KR970008127B1 - 세펨 화합물의 수용성 항생 조성물 및 수용성 염, 및 이들의 제조방법 - Google Patents

세펨 화합물의 수용성 항생 조성물 및 수용성 염, 및 이들의 제조방법 Download PDF

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Abstract

요약없음

Description

세펨 화합물의 수용성 항생 조성물 및 수용성 염, 및 이들의 제조방법
본 발명은 신규한 세펨 화합물의 수용성 항생 조성물 및 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 세펨 화합물 및 약제학적으로 허용되는 카본산염의 결정을 함유하는 수용성 항생 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신규한 세펨 화합물의 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
과거, 일반식(II)의 범위에 속하는 화합물들이 다수 제조되었다.[참조 : 유럽 특허공보 제0027599호 및 제0188255호] :
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 적합한 치환체(들)를 함유할 수 있는 지방족 탄화수소의 잔기이고, R2는 헤테로니오(저급)알킬이다.
상기 세펨 화합물 자체 또는 이의 산 부가염은 높은 항세균 활성을 나타내며, 그램-양성 및 그램-음성 박테리아를 포함하는 다양한 병원성 박테리아의 성장을 억제한다. 그러나, 이의 결정상태의 불량한 가용성 및 이의 무정형 고체 상태의 불량한 안정성으로 인해 주사용 약제로서의 개발이 저해되어 왔다.
이러한 결점을 극복하기 위해, 본 발명의 발명자들이 집중 연구한 결과, 세펨 화합물(II) 또는 이의 산부가염의 결정의 물에 대한 용해도는, 이러한 결정을 카본산염을 함유하는 조성물로 제조함으로써, 즉 카본산염의 존재하에 세펨 화합물(II)의 결정을 물에 용해시킴으로써 현저히 개선되는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명자들의 계속된 연구에 따라, 상기 조성물의 수용액중에서, 세펨 화합물(II)로부터 유도된 신규한 세펨 화합물의 염이 제조되며, 이의 수용성은 보다 큰 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 세펨 화합물의 결정 및 약제학적으로 허용되는 카본산염을 함유하는 수용성 항생 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 두번째 목적은 상기 항생 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 세번째 목적은 다수의 병원성 미생물에 대해 활성이 있는 신규한 세펨 화합물의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 네번째 목적은 신규한 세펨 화합물의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다섯번째 목적은 신규한 세펨 화합물의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 여성번째 목적은 사람 또는 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의해 유발되는 감염성 질환을 치료하기 위한 신규한 세펨 화합물의 염의 용도를 제공하는 것이다.
세펨 화합물(II) 및 하기의 신규한 세펨 화합물의 염(I)에 있어서, 상기의 모든 화합물이 이성체 신(syn isomer), 안티 이성체(anti isomer) 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 간주한다. 또한, 이의 신 이성체는 일반식
Figure kpo00002
의 그룹(여기서, R1은 하기에 정의된 바와 같다)을 갖는 기하학적 이성체를 의미하며, 안티 이성체는 일반식
Figure kpo00003
의 그룹(여기서, R1은 하기에 정의된 바와 같다)을 갖는 기하학적 이성체를 의미하고, 본 발명에 있어서는 신 이성체가 바람직하다.
수용성 항생 조성물
본 발명의 수용성 항생 조성물은 신규하며, 일반식(II)의 세펨 화합물 및 이의 산 부가염의 결정, 및 약제학적으로 허용되는 카본산염을 함유한다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1및 R2는 각각 정의한 바와 같다.
세펨 화합물(II)에 사용된 기호 R1및 R2의 정의에 있어서, 본 발명의 범위에 포함시키기 위한 이의 적절한 실시예 및 설명은 하기에 상세히 기술되어 있다.
용어 "저급"은 달리 언급이 없는 한, 탄소수 1 내지 6의 그룹을 의미한다. 적합한 지방족 탄화수소에는 탄소수 1 내지 6의 그룹을 의미한다.
적합한 지방족 탄화수소에는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 3급-펜틸, 헥실 등), 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬; 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐(예 : 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 2-펜테닐, 5-헥세닐 등)과 같은 환식 또는 비환식 지방족 탄화수소가 포함될 수 있다.
상기 정의된 지방족 탄화수소의 잔기는 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 2개의 적합한 치환제를 함유할 수 있다. 이러한 적합한 치환체(들)는 카복시, 할로겐(예 : 불소, 염소, 브롬 등), 시아노, 아미노, 하이드록시 등과 같은 세팔로스포린 분야에서 사용되는 통상적인 치환체일 수 있다.
헤테로니오(저급)알킬 그룹의 적합한 헤테로니오 잔기는 세팔로스포린 분야에서 3번 위치의 치환체로서 사용되는 통상적인 잔기일 수 있다. 보다 바람직하게는, 하나 이상의 적합한 치환체(들)(예 : 카바모일 등)를 함유할 수 있는 4급 질소 원자를 함유하는 5원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 포함할 수 있다.
상기 정의된 헤테로니오 그룹의 적합한 예로는 각각 카바모일을 함유할 수 있는 피리디니오, 퀴누클리디니오 또는 구조식
Figure kpo00005
의 그룹일 수 있다.
헤테로니오(저급)알킬의 적합한 저급 알킬 잔기는 상기에서 예시한 바와 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 잔기일 수 있다.
