s/tf)
Referencia minta (1) *1 0,25 kevéssé oldható
Referencia minta (2) *2 0,25 kevéssé oldható
Megjegyzés: *1: a minta vízben oldott maximális koncentrációja 4,07% s/tf *2: a minta vízben oldott maximális koncentrációja 8,28% s/tf
2. táblázat
Desztillált víz térfogata (ml) Oldódási sebesség (koncentráció)
Teszt vizsgálati minta (10) 0,25 < 1 perc (20% s/tf)
Tesztvizsgálati minta (11) 0,25 < néhány óra (20% s/tf)
Referencia minta (3) *3 0,25 kevéssé oldható
Referencia minta (4) *4 0,25 kevéssé oldható
Megjegyzés: *3: a minta maximális vízben oldott koncentrációja
2% s/tf £
4: a minta maximális vízben oldott koncentrációja 10% s/tf
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatásosságának kimutatására in vitro antibakteriális aktivitást kimutató tesztvizsgálatot végeztünk.
Tesztvizsgálatban alkalmazott só
Nátrium-7-{2-(alliloxi-imino)-2-[5-(karboxilátamino)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-acetamido}-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-5-karboxilát (szín izomer)
Tesztvizsgálati módszer
Kétszeres agar-agar lemez hígításos eljárással az alábbiak szerint in vitro antibakteriális hatás meghatározást végzünk.
A vizsgált törzs éjszakán át triptikáz-szója táptalajon tenyésztett mintáját (106 életképes sejt/ml) szívinfúziós (Hl) agarba oltjuk karcolással, amely a tesztvizsgálati só fokozatosan változó koncentrációját tartalmazza és a minimális inhibiálási koncentrációt (MIC) mikro g/ml értékben adjuk meg 20 órai 37 ’Con történt inkubálás után.
HU 210 848 Β
Tesztvizsgálat eredménye MIC (mikro g/ml)
Vizsgálati törzs Vizsgálati só
Pseudomonas aeruginosa 26 0,390
A találmány szerinti eljárást az alábbi előállításokban és példákban részletesen bemutatjuk.
1. előállítás
2,75 g l,4-diazabiciklo(3,2,2)nonán 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében készült oldatához szobahőmérsékleten 2,65 g káliumcianátot adunk. A reakcióelegy pH értékét tömény sósavval 5,0 értékre állítjuk be és 40 percig 50 °C-on keverjük. Az elegyet 50%-os káliumhidroxid vizes oldatba öntjük és a kapott vizes oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot dietiléterből átkristályosítjuk és 4-karbamoil-l,4-diazabiciklo(3.2.2)nonánt (898,5 mg) kapunk.
op.: 125-130 ’C
IR(Nujol): 1640, 1585 cm1 NMR (CDC13, delta): 1,50-2,30 (4H, m), 2,90-3,40 (6H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 4,05 (1H, m), 4,73 (2H, s)
MS: m/z 169 (M+)
2. előállítás
1. 1000 ml diklórmetán és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez 64 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetil-kloridot (szín izomer) és 100 g benzihidril-7-amino-3-(klór-metil)-3-cefém-4-karboxiláthidrokloridot adagolunk -15 °C-on. A reakcióelegyet 1 óráig -15 ’C-on keveijük, majd jegesen hűtött vízbe öntjük és nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldolgozzuk és 130,5 g benzhidril-7-[2(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino-acetamido]-3-(klór-metil)-3-cefém-4-karboxilátot (szín izomer) kapunk.
NMR (DMSO-d6, delta): 3,2-3,8 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,43 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,20-7,70 (10H, m), 8,17 (2H, s), 9,70 (1H, d, J = 8 Hz)
2. 3 g benzhidril-7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(klór-metil)-3-cefém-4-karboxilát (szín izomer) 6 ml diklórmetán és 3 ml anizol elegyében készült oldatához 0 ’C-on 6 ml trifluorecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óráig 0 ’C-on keverjük, majd jegesen hűtött diizopropiléter-hexán (1:1, tf/tf) elegybe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 2,50 g 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-3-(klór-metil)-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetátot (szín izomer) kapunk.