세펨 화합물(II)의 적합한 산 부가염은 세펨 화합물(II) 및 일염기 또는 다염기 산에 의해 형성된 통상적인 무독성의 헤미-, 모노- 또는 디-약제학적으로 허용되는 산 부가염이며, 무기 산 부가염(예 : 염산염, 황산염 등) 또는 유기 산 부가염(예 : 아세테이트 등) 등을 포함할 수 있고, 여기서 염산염 및 황산염이 가장 바람직하다.
세펨 화합물(II) 또는 이의 산 부가염은 이의 수화물 형태로 존재할 수 있다.
화합물(II) 또는 이의 산 부가염의 적합한 수화물은 일수화물, 이수화물 등을 포함할 수 있으며, 이는 본 발명의 수용성 항생 조성물을 제조하는 유용하다. 이들중 보다 바람직한 수화물은 이의 이수화물이다.
약제학적으로 허용되는 적합한 카본산염은 알칼리 금속 탄산수소염(예 : 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨등), 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 탄산암모늄, 탄산수소 암모늄 등이다.
세펨 화합물(II) 또는 이의 산 부가염에 대한 약제학적으로 허용되는 카본산염의 비는 특별히 제한되어 있지 않으며, 세펨 화합물(II)을 용이하게 용해시킬 수 있고 환자에게 유해한 영향을 주지 않는 비로 선택할 수 있다.
세펨 화합물(II)의 산 부가염에 대한 약제학적으로 허용되는 카본산염의 바람직한 비는 몰 비로 1:5 내지 10:1이며, 이는 카본산, 세펨 화합물(II) 및 이의 산 부가염의 종류에 따라 선택된다.
특히, 세펨 화합물(II)의 산 부가염에 대한 약제학적으로 허용되는 카본산염의 적합한 비는 세펨 화합물(II)의 산 부가염에 대한 약제학적으로 허용되는 카본산염의 비가 실제적으로 0.5:1 내지 4:1당량, 바람직하게는 1:1 내지 3:1당량 이내가 되도록 한다.
탄산수소나트륨과 같은 일산 염기(monoacidic base)는 산의 염기도가 1인 경우에, 세펨 화합물(II)의 일산 부가염 1mol당 0.5 내지 4mol, 바람직하게는 1 내지 2mol의 비로 통상 사용된다. 탄산나트륨과 같은 이산 염기는 산의 염기도가 1인 경우, 세펨 화합물(II)의 일산 부가염 1mol당 0.25 내지 2mol, 바람직하게는 0.5 내지 1mol의 범위내에서 통상 사용된다.
본 발명의 항생 조성물은 세펨 화합물(II) 또는 이의 부가염의 결정을 약제학적으로 허용되는 카본산염과 통상적인 방법으로 혼합함으로써 제조한다. 상기 혼합 방법에 있어서, 또한 리도카인 염산염, 메피바카인 염산염 등과 같은 국소 마취제를 포함하는 기타 공지된 특정 약제학적 첨가제를 혼입시킬 수 있다. 이로써 수득된 조성물은 대개 무균상태로 바이알(vial)속에 충전된다.
본 발명의 수용성 항생 조성물의 활성 성분의 투여량은 환자의 연령 및 상태에 따라 변할 수 있지만, 본 발명에 따른 무수 화합물(II)을 기준으로 하여, 화합물(II) 약 10mg, 50mg, 100mg, 250mg, 500mg 및 1,000mg의 평균 단일 투여량이 병원성 미생물에 의해 유발되는 감염성 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 일반적으로, 1일 1 내지 약 6,000mg/체중 또는 그 이상도 투여할 수 있다.
본 발명의 수용성 항생 조성물에 있어서, 세펨 화합물(II)의 산 부가염은 본 발명의 수용성 하생 조성물의 성분으로서 보다 바람직한데, 그 이유는 세펨 화합물(II)의 산 부가염을 함유하는 조성물의 용해 속도가 상응하는 유리 세펨 화합물(II)을 함유하는 조성물의 용해 속도보다 빠르기 때문이다.
세펨 화합물(II) 또는 이의 염 및 이들의 결정은 본 명세서에서 하기에 언급되는 제조방법 또는 앞서 공지된 유럽 특허 공보에 기재된 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
신규한 세펨 화합물의 염
본 발명자들은 상술한 수용성 항생 조성물에 대하여 연구하는 동안, 세펨 화합물(II)로부터 유도된 신규한 세펨 화합물의 몇몇 종류의 염이 상기 조성물의 수용액중에서 형성됨을 발견하였다. 또한, 이들을 계속 연구한 결과, 본 발명자들은 본 발명의 신규한 세펨 화합물의 수용성 염을 제조하는데 성공하였다.
신규한 세펨 화합물의 염(I)은 하기와 같이 나타낼 수 있다.
양이온(들) 및 하기 일반식(II')의 음이온을 함유하는 신규한 세펨 화합물의 염(I) :
Figure kpo00006
상기식에서, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
기호 R1및 R2의 정의에 있어서, 세펨 화합물(II)에 대해 언급한 것과 동일한 정의를 예로 들 수 있다.
신규한 세펨 화합물의 염(I)은 하기 도식에 의해 설명되는 방법으로 제조할 수 있다 :
Figure kpo00007
또는 이의 염
Figure kpo00008
양이온(들) 및 하기 일반식(II')의 음이온을 함유하는 신규한 세펨 화합물의 염(I) :
Figure kpo00009
상기식에서, R1및 R2는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
적합한 양이온(들)은 알칼리 금속 양이온(들)(예 : 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 등), 알칼리 토금속 양이온(들)(예 : 칼슘 양이온, 마그네슘 양이온 등), 암모늄 이온(들)등과 같은 약제학적으로 허용되는 양이온(들)일 수 있으며, 가장 적합한 약제학적으로 허용되는 양이온은 나트륨 양이온이다.
양이온이 다가 양이온인 경우에, 대개는 양이온의 원자가와 동일한 갯수의 음이온을 갖는 염을 형성한다.
또한, 목적하는 염(I)의 분자내에 2개의 카복실레이트 이온이 존재함으로 인해, 다양한 형태의 염이 형성될 수 있음을 주시해야 한다. 2개의 카복실레이트 이온 중의 하나가 하나의 양이온과 함께 염을 형성하는 경우, 다른 카복시레이트 이온은 R2의 헤테로니오 이온과 분자내 염을 형성할 수 있다.
또한, 2개의 카복실레이트 이온은 양이온과 동시에 염을 형성할 수 있고, 이 경우에 헤테로니오 이온은 이의 제조방법에서 사용되는 염기로부터 생성된 음이온과 염을 형성한다.
목적하는 염(I)의 제조방법은 하기에 상세히 설명되어 있다.
목적하는 염(I)은 화합물(II) 또는 이의 염을 염기 존재하에 이산화탄소 또는 카본산염과 반응시켜 제조할 수 있다.
출발 화합물(II)의 적합한 염은 통상적인 약제학적으로 허용되는 무독성 염이며, 무기염, 예를 들면, 알칼리 금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(예 : 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄 염 등; 유기염, 예를 들면, 유기아민 염(예 : 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 프로카인염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌-디아민 염, N-메틸글루카민 염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민 염, 트리스(하이드록시메틸아미노)메탄염, 페닐에틸벤질아민 염, 디벤질에틸렌디아민 염 등)등; 유기 카복실산 또는 설폰산염(예 : 포르메이트, 아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등); 무기산 염(예 : 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 등), 염기성 또는 산성 아미노산(예 : 아르기닌, 아르파르트산, 글루탐산, 리신 등)과의 염 등을 포함할 수 있다.
이산화탄소는 다양한 상태(예 : 드라이아이스, 카본산 기체 등)로 공급될 수 있다.
이러한 반응에서, 양이온(들)은 목적하는 염(I)의 제조시 사용되는 염기에 의해 제공되는 약제학적으로 허용되는 양이온(들)일 수 있으며, 바람직한 염기는 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨등), 알칼리 토금속 수산화물(예 : 이수산화마그네슘, 이수산화칼륨 등), 약간의 상기 알칼리 또는 알칼리 토금속 염(예 : 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산 나트륨, 탄산칼슘 등), 또는 약제학적으로 허용되는 양이온(들)을 제공할 수 있는 기타 다른 염기이다.
상기 반응에 사용되는 적합한 카본산염은 수용성 항생 조성물 중의 약제학적으로 허용되는 카본산염에 대해 제시된 것과 동일할 수 있다.
반응은 대개 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 반응에 악영향을 주지 않는 다른 유기 용매와 같은 통상적인 용매중에서 수행한다. 용매들중의 친수성 용매는 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 대개 냉각 내지 가온하에 수행된다.
본 발명의 목적하는 염(I)은 높은 항세균 활성을 보이며, 그램-양성 및 그램-음성 박테리아를 포함하는 다양한 병원성 미생물의 성장을 억제하고, 또한, 상응하는 유리 아미노티아디아졸 화합물과 비교하여 물에 대한 용해도가 보다 높으므로, 항세균제로서 유용한 신규한 화합물이다. 치료 목적을 위해, 본 발명에 따른 염은 활성성분으로서 상기 염을, 경구, 비경구 또는 외부 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 혀용되는 담체와의 혼합물로 함유하는 통상적인 약제학적 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약제학적 제제는 캡슐제, 정제, 당의정, 연고제 또는 좌제와 같은 고형, 또는 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 액체형일 수 있다. 필요한 경우, 상기의 제제중에 보조물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충제, 및 락토오즈, 스테아르산마그네슘, 테라 알바, 슈크로오즈, 옥수수 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 땅콩유, 올리브유, 카카오 버터, 에틸렌 글리콜 등과 같은 통상적으로 사용되는 기타 첨가제를 포함시킬 수 있다.
염의 투여량은 환자의 연령 및 상태에 따라 변화되지만, 본 발명에 따른 염 약 10mg, 50mg, 100mg, 250mg, 500mg 및 1,000mg의 단일 투여량이 병원성 미생물에 의해 유발되는 감염성 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 일반적으로, 1일 1 내지 약 6,000mg/체중 또는 그 이상의 양으로 투여할 수 있다.
본 발명의 목적하는 염(I) 및 세펨 화합물(II)의 바람직한 양태는 다음과 같다.
양이온은 나트륨 양이온이며, R1은(C1-C4)알킬(보다 바람직하게는, 메틸, 에틸, 또는 프로필) 또는 (C2-C4)알케닐(보다 바람직하게는 알릴)이고,
R2는 일반식
Figure kpo00010
의 그룹이며, R3은 수소 또는 카바모일이다.
본 발명의 조성물의 유용성을 나타내기 위해, 다양한 종류의 조성물에 대한 용해 시험을 수행하고, 그 결과를 하기에 기재하였다.