IR(Nujol): 1770, 1630,1600 cmNMR (DMSO-dé, delta): 3,63 (2H, m), 3,93 (3H, s),
4,57 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 8,10 (2H, broad s), 9,55 (1H, d, J =
Hz)
3. előállítás
1,03 g 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-3-(klór-metil)-3-cefém-4-karbonsavtrifluoracetát (szín izomer) 20 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához 0 ’C-on 800 mg 4-karbamoill,4-diazabiciklo(3.2.2)nonánt adunk. A reakcióelegyet 20 percig 0 ’C-on keverjük, majd 150 ml etilacetátba öntjük. A kivált csapadékot leszűijük és vákuumban megszántjuk. A szilárd anyagot 50 ml vízben oldjuk és nemionos „Diaion HP-20” gyantán (Mitsubishi Chemical Industries) (40 ml) kromatografáljuk 5% izopropanol tartalmú víz eluens alkalmazásával. A kívánt frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 359 mg 7-[2-(5-amino-1,2,4tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[4-karbamoil-1,4-diazabiciklo(3.2.2)nonán-1 -ilio]-metil]-3-cefém4-karboxilátot (szín izomer) kapunk.
op.: 140 ’C (bomlik)
IR(Nujol): 1770,1660, 1610 cm·'
NMR (DMSO-d6, delta): 2,70-4,50 (17H, m), 3,92 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,50-6,10 (3H, m),
8,10 (2H, s), 9,50 (1H, d, J = 8 Hz)
MS: m/z 566 (M+)
4. előállítás
8,03 g 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[4-karbamoil-l,4-diazabiciklo(3.2.2)nonán-l-ilio]-metil]-3-cefém-4-karboxilát (szín izomer) 8,03 ml vízben készült oldatához 8,03 ml 2 n kénsavat adunk szobahőmérsékleten és az oldatot 1 óráig állni hagyjuk. A kivált színtelen kristályos anyagot leszűrjük, hideg vízzel és acetonnal mossuk, majd foszforpentoxid felett megszárítjuk. 6,18 g színtelen kristályos 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-3-[4-karbamoil-1,4-diazabiciklo(3.2.2)nonán-l-ilio]-metil]-3-cefém-4-karboxilát-szulfátot (szín izomer) kapunk.
op.: 180 ’C (bomlik)
IR(Nujol): 1795,1645, 1540 cm’1 NMR (D2O, delta): 2,05-2,70 (4H, m), 3,30-4,40 (13H, m), 4,10 (3H, s), 5,35 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, d,J = 5Hz)
5. előállítás
A 4. előállítás eljárása szerint az alábbi kristályos anyagot állítjuk elő.
7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(4-karbamoil-l-kinuklidino)-metil]3-cefém-4-karboxilát-szulfát (szín izomer) op.: 170-175 ’C (bomlik)
IR(Nujol): 1800,1660,1620,1550 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,70-2,40 (6H, m), 3,004,80 (10H, m), 3,95 (3H, s), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz),
5,90 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,0-7,5 (2H, m), 8,13 (2H, s), 9,60 (1H, d, J = 8 Hz)
6. előállítás
1. 6,87 g 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,46
HU 210 848 Β tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[( 1 -piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát (szín izomer) 200 ml vízben készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 17,5 ml In sósavat adunk. A vizes oldatot liofilizáljuk és 6,4 g színtelen porszerű anyagot kapunk. A porszerű anyagot 6,4 ml vízben oldjuk és az oldatot 3 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált közzétételi irat anyagot leszűrjük, hideg vízzel és etanollal mossuk, majd foszforpentoxidon vákuumban megszárítjuk.
2. 10 g vízmentes és dihidrát 7-[2-(alliloxi-imino)2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid (szín izomer) elegyet kapunk színtelen kristályos anyagként.
op.: 175 °C (bomlik)
IR (Nujol): 1755, 1705,1655,1605 cm·’
NMR (DMSO-d6, delta): 3,37, 3,60 (2H, ABq, J =
Hz), 4,63 (2H, m), 5,00-5,27 (3H, m), 5,40 (1H, m), 5,60 (2H, m), 5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,40 (4H, m), 8,67 (1H, t, J = 8 Hz), 9,10 (1H, d, J = 5 Hz), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)
Elemanalízis mért: C, 43,13; H, 3,88; N,
17,76; S, 11,85; Cl, 6,25;
2. 2 g anhidrid és dihidrát kristályos 7-[2-(alliloxiimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid (szín izomer) elegyet hagyunk 3 napig állni telített vizes káliumnitrát felett és 2,07 g kristályos 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid-dihidrátot (szín izomer) kapunk.
op.: 175 °C (bomlik)
IR (Nujol): 1755, 1705, 1655, 1605 cm·'
NMR (DMSO-d6, delta): 3,37, 3,60 (2H, ABq, J =
Hz), 4,63 (2H, m), 5,00-5,27 (3H, m), 5,40 (1H, m), 5,60 (2H, m), 5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,40 (4H, m), 8,67 (1H, t, J = 8 Hz), 9,10 (1H, d, J = 5 Hz), 9,60 (1H, d, J = 8 Hz)
Víztartalom: 6,69% (Karl-Fischer módszer)
3. előállítás g 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-3-[( 1 -piridinio)-metil]-3-cefém-4karboxilát (szín izomer) 2,1 ml 2 n kénsavban készült oldatát liofilizáljuk. A kapott porszerű anyagot 2,41 ml vízben oldjuk és az oldatot 12 óráig 5 ’C-on állni hagyjuk.
A kivált kristályos anyagot leszűijük és 0,65 g 7-[2(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilátszulfátot (szín izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1788, 1640, 1535 cmNMR (D2O, béta): 8,98 (2H, d, J = 6 Hz), 8,63 (1H, t, J = 7 Hz), 8,14 (2H, t, J = 6 Hz), 5,96 (1H, d, J =
Hz), 5,89-5,32 (2H, dd, J = 15 Hz) 5,34 (1H, d, J = 5 Hz), 4,08 (3H, s), 3,86-3,38 (2H, dd, J = 18 Hz)
8. előállítás g 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém4-karboxilát-hidroklorid-dihidrátot (szín izomer) vákuumban vízmentes foszforpentoxid felett szárítunk és kristályos (9,4 g) 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-aminol,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3cefém-4-karboxilát-hidrokloridot (szín izomer) kapunk.
op.: 175 ’C (bomlik)
IR (Nujol): 3400, 3275, 3175, 2200, 1790, 1700, 1660, 1025,1015 cm'1
NMR (DMSO-de, delta): 3,47 (2H, m), 4,63 (2H, m),
5,00-5,27 (3H, m), 5,40 (1H, m), 5,60 (2H, m),
5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,40 (4H, m), 8,67 (1H, t,
J = 8 Hz), 9,10 (1H, d, J = 5 Hz), 9,60 (1H, d, J =
Hz)
9. előállítás
A 6. előállítás eljárása szerint kristályos 7-(2-(5amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(propoxi-imino)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid-dihidrátot (szín izomer) állítunk elő.
IR (Nujol): 1760, 1705, 1660, 1615, 1590, 1540, 1520 cm-1
NMR (D2O-NaOD, delta): 0,90 (3H, t, J = 8 Hz), 1,70 (2H, m), 3,17, 3,63 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,20 (2H, t, J = 8 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,28,5,55 (2H, ABq, J = 15 Hz), H, d, J = 5 Hz), H, d, J = 5 Hz), H, d, J = 5 Hz), 5,88 (1H d, J = 5 Hz), 8,00 (2H, t, J = 7 Hz), 8,50 (1H, t, J = 7 Hz), 8,90 (2H, d, J = 7 Hz) Víztartalom: 7,94% (Karl-Fischer módszer)
10. előállítás
9,1 g 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém4-karboxilátot (szín izomer) oldunk 18 ml vízben. Az oldatot 4 óráig hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban foszforpentoxid felett megszárítjuk és így a fenti vegyület kristályos formáját kapjuk.
op.: 205-210 ’C (bomlik)
IR (Nujol): 1795,1660, 1640,1620 cm’1 NMR (DMSO-d6-D2O, delta): 3,02, 3,46 (2H, J =
Hz), 4,62 (2H, m), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 5,105,50 (4H, m), 5,71 (1H, d, J = 5 Hz), 5,80-6,00 (1H, m), 7,94 (2H, t, J = 6 Hz), 8,44 (1H, ζ J =
Hz), 8,90 (1H, d, J = 6 Hz)
11. előállítás g 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-3-[( 1 -piridinio)-metil]-3-cefém-4-ka rboxilátot (szín izomer) oldunk 1 ml vízben és az oldatot 1 óráig hűtőszekrényben állni hagyjuk. Akivált színtelen kristályos anyagot leszűrjük, acetonnal, majd éténél mossuk és a fenti vegyület kristályos formáját kapjuk.