하기의 용해 시험에서, 제조예 및 실시예에서 언급되는 화합물은 다음과 같다 :
화합물 A :
7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염 이수화물의 결정(신 이성체).
화합물 B :
7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염의 결정(신 이성체), 화합물 C :
7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 결정(신 이성체),
화합물 D :
7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 황산염의 결정(신 이성체),
화합물 E :
7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 결정(신 이성체),
화합물 F :
7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 헤미황산염의 결정(신 이성체 및 화합물 G :
7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 황산염의 결정(신 이성체).
용해시험
[시험 샘플]
실시예 1 내지 11에 따라 수득된 아래에 기재된 양의 화합물 A 내지 E 및 카본산염을 함유하는 약제학적 제제를 시험 샘플(1) 및 (11)로서 각각 사용한다.
시험샘플(1) :
화합물 A50mg
탄산나트륨9.3mg
시험샘플(2) :
화합물 A50mg
탄산수소나트륨 7.3mg
시험 샘플(3) :
화합물 A 50mg
탄산칼륨12mg
시험샘플(4) :
화합물 A50mg
탄산수소칼륨17.4mg
시험샘플(5) :
화합물 A50mg
탄산수소나트륨14.6mg
시험샘플(6) :
화합물 A50mg
탄산암모늄18.9mg
시험샘플(7) :
화합물 A50mg
탄산수소암모늄13.8mg
시험샘플(8) :
화합물 B50mg
탄산나트륨11.9mg
시험샘플(9) :
화합물 C50mg
탄산수소나트륨8.4mg
시험샘플(10) :
화합물 D50mg
탄산수소나트륨22mg
시험샘플(11) :
화합물 E50mg
탄산수소나트륨8.8mg
비교를 위해 하기 참조샘플도 시험한다.
참조샘플(1) :
화합물 C50mg
참조샘플(2) :
화합물 B50mg
참조샘플(3) :
화합물 E50mg
참조샘플(4) :
화합물 D50mg
[시험 방법]
시험 샘플의 용해 속도는 주위 온도에서 상기 시험 샘플에 증류수를 첨가한 후에 각각 관찰한다.
용해된 시험 샘플중의 세펨 화합물(II)의 농도(w/v)는 괄호안에 기재되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
주 :
*1 : 물에 용해된 당해 샘플의 최대 농도는 4.07%(w/v)이다.
*2 : 물에 용해된 당해 샘플의 최대 농도는 8.28%(w/v)이다.
[표2]
Figure kpo00013
주
*3 : 물에 용해된 당해 샘플의 최대 농도는 2%(w/v)이다.
*4 : 물에 용해된 당해 샘플의 최대 농도는 10%(w/v)이다.
또한, 신규한 세펨 화합물(I)의 염의 유용성을 나타내기 위해, 본 발명의 대표적인 염에 대한, 시험관내 항세균 활성 시험 데이타를 아래에 기재하였다.
시험 염
나트륨 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-카복실레이토아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).
시험 방법
하기에 기술되는 2배 한천판 희석법에 의해 시험관내 항세균 활성을 측정한다.
트립티카제-대두 브로쓰(육즙)에 시험 균주를 밤새 배양시킨 배양물 한 스푼량(ml당 106개의 생 세포를 함유)을 단계적 농도의 시험염을 함유하는 심장 주입 한천(HI-한천)위에서 도말 배양하고, 37℃에서 20시간 배양한 후 최소억제농도(MIC)를 μg/ml단위로 나타낸다.
시험 결과
MIC(μg/ml)
Figure kpo00014
하기의 제조 실시예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
제조 실시예1
테트라하이드로푸란(40ml)과 물(20ml)의 혼합물중의 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난(2.75g)의 용액에 시안화칼륨(2.65g)을 주위온도에서 가한다. 혼합물은 진한 염산을 사용하여 pH 5.0으로 조절하고, 50℃에서 40분간 교반시킨다. 혼합물을 50% 농도의 수산화칼륨 수용액에 붓는다. 생성된 수용액을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 탄산칼륨을 사용하여 건조시키고, 진공하에 무수상태로 증발건조시킨다. 결정성 잔사를 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 4-카바모일-1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난(898.5mg)을 수득한다.
융점 : 125 내지 130℃
IR(뉴졸) : 1640,1584cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.50-2.30(4H,m), 2.90-3.40(6H,m), 3.50-3.80(2H,m), 4.05(1H,m), 4.73(2H,m).
질량 : m/z 169(M+)
제조 실시예2
1) 디클로로메탄(1,000ml)과 테트라하이드로푸란(200ml)의 혼합용액에 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(메톡시이미노)아세틸 클로라이드(신 이성체)(64g) 및 벤즈하이드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(100g)을 -15℃에서 가한다. 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙-냉수에 붓고, 중탄산나트륨으로 중화한다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조하고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 연마하여, 벤즈하이드릴 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(130.5g)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6) : 3.2-3.8(2H,m), 3.93(3H,s), 4.43(2H, s), 5.27(1H,d,J=5Hz), 5.97(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 7.00(1H,s), 7.20-7.70(10H,m), 8.17(2H,s), 9.70(1H,d,J=8Hz)
2) 디클로로메탄(6ml) 및 아니솔(3ml)중의 벤즈하이드릴 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(3g)용액에 트리플루오로아세트산(6ml)을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 디이소프로필 에테르와 n-헥산의 냉각된 혼합물(1:1, v/v)속에 붓는다. 침전물을 여과하여 수거하고, 감압하에 건조시켜, 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도)-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(신 이성체)(2.50g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 1770,1630,1600cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.63(2H,m), 3.93(3H,s), 4.57(2H,s), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 8.10(2H,broad s), 9.55(1H,d,J=8Hz).
제조 실시예3
N,N-디메틸포름이미드(20ml)중의 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도)-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(신 이성체)(1.03g)의 용액에 4-카바모일-1,4-디아자비시사이클로[3.2.2]노난(800mg)을 0℃에서 가한다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)에 붓는다. 침전물을 여과하여 수거하고, 감압하에 건조시킨다. 고체를 물(50ml)에 용해시키고, 물 속의 5% 정도의 이소프로필알콜로 용출시키면서 비이온성 흡착 수지 "디아이온(Diaion)HP-20"[상표명, 제조원 : 미쯔비시 케미칼 인더스트리즈(Mitsubishi Chemical Industries)]에서 크로마토그래피한다.
목적하는 분획을 수거하고 동결건조시켜, 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[4-카바코일-1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-1-일리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(359mg)를 수득한다.
융점 : 140℃(분해)
IR(뉴졸) : 1770,1660,1610cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 2.70-4.50(17H,m), 3.92(3H,s), 5.15(1H,d,J=5Hz), 5.50-6.10(3H,m), 8.10(2H,s), 9.50(1H,d,J=8Hz).
질량 : m/z 566(M+)
제조 실시예4
물(8.03ml)중의 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-카바코일-1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-1-일리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(8.03g)의 용액에 2N 황산(8.03ml)을 주위온도에서 가한다. 용액을 1시간 동안 정치시키다. 무색 결정을 여과하여 수거하고, 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음, 오산화인으로 건조시켜 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-카바모일-1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-1-일리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 황산염(신 이성체)의 무색 결정(6.18g)을 수득한다.
융점 : 180℃(분해)
IR(뉴졸) : 1795,1645,1540cm-1
NMR(D2O,δ) : 2.05-2.70(4H,m), 3.30-4.40(13H,m), 4.10(3H,s), 5.35(1H,d,J=5Hz), 5.85(1H,d,J=5Hz)
제조 실시예 5
하기 화합물의 결정은 제조실시예 4와 유사한 방법으로 수득한다.
7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-카바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 황산염(신 이성체)
융점 : 170 내지 175℃(분해)
IR(뉴졸) : 1800,1660,1620,1550cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.70-2.40(6H,m), 3.00-4.80(10H,m), 3.95(3H,s), 5.28(1H,d,J=5Hz), 5.90(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 7.0-7.5(2H,m), 8.13(2H,s), 9.60(1H,d,J=8Hz)
제조 실시예6
1) 물(200ml)중의 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(6.87g)의 현탁액에 1N 염산(17.5ml)을 주위온도에서 가한다.
수용액을 동결건조시켜 무색 분말(6.4g)을 수득한다. 분말을 물(6.4ml)에 용해시키고, 용액을 주위온도에서 3시간 동안 정치한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 냉수 및 에탄올로 세척한 다음 진공하에서 오산화인을 사용하여 건조시켜 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(신 이성체)의 무수물 및 이수화물의 무색 결정 혼합물(2.10g)을 수득한다.
융점 : 175℃(분해)
IR(뉴졸) : 1755,1705,1655,1605cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.37, 3.60(2H,ABq,J=18Hz), 4.63(2H,m), 5.00-5.27(3H,m), 5.40(1H,m), 5.60(2H,m), 5.70-6.20(2H,m), 8.00-8.40(4H,m), 8.67(1H,t,J=8Hz), 9.10(1H,d,J=5Hz), 9.60(1H,d,J=8Hz)
원소분석 :
실측치 : C;43.13, H;3.88, N;17.76, S;11.85, C1;6.25;
2) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(신 이성체)의 무수물 및 이수화물의 결정 혼합물(2g)을 포화수성 질산칼륨상에서 3일 동안 정치하여 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염 이수화물(신 이성체)의 결정(2.07g)을 수득한다.
융점 : 175℃(분해)
IR(뉴졸) : 1755,1705,1655,1605cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.37, 3.60(2H,ABq,J=18Hz), 4.63(2H,m), 5.00-5.27(3H,m), 5.40(1H,m), 5.60(2H,m), 5.70-6.20(2H,m), 8.00-8.40(4H,m), 8.67(1H,t,J=8Hz), 9.10(1H,d,J=5Hz), 9.60(1H,d,J=8Hz)
물함량 : 6.69%[칼 피셔(Karl-Fischer) 방법]
제조 실시예7
2N 황산(2.1ml)중의 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(2g)의 용액을 동결건조시켜 분말을 수득한다. 분말을 물(2.41ml)에 용해시킨 다음 용액을 5℃에서 12시간 동안 정치한다.
침전된 결정을 여과하여 수거하고, 공기 건조시켜 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 황산염(신 이성체)의 무색 결정(0.65g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 1788,1640,1538cm-1
NMR(D2O,δ) : 8.98(2H,d,J=6Hz), 8.63(1H,t,J=7Hz), 8.14(H,t,J=6Hz), 5.96(1H,d,J=5Hz), 5.89-5.32(2H,dd,J=15Hz), 5.34(1H,d,J=5Hz), 4.08(3H,s), 3.86-3.38(2H,dd,J=18Hz)
제조 실시예8
7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염 이수화물(신 이성체)의 결정(10g)을 감압하에 오산화인을 사용하여 건조시켜 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(신 이성체)의 결정(9.4g)을 수득한다.
융점 : 175℃(분해)
IR(뉴졸) : 3400,3275,3175,2200,1790,1700,1660,1025,1015cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.47(2H,m), 4.63(2H,m), 5.00-5.27(3H,m), 5.40(1H,m), 5.60(2H,m), 5.70-6.20(2H,m), 8.00-8.40(4H,m), 8.67(1H,t,J=8Hz), 9.10(1H,D,J=5Hz), 9.60(1H,d,J=8Hz)
제조 실시예9
7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-프로필옥시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염 이수화물(신 이성체)의 결정은 제조실시예 6과 유사한 방법으로 수득한다.
IR(뉴졸) : 1760,1705,1660,1615,1590,1540,1520cm-1
NMR(D2O-NaOD,δ) : 0.90(3H,t,J=8Hz), 1.70(2H,m), 3.17, 3.63(2H,ABq,J=18Hz), 4.20(2H,t,J=8Hz), 5.23(1H,d,J=5Hz), 5.28, 5.55(2H,ABq,J=15Hz), 5.85(1H,d,J=5Hz), 8.00(2H,t,J=7Hz), 8.50(1H,t,J=7Hz), 8.90(2H,d,J=7Hz)
물 함량 : 7.94%(칼-피셔 방법)
제조 실시예10
7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(9.1g)를 물(18ml)에 용해시킨다. 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 정치한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 냉수로 세척한 다음 진공하에서 오산화인을 사용하여 건조시켜 상기 화합물의 무색 결정을 수득한다.
융점 : 205 내지 210℃(분해)
IR(뉴졸) : 1795,1660,1640,1620cm-1
NMR(DMSO-d6-D2O,δ) : 3.02, 3.46(2H,t,J=18Hz), 4.62(2H,m), 5.06(1H,d,J=5Hz), 5.10-5.50(4H,m), 5.71(1H,d,J=5Hz), 5.80-6.00(1H,m), 7.94(2H,t,J=6Hz), 8.44(1H,t,J=6Hz), 8.90(1H,d,J=6Hz)
제조 실시예11
7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(2g)를 물(1ml)에 용해시키고, 용액을 냉장고 속에서 1시간 동안 저치시켜 무색 결정을 수득한다. 여과하여 아세톤으로 세척한 다음 에테르로 세척하여 상기 화합물의 무색 결정을 수득한다.
IR(뉴졸) : 1780,1670,1610cm-1
NMR(DMSO-d6-D2O,δ) : 9.30(2H,d,J=6Hz), 8.61(1H,t,J=7Hz), 8.14(2H,t,J=7Hz), 5.80-5.53(2H,m), 5.30-5.03(2H,m), 3.93(3H,s), 3.67-2.97(2H,dd,J=17Hz)
제조 실시예12
1) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(4g)를 0.2N 황산(40ml)에 용해시킨다. 혼합물을 동결건조시켜 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 반황산염(신 이성체)(4.1g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 1770,1640,1620cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.20, 3.50(2H,ABq,J=18Hz), 4.60(2H,m), 5.00-5.60(4H,m), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.70-6.10(1H,m), 5.77(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 8.00-8.30(4H,m), 8,60(1H,t,J=7Hz), 9,15(2H,d,J=7Hz), 9.55(1H,d,J=8Hz)
2) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 반황산염(신 이성체)의 결정은 제조실시예 10과 유사한 방법으로 수득된다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.20, 3.50(2H,ABq,J=18Hz), 4.60(2H,m), 5.00-5.60(4H,m), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.70-6.10(1H,m), 5.77(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 8.00-8.30(4H,m), 8.60(1H,t,J=7Hz), 9.15(2H,d,J=7Hz), 9.55(1H,d,J=8Hz)
3) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(5g)를 주위온도에서 1M 황산(5ml)에 용해시킨다. 이소프로필 알콜(50ml)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 이소프로필 알콜로 세척한 다음 진공하에서 오산화인을 사용하여 건조시켜 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 반황산염(1/2이소프로필 알콜의 용매화물)(신 이성체)의 결정(5g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 1775,1640,1620cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.15(3H,d,J=6Hz), 3.23, 3.70(2H,ABq,J=18Hz), 4.00(0.5H,m), 4.70(2H,m), 5.00-5.50(5H,m), 5.50-6.20(2H,m), 8.07(2H,t,J=7Hz), 8.57(1H,t,J=8Hz), 8.93(2H,d,J=7Hz)(1H,d,J=Hz)
제조 실시예13
1) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-이미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(4g)를 0.4N 황산(40ml)에 용해시킨다. 혼합물을 동결건조시켜 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-이미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 황산염(신 이성체)(4.20g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 1770,1640,1620cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.20, 3.50(2H,ABq,J=18Hz), 4.60(2H,m), 5.00-5.60(4H,m), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.70-6.10(1H,m), 5.77(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 8.00-8.30(4H,m), 8.60(1H,t,J=7Hz), 9,15(2H,d,J=7Hz), 9.55(1H,d,J=8Hz)
2) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-이미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 황산염의 결정(신 이성체)은 제조실시예 10과 유사한 방법으로 수득된다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.20,3.50(2H,ABq,J=18Hz), 4.60(2H,m), 5.00-5.60(4H,m), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.70-6.10(1H,m), 5.77(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 8.00-8.30(4H,m), 8.60(1H,t,J=7Hz), 9,15(2H,d,J=7Hz), 9.55(1H,d,J=8Hz)
제조 실시예14
7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(4g)를 0.2N 염산(40ml)에 용해시킨다. 혼합물을 동결건조시켜 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-이미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(신 이성체)(4.0g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 1770,1660,1610cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.30,3.63(2H,ABq,J=18Hz), 4.60(2H,m), 4.70-5,70(8H,m), 5.70-6.10(1H,m), 8.00-8.40(4H,m), 8.60(1H,t,J=7Hz), 9.20(2H,d,J=6Hz), 9.60(1H,d,J=8Hz)
수용성 항생 조성물의 제제
실시예 1
성 분몰 당량
화합물 A 1
탄산나트륨 1
위에서 언급한 성분들을 무균상태로 혼합하고, 무균 혼합물을 건조 바이알(vial)에 충전시켜, 주사용 약제학적 제제를 수득한다.
다음 성분들을 함유하는 주사용 약제하적 제제는 실시예 1과 유사한 방법으로 수득한다.
실시예 2
성 분몰 당량
화합물 A 1
탄산수소나트륨 1
실시예 3
성 분몰 당량
화합물 A 1
탄산칼륨 1
실시예 4
성 분몰 당량
화합물 A 1
탄산수소칼륨 2
실시예 5
성 분몰 당량
화합물 A 1
탄산수소나트륨 2
실시예 6
성 분몰 당량
화합물 A 1
탄산암모늄 2
실시예 7
성 분몰 당량
화합물 A 1
탄산수소암모늄 2
실시예 8
성 분몰 당량
화합물 B 1
탄산나트륨 1
실시예 9
성 분몰 당량
화합물 C 1
탄산수소나트륨 1
실시예 10
성 분몰 당량
화합물 D 1
탄산수소나트륨 3
실시예 11
성 분몰 당량
화합물 E 1
탄산수소나트륨 1
실시예 12
성 분몰 당량
화합물 F 1
탄산수소나트륨 2
실시예 13
성 분몰 당량
화합물 G 1
탄산수소나트륨 3
신규한 세펨 화합물의 염의 제조방법
실시예 14
Figure kpo00015
50% 수성 아세톤(9.2ml)중의 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-이미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(1.15g) 용액에 탄산수소나트륨(193mg) 및 드라이아이스(4.4g)를 실온에서 가한다. 혼합물을 밀봉된 튜브 속에서 5시간 동안 교반한다. 아세톤을 감압하에 제거한다. 잔류 용액은 물로 용출시키면서, 비이온성 흡착 수지 "디아이온 HP-20"(상표명, 제조원 : 미쯔비시 케미칼 인더스트리즈 상에서 크로마토그래피한다. 목적하는 분획을 수거하고 동결건조시켜 나트륨 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-카복실레이토아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(500mg)를 수득한다.
IR(뉴졸) : 3500-3100,1765,1660,1610,1530cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 4.6(2H,m), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.2(2H,m), 5.33 및 5.53(2H,ABq,J=12Hz), 5,76(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 5.8-6.2(1H,m), 8.10(2H,t,J=6Hz), 8.55(1H,m), 9.40(3H,m), 10.1(1H,광폭 s)
질량 : m/z 569(M+1)
실시예 15
Figure kpo00016
나트륨 7-[2-(5-카복실레이토아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-카바모일-1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-1-일리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(463mg)는 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-카바모일-1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-1-일리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 황산염(신 이성체)(1g)을 실시예 14와 유사한 방법으로 탄산수소나트륨(379mg) 및 드라이아이스(4g)와 반응시켜 수득한다.
융점 : 140℃(분해)
IR(뉴졸) : 1770,1660,1620cm-1
NMR(D2O,δ) : 2.0-2.6(4H,m), 2.8-3.20(1H,m), 3.25-4.25(12H,m), 4.10(3H,s), 5.35(1H,d,J=5Hz), 5.90(1H,d,J=5Hz)
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.80-2.30(4H,m), 2.70-4.40(13H,m), 3.92(3H,s), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.70(1H,m), 6.12(2H,m), 9.50(1H,m), 9.90(1H,s)
실시예 16
Figure kpo00017
나트륨 7-[2-(5-카복실레이토아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(550mg)는 실시예 14와 유사한 방법에 따라 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(2.09g)와 탄산수소나트륨(1.11g) 및 드라이아이스(8.36g)를 반응시켜 수득한다.
IR(뉴졸) : 1755cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.78(1H,s), 9.47(2H,d,J=6Hz), 8.59(1H,t,J=7Hz), 8.16(2H,t,J=6Hz), 5.82-5.03(3H,m), 5.06(1H,d,J=7Hz), 3.86(3H,s), 3.63-2.92(2H,dd,J=18Hz)
실시예 17
Figure kpo00018
7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염 이수화물(신 이성체)(50mg) 및 탄산수소나트륨(14.6mg)의 혼합물에 주위온도에서 물(0.25ml)을 가한다. 이산화탄소가 발생되며, 혼합물은 균질한 용액이 된다.
용액을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)한다. 담체로서, "리크로소르브(Lichrosorb) RP-18"[상표명, 제조원 : 머크 앤드 캄파니(Merk & Co)]을 사용하고, 이동 상(mobile phase)으로서 아세토니트릴과 16.4mM 인산염 완충액 (pH 7)의 혼합물(1:9 v/v)을 사용하는 컬럼(4mmψX25cm)을 사용하여 1ml/min의 유속하에 용출시킨다.
나트륨 7-[2-알릴옥시이미노-2-(5-카복실레이토이미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)는 254nm에서 UV 검출기로 모니터링하여 검출한다.
실시예 18
Figure kpo00019
나트륨 7-[2-(5-카복실레이토아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)는 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 황산염(신 이성체)(50mg) 및 탄산수소나트륨(22mg)을 반응시켜 제조하고, 실시예 17과 유사한 방법으로 검출한다.
실시예 19
Figure kpo00020
나트륨 7-[2-(5-카복실레이토아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-프로필옥시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신이성체)(141.5mg)는 실시예 17과 유사한 방법으로 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-프로필옥시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염 이수화물(신 이성체)(100mg) 및 탄산수소나트륨(29mg)을 반응시켜 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 0.87(3H,t,J=8Hz), 1.63(2H,m), 3.04, 3.56(2H,ABq,J=17Hz), 4.02(2H,t,J=6Hz), 5.05(1H,d,J=5Hz), 5.17, 5.68(2H,ABq,J=13Hz), 8.10(3H,m), 8.53(1H,t,J=8Hz), 9.40(2H,m), 9.83(1H,s)
실시예 20
Figure kpo00021
50% 수성 아세톤(4ml)중의 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-카바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 황산염(신 이성체)(500mg)의 현탁액에 주위온도에서 탄산수소나트륨(323mg)을 가한다. 혼합물속에서 카본산 기체를 4시간 동안 버블링 시키고 물로 희석한다. 생성된 혼합물은 물로 용출시키면서, 비이온성 흡착 수지 "디아이온 HP-20"(50ml)상에서 크로마토그래피한다. 목적하는 분획을 수거하고 동결건조시켜 나트륨 7-[2-(5-카복실레이토아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-카바모일-1-퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(239.6mg)를 수득한다.
IR(뉴졸) : 1765, 1650, 1610, 1530cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.70-2.20(6H,m), 3.0-4.0(10H,m), 3.90(3H,s), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.67(1H,m), 7.00-7.50(2H,m), 9.25-9.65(1H,m), 9.98(1H,s)
실시예 21
Figure kpo00022
Figure kpo00023
나트륨 7-[2-(5-카복실레이토아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미노]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)는 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-알릴옥시이미노-아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 반황산염(신 이성체)(50mg)과 탄산수소나트륨(15.3mg)을 반응시켜 제조하며 실시예 17과 유사한 방법으로 검출한다.
실시예 22
Figure kpo00024
나트륨 7-[2-(5-카복실레이토아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)는 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 황산염(신 이성체)(50mg)과 탄산수소나트륨(21mg)을 반응시켜 제조하며 실시예 17과 유사한 방법으로 검출한다.
실시예 23
Figure kpo00025
Figure kpo00026
나트륨 7-[2-(5-카복실레이토아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)는 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(신 이성체)(50mg)과 탄산수소나트륨(15.6mg)을 반응시켜 제조하며 실시예 17과 유사한 방법으로 검출한다.

Claims (8)

  1. 일반식(II)의 세펨 화합물 또는 이의 산 부가염의 결정과 약제학적으로 허용되는 카본산염을 함유하는 수용성 항생 조성물.
    Figure kpo00027
    상기 식에서, R1은 C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이고, R2는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환에 카바모일 그룹을 지닐 수 있는, 4급 질소원자를 포함하는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 메틸이다.
  2. 제 1항에 있어서, 세펨 화합물이 산 부가염의 형태인 수용성 항생 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 카본산염에 대한 세펨 화합물의 산 부가염의 비가 1 : 0.5 내지 1 : 4 당량인 수용성 항생 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 카본산염에 대한 세펨 화합물의 산 부가염의 비가 1 : 1 내지 1 : 3 당량인 수용성 항생 조성물.
  5. 일반식(II)의 세펨 화합물 또는 이의 산 부가염의 결정과 약제학적으로 허용되는 카본산염을 혼합시킴을 특징으로 하는, 수용성 항생 조성물의 제조방법.
    Figure kpo00028
    상기 식에서, R1은 C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이고, R2는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환에 카바모일 그룹을 지닐 수 있는, 4급 질소원자를 포함하는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 메틸이다.
  6. 양이온(들)과 일반식(II')의 음이온을 함유하는 염.
    Figure kpo00029
    상기 식에서, R1은 C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이고, R2는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환에 카바모일 그룹을 지닐 수 있는, 4급 질소원자를 포함하는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 메틸이다.
  7. 제 6항에 있어서, 음이온의 일반식(II')로 표시되는 염.
    Figure kpo00030
    상기 식에서, R1및 R2는 각각 제10항에서 정의한 바와 같다.
  8. 일반식(II)의 세펨 화합물 또는 이의 염을 염기의 존재하에 이산화탄소와 반응시키거나, 카본산염과 반응시킴을 특징으로 하는, 양이온(들) 및 일반식(II')의 음이온을 함유하는 염의 제조방법.
    Figure kpo00031
    상기 식에서, R1은 C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이고, R2는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환에 카바모일 그룹을 지닐 수 있는, 4급 질소원자를 포함하는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 메틸이다.
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