IR (Nujol): 1780,1670, 1610 cm1 NMR (DMSO-d6-D2O, delta): 9,30 (2H, d, J = 6 Hz),
8,61 (1H, t, J = 7 Hz), 8,14 (2H, t, J = 7 Hz),
5,80-5,53 (2H, m), 5,30-5,03 (2H, m), 3,93 (3H, s),
3,67-2,97 (2H, dd, J = 17 Hz)
12. előállítás
1. 4 g 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém7
HU 210 848 Β
4-karboxilátot (szín izomer) oldunk 40 ml 0,2 n kénsavban. Az elegyet liofilizáljuk és 4,1 g 7-[2-(alliloxiimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hemiszulfátot (szín izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1770,1640,1620 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J =
Hz), 4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,70-6,10 (1H, m), 5,77 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (1H, t, J = 7 Hz), 9,15 (2H, d, J = 7 Hz), 9,55 (1H, d, J = 8 Hz)
2. A 10. előállítás eljárása szerint kristályos 7-[2(alliloxi-imino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxiláthemiszulfátot (szín izomer) állítunk elő.
NMR (DMSO-dg, delta): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J =
Hz), 4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,70-6,10 (1H, m), 5,77 (1H, dd, J = 5 Hz, 7 Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (1H, t, J = 7 Hz), 9,15 (2H, d, J = 7 Hz), 9,55 (1H, d, J = 8 Hz)
3. 5 g 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3cefém-4-karboxilátot (szín izomer) oldunk 5 ml 1 mólos kénsavban szobahőmérsékleten. Az elegyhez 50 ml izopropanolt adunk és 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, izopropanollal mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett megszárítjuk. 5 g kristályos 7-[2-(alliloxiimino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hemiszulfátot (1/2 izopropanolos szolvát) (szín izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1775, 1640, 1620 cm-’
NMR (DMSO-d6, delta): 1,15 (3H, d, J = 6 Hz), 3,23,
3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,00 (0,5H, m), 4,70 (2H, m), 5,00-5,50 (5H, m), 5,50-6,20 (2H, m),
8,07 (2H, t, J = 7 Hz), 8,57 (1H, t, J = 8 Hz), 8,93 (2H, d, J = 7 Hz), (1H, d, J = Hz)
13. előállítás
1. 4 g 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilátot (szín izomer) oldunk 40 ml 0,4 n kénsavban. Az oldatot liofilizáljuk és 4,2 g 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido] -3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-szulfátot (szín izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1770, 1640, 1620 cm·'
NMR (DMSO-d6, delta): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J =
Hz), 4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,70-6,10 (1H, m), 5,77 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (1H, t, J = 7 Hz), 9,15 (2H, d, J = 7 Hz), 9,55 (1H, d, J = 8 Hz)
2. A 10. előállítás eljárása szerint kristályos 7-[2(alliloxi-imino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilátszulfátot (szín izomer) állítunk elő.
NMR (DMSO-de, delta): 3,20, 3,50, (2H, ABq, J =
Hz), 4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,70-6,10 (1H, m), 5,77 (1H, dd, J =
Hz, 8 Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (1H, t, J = 7 Hz), 9,15 (2H, d, J = 7 Hz), 9,55 (1H, d, J = 8 Hz)
14. előállítás g 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém4-karboxilátot (szín izomer) oldunk 40 ml 0,2 n sósavban. Az oldatot liofilizáljuk és 4,0 g 7-[2-(alliIoxi-imino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido] -3-[( 1 piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hidrokloridot (szín izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1770,1660,1610 cm’1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,30, 3,63 (2H, ABq, J =
Hz), 4,60 (2H, m), 4,70-5,70 (8H, m), 5,70-6,10 (1H, m), 8,00-8,40 (4H, m), 8,60 (1H, t, J = 7 Hz),
9,20 (2H, d, J = 6 Hz), 9,60 (1H, d, J = 8 Hz)
Vízoldható antibiotikum formált alak előállítása
1. példa
Alkotórészek mól ekvivalens
A vegyület 1
Nátriumkarbonát 1
Az alkotóelemeket aszeptikus körülmények között elkevetjük, majd az aszeptikus keveréket sterilizált száraz ampullákba töltjük és injekcióra alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítunk elő.
Az 1. példa szerinti eljárással az alábbi injekciókra alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állíthatjuk elő, a leírt komponensekből.
2. példa
Alkotórészek A vegyület
Nátriumhidrogénkarbonát
3. példa Alkotórészek A vegyület Nátriumkarbonát
4. példa
Alkotórészek A vegyület
Káliumhidrogénkarbonát
5. példa
Alkotórészek A vegyület
Nátriumhidrogénkarbonát
6. példa Alkotórészek A vegyület Ammóniumkarbonát
7. példa
Alkotórészek
A vegyület
Ammóniumhidrogénkarbonát mól ekvivalens mól ekvivalens mól ekvivalens 1 2 mól ekvivalens 1 2 mól ekvivalens 1 2 mól ekvivalens 1 2
HU 210 848 B
8. példa Alkotórészek B vegyület Nátriumkarbonát
9. példa
Alkotórészek B vegyület
Nátriumhidrogénkarbonát
10. példa
Alkotórészek D vegyület
Nátriumhidrogénkarbonát
11. példa
Alkotórészek E vegyület
Nátriumhidrogénkarbonát
72. példa
Alkotórészek F vegyület
Nátriumhidrogénkarbonát
13. példa
Alkotórészek G vegyület
Nátriumhidrogénkarbonát mól ekvivalens mól ekvivalens mól ekvivalens 1 3 mól ekvivalens 1 1 mól ekvivalens 1 2 mól ekvivalens 1 3
Az új cefémvegyületek sóinak előállítása
14. példa (X) -> (XI)
1,15 g 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4karboxilát (szín izomer) 9,2 ml 50%-os vizes acetonban készült oldatához szobahőmérsékleten 193 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 4,4 g szárazjeget adunk. Az elegyet lezárt edényben 5 óráig keveijük, majd az acetont vákuumban elpárologtatjuk. A maradék oldatot nemionos „Diaion HP-20” (Mitsubishi Chemical Industries) gyantán víz eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 500 mg nátrium-7-{2-(alliloxi-imino)-2-[5-(karboxilát-amino)1,2,4-tiadiazol-3-il]-acetamido} -3- [(1 -piridi ni o)-metil ] 3-cefém-4-karboxilátot (szín izomer) kapunk.
IR (Nujol): 3500-3100, 1765, 1660, 1610, 1530 cm'1
NMR (DMSO-dé, delta): 4,6 (2H, m), 5,10 (1H, d, J =
Hz), 5,2 (2H, m), 5,33 és 5,33 (2H, ABq, J =
Hz), 5,76 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 5,8-6,2 (1H, m), 8,10 (2H, t, J = 6 Hz), 8,55 (1H, m), 9,40 (3H, m), 10,1 (1H, széles s)
FAB MS: m/z 569 (M + 1) bamoil-1,4-diazabiciklo(3.2.2)nonán-1 -il io)-metil]-3cefém-4-karboxilátot (szín izomer) állítunk elő a 14. példa szerinti eljárással 1 g 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(4-karba5 moil-1,4-diazabiciklo(3.2.2)nonán-1 -ilio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-szulfátot (szín izomer) 379 mg nátriumhidrogénkarbonáttal és 4 g szárazjéggel reagáltatva.
op.: 140 °C (bomlik)
IR (Nujol): 1770,1660, 1620 cm-1
NMR (D2O, delta): 2,0-2,6 (4H, m), 2,8-3,20 (1H, m), 3,25-4,25 (12H, m), 4,10 (3H, s), 5,35 (1H, d, J = 5 Hz), 5,90 (1H, d, J = 5Hz)
NMR (DMSO-d6, delta): 1,80-2,30 (4H, m), 2,704,40 (13H, m), 3,92 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz),
5,70 (1H, m), 6,12 (2H, m), 9,50 (1H, m), 9,90 (1H,
s)
76. példa (XIV) -> (XV)
550 mg nátrium-7-{2-[5-(karboxilát-amino)-l,2,4tiadiazol-3-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido} - 3 - [(1 -piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilátot (szín izomer) állítunk elő a 14. példa szerinti eljárással 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido]25 3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát (szín izomer) (2,09 g) és 1,11 g nátriumhidrogénkarbonát, valamint 8,36 g szárazjég reakciójával.
IR (Nujol): 1755 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 9,78 (1H, s), 9,47 (2H, d, J =
6 Hz), 8,59 (1H, t, J = 7 Hz), 8,16 (2H, t, J = 6 Hz),
5,82-5,03 (3H, m), 5,06 (1H, d, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,63-2,92 (2H, dd, J = 18 Hz)
77. példa (XVI) -4 (XVII) mg 7-[2-(alliloxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém4-karboxilát-hidroklorid-dihidrát (szín izomer) és 14,6 mg nátriumhidrogénkarbonát elegyéhez szobahő40 mérsékleten 0,25 ml vizet adunk. Széndioxid fejlődik és az oldat homogénné válik. Az oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Az elúciót 4mmx 25 cm oszlop, „Lichrosorb RO-18” adszorbens (Merk and CO) és acetonitril- 16,4 mólos foszfát puffer (pH 7) (1:9, tf/tf) eluens alkalmazásával hajtjuk végre 1 ml/perc áramlási sebességgel.
UV 254 nm detektorra] a nátrium-7-{2-(alliloxiimino)-2-[5-(karboxilát-amino)-1,2,4-tiadiazol-3-il]acetamido} - 3-[ (1 -piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxi50 látót (szín izomer) detektálunk.
18. példa (XVIII) -> (XIX)
Nátrium-7- {2-[5-(karboxilát-amino)-1,2,4-tiadiazol55 3-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido) -3-[(1 -piridinio)metil]-3-cefém-4-karboxilátot (szín izomer) állítunk elő a 17. példa szerinti eljárással 22 mg 7-{2-[5-(karboxilát-amino)-1,2,4-tiadiazol-3-il]-2-(metoxi-imino)acetamido} -3-[(l -piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxi60 lát-szulfát (szín izomer) és 22 mg nátriumhidrogénkar75. példa (XIV) -ó (XIII)
463 g nátrium-7-{2-[5-(karboxilát-amino)-l,2,4tiadiazol-3-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-[(4-kar9
HU 210 848 Β bonát reakciójával és a 17. példa szerinti eljárással detektáljuk.
19. példa (XX) -> (XXI)
141,5 mg Nátrium-7-{2-[5-(karboxilát-amino)1.2.4- tiadiazol-3-il]-2-(propoxi-imino)-acetamido}-3[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilátot (szín izomer) állítunk elő a 17. példa szerinti eljárással 100 mg 7-{ 2-(5-amino-1,2,4- tiadiazol-3-il)-2-(propoxi-imino)-acetamido}-3-[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid-dihidrát (szín izomer) és 29 mg nátriumhidrogénkarbonát reakciójával.
NMR (DMSO-dg, delta): 0,87 (3H, t, J = 8 Hz), 1,63 (2H, m), 3,04, 3,56 (2H, ABq, J= 17 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6 Hz), 5,05 (IH, d, J = 5 Hz), 5,17, 5,68 (2H, ABq, J = 13 Hz), 8,10 (3H, m), 8,53 (IH, t, J = 8 Hz), 9,40 (2H, m), 9,83 (IH, s)
20. példa (XXII) -> (XXIII)
500 mg kristályos 7-{2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-2-(metoxi-imino)-acetamido} -3[(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-szulfát (szín izomer) 4 ml 50%-os vizes acetonban készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 323 mg nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az elegybe 4 óráig széndioxid gázt buborékoltatunk, majd vízzel hígítjuk. A kapott elegyet nemionos „Diaion HP-20” gyantán (50 ml) víz eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 239,6 mg nátrium-7-{2-[5-(karboxilát-amino)-1,2,4tiadiazol-3-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-[(4-karbamoil-1 -kinuklidinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilátot (szín izomer) kapunk.
IR (Nujol): 1765, 1650, 1610, 1530 cmNMR (DMSO-d6, delta): 1,70-2,20 (6H, m), 3,0-4,0 (10H, m), 3,90 (3H, s), 5,10 (IH, d, J = 5 Hz), 5,67 (IH, m), 7,00-7,50 (2H, m), 9,25-9,65 (IH, m),
9,98 (IH, s)
27. példa (XXIV) (XXV)
Nátrium-7- {2-[5-(karboxilát-amino)-1,2,4-tiadiazol3-il]-2-(alliloxi-imino)-acetamido}-3-[(l-piridinio)metil]-3-cefém-4-karboxilátot (szín izomer) állítunk elő a 17. példa szerinti eljárással 50 mg 7-[2-(5-amino1.2.4- tiadiazol-3-il)-2-(alliloxi-imino)-acetamido]-3[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hemiszulfátot és 50 mg nátriumhidrogénkarbonátot reagáltatva.
22. példa (XXVI) -> (XXVII)
Nátrium-7-{2-[5-(karboxilát-amino)-l,2,4-tiadiazol3-il]-2-(alliloxi-imino)-acetamido} - 3-[(1 -piridinio)metil]-3-cefém-4-karboxilátot (szín izomer) állítunk elő a 17. példa szerinti eljárással 50 mg 7-[2-(5-aminol,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(alliloxi-imino)-acetamido]-3[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-szulfátot (szín izomer) és 21 mg nátriumhidrogénkarbonátot reagáltatva.
23. példa (XXVIII) -> (XXIX)
Nátrium-7-{ 2-[5-(karboxilát-amino)-1,2,4-tiadiazol-3-il]-2-(alliloxi-imino)-acetamido} -3- [(1 -piridinio )metil]-3-cefém-4-karboxilátot (szín izomer) állítunk elő a 17. példa szerinti eljárással 50 mg 7-[2-(5-aminol,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(alliloxi-imino)-acetamido]-3[(l-piridinio)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-hidrokloridot (szín izomer) és 15,6 mg nátriumhidrogénkarbonátot reagáltatva.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás vízoldható formált antibiotikum-készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű cefém-vegyület vagy savaddíciós sója kristályos alakját - ahol
    R1 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, és
    R2 5-10 tagú, kvatemer nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, és adott esetben karbamoilcsoportot tartalmazó mono- vagy biciklusos heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, gyógyászatilag elfogadható szénsav-sóval keverjük.
    (Elsőbbsége: 1988.08. 09.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját alkalmazzuk, ahol
    R1 metil- vagy allilcsoport,
    R2 piridinio-metilcsoport, és a vegyület szín-izomerként áll.
    (Elsőbbsége: 1987. 12. 18.)
  3. 3. Eljárás kation(oka)t és (la) általános képletű aniont - ahol
    R1 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, és
    R2 5-10 tagú, kvatemer nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, és adott esetben karbamoilcsoportot tartalmazó mono- vagy biciklusos heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - tartalmazó sók előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R1 és R2 a fenti - széndioxiddal bázis jelenlétében, vagy egy szénsav-sóval reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1988. 08.09.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 a 3. igénypontban megadott - széndioxiddal reagáltatjuk bázis jelenlétében.
HU884139A 1987-08-10 1988-08-09 Process for producing new water-soluble antibiotic compositions and water-soluble salts of cephem compounds HU210848B (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878718905A GB8718905D0 (en) 1987-08-10 1987-08-10 Salts of new cephem compounds
GB878721567A GB8721567D0 (en) 1987-09-14 1987-09-14 Salts of cephem compounds
GB878725051A GB8725051D0 (en) 1987-10-26 1987-10-26 Salts of cephem compounds
GB878729574A GB8729574D0 (en) 1987-12-18 1987-12-18 Water-soluble antibiotic composition
GB888801423A GB8801423D0 (en) 1988-01-22 1988-01-22 Water-soluble antibiotic composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47943A HUT47943A (en) 1989-04-28
HU210848B true HU210848B (en) 1995-08-28

Family

ID=27516755

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884139A HU210848B (en) 1987-08-10 1988-08-09 Process for producing new water-soluble antibiotic compositions and water-soluble salts of cephem compounds
HU95P/P00357P HU211940A9 (en) 1987-08-10 1995-06-22 Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of cephem compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00357P HU211940A9 (en) 1987-08-10 1995-06-22 Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of cephem compounds

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5104866A (hu)
EP (1) EP0303223B1 (hu)
JP (1) JP2625937B2 (hu)
KR (1) KR970008127B1 (hu)
AR (1) AR243380A1 (hu)
AU (1) AU616677B2 (hu)
CA (1) CA1338780C (hu)
DE (1) DE3885031T2 (hu)
DK (1) DK445188A (hu)
ES (1) ES2059454T3 (hu)
FI (1) FI89927C (hu)
HU (2) HU210848B (hu)
IE (1) IE61679B1 (hu)
IL (1) IL87364A0 (hu)
NO (1) NO175963C (hu)
PT (1) PT88217B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100572323B1 (ko) 2003-12-11 2006-04-19 삼성전자주식회사 멀티레벨 고전압 발생장치
MX2011004636A (es) * 2008-10-31 2011-06-20 Shionogi & Co Cefarosporinas que tienen un grupo catecol.
US8883773B2 (en) * 2010-04-05 2014-11-11 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having pseudo-catechol group
JP5909441B2 (ja) 2010-04-05 2016-04-26 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセフェム化合物
WO2013036783A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
KR102329764B1 (ko) 2013-03-15 2021-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 세프톨로잔 항균성 조성물
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940483A (en) * 1971-02-05 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antibiotic compositions and method
JPS5329936A (en) * 1976-08-31 1978-03-20 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic composition
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
US4390534A (en) * 1978-12-29 1983-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem and cepham compounds
FR2445833A1 (fr) * 1979-01-04 1980-08-01 Chimie Biolog Nouveaux sels d'antibiotiques amines a cycle beta lactame
US4338313A (en) * 1979-10-12 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4332800A (en) * 1979-10-12 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4563449A (en) * 1982-07-19 1986-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
ES525492A0 (es) * 1982-09-10 1985-02-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama.
DE3313818A1 (de) * 1983-04-16 1984-10-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue kristallmodifikation von ceftazidim
IL77458A (en) * 1985-01-14 1990-07-26 Eisai Co Ltd Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor
DE3706020A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Hoechst Ag Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PT88217B (pt) 1995-03-01
NO175963C (no) 1995-01-11
FI89927C (fi) 1993-12-10
DE3885031T2 (de) 1994-02-17
DK445188A (da) 1989-02-11
ES2059454T3 (es) 1994-11-16
CA1338780C (en) 1996-12-10
NO883530D0 (no) 1988-08-09
IE882365L (en) 1989-02-10
AU616677B2 (en) 1991-11-07
KR970008127B1 (ko) 1997-05-21
FI89927B (fi) 1993-08-31
FI883696A (fi) 1989-02-11
NO175963B (no) 1994-10-03
US5104866A (en) 1992-04-14
FI883696A0 (fi) 1988-08-09
JPH01110690A (ja) 1989-04-27
DK445188D0 (da) 1988-08-09
IL87364A0 (en) 1989-01-31
NO883530L (no) 1989-02-13
HU211940A9 (en) 1996-01-29
AU2059888A (en) 1989-02-16
EP0303223A3 (en) 1990-11-28
DE3885031D1 (de) 1993-11-25
EP0303223B1 (en) 1993-10-20
AR243380A1 (es) 1993-08-31
EP0303223A2 (en) 1989-02-15
JP2625937B2 (ja) 1997-07-02
HUT47943A (en) 1989-04-28
KR890003782A (ko) 1989-04-18
PT88217A (pt) 1989-06-30
IE61679B1 (en) 1994-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10174053B2 (en) 2 substituted cephem compounds
US9085589B2 (en) Cephem derivative
US20090012054A1 (en) Cephem Compounds and Use as Antimicrobial Agents
PT1556389E (pt) Compostos de cefeme
JPH0128036B2 (hu)
HU210848B (en) Process for producing new water-soluble antibiotic compositions and water-soluble salts of cephem compounds
WO2005027909A1 (en) Cephem compounds
JPH09110877A (ja) セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤
WO2002090364A1 (en) Cephem compounds
FI74972B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra.
JP2519054B2 (ja) 新規セフェム化合物
EP0349340A2 (en) Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent
RU2029549C1 (ru) Антибиотическая композиция
US20150344502A1 (en) Cephem compound
KR830002723B1 (ko) 신규 세펨 및 세팜 화합물의 제조방법
JPH0426692A (ja) 新規セフェム化合物
JPH04338392A (ja) 新規セフェム誘導体及びその製造方法
JPH0699448B2 (ja) 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
JPH01279893A (ja) セフエム化合物
JPH11322757A (ja) 新規セフェム化合物
WO1994014818A1 (en) Cephem compounds with antimicrobial activity
JPS63183589A (ja) 新規セフェム化合物
AU2002253562A1 (en) Cephem compounds
JPS63264488A (ja) セファロスポリン化合物
JPH07206868A (ja) セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee