PL200130B1

PL200130B1 - Podstawione pochodne 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne, zastosowania tych pochodnych oraz związki pośrednie służące do otrzymywania podstawionych 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyn

Info

Publication number: PL200130B1
Application number: PL336004A
Authority: PL
Inventors: Gerd Ascher; Josef Wieser; Michael Schranz; Johannes Ludescher; Johannes Hildebrandt
Original assignee: Nabriva Therapeutics Forschung
Priority date: 1997-04-01
Filing date: 1998-04-01
Publication date: 2008-12-31
Also published as: EP1300408A1; BR9807913A; CN1251591A; CN1117095C; JP2002316992A; DE69816057D1; NZ337732A; AU7521398A; EP0973780B1; JP3363157B2; IL131849A0; JP2000514832A; NO994719D0; IL131849A; KR100481143B1; KR20040000380A; ES2203955T3; PT973780E; NO325687B1; CA2284501A1

Abstract

Wynalazek dotyczy podstawionych pochod- nych 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylo- cefalosporyn o wzorze I s , w którym R 5 oznacza wodór albo (C 1-6 )alkil, benzyl, (C 1-8 )alkoksy- benzyl, indanyl, ftalidyl, (C 1-8 )alkoksymetyl, (C 1-6 )- alkanoilooksy(C 1-6 )alkil, (C 1-6 )alkoksykarbo- nyloksy(C 1-6 )alkil, glicyloksymetyl, fenyloglicy- loksymetyl, albo (5-metylo-2-okso-1,3-diokso- leny-4-ylo)metyl; R 2S oznacza (C 1-6 )alkil, ary- lo(C 1-6 )alkil, (C 2-6 )alkenyl albo (C 2-8 )alkinyl; R 3S oznacza wodór, (C 1-6 )alkil, arylo(C 1-6 )alkil, (C 2-6 )- alkenyl, (C 2-8 )alkinyl, albo (C 3-6 )cykloalkil w po- staci wolnej, w postaci soli albo w postaci sol- watu. Ponadto, wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania takich pochodnych, kompozycji je zawieraj acych, zastosowania takich pochod- nych oraz zwi azków po srednich s lu zacych do otrzymywania podstawionych pochodnych 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefa- losporyn. Zwi azki wed lug wynalazku wykazuj a w la sciwo sci przeciwbakteryjne. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy podstawionych pochodnych 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyn, sposobu ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznej je zawierającej, takie pochodne zastosowania tych związków oraz związków pośrednich służących do otrzymywania podstawionych pochodnych 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyn. Związki według wynalazku wykazują właściwości przeciwbakteryjne.

Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyny o wzorze

w którym

R₅ oznacza wodór albo (C₁.₆)alkil, benzyl, (C₁-₈)alkoksybenzyl, indanyl, ftalidyl, (C₁-₈)alkoksymetyl, (C1-₆)alkanoilooksy(C1-₆)alkil, (C1-₆)alkoksykarbonyloksy(C1-₆)alkil, glicyloksymetyl, fenyloglicyloksymetyl, albo (5-metylo-2-okso-1,3-dioksoleny-4-ylo)metyl;

R2s oznacza (C^alkil, arylo(C1-6)alkil, (C2-6)alkenyl albo (C2-s)alkinyl;

R3s oznacza wodór, (C^alkil, arylo(C1-C6)alkil, (C2-6)alkenyl, (C2-s)alkinyl, albo (C₈-6)cykloalkil w postaci wolnej, w postaci soli albo w postaci solwatu.

Korzystnie, R2s oznacza metyl a R3s oznacza wodór.

Korzystnie, podstawioną pochodną według wynalazku jest chlorowodorek kwasu 7-(((5-amino-1,2.4-tiadiazol-3-iio)-(Z)-(fluorometoksyimino)acetylo)amino)-3(E)-((imino-1-piperazynylometylo)metylohydrazono)metylo-3-cefemo-4-karboksylowego.

W innym korzystnym wariancie, podstawioną pochodną według wynalazku jest trichlorowodorek kwasu 7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-(fluorometoksyimino)acetylo)amino)-3(E)-((imino-1-piperazynylo-metylo)metylohydrazono)metylo-3-cefemo-4-karboksylowego.

Przedmiotem wynalazku jest również związek wybrany z grupy obejmującej

1-[(1-etylohydrazyno)iminometylo]piperazyna,

1-[(1-allilohydrazyno)iminometylo]piperazyna,

1-[(1-(4-metoksybenzylo)hydrazyno]iminometylo]piperazyna,

1-[(1-(3,4,5-trimetoksybenzylo)hydrazyno]iminometylo]piperazyna,

1-[(1-metylohydrazyno)(metyloimino)metylo]piperazyna,

1-[(1-metylohydrazyno)(etyloimino)metylo]piperazyna.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyżej wskazanych związków do wytwarzania podstawionej pochodnej o wzorze:

w którym

R5 oznacza wodór albo (C^alkil, benzyl, (C1-₈)alkoksybenzyl, indanyl, ftalidyl, (C1-₈)alkoksymetyl, (C1-6)alkanoilooksy(C1-6)alkil, (C1-6)alkoksykarbonyloksy(C1-6)alkil, glicyloksymetyl, fenyloglicyloksymetyl, albo (5-metylo-2-okso-1,3-dioksoleny-4-ylo)metyl;

R2s oznacza (C^alkil, arylo(C1-6)alkil, (C2-6)alkenyl albo (C2-₈)alkinyl;

PL 200 130 B1

R3s oznacza wodór, (C₁.₆)alkil, arylo(C₁.₆)alkil, (C2_6)alkenyl, albo (C2-8)alkinyl, w postaci wolnej, w postaci soli albo w postaci solwatu.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyny o wzorze Is, określonego powyżej.

Istotą wynalazku jest to, że sposób według wynalazku obejmuje, przeprowadzenie reakcji związku o wzorze

w którym W oznacza N, V oznacza N-O, a R1 oznacza CH2F, oraz w którym albo α) Rb oznacza hydroksyl, a R_c i Rd oznaczają wiązanie, albo

β) Rd oznacza wodór, kation, zabezpieczającą grupę sililową, (C^alkil, benzyl, (C1-₈)alkoksybenzyl, indanyl, ftalidyl, (C1-₈)alkoksymetyl, (C1-6)alkanoiloksy(C1-6)alkil, (C1-6)alkoksykarbonyloksy(C1-6)alkil, glicyloksymetyl, fenyloglicyloksymetyl, (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, a

R_b i R_c oznaczają grupę okso ze związkiem o wzorze

Η₂Ν·

w którym R4 oznacza wodór,

R2 oznacza (C^alkil, arylo(C1-6)alkil, (C2-6)alkenyl albo (C2-₈)alkinyl;

R3 oznacza wodór, (C^alkil, arylo(C1-6)alkil, (C2-6)alkenyl, (C2-8)alkinyl, albo (C3-6)cykloalkil, oraz wyizolowanie otrzymanego związku o wzorze Is.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do zastosowania, jako środek przeciwbakteryjny zawierająca podstawioną pochodną o wzorze Is, określoną powyżej, z tym, że R2s oznacza metyl, a R3s oznacza H w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo w postaci wolnej, razem, z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie podstawionych pochodnych o wzorze Is określonych powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób bakteryjnych wywoływanych przez bakterie z rodzajów wybranych z grupy obejmującej Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Moraxella, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia, Proteus, Salmonella, Serratia oraz Pneumococcus.

Jeśli w niniejszym opisie nie określono inaczej, to każda grupa alifatyczna obejmuje grupą alifatyczną zawierającą do 20, np. 12, taką jak 8 atomów węgla, acyl obejmuje acyl alifatyczny lub aromatyczny, niższy alkil obejmuje (C1-C4)alkil, aryl obejmuje aryl zawierający do 18, np. 12 atomów węgla, obejmując np. fenyl, naftyl, cykloalkil obejmuje (C3-C8)cykloalkil, taki jak (C3-C6)cykloalkil.

Którakolwiek określona zdefiniowana grupa może być niepodstawiona lub podstawiona, np. przez grupy które są typowymi grupami w chemii β-laktamów.

Ugrupowanie estrowe oznacza alkil, korzystnie C1-C6alkil, np. C_rC4alkil; aryloalkil, na przykład benzyl, alkoksybenzyl, taki jak 4-metoksybenzyl; indanyl, ftalidyl, alkoksymetyl, np. metoksymetyl; (C_rC6)alkanoiloksy(C1.6)alkil, (C1-C6)alkoksykarbonyloksy(C1-C6)alkil, glicyloksymetyl, fenyloglicyloksymetyl, (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl; ugrupowanie estrowe również może oznaczać ugrupowania estrowe,

PL 200 130 B1 które tworzą z grupą COO- hydrolizujący fizjologicznie i dopuszczalny ester, np. taki jaki jest znany wśród hydrolizujących grup estrowych w dziedzinie cefalosporyn.

Związek o wzorze Is może znajdować się w postaci fizjologicznie hydrolizującego i dopuszczalnego estru. Poprzez fizjologicznie hydrolizujące i dopuszczalne estry, niniejszym stosowane, należy rozumieć ester, w którym grupa COO- jest zestryfikowana, i który hydrolizuje w warunkach fizjologicznych dając kwas, który sam jest tolerowany fizjologicznie w podawanych dawkach. Termin ten zatem jest rozumiany jako odnoszący się do zwykłych postaci pro lękowych. Ugrupowanie estrowe może być korzystnie grupą, która łatwo hydrolizuje w warunkach fizjologicznych. Takie estry mogą być podawane korzystnie doustnie. Pozajelitowe podawanie może być wskazane, jeśli ester per se jest związkiem aktywnym lub jeśli hydroliza zachodzi we krwi.

Grupa sililowa obejmuje sililową grupę zabezpieczającą, np. typową sililową grupę zabezpieczającą, taką jak grupa trialkilosililowa, na przykład grupa trimetylosililowa.

Grupa opuszczająca obejmuje np. grupę opuszczającą, która jest typową dla opisanego rodzaju reakcji; w trakcie reakcji arylowania grupy aminowej, np. pochodną kwasu karboksylowego, taką jak halogenek kwasu karboksylowego, ester (aktywny), (mieszany) bezwodnik, może stanowić właściwy czynnik acylujący.

Kation oznacza kation, który może tworzyć dopuszczalną farmaceutycznie sól ze związkiem o wzorze Is; np. sól metalu, takiego jak sód, potas; lub sól aminową (amoniową), taką jak trialkiloaminowa, prokainowa, dibenzyloaminowa, benzyloaminowa sól amoniową.

Związek o wzorze Is może znajdować się np. w postaci wolnej i w postaci soli i/lub kwasowej soli addycyjnej; takiej jak chlorowodorek, sól wewnętrzna, sól metalu, sól czwartorzędowa i sól aminy związku o wzorze Is. Sole metali obejmują na przykład sole sodowe, potasowe, wapniowe, barowe, cynkowe, glinowe, korzystnie sodowe i potasowe.

Sole amin obejmują na przykład sole trialkiloaminowe, prokainowe, dibenzyloaminowe i benzyloaminowe. Sól korzystnie może być farmaceutycznie dopuszczalną solą związku o wzorze Is.

Solwat obejmuje solwat z rozpuszczalnikiem organicznym i solwat z wodą, taki jak hydrat.

Związek o wzorze Is może znajdować się np. w postaci chlorowodorku, takiego jak monochlorowodorek, dichlorowodorek, trichlorowodorek, np. w postaci krystalicznej i/lub w postaci solwatu, np. hydratu.

Postać wolna związku o wzorze Is może być przekształcona w postać soli i na odwrót. Postać solwatu związku o wzorze Is np. w postaci wolnej lub w postaci soli może być przekształcona w postać niesolwatowaną i na odwrót.

Związek o wzorze Is obejmuje związek o wzorze Is o jakiejkolwiek konfiguracji, np. w jakiejkolwiek możliwej postaci stereoizomerycznej. Mieszaniny postaci stereoizometrycznych mogą być rozdzielone np. w typowy sposób np. chromatograficznie, czy krystalizacją frakcjonowananą. Np. konfiguracja OCH2F, w grupie -C=NOCH2F może stanowić konfigurację syn [(Z)] i anti [(E)], a korzystnie, np. by w przeważającym stopniu, stanowiła ją konfiguracja syn [(Z)]; a stężenie związku o konfiguracji [(E)] wynosiło od 0 do 5%, np. 0 do 2%.

Związek o wzorze Is może znajdować się w postaci mieszaniny postaci 3(E) i postaci

3(Z) lub może znajdować się, np. w przewadze, w postaci 3(Z), np. zgodnej wzorem

w którym W, V, R_1f R2, R3, R4 i R5 są zdefiniowane jak powyżej, lub może występować, np. w przewadze, w postaci 3(E), np. zgodnej wzorem

PL 200 130 B1

w którym W, V, R₁, R2, R3, R4 i R₅ są zdefiniowane jak powyżej, i w którym konfiguracja grupy przedstawionej ilustrującym wzorem

w której R2, R3 i R4 są zdefiniowane jak powyżej, dołączonej do azotu grupy -C=N w pozycji 3 układu pierścieniowego jest konfiguracją np. 3(E) i/lub 3(Z). Związek o wzorze Is może znajdować się głównie w postaci 3(E), np. zawierając postać 3(Z) w ilości od 0 do 5%, np. od 0 do 2% lub głównie w postaci 3(Z), np. zawierając postać 3(Z) w ilości od 0 do 5%, np. od 0 do 2%.

Związek o wzorze Is może być otrzymany jak w pkt. A). Dalsze związki można otrzymać jak podano w pkt. b),

a) poprzez przeprowadzenie reakcji związku o wzorze

w którym W, V, R1, Rb, R_c i Rd oznaczają to co określono powyżej, np. w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem ze związkiem o wzorze

Η,Ν-

III w którym R2, R3, i R4 oznaczają to co określono powyżej, albo

b) poprzez acylowanie związku o wzorze

PL 200 130 B1 w którym R2, R3 i R₅, są zdefiniowane jak powyżej, a R₆ oznacza grupę aminową, hydrazynową, aminoalkiloaminową, alkoksyl, aryl, cykloalkil, aryloksyl, rodnik heterocykliczny, alkil, alkenyl lub alkinyl; np. w postaci wolnej lub w postaci kwasowej soli addycyjnej, ze związkiem o wzorze

V-R,

II

N-y—C —COX

H.N-< ,W ^v w którym W, V, Ri, są zdefiniowane jak powyżej, a X oznacza grupą opuszczającą, np. w postaci wolnej lub w postaci kwasowej soli addycyjnej; lub poddając reakcji związek o wzorze

w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 są zdefiniowane jak powyżej, np. w postaci wolnej lub w postaci kwasowej soli addycyjnej ze związkiem o wzorze x-cę Va

R w którym R6 jest określony powyżej, a Z oznacza O, S albo NR7, gdzie R7 oznacza to co określono dla podstawnika R2, a X oznacza grupę opuszczającą.

Grupy reaktywne w związkach o wzorze Is, I_c, II, III, IV, V i V_a mogą być zabezpieczone grupami zabezpieczającymi, np. grupami zabezpieczającymi, które są typowe, np. w chemii cefalosporyn. Technika wprowadzania sililowych grup zabezpieczających w obecności rozpuszczalnika, który może być obojętny wobec czynników sililujących, np. chlorowanego węglowodoru, takiego jak dichlorometan; nitrylu, takiego jak acetonitryl, eteru, takiego jak tetrahydrofuran, dipolarnego rozpuszczalnika aprotycznego, np. N,N-dimetyloformamidu; lub układu rozpuszczalników, np. mieszanin indywidualnych rozpuszczalników, np. takich jak ujawnione powyżej; może być odpowiednia do zabezpieczania grup reaktywnych. Grupy zabezpieczające mogą być odszczepione typowo drogą odpowiedniej reakcji lub po zakończeniu odpowiedniej reakcji. Związek o wzorze Is, w którym R₅, oznacza wodór może być przekształcony w związek o wzorze Is w którym R₅, oznacza ugrupowanie estrowe lub na odwrót. Związek o wzorze Is może być wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej typowym sposobem. Związek o wzorze Is może być otrzymany w postaci wolnej lub w postaci soli i/lub hydratu. Związek o wzorze Is w postaci wolnej może być przekształcony w związek o wzorze Is w postaci soli i/lub hydratu i na odwrót. Sposób a) może być przeprowadzony następująco:

Związek o wzorze II może być poddany reakcji ze związkiem o wzorze III, np. w rozpuszczalniku, np. w rozpuszczalniku, który jest obojętny w warunkach reakcji, takim jak woda; mieszaninie wody z np. niższym np. (Ci-₄)alkoholem lub dioksanem; lub w bipolarnym rozpuszczalniku aproptycznym, np. dimetyloformamidzie, sulfotlenku dimetylowym, dimetyloacetamidzie, jeśli żądane w mieszaninie z alkoholem i/lub wodą; w temperaturach od -20 do 50°C. Optymalne pH można uzyskać np. dodając kwas organiczny lub nieorganiczny lub zasadę. Otrzymany związek o wzorze Is może być wyizolowany i/lub oczyszczany np. w typowy sposób, np. przez dodanie przeciw-rozpuszczalnika lub chromatograficznie.

Sposób b) może być przeprowadzany typowo, jak reakcja acylowania. Np. związek o wzorze IV może być poddany reakcji ze związkiem wzorze V; lub związek o wzorze I_c może być poddany reakcji ze związkiem o wzorze Va; np. w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak mieszanina wody i acetonu lub acetonitrylu w odpowiednich temperaturach, np. w temperaturze pokojowej.

PL 200 130 B1

Związki wyjściowe są znane lub mogą być wytworzone zgodnie ze znanymi, np. analogicznymi sposobami, lub np. zgodnie z niniejszymi przykładami. Część związków wyjściowych według mniejszego wynalazku nie była wcześniej znana.

Ewentualnie, związek o wzorze Is może być otrzymany ze związku o wzorze I,nt,

w którym R₅ jest określone jak dla wzoru Is, a Rn oznacza grupę

-Cł-UN-Nktóra jest tworzona poprzez wiązanie terminalnej grupy aminowej grupy hydrazynowej związku wybranego z powyższego zestawienia, i w której grupa -N- jest podstawiona stosownie do związku wybranego z powyższego zestawienia, tj. związek hydrazynowy zamieszczony powyżej jest wiązany z układem pierścieniowym poprzez terminalną grupę aminową grupy hydrazynowej do grupy metylowej w pozycji 3 układu pierścieniowego z utworzeniem grupy

-Cł-UN-Nw której grupa -N- jest podstawiona stosownie do związku hydrazynowego zamieszczonego powyżej.

Związki o wzorach Is, niniejszym określone jako „aktywne związki według wynalazku”, wykazują czynność farmakologiczną i niespodziewanie niską toksyczność, a zatem są użyteczne jako farmaceutyki. W szczególności te aktywne związki według wynalazku wykazują działanie przeciw mikroorganizmom, np. przeciwbakteryjną wobec tlenowych i beztlenowych bakterii, np. bakterii gram ujemnych i gram dodatnich, takich jak Enterobacter, np. Enterobacter cloacae; Enterococcus, np. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium; Moraxella, np. Moraxella catarrhalis; Haemophilus, np. Haemophilus influenza; Klebsiella, np. Klebsiella edwardsii, Klebsiella pneumoniae; Streptococcus, np. Streptococcus pyogenes; Staphylococcus, np. Staphylococcus aureus MSSA (szczepy wrażliwe na metycylinę); Staphylococcus aureus MRSA (szczepy oporne na metycylmę); Escherichia, np. Escherichia coli; Proteus, np. Proteus mirabilis, Salmonella, np. Salmonella typhimurium, Serratia, np. Serratia marcescens, Pseudomonas, np. Pseudomonas aerugnosa; Pneumococci, np. Pneumococcus pneumoniae (szczepy wrażliwe na penicylinę i oporne na mnogie leki); in vitro w próbie Agar DilutionTest dla bakterii zgodnie z National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993,

- dokument-M7-A3 vol. 13, nr 25: „Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Standard”; i

- dokument Mil - A3 dla bakterii beztlenowych w stężeniu od około 0,001 do ok. 50 pg/ml (NIC) „stosując szczepy obejmujące Staphylococcus aureus (ATCC 29213 i ATCC 9144); Enterococcus faecalis (ATCC 29212); Haemophilus influenza (NTCC 49247 i NCTC 11931); Escherichia coli (ATCC 25922 i 5 ATCC 35218); Klebsiella pneumoniae (NCTC 11228); Klebsiella edwardsii (NCTC 10896); Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853 i ATCC 25668); i w modelu in vivo posocznicy u myszy zgodnie z ujawnionym sposobem nr 159 A-5 przyjętym przez Ministerstwo Zdrowia Austrii (Austrian Health Authorities) (MA 58, nr 2968/95 z 12 października 1995), np. przy podawaniu w dawkach od około 0,05 do 50 mg/kg ciężaru ciała, tak jak od około 0,05 do 50 mg/kg ciężaru ciała (wartości ED₅0). Np. myszy zainfekowano z ED 95% Staphylococcus aureus (ATCC 4995), Streprococcus pyogenes (ATCC 29218), Escherichia coli (zbiór hodowli A 12 NFI) i leczono w 1,5 i 24 godziny po infekcji. Wartości ED 50% w zakresie od ok. 0,2 do 50 mg/kg ciężaru ciała obliczono za pomocą analizy Probita podawanych dawek związków. Aktywność jest określana liczbą zwierząt, które przeżyły w grupie 8 myszy, na dawkę, do 5 dnia po infekcji.

Aktywne związki według wynalazku wykazują niespodziewanie szerokie spektrum działania. Na przykład wykazano, że MHK (pg/ml) związku z przykładu 1 przeciw na przykład Enterococcus faecalis wynosi ok. 0,1 to 0,4; przeciw Staphylococcus aureus (MSSA) wynosi ok. < 0,125 do 0,8; przeciw

PL 200 130 B1 metycyklino-opornym Staphyloccous ureus wynosi 0,8 do 6,4; przeciw lekoopornym Pneumococcus wynosi 0,4.

Aktywne związki według wynalazku są, zatem użyteczne do leczenia chorób wywoływanych przez mikroorganizmy, np. bakteryjne.

Dla tego wskazania odpowiednie dawki będą oczywiście zróżnicowane w zależności od, na przykład, użytego związku o wzorze Is, pacjenta, sposobu podawania oraz rodzaju i powagi leczonego stanu. Jednakże, ogólnie, w celu uzyskania zadowalających rezultatów u większych ssaków, na przykład ludzi, wskazana dzienna dawka znajduje się w zakresie od około 0,05 do 5 g, na przykład 0,1 do około 2,5 g aktywnego związku według wynalazku dogodnie podawanego, na przykład w dawkach podzielonych do czterech razy dziennie.

Aktywny związek według wynalazku może być podawany jakąkolwiek tradycyjną drogą, na przykład doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowe w postaci wstrzykiwanych roztworów lub zawiesin, np. w sposób analogiczny do cefotaksymu.

Kwas 7-(((5-amino-1,2,4-tiadia2^ol-3-^llo)-^(ż^)-^(fkiorc^me;tc^l'^5^5/min^o)ia(^(ty/k))i^mhr^o-3^-((min^c^^1-^p)iperazynylometylo)metylohydrażono)metylo-3-cefemo-4-karboksylowy (związek z przykładu 1) jest korzystnym związkiem według wynalazku do zastosowania jako środek przeciwbakteryjny. Na przykład wykazano, że MHK (pg ml) związku z przykładu 1 (badanego w postaci chlorowodorku) wobec na przykład Haemophilus influenza wynosi ok. < 0,125 do 0,4, a na przykład cefotaksym wykazuje MHK (pg/ml) ok. < 0,125 do 0,4. Dlatego jest wskazane, aby w celu leczenia chorób wywoływanych przez mikroorganizmy, np. chorób bakteryjnych, korzystne związki według wynalazku mogłyby być podawane większym ssakom, na przykład ludziom, podobnymi drogami podawania w podobnych dawkach, jakie są typowo używane dla cefotaksymu.

Związek o wzorze Is może być podawany w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, np. kwasowej soli addycyjnej lub zasadowej soli addycyjnej lub w odpowiadającej wolnej postaci, jeśli żądane w postaci solwatu. Takie sole/solwaty mogą wykazywać ten sam rząd aktywności, co i wolna postać.

Niniejszy wynalazek również dostarcza kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek o wzorze Is według wynalazku w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub w postaci wolnej w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Takie kompozycje mogą być wytwarzane w typowy sposób. Postać jednostkowa dawki może zawierać na przykład 10 mg do około 1 g, na przykład 10 mg do około 700 mg, tak jak około 500 mg. Jako lekarstwa, aktywne składniki według wynalazku mogą być podawane same lub we właściwych postaciach medycznych łącznie z nieorganiczną lub organiczną, farmakologicznie obojętną zaróbką. Na przykład są stosowane, jako składniki kapsułek lub preparaty iniekcyjne lub do zakrapiania, które zawierają taką ilość aktywnych związków, która jest dostateczna dla uzyskania optymalnego poziomu we krwi, taką jak ok. 10 do 500 mg w kapsułce. Do tych zastosowań dawka, która ma być podana, zależy od zastosowanego związku i sposobu podawania, jak również rodzaju leczenia. U większych ssaków zadowalające wyniki mogą być otrzymane, jeśli podaje się dawkę dzienną ok. 0,5 do 6 g. Jeśli wymagane, taka ilość może być podana w odpowiednio mniejszych dawkach dwa do czterech razy dziennie lub w postaci przedłużonego uwalniania.

Kompozycja według wynalazku może być stosowana jako farmaceutyk, np. jako antybiotyk.

Wynalazek może znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób bakteryjnych, np. wywoływanych przez bakterie wybrane spośród Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Moraxella, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia, Proteus, Salmonella, Serratia lub Pneumococci, który obejmuje podawanie pacjentowi wymagającemu takiego leczenia skutecznej ilości związku o wzorze Is; np. w postaci kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku.

W następujących przykładach, które pełniej ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu, wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza. ¹H-NMR: 200 MHz, DMSO-d6.

P r z y k ł a d 1

Kwas 7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-(fluorometoksyimino)acetylo)amino)-3-(imino-1-piperazynylometylo)metylohydrazono)metylo-3-cefemo-4-karboksylowy.

a) Amid kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-aceto(2,1-b)furo(3,4-d)(1,3)-tiazyn-6-ylo)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-2-(fluorometoksyimino)octowego (hydroksylakton kwasu 7-—5-amino-1 ^A-tiadiazol-S-iioHZHfluorometoksyirnino^cetylo^mino^-formylo^-cefemo^-karboksylowego).

PL 200 130 B1

Zawiesinę 10 g kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 220 ml chlorku metylenu i 80 ml acetonitrylu mieszano w 0°C z 43 ml N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu. Do otrzymanego klarownego roztworu dodano 15,7 g chlorek kwasu (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-2-fluorometoksyimino-octowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez ok. jedną godzinę w ok. 0°C. Mieszaninę rozcieńczono 1250 ml acetonitrylu, który zawierał 70 ml wody. Do otrzymanej mieszaniny dodano 12% wodny roztwór amoniaku w celu skorygowania wartości pH do 3,5. Mieszaninę rozcieńczono 2,5 litrami wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono i zatężono. Zatężony roztwór mieszano przez jedną godziną w 20°C z 100 ml acetonitrylu. Wytrącił się amid kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-aceto(2,1-b)furo(3,4-d)(1,3)-tiazyn-6-ylo)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-2-(fluorometoksyimino)octowego w postaci krystalicznej, który odsączono i wysuszono.

b) Kwas 7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-(fluorometoksyimino)acetylo)amino)-3(E)-(imino-1-piperazynylometylo)metylohydrazono)metylo-3-cefemo-4-karboksylowy.

3,77 g amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-aceto(2,1-b)furo(3,4-d)(1,3)-tiazyn-6-ylo)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-2-(fluorometoksyimino)octowego przeprowadzono w zawiesinę w mieszaninie 75 ml acetonitrylu i 11 ml wody, i potraktowano roztworem 2 g 1-(1-metylohydrazyno)iminometylo)piperazyny w postaci dichlorowodorku w 4,5 ml 2N HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez ok. jeden dzień w temperaturze pokojowej i wylano, mieszając, do 600 ml acetonitrylu. Wytrącony kwas 7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-fluorometoksyimino)acetylo)amino)-3(E)-(imino-1 -piperazynylometylo)metylohydrazono)metylo-3-cefemo-4-karboksylowy w postaci trichlorowodorku odsączono, przemyto acetonitrylem i wysuszono.

c) Kwas 7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-(fluorometoksyimino)acetylo)amino)-3(E)-(imino-1-piperazynylometylo)metylohydrazono)metylo-3-cefemo-4-karboksylowy.

0,65 g surowego kwasu 7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-(fluorometoksyimino)acetylo)-amino)3(E)-(imino-1-piperazynylometylo)metylohydrazono)metylo-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci trichlorowodorku otrzymanego w etapie b) rozpuszczono w 2 ml wody i załadowano na kolumnę wypełnioną 50 g RP-18R (LiChroprep RP-18^r, rozmiar ziarna 40-63 (pm, Merck) i eluowano wodą (przepływ 20 ml/min). Frakcje analizowano przy użyciu analitycznego HPLC i frakcje, w których stwierdzono zawartość kwasu 7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-iio)-(Z)-(fluorometoksyimino)acetylo)amino)-3(E)-(imino-1-piperazynylometylo)metylohydrazono)metylo-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci monochlorowodorku (HPLC) połączono i liofilizowano.

Sposobem opisanym w przykładzie 1, ale używając odpowiednie związki o wzorze II i III, w których R2 i R3 mają znaczenie jak podane w tabeli 1 poniżej, otrzymano związki o wzorze Is, w którym R5=H i R2s oraz R3s mają znaczenie wymienione w tabeli 1 poniżej, np. w postaci ujawnionej soli.

T a b e l a 1

Przykład	R2s	R3s	Sól
2	C2H5	H	HCl
3	CH3	^C2^H5	HCl
4	-CH2CH=CH2	H	3HCl
5	CH3	CH3	HCl
6		H	3HCl
7		H	3HCl

P r z y k ł a d 8

Kwas 6R-(6a ,7β (Z)-7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-hydroksyiminoacetyloamino]-3-[[(imino-4-(etoksykarbonylo)piperazyn-1-ylometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy.

PL 200 130 B1

5,2 g N,O-bistrimetylosililoacetamidu dodano kroplami, mieszając, do zawiesiny 1 g kwasu 6R-(6a ,7e(Z))-7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-hydroksyiminoacetyloamino]-3-[[(imino-1-piperazynylometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci trichlorowodorku w mieszaninie 50 ml bezwodnego chlorku metylenu i 50 ml bezwodnego acetonitrylu. Do otrzymanego klarownego roztworu dodano kroplami mieszając 0,28 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Mieszaninę mieszano przez ok. 20 minut w temperaturze pokojowej i potraktowano 0,95 g wody. Wytrącony kwas 6R-(6a ,7p(Z)-7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-hydroksyiminoacetyloamino]-3-[[(imino-4-(etoksykarbonylo)piperazyn-1-ylometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy w postaci di-chlorowodorku odsączono, przemyto i wysuszono.

P r z y k ł a d 9

Kwas 6R-(6a ,73(3(Z)-7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-hydroksyiminoacetyloamino]-3-[[(imino-4-(aminoacetylo)piperazyn-1-ylometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy.

0,6 g glicyno-(4-hydrazynoiminometylo)piperazydu w postaci dichlorowodorku dodano w jednej porcji do roztworu 0,6 g amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiadiazol-4-ilo)-(Z)-2-(hydroksyimino)octowego w mieszaninie

10,7 ml acetonitrylu, 3,6 ml wody i 0,7 ml 8N HCl, i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Wytrącony w trakcie 2 godzin mieszania kwas 6R-(6a,73(Z)-7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-hydroksyiminoacetyloamino]-3-[[(imino-4-(amino-acetylo)piperazyn-1-ylometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy w postaci trichlorowodorku odsączono, przemyto i wysuszono.

Sposobem opisanym w przykładach 8 i 9, ale używając odpowiednie związki o wzorach II i III, w których W, R_1f R4 mają znaczenie podane w tabeli 2 poniżej, otrzymano związki o wzorze I(Z)/I(E), w którym V-N-O, R2=R3=R5=H i W, R1 oraz R4 mają znaczenie wymienione w tabeli 2 poniżej, np., w postaci ujawnionych soli.

T a b e l a 2

Przykład	W	R1	R4	Sól
1	2	3	4	5
10	CH	H	-“-O	2HCl
11	CH	H	-COCH3	2HCl
12	CH	H		2HCl
13	CH	H	NOH II —CO—C—r-N ^J—NH, s	3HCl
14	CH	H	—CO-N(CH₃)j	2HCl
15	CH	H	-οο-οκ,-ο-ζ^	2HCl
16	CH	H	—co-< ^y * a	3HCl

PL 200 130 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5
17	CH	H	-“-O OCOCHj	2HCl
18	CH	H	— ΝΗ, '-'	3HCl
19	CH	H	<S) ,νΗΗ —CO - CH - NH — C X NHj NH-NO,	3HCl
20	CH	H	~CO — CH,OH	3HCl
21	CH	H	< χ,ΝΗ —CO—CH-(CHy_s— NH— C ' 1 X ΜΗ, NH»	2HCl
22	CH	H	< .HH —CO—CH-(CHy_s— NH— C ' «Η ^NH»	4HCl
23	CH	H	(S) — CO — CH — (CHj),— COOH NH,	2HCl
24	CH	H	CS (S)_z ^CHs -CO-CH-CH 1 X NHj C_aH₍	3HCl
25	CH	H	- CO- (CHj)_s— CH,	2HCl
26	CH	H	-CC-iCH^-CH,	2HCl
27	CH	H	-CO-fCHihu-CHj	2HCl
28	CH	H	-CO-iCH^-CH,	2HCl

PL 200 130 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5
29	CH	H	OH — CO — CH-CHjOH	2HCl
30	N	CH 2-F	— CO - CH, - 0-^	2HCl
31	N	CH ^2-F	^-c0_O OCOCH,	2HCl
32	N	CH ^2-F	—CO—CH,	2HCl
33	N	CH ^2-F	—co -Z73 (S) N	3HCl
34	N	CH ^2-F	—CO — CH, — NH,	3HCl
35	N	CH ^2-F	(S) (s>.ch₃-CO-CH-CH NH, ^CiHj	3HCl
36	N	CH ^2-F	^W Z=\ — CO — CH—^Ó p— OH NH, '	3HCl
37	N	CH ^2-F	—C^X	3HCl
38	N	CH ^2-F	— ^SNH — (CH,),—N(CH_s),	3HCl
39	CH	H	,χ.ΝΗ —C^X NH“NH,	3HCl
40	CH	H	—CO—(CH,)₃—COOH	2HCl

PL 200 130 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5
41	CH	H	-CO-<\|	2HCl
42	CH	H	~°°~4 θ⁰”» ^CCH,	2HCl
43	N	CH2-F	^OCH,	2HCl
44	CH	H	— CO — CH ^XnNHj	3HCl
45	CH	H	(R)_xCHj -CO-CH	3HCl

P r z y k ł a d 46

Ester etylowy kwasu [6(R)-6a,7β(Z)]-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)-acetylo]amino]3-[(imino-4-acetylopiperazyn-1-ylometylo)hydrazonometylo]-3-cefem-4-karboksylowego 1,5g estru 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu [6(R)-6a ,73(Z)]-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)-acetylo]amino]-3-[(iminopiperazyn-1-ylometylo)hydrazonometylo]-3-cefem-4-karboksylowego w postaci dichlorowodorku mieszano w 0°C w mieszaninie 30 ml chlorku metylenu, 10 ml acetonitrylu i 15 ml dimetyloformamidu z 2,2 ml N,O-bistrimetylosililoacetamidu. Do uzyskanego klarownego roztworu dodano 160 ml chlorku acetylu i kontynuowano mieszanie przez ok. 60 minut w 0°C. Mieszaniną reakcyjną wprowadzono do 100 ml wody. pH uzyskanej mieszaniny zmieniono do wartości 7 dodatkiem 0,5 N roztworu wodorowęglanu sodu, a uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę octanu etylu przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałości potraktowano eterem Wytrącił się osad estru etylowego kwasu [6(R)-6a ,7β (Z)]-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)-acetylo]amino]3-[(imino-4-acetylopiperazyn-1-ylometylo)hydrazonometylo]-3-cefem-4-karboksylowego (mieszanina dwóch diastereoizomerów w stosunku 1:1), który odsączono i wysuszono.

P r z y k ł a d 47

Ester 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowy kwasu [6(R)-6a ,73p(Z)]-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)-acetylo]amino]3-[(iminopiperazyn-1-ylometylo)hydrazonometylo]-3-cefem-4-karboksylowego

3,1 g estru 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu [6(R)-6a ,73(Z)]-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)-acetylo]amino]-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 30 ml acetonitrylu potraktowano roztworem 1,11 g 1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny w postaci dichlorowodorku w 2,5 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano przez ok. 1 godzinę i wprowadzono do 300 ml acetonitrylu. Wytrącił się osad estru 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu [6(R)-6a ,73(Z)]-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)-acetylo]amino]3-[(iminopiperazyn-1-ylometylo)hydrazonometylo]-3-cefem-4-karboksylowego (mieszanina dwóch diastereoizomerów w stosunku 1:1), który odsączono, przemyto i wysuszono.

Sposobem przedstawionym w przykładzie 47 przy wykorzystaniu odpowiednich związków wyjściowych o wzorach II i III, w których I(Z)/I(E) mają znaczenie podane w tabeli 3 poniżej, otrzymano

PL 200 130 B1 związki o wzorze w którym W=N, V=N-O, R₁=CH2-F, R2=R3=H, a R₁, R5 mają znaczenie wymienione w poniższej tabeli 3.

T a b e l a 3

Przykład	R3	R5
48	(R) /=\	«CH-OCOOCH(CHy)a CHs
49	(R) /=\ —CO—CH—Λ-ΌΗ Nłł-t ' NHj	-CH2-OCOC(CH3)3
50	H	-CH2-OCOC(CH3)3

Związki stosowane jako materiał wyjściowy według niniejszego wynalazku mogą być otrzymane następująco:

P r z y k ł a d A

1-(1-Metylohydrazyno)iminometylo)piperazyna.

a) S-Metylo-2-metylo-izotiosemikarbazyd.

Roztwór 239,8 g S-metylo-2-metyloizotiosemikarbazydu w postaci jodowodorku w 100 ml wody umieszczono na kolumnie wypełnionej 1500 ml silnie zasadowego wymieniacza jonowego w postaci chlorkowej (Amberlite ŻRA 420^R) i eluowano wodą.

Frakcje zawierające S-metylo-2-metyloizotiosemikarbazyd w postaci chlorowodorku (HPLC) liofilizowano. Liofilizat potraktowano eterem, oddzielono przez sączenie i wysuszono.

Otrzymano S-metylo-2-metylo-izotiosemikarbazyd w postaci chlorowodorku jako białe ciało stałe.

T.t: 116° (izopropanol).

b) Pochodna benzylidenowa 4-formylo-1-((1-metylohydrazyno)imino-metylo)piperazyny.

Roztwór 40,9 g S-metylo-2-metylo-izotiosemikarbazydu w postaci chlorowodorku w 350 ml etanolu zmieszano z 30 g świeżo przedestylowanej formylopiperazyny i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez ok. 39 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zmieszano z 26,4 ml benzaldehydu i mieszano przez ok. 24 godz. Otrzymany osad odsączono, przemyto etanolem i wysuszono. Otrzymano pochodną benzylidenowa 4-formylo-1-((1-metylohydrazyno)iminometylo)piperazyny w postaci chlorowodorku.

c) 1-((1-Metylohydrazyno)iminometylo)piperazyna.

Z 10 g pochodnej benzylidenowej 4-formylo-1-((1-metylohydrazyno)imino-metylo)piperazyny w postaci chlorowodorku odszczepiono benzaldehyd poprzez destylację z parą wodną po dodaniu 48 ml 2N HCI. Otrzymaną wodną papkę zatężono, a otrzymaną oleistą pozostałość potraktowano wrzącym etanolem. Fazę etanolową zatężono w próżni. Otrzymano 1-((1-metylohydrazyno)iminometylo)-piperazyną w postaci dichlorowodorku jako białe ciało stałe.

P r z y k ł a d B

1-[(1-Etylohydrazyno)iminometylo]piperazyna

a) Pochodna benzylidenowa 1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny.

pH roztworu 10,7 g pochodnej benzylidenowej 1-(hydrazynoimino-metylo)piperazyny w postaci di-chlorowodorku w 100 ml wody skorygowano do 10 przez dodanie 8N NaOH. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę octanu etylu wysuszono, a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano pochodną benzylidenowa 1-(hydrazynoimino-metylo)piperazyny w postaci amorficznego proszku.

b) Pochodna benzylidenowa 1-formylo-4-(hydrazynoimino-metylo)piperazyny.

12,7 ml b ezwodnika kwass octowego d odano kroplami d o 42 ml ochłoddonego w loddie kwass mrówkowego, mieszaninę mieszano przez ok. 1 godzinę i dodano kroplami 16 g pochodnej benzylidenowej 1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny w 42 ml kwasu mrówkowego. Mieszaninę odstawiono na ok. 2 godziny w 0°C i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość potraktowano wodą, a pH otrzymanej mieszaniny skorygowano do 11 piOez dodanie 10N KOH. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, fazę dichlorometanu wysuszono, a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano pochodną benzyhdenową 1-formylo-4-(hydrazynoimino-metylo)piperazyny w postaci białego proszku,

PL 200 130 B1

c) Pochodna benzylidenowa 1-[(1-etylohydrazyno)iminometylo]-4-formylopiperazyny.

Roztwór, ochłodzony w lodzie, zawierający 2 g pochodnej benzylidenowej 1-formylo-4-(hydrazynoimino-metylo)piperazyny w 40 ml suchego tetrahydrofuranu potraktowano 9,3 ml bis(trimetylosililo)-amidku litowego (1M roztwór w tetrahydrofuranie) i mieszano przez ok. 1 godzinę w 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,4 g jodku etylu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą „suchej, kolumnowej chromatografii typu flash”: Eluent: 1. metanol; 2. 90% metanol/10% kwas octowy. Frakcje zawierające pochodną benzyhdenową 1-[(1-etylo-hydrazyno)iminometylo]-4-formylopiperazyny (oznaczone analityczną HPLC) połączono, rozpuszczalnik odparowano, a pochodną benzyhdenową 1-[(1-etylohydrazyno)-iminometylo]-4-formylopiperazyny otrzymano w postaci białego proszku.

d) 1-[(1-Etylohydrazyno)iminometylo]piperazyna.

2,7 g pochodnej benzylidenowej 1-[(1-etylohydrazyno)iminometylo]-4-formylopiperazyny rozpuszczonej w 11,6 ml 2 N HCl poddano destylacji z parą wodną. Po odparowaniu wody z otrzymanej mieszaniny i wysuszeniu pozostałości otrzymano 1-[(1-etylohydrazyno)iminometylo]piperazynę w postaci dichlorowodorku jako białe ciało stałe.

Sposobem opisanym w przykładzie B, ale z użyciem odpowiednich reagentów, otrzymano następujące związki:

P r z y k ł a d C

1-[(1-Allilohydrazyno)iminometylo]piperazyna (w postaci dichlorowodorku).

P r z y k ł a d D

1-[(1-(4-Metoksybenzylo)hydrazyno)iminometylo]piperazyna (w postaci dichlorowodorku).

P r z y k ł a d E

1-[[(1-(3,4,5-Trimetoksybenzylo)hydrazyno)iminometylo]piperazyna (w postaci dichlorowodorku).

P r z y k ł a d F

1-[(1-Metylohydrazyno)(metyloimino)metylo]piperazyna.

a) Pochodna benzylidenowa 1-formylo-4-[hydrazyno(metyloimino)-metylo]piperazyny.

g 1-formylo-4-[hydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyny w postaci chlorowodorku rozpuszczono w mieszaninie 80 ml acetonitrylu i 185 ml wody, i potraktowano 30 g benzaldehydu. Mieszaninę mieszano przez ok. 3 godziny w temperaturze pokojowej i ekstrahowano eterem. Wodę z warstwy wodnej odparowano. Pozostałość potraktowano wodą, a pH mieszaniny skorygowano do 11 2N NaOH. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik odparowano, i pozostałość wysuszono. Otrzymano pochodną benzylidenowa 1-formylo-4-[hydrazyno(metyloimino)metylo)piperazyny w postaci białego proszku.

b) Pochodna benzylidenowa 1-formyło-4-[(1-metylohydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyny.

Roztwór 1,62 g pochodnej benzylidenowej 1-formylo-4-[hydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyny w 30 ml acetonitrylu potraktowano 4,56 g jodku metylu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość mieszano z 20 ml wody i 10 ml Amberlite IRA-400 (Cl)^R (żywica jonowymienna) przez ok. 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono. pH roztworu wodnego skorygowano do 11 2N NaOH i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono przez odparowanie rozpuszczalnika. W celu oczyszczenia zatężoną mieszaninę przerabiano sposobem opisanym w przykładzie B, c). Otrzymano pochodną benzylidenową 1-formylo-4-[(1-metylohydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyny w postaci białego proszku.

c) 1-[(1-Metylohydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyna.

1,14 g pochodnej benzylidenowej 1-formylo-4-[(1-metylohydra-zyno(metyloimino)metylo]piperazyny rozpuszczonej w 6 ml 2N HCI potraktowano w sposób opisany w przykładzie B d). Otrzymano 1-(1-metylohydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyną w postaci dichlorowodorku, w postaci białego ciała stałego.

P r z y k ł a d G

Sposobem opisanym w przykładzie F, ale stosując odpowiednie reagenty, otrzymano 1-[(1-metylohydrazyno(etyloimino)metylo]piperazynę (w postaci dichlorowodorku).

P r z y k ł a d H

Glicyno-(4-hydrazynoiminometylo)piperazyna.

a) Pochodna benzylidenową 1-[hydrazynoiminometylo]piperazyny g 1-[hydrazynoiminometylo]piperazyny w postaci dichlorowodorku w mieszaninie 50 ml metanolu i 50 ml wody potraktowano 12 g benzaldehydu. Mieszaninę mieszano przez 20 ok. 1 godzinę w temperaturze pokojowej i ekstrahowano eterem. Fazę wodną odparowano, a pozostałość potraktowano bezwodnym

PL 200 130 B1 metanolem. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano pochodną benzylidenową 1-[hydrazynoiminometylo]piperazyny w postaci dichlorowodorku jako bezbarwny proszek.

b) Pochodna benzylidenową N-benzyloksykarbonyloglicyno-4-(hydrazynoiminometylo)piperazydu.

g N-imidyloestru kwasu benzyloksykarbonylo-glicyno-bursztynowego w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu potraktowano 2 g trietyloaminy i 2 g pochodnej benzylidenowej 1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny w postaci dichlorowodorku.

Mieszaninę mieszano przez ok. 20 minut w temperaturze pokojowej. Wytrąconą pochodną benzylidenową N-benzyloksykarbonyloglicyno-4-(hydrazynoirninometylo)piperazyny odsączono i wysuszono.

c) Glicyno-4-[hydrazynoiminometylo]piperazyd.

Mieszaninę 2,3 g N-benzyloksykarbonyloglicyno-4-(hydrazynoiminometylo)piperazydu, 60 ml etanolu, 5,5 ml 2N HCl i 1,2 g 10% palladu na węglu aktywowanym traktowano wodorem w autoklawie, mieszając, w temperaturze pokojowej. Po ok. 12 godzinach mieszaninę przesączono i odparowano rozpuszczalnik z przesączu. Pozostałość potraktowano etanolem i etanol odparowano. Otrzymano glicyno-4-(hydrazynoiminometylo)piperazyd w postaci dichlorowodorku, w postaci białego proszku.

P r z y k ł a d I

1,4-bis-(Hydrazynoiminometylo)piperazyna.

4.4 g 1,4-dicyjanopiperazyny w roztworze w 3,5 g siarkowodoru i 1,5 g trietyloaminy w 150 ml etanolu ogrzewano w autoklawie w 110°C przez ok. 3 godziny i mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Wytrąca się 1,4-bis-tiokarbamoilopiperazyna w postaci dichlorowodorku, który odsączono i wysuszono.

b) 1,4-Bis-[imino(metylotio)metylo]piperazyna.

5.5 g 1,4-bis-tiokarbamoilopiperazyny w 150 ml metanolu potraktowano 15 g jodku metylu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez ok. 5 godzin i mieszano przez ok. 43 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymano wytrąconą 1,4-bis-[imino(metylotio)metylo]piperazynę w postaci dijodowodorku, odsączono ją, przemyto metanolem, wysuszono, rozpuszczono w wodzie i potraktowano silnie zasadową żywicą jonowymienną w postaci chlorkowej, mieszając przez ok. 24 godziny. Żywicę jonowymienną odsączono, a przesącz liofilizowano. Otrzymano 1,4-bis-[imino-(metylotio)metylo]piperazyną w postaci dichlorowodorku.

c) 1,4-Bis-(hydrazynoiminometylo)piperazyna.

4,2 g 1,4-bis-[imino(metylotio)metylo]piperazyny w postaci dichlorowodorku w 60 ml wody potraktowano 1,45 g hydratu hydrazyny. Mieszaninę mieszano przez ok. 15 godzin w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 15 ml gorącej wody. Do otrzymanego roztworu dodano 400 ml etanolu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i w 0°C. Wytrąconą 1,4-bis-(hydrazynoiminometylo)piperazynę w postaci dichlorowodorku odsączono i wysuszono.

P r z y k ł a d J

1-(Hydrazynoiminometylo)-4-[(etyloimino)[(3-dimetyloaminopropylo)amino]metylo]piperazyna.

a) Pochodna benzylidenowa 1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny.

pH mieszaniny 10,7 g pochodnej benzylidenowej 1-(hydrazyno-iminometylo)piperazyny w postaci dichlorowodorku (otrzymanej według przykładu H, a)) w 100 ml wody skorygowano do 10 8N NaOH. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę octanu etylu wysuszono Na2SO4 a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano pochodną benzylidenowa 1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny w postaci proszku.

b) Pochodna benzylldenowa 1-(hydrazynoiminometylo)-4-[(etyloimino)[(3-dimetyloaminopropylo)-amino]metylo]piperazyny.

g 1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny w 5 ml dimetyloformamidu potraktowano 828 mg 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w postaci chlorowodorku i mieszano przez ok. 1 tydzień w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wprowadzono do 100 ml eteru. Wytrącił się olej. Otrzymany olej rozpuszczono w acetonitrylu, a otrzymany roztwór potraktowano 8,6 ml 1N eterowego chlorowodoru. Wykrystalizowaną pochodną benzylidenowa 1-(hydrazynoiminometylo)-4-[(etyloimino)[(3-dimetyloaminopropylo)amino]metylo]piperazyny w postaci trichlorowodorku odsączono i wysuszono.

c) 1 -(Hyd razyn oiminomety Ιο^·-^^!';/loimino)[(3-d imetyloa minopro py !o)a minojmety lojpiperazy na. 1,4 g pochodnej benzylidenowej 1-(hydrazynoiminometylo)-4-[(etylo-imino)[(3-dimetyloaminopropylo)amino]metylo]piperazyny w postaci trichlorowodorku ogrzewano w 20 ml wody i destylowano dodając wodę aż do całkowitego oddestylowania benzaldehydu. Z pozostałości po destylacji odparowano wodą, a pozostałość potraktowano izopropanolem i izopropanol oddestylowano (3 razy). Otrzymano 1-(hydrazynoiminometylo)-4-[(etyloimino)[(3-dimetyloaminopropylo)amino]metylo]piperazynę w postaci trichlorowodorku, w postaci białego ciała stałego.

PL 200 130 B1

P r z y k ł a d L

Ester 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowy kwasu 6R-(6a,7e(Z)-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)-acetylo)amino]-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowego.

a) Kwas 6R-(6a ,73(3(Z)-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)-acetylo)amino]-3-formylo -3-cefemo-4-karboksylowy.

0,4 ml zasady Huniga dodano kroplami do 1 g amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-tiazyn-6-ylo)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-2-(fluorometoksyimino)octowego w 76 ml acetonitrylu. Otrzymany roztwór potraktowano 0,38 g jodku sodowego rozpuszczonego w 5 ml acetonitrylu.

Wytrącony kwas 6R-(6a,7β(Z)-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)-acetylo)amino]-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowy w postaci soli sodowej odsączono i wysuszono.

b) Ester 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowy kwasu 6R-(6a,73(Z)-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)acetylo)amino]-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowego.

g kwasu 6R-(6a ,75(3(Z)-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)acetylo)amino]-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowego, w postaci soli sodowej, w 10 ml dimetyloacetamidu potraktowano w 0°, mieszając, roztworem 0,65 g węglanu 1-jodoetyloizopropylowego w 4 ml toluenu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez ok. 90 minut w 0°C. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono 100 ml octanu etylu i ekstrahowano wodnym roztworem wodorowęglanu potasowego. Warstwę organiczną ekstrahowano wodą, wysuszono Na2SO4 i zatężono do objętości 10 ml. Otrzymaną zatężoną mieszaninę wprowadzono do 1200 ml n-heksanu. Wytrąconą mieszaninę dwóch diastereoizomerów w stosunku 1:1 estru 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu 6R-(6a ,73(Z)-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(fluorometoksyimino)-acetylo)amino]-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowego odsączono i wysuszono otrzymując w postaci ciała stałego.

P r z y k ł a d K

1-(R)-(amino(4-hydroksyfenylo)acetylo)-4-(hydrazynoiminometylo)piperazyna.

a) Pochodna benzylidenowa 1-(R)-(amino(4-hydroksyfenylo)acetylo)-4-(hydrazynoiminometylo)-piperazyny.

4,85g kwasu (R)-4-hydroksy-a-[(3-metoksy-1-metylo-3-okso-1-propenylo)amino]fenylooctowego w postaci soli potasowej w 30 ml chlorku metylenu potraktowano, mieszając, 1,28 g dimetyloacetamidu i 1 kroplą 3-pikoliny. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do ok. -30°, potraktowano 2 g chlorku piwaloilu i 10 ml chlorku metylenu, i mieszano przez ok. 35 minut w ok. -12°. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do -40° i potraktowano mieszaniną ochłodzoną do 0° 5 g pochodnej benzylidenowej 1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny w postaci dichlorowodorku i 3,4 g trietyloaminy w 30 ml chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez ok. 20 minut w ok. -30° i przez ok. 20 minut w -10°, potraktowano w 0° mieszaniną 75 ml wody, 10 ml stęż. HCl i 6 ml chlorku metylenu, mieszano przez ok. 20 minut w 0° i ogrzano do temperatury pokojowej. Otrzymano mieszaninę dwufazową. Fazy rozdzielono i pH warstwy wodnej skorygowano do 8.0 trietyloaminą. Wytrąconą pochodną benzylidenową 1-(R)-(amino(4-hydroksyfenylo)acetylo)-4-(hydrazynoiminometylo)piperazyny odsączono i wysuszono, otrzymując w postaci białego ciała stałego.

b) 1-(R)-(amino(4-hydroksyfenylo)acetylo)-4-(hydrazynoiminometylo)piperazyna.

Mieszaninę 0,3 g pochodnej benzylidenowej 1-(R)-(amino(4-hydroksyfenylo)acetylo)-4-(hydrazynoiminometylo)piperazyny, 60 ml etanolu, 1 ml 2N HCl i 1,0 g 10% palladu na węglu aktywowanym traktowano wodorem w autoklawie, mieszając, przez noc w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono w próżni. Otrzymaną zatężoną pozostałość potraktowano 50 ml etanolu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 1 -(R)-(amino(4-hydroksyfenylo)acetylo)-4-(hydrazynoiminometylo)piperazynę w postaci trichlorowodorku, w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR-Widma

P r z y k ł a d y:

1: 3.25 (szeroki, 4H, -CH2-N-CH2-); 3.3 (s, 3H, N-CH3); 3.60 i 4.28 (AB- kwartet, J = 18 Hz, 2H, SCH₂); 3.74 (szeroki, 4H, -CH2-NH+-CH_r); 5.28 (d, J = 5 Hz, 1H, β-laktam-H); 5.78 (d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F); 5.91 (dd, J = 5 i 8,3 Hz, 1H, β-laktam-H); 8,1 (s, 1H, CH=N); 9.04 (szeroki singlet, 1H, NH); 9.35 (szeroki singlet, 1H, NH); (9.81 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, NH), 9.9 (szeroki singlet, 2H, NH2).

2: 1.17, t, J = 5 Hz, 3H, CH3; 3.28, b, 4H, N-CH2; 3.60 i 4.21, AB- kwartet, J = 18 Hz, 2H, S-CH2; 3.67, b, 4H, N-CH2, 3.91, m, 2H, CH2; 5.22, d, J = 5 Hz, 1H, β-laktam-H, 5.82, d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F; 5.85, dd, J = 5 Hz i 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 8.35, b, 3H, 1H, CH=N i 2H, NH; 9.78, d, J = 8 Hz, 1H, NH.

PL 200 130 B1

3: 1.18, t, J = 5 Hz, 3H, CH3; 3.30, b, 9H, 4H z NCH2 i 3H z CH2 i 3H z CH3; 3.70, m, 5H, 4H z NCH2 i 1H z S-CH2; 4.10, część kwartetu AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.32, d, J = 5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.82, d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F; 5.95, dd, J = 5 Hz i 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 8.08, s, 1H, CH=N; 8.32, b, 1H, NH; 9.82, d, J = 8 Hz, 1H, NH.

4: 3.30, b, 4H, N-CH2; 3.58 i 4.25, AB-kwartet, J = 18 Hz, 2H, S-CH2; 3.73, b, 4H, N-CH2; 4.30, m, 2H, N-CH2; 5.26, m, 3H, 1H, β-laktam-H i 2H z CH2=C; 5.64, część dubletu, 1H, CH₂F; 5.90, m, 4H, 1H z CH2-F i 1H z CH=C i 1 H, β-laktam-H; 8.11, s, 1 H, CH=N; 9.81, d, J = 8Hz, 1H, NH.

5: 90 i 03, 2s (2:1), 3H, N-3-CH2; 3.33, b, 7H, 4H z-CH i H3, 3.64, b, 5H, 4H z NH2 i 1H z S-CH2; 4.15, część kwartetu AB; J = 18 Hz, 1H, S-CH2; 5.21, d, J = 5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.81, d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F; 5.83, dd, J = 5 Hz i J = 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 8.32, 3H, 1H z CH=N i 2H z NH; 9.79, d, J = 8 Hz, 1 H, NH.

6: 3.31, b, 4H, N-CH2; 3.52 i 4.18, AB-kwartet, J = 18 Hz, 2H, S-CH2, 3.72, b, 7H, 4H z N-CH2 i 3H z OCH2; 4.95, AB-kwartet, J = 17 Hz, 2H, CH2; 5.14, d, J = 5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F; 5.77, dd, J = 5 Hz i 8 Hz, 1 H, β-laktam-H; 6.86 - 6.91, m, 2H, CH-arom.; 7.15 - 7.19, m, 2H, CH-arom.; 8.26, b, 2H, CH=N i NH; 8.40, b, 1H, NH; 9.74, d, J = 8 Hz; 1H, NH.

7: 3.34, b, 4H, N-CH2; 3.57 i 4.23, AB-kwartet, J = 18 Hz, 2H, S-CH2; 3.64, s, 3H, OCH3; 3.79, b, 10H, 4H z N-CH2 i 6H z OCH3; 5.03, AB-kwartet, J = 17 Hz, 2H, CH2; 5.27, d, J = 5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.81, d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F; 5.92, dd, J = 5 Hz i 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.53, s, 2H, CH-arom.; 8.14, s, 1H, CH=N; 8.30, b, 2H, NH; 9.83, d, J = 8Hz, 1H.NH.

8: 1.20, t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3; 3.5, b, 4H, N-CH2; 3.55 i 4.51, AB-kwartet, J = 18.2 Hz, 2H, SCH2; 3.6, b, 4H, N-CH2; 4.07, q, J = 7.1 Hz, 2H, O-CH2; 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.88, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.84, s, 1H, CH tiazol; 8.4, b, 2H, NH; 8.66, s, 1H, CH=N; 9.72, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 12.3, b, 1H, OH;12.4, b, 1H,OH.

9: 3.4-3.8, m, b, 8H, N-CH2; 3.56 i 4.53, AB-kwartet, J = 18 Hz, 2H, S-CH2; 3.8-4.0, m, 2H, N-CH2;

5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.88, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.84, s, 1H, CH tiazol; 8.2-8.5, b, 4H, NH; 8.69, s, 1H, CH=N; 9.72, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 10.1-10.3, b, 1H, NH; 12.4, b, 2H, OH.

10: 3.56 i 4.52, AB-kwartet, J = 18.0 Hz, 2H, S-CH2; 3.7, b, 8H, N-CH2; 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.8 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.85, s, 1H, CH tiazol; 7.4-7.5, m, 5H, CH-arom.; 8.4, b, 2H, NH; 8.67, s, 1H, CH=N; 9.74, d, J = 7.8 Hz, 1H, NH; 12.3, b, 1H, OH; 12.4, b, 1H, OH.

11: 2.04, s, 3H, CH3; 3.55 i 4.53, AB-kwartet, J = 18.0 Hz, 2H, S-CH2; 3.6, b, 8H, N-CH2; 5.31, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.90, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.84, s, 1H, CH tiazol;

8.3, b, 2H, NH; 8.62, s, 1H, CH=N; 9.79, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 12.1, b, 1H, OH;12.4, b, 1H, OH.

12: 3.55 i 4.53, AB-kwartet, J = 18.0 Hz, 2H, S-CH2; 3.6, b, 8H, N-CH2; 3.77, s, 2H, C-CH2; 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam- H; 6.84, s, 1H, CH tiazol; 7.2-7.4, m, 5H, CH-arom.; 8.3, b, 2H, NH; 8.64, s, 1H, CH=N; 9.78, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 12.2, b, 1H, NH; 12.5, b, 1H, OH.

13: 3.3-3.5, m, 2H, N-CH2; 3.56 i 4.50, AB-kwartet, J = 18.0 Hz, 2H, S-CH2; 3.6-3.8, m, b, 6H, N-CH2; 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.84, s, 1H, CH tiazol; 6.97, s, 1H, CH tiazol; 8.4, b, 2H, NH; 8.64, s, 1H, CH=N; 9.71, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH;

12.2, b, 2H, OH; 12.3, b, 1H, OH.

14: 2.77, s, 6H, N-CH3; 3.1-3.3, m, 4H, N-CH2; 3.56 i 4.51, AB-kwartet, J = 18.0 Hz, 2H, S-CH2; 3.5-3.7, m, 4H, N-CH2; 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.8 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.85, s, 1H, CH tiazol; 8.3, b, 2H, NH; 8.65, s, 1H, CH=N; 9.74, d, J = 7.8 Hz, 1H, NH;

12.2, b, 1H, NH; 12.4, b, 1H, OH.

15: 3.5-3.8, m, b, 8H, N-CH2; 3.56 i 4.52, AB-kwartet, J = 18 Hz, 2H, S-CH2; 4.87, s, 2H, O-CH2;

5.31, d, J = 4.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.8 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.83, s, 1H, CH tiazol; 6.9-7.0, m, 3H, CH arom.; 7.2-7.4, m, 2H, CH arom.; 8.3, b, 2H, NH; 8.65, s, 1H, CH=N; 9.70, d, J = 7.8 Hz, 1H, NH; 12.2, b, 1H, OH;12.3, b, 1H, OH.

16: 1.7-2.0, m, 3H, C-CH2; 2.3-2.5, m, 1H, C-CH2; 3.1-3.3, m, 2H, N-CH2; 3.3-3.9. m, b, 8H, NCH2; 3.56 i 4.50, AB-kwartet, J = 18.1 Hz, 2H, S-CH2; 4.6-4.8, m, 1H, N-CH; 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.90, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.79, s, 1H, CH tiazol; 8.3, b, 2H, NH; 8.5, b, 2H, NH; 8.63, s, 1H, CH=N; 9.63, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 10.1-10.3, b, 1H, NH; 12.0, b, 1H, OH;

12.2, b,1H,OH.

PL 200 130 B1

17: 2.25, s, 3H, CH.; 3.3, b, 2H, N-CH.; 3.56 i 4.52, AB-kwartet, J = 18 Hz, 2H, S-CH. 3.6, b, 2H, N-CH.; 3.7, b, 4H, N-CH.; 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.8 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.85, s, 1H, CH tiazol; 7.2-7.4, m, 4H, CH arom.; 8.4, b, 2H, NH; 8.66, s, 1H, CH=N;

9.74, d, J = 7..9 Hz, 1H, NH; 12.3, b, 1H, OH; 12.4, b, 1H, OH.

18: 3.2, b, 2H, N-CH.; 3.53 i 4.58, AB-kwartet, J = 18.2 Hz, 2H, S-CH.; 3.5, b, 4H, N- CH.; 3.8, b, 2H, N-CH.; 5.29, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam -H; 5.7, m, b, 1H, N-CH; 5.88, dd, J = 5.0 Hz i J = 8.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.81, s, 1H, CH tiazol; 7.4-7.6, m, 5H, CH arom.;

8.3, b, 2H, NH; 8.62, s, 1H, CH=N; 8.8, b, NH; 9.67, d, J = 8.0 Hz, 1H, NH;12.2, b,2H, OH.

19: 3.0-3.3, m, b, 2H, N-CH.; 3.5-3.8, m, b, 6H, N-CH.; 3.53 i 4.47, AB-kwartet, J = 18.3 Hz, 2H, S-CH.; 5.29, d, J = 5.1 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.5, m, 1H, N-CH; 5.88, dd, J = 5.0 i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.81, s, 1H, CH tiazol; 6.8-6.9, m, 2H, CH arom.; 7.2-7.4, m, 2H, CH arom.; 8.3, b, 2H, NH; 8.5, b, 3H, NH; 8.60, s, 1H, CH=N; 9.67, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 12.2, b, 2H, OH.

20: 1.5-1.9, m, 4H, C-CH.; 3.1-3.3, m, b, 2H, N-CH.; 3.5-3.9, m, b, 8H, N-CH.; 3.56 i 4.51, AB-kwartet, J = 18.1 Hz, 2H, S-CH.; 4.48,1H, N-CH; 5.30, d, J = 5.1 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.82, s, 1H, CH tiazol; 8.1, b, 2H, NH; 8.4, b, NH; 8.65, s, 1H, CH=N; 9.69, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 12.2, b, 2H, OH.

21: 3.4-3.7, m, b, 9H, N-CH2/S-CH2; 4.13, s, 2H, O-CH2; 4.50, J = 18.1 Hz, 1H, S-CH.; 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.81, s, 1H, CH tiazol; 8.3, b, 2H, NH; 8.62, s, 1H, CH=N; 9.67, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 12.1, b, 2H, OH.

22: 1.4-1.9, m, 4H, C-CH.; 3.1-3.3, m, b, 2H, N-CH.; 3.5-4.0, m, b, 8H, N-CH.; 3.56 i 4.52, ABkwartet, J = 18.0 Hz, 2H, S-CH.; 4.49, b, 1H, N-CH; 5.30, d, J = 5.1 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5.1 Hz i J = 7.9 Hz, 1 H, β-laktam-H; 6.81, s, 1 H, CH tiazol; 8.11, m, 1 H, NH; 8.4, b, NH; 8.67, s, 1H, CH=N; 9.68, d, J = 7.8 Hz, 1H, NH; 12.2, b, 1H,OH;12.3, b, 1H.OH.

23: 1.8-2.1, m, b, 2H, C-CH.; 2.3-2.6, m, b, 2H, C-CH.; 3.4-3.9, m, b, 8H, N-CH.; 3.55 i 4.52, AB-kwartet, J = 18 Hz, 2H, S-CH.; 4.4, m, b, 1H, N-CH; 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.88, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.81, s, 1H, CH tiazol; 8.4, b, NH; 8.67, s, 1H, CH=N; 9.69, d, J = 8.0 Hz, 1H, NH; 12.2, b, 1H, OH; 12.3, b, H,OH.

24: 0.87, t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3; 0.94, d, J = 6.7 Hz, 3H, CH₈; 1.0-1.3, m, 1 H, C-CH., C-CH;

l. 4-1.6, m, 1 H, C-CH., C-CH; 1.7-1.9, m, 1H, C-CH., C-CH; 3.4-4.0, m, b, 8H, N-CH.; 3.55 i 4.51, ABkwartet, J = 18.0 Hz, 2H, S-CH.; 4.31, m, 1H, N-CH; 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.81, s, 1H, CH tiazol; 8.3, b, NH; 8.67, s, 1H, CH=N; 9.68, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 12.2, b, 1H, OH; 12.4, b, 1H, OH.

25: 0.85, b, 3H, CH3; 1.2, b, 6H, C-CH.; 1.5, b, 2H, C-CH.; 2,33, t, b, 7 Hz, 2H, C-CH.; 3.3 -3.8, m, b, 9H, N-CH., S-CH.; 4.54, J = 18.1 Hz, 1H, S-CH.; 5.30, d, J = 4.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5 Hz i J = 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.85, s, 1H, CH tiazol; 8.4, b, NH; 8.66, s, 1H, CH=N; 9.79, d, J = 7.8 Hz, 1H, NH; 12.3, b, 1H, OH; 12.5,b,1H,OH.

26: 0.84, t, b, J = 6.5 Hz, 3H, CH3; 1.2, b, 28H, C-CH.; 1.47, m, b, 2H, C-CH.; 2.33, t, J = 7 Hz, 2H, C-CH.; 3.4-3.8, m, b, 9H, N-CH., S-CH.; 4.53, J = 18.0 Hz, 1H, S-CH.; 5.31, d, J = 4.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.90, dd, J = 5 Hz i J = 8 te, 1H, β-laktam-H; 6.88,s, 1H, CH tiazol; 8.4, b, 2H, NH; 8.65, s, 1H, CH=N; 9.78, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 11.2, b, H, OH; 11.4, b, 1H , OH.

27: 0.85, t, J = 6 Hz, 3H, CH₃; 1.22, 22H, C-CH₂; 1.5, m, b, 2H, C-CH₂; 2.33, L J = 6 Hz, 2H,

C-CH.; 3.4-3.7, m, b, 9H, N-CHs. S-C^. 4.52, J = 11.0 Hz, S-C^ 5.31, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.90, dd, J = 5 Hz i J = 8 te, H, l-laMam-n; 6.88, s, 1H, CH tiazol; 8.3, b, 2H, NH; 8.61, s, 1H, CH=N; 9.74, d, J = 7.9 Hz, 1H, NN; 1 121 b, 1 1, OH;2H.3, Ib, 1H, OH.

28: 0.86, t, J = 6.5 6;, 6H, CH₃; 1.26, 6H, C-CH₂; 1.49, m, 6, 222, C-CH₂; 2.333t, J = 7 6;, 2H,

C-CH.; 3.4-3.8, m, b, 9H, N-Ci; S-Ci; 4.52, J = 18.1 Hz, 1H, S-C^ 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.89, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.8 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.79, s, 1H, CH tiazol; 8.3, b, 2H, NH; 8.62, s, 1H, CH=N; 9.69, d, J = 7.8 Hz, 1H,NH;12.1,b, 2H, OH.

29: 3.3-3.9, m, b, 11 H, N-CH., S-CH., O-CH.; 4.37, t, J = 5.5 Hz, 1 H, O-CH; 4.50, J = 18.9 Hz, 1H,S-CH2; 5.30, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.90, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.83, s, 1H, CH tiazol; 8.3, b, 2H, NH; 8.62, s, 1H, CH=N; 9.70, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 12,1, b, 1H, OH; 12.3, b, 1H, OH.

30: 3.5-3.8, m, b, 8H, N-CH.; 3.51 i 4.54, AB-kwartet, J = 18.1 Hz, 2H, S-CH.; 4.87, s, 2H, O-CH.; 5.29, d, J = 5.1 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.79, d, J = 55.6 Hz, 2H, F-CH.; 5.92, dd, J = 5.0 Hz i J = 8.1 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.9-7.0, m, 3H, CH arom.; 7.2-7.4, m, 2H, CH arom.; 8.3, b, NH; 8.64, s, 1H, CH=N; 9.81, d, J = 7.2 Hz, 1H, NH; 12.2, b,1H,OH.

PL 200 130 B1

31: 2.25, s, 3H, CH3; 3.2-3.9, m, b, 8H, N-CH2; 3.51 i 4.52, AB-kwartet, J = 18.2 Hz, 2H, S-CH2; 5.29, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.79, d, J = 55.0 Hz, 2H, F-CH2; 5.92, dd, J = 5 Hz i J = 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 7.2-7.6, m, 4H, CH arom.; 8.1-8.5, b, 4H, NH; 8.61, s, 1H, CH=N; 9.80, d, J = 8.3 Hz, 1H, NH; 12.2, b, 1H, OH.

32: 2.04,s, 3H, CH3; 3.3-3.8,m, b, 9H, N-CH2, S-CH2; 4.55, J = 18.2 Hz, 1H, S-CH2; 5.29, d, J = 5.0 Hz,1H, β-laktam-H; 5.79, d, J = 56.0 Hz, 2H, F-CH2; 5.93,dd, J = 5 Hz i J = 8 Hz, 1H β-laktam-H; 8.3, b, NH; 8.62, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J = 8.2 Hz, 1H, NH; 12.2, b,1H, OH.

33: 1.7-2.0, m, 3H, C-CH2; 2.2-2.5, m, 1H, C-CH2; 3.1-3.4, m, 2H, N-CH2; 3.3-3.9, m, b, 8H, N-CH2; 3.50 i 4.54, AB-kwartet, J = 18.2 Hz, 2H, S-CH2; 4.6-4.8, m, 1H, N-CH; 5.28, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.78, d, J = 57.8 Hz, 2H, F-CH2; 5.90, dd, J = 5.0 Hz i J = 8.2 Hz, 1H, β-laktam-H; 8.5, b, NH; 8.68, s, 1H, CH=N; 9.81, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 10.4, b, 1H, NH; 12.5, b, 1H, OH.

34: 3.4-3.8, m, b, 8H, N-CH2; 3.50 i 4.55, AB kwartet, J = 18.2 Hz, 2H, S-CH2; 3.9, m, 2H, N-CH2; 5.28, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.78, d, J = 56.7 Hz, 2H, F-CH2; 5.91, dd, J = 5.0 Hz i J = 8.3 Hz, 1H, β-laktam-H; 8.3, b, NH; 8.68, s, 1H, CH=N; 9.81, d, J = 8.3 Hz, 1H, NH;12.4, b, 1H.OH.

35: 0.85, t, J=7.2 Hz, 3H, CH3; 0.92, d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3; 1.0-1.3, m, 1H, C-CH2, C-CH; 1.4-1.6, m,1H, C-CH2, C-CH; 1.7-1.9, m, 1H, C-CH2, C-CH; 3.3-4.0, m, b, 8H, N-CH2; 3.50 i 4.54, AB-kwartet, J = 18.2 Hz, 2H, S-CH2; 4.30, m, b, 1H, N-CH; 5.28, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.78, d, J = 58.1 Hz, 2H, F-CH2; 5.90, dd, J = 5.0 Hz i J = 8.2 Hz, 1H, β-laktam-H; 8.4, b, NH; 8.68, s, 1H, CH=N; 9.81, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 12.4, b, 1H, OH.

36: 3.1-3.3, m, b, 2H, N-CH2; 3.5-3.8, m, b, 6H, N-CH2; 3.48 i 4.51, AB-kwartet, J = 18.3 Hz, 2H, S-CH2; 5.27, d, J = 5.1 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.5, m, b, 1H, N-CH; 5.78, d, J = 5 8.3 Hz, 2H, F-CH2; 5.90, dd, J = 5.0 Hz i J = 8.3 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.8-7.0, m, 2H, CH arom.; 7.2-7.4, m, 2H, CH arom.;

8.3, b, NH; 8.62, s, 1H, CH=N: 9.80, d, J = 8.3 Hz, 1H, NH; 12.3, b, 1H, OH.

37: 3.48 i 4.55, AB-kwartet, J = 18.1 Hz, 2H, S-CH2; 3.6, b, 4H, N-CH2; 3.7, b, 4H, N-CH2; 5.28, d, J = 4.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.6, b, 1H, CH₂F; 5.8-6.0, m, 2H, CH₂F i β-laktam-H; 7.9, b, NH; 8.3, b, NH; 8.64, s, 1H, CH=N; 9.5, b, NH; 9.83, d, J = 8.3 Hz, 1H, NH.

38: 1.21, t, 3H, J = 7 Hz, CH3; 2.0 - 2.2, m, 2H, NCH2-CH2-CH2N; 2.73, s, 3H, N-CH3; 2.76, s, 3H, N-CH3; 3.0 - 3.4, m, 6H, N-CH2; 3.4 - 3.7, m, 5H, 4 N-CH2 i 1 S-CH2 jako część kwartetu AB; 3.57-4.0, m, 4H, N-CH2; 4.59,1H jako część kwartetu AB z S-CH2, J = 18.2 Hz; 5.31, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.81, d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F; 5.95, dd, J = 5 Hz i 8.2 Hz, β-laktam-H; 8.7, s, 1H, CH=N; 9.86, d, J = 8,2 Hz, 1H, NH.

39: 3.55 i 4.53, AB-kwartet, J = 18.1 Hz, 2H, S-CH2; 3.6, b, 4H, N-CH2; 3.7, b, 4H, N-CH2; 5.30, d, J = 5.1 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.88, dd, J = 5.1 Hz i J = 7.8 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.84, s, 1H, CH tiazol; 7.9, b, NH; 8.4, b, NH; 8.70, s, 1H, CH=N; 9.74, d, J = 8.0 Hz, 1H, NH; 12.4, b, 2H.OH.

40: 2.3-2.7, m, 4H, C-CH2; 3.3-3.8, m, 9H, N-CH2 i S-CH2) 4.52, część kwartetu AB, J = 18.1 Hz, 1H, S-CH2; 5.31, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.90, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.8 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.83, s, 1 H, CH tiazol; 8.3, b, NH; 8.61, s, 1 H, CH=N; 9.75, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 12.1, b, 1H, OH; 12.3, b, 1H, OH.

41: 0.6-0.9, m, 4H, CH2 cykl.; 1.8-2.1, m, 1 H, CH cykl.; 3.3-3.9, mb, 9H, N-CH2 i S-CH2, 4.52, część kwartetu AB, J = 18.0 Hz, 1H, S-CH2; 5.31, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.90, dd, J = 5.0 Hz i J = 7.8 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.84, s, 1H, CH tiazol; 8.3, b, NH; 8.63, s, 1H, CH=N; 9.71, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 12.1, b, 1H, OH; 12.3, b, 1H, OH.

42: 3.56 i 4.53, AB-kwartet, J = 18.2 Hz, 2H, S-CH2; 3.7, b, 11H, N-CH2 i O-CH3; 3.80, s, 6H, O-CH3; 5.31, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.90, dd, J = 5 Hz i J = 7.7 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.75, s, 2H, CH arom.; 6.83, s, 1H, CH tiazol; 8.4, b, NH; 8.65, s, 1H, CH=N; 9.76, d, J = 7.8 Hz, 1H, NH; 12.3, b, 1H, NH; 12.4, b, 1H, OH.

43: 3.51 i 4.54, AB-kwartet, J = 18.2 Hz, 2H, S-CH2; 3.5-3.8, b, 11 H, N-CH2 i O-CH3; 3.80, s, 6H, O-CH3; 5.29, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.65, b, 1H, CH₂F; 5.8-6.0, m, 2H, CH₂F i β-laktam-H;

6.74, s, 2H, CH arom.; 8.3, b, NH; 8.63, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J = 8.2 Hz, 1H, NH; 12.2, b, 1H, OH/NH.

44: 1.26, d, J = 7.2 Hz, 3H, C-CH3; 3.2-3.7, m, b, 9H, N-CH2 i S-CH2; 3.9-4.1, m, 1H, N-CH; i 4.27, część kwartetu AB, J = 7.5 Hz, 1H, S-CH2; 5.15, d, J = 4.9 Hz, 1 H, β-laktam-H; 5.71, dd, J = 4.9 Hz i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.6, s, 1H, CH tiazol; 7.1, b, NH; 8.59, s, 1H, CH=N; 9.48, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 11.3, b, 1H, OH.

45: 1.23, d, J = 7.2 Hz, 3H, C-CH3; 3.2-3.7, m, b, 9H, N-CH2 i S-CH2; 3.9-4.1, m, 1H, N- CH; i 4.28, część kwartetu AB, J = 17.5Hz, 1H, S-CH2; 5.16, d, J = 5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.70, dd, J = 5 Hz

PL 200 130 B1 i J = 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.7, s, 1H, CH tiazol; 7.1, b, NH; 8.58, s, 1H, CH=N; 9.43, d, J = 7.9 Hz, 1H, NH; 11.3, b, 1 H, OH.

46: Diastereomer A: 1.26 (d, J = 6 Hz, 6H); 1.58 (d, J = 5.3 Hz, 3H, -O(CH₃)CH-O-); 2.06 (s, 3H, CH3CO); 3,5 -3,7 (m, 9 H, 8 N-CH₂ i 1 S-CH jako część kwartetu AB); 4.4-4.9 (m, 2H, -O-CH(CH₃)2 i 1 S-CH2jako część kwartetu AB); 5,35 (d, J = 5,7 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,81 (d, J = 56 Hz, 2H, CH₂F); 6,0 (dd, J = 5 i 8,2 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,95 (q, 1H, O(CH₃)CH-O-); 8,7 (s, 1H, CH=N), (szeroki singlet, 2H, NH2); 9,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H, NH).

Diastereomer B: 1 .26 (d, J = 6 Hz, 6H); 1 .55 (d, J = 5.3 Hz, 3H, -O(CH3)CH-O-); 2.06 (s, 3H, CH2,CO); 3,5-3,7 (m, 9 H, 8 N-CH₂ i 1 S-CH₂ jako część kwartetu AB); 4.4- 4.9 (m, 2H, -O-CH(CH₃)₂i 1 S-CH2 jako część kwartetu AB); 5,32 (d, J = 5,7 Hz, 1H, (β-laktam-H); 5,81 (d, J = 56 Hz, 2H, CH₂F); 6,0 (dd, J = 5 i 8,2 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,85 (q,1H, O(CH₃)CH-O-); 8,6 (s,1H, CH=N); 0.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH).

47: Diastereomer A: 1 .24 (d, J = 6 Hz, 6H); 1 .53 (d, J = 5.4 Hz, 3H, -O(CH₃)CH-O-); 3.88 (szeroki singlet, 4H); 4.0 (szeroki singlet, 4H); 4.10 (AB-kwartet, J = 18.4 Hz, S-CH2); 4.78 (q, 1H, -O-CH(CH₃)₂); 5.3 (d, J = 5.1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5.78 (d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F); 5.96 (dd, J = 5.1 i 8.4 Hz, 1H, β-laktam-H); 6.81 (q, 1H, O(CH₃)CH-O-); 8.6 (s, 1H, CH=N); (szeroki singlet, 2H, NH₂); 9.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH).

Diastereomer B: 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H); 1.56 (d, J = 5.4 Hz, 3H, -O(CH₃)CH-O-); 3.88 (szeroki singlet, 4H); 4.0 (szeroki singlet, 4H); 4.11 (AB-kwartet, J = 18.4 Hz, S-CH2); 4.80 (q, 1H, -O-CH(CH₃)₂); 5.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5.78 (d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F); 5.99 (dd, J = 5.1 i 8.4 Hz, 1H, β-laktam-H); 6.92 (q, 1H, O(CH₃)CH-O-); 8.7 (s, 1H, CH=H): 9.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH).

48: Diastereomer A: 1 .25, d, J = 6.2 Hz, 6H; 1.53, d, J = 5.3 Hz, 3H, -O(CH₃)CH-O-; 2.08, s, 3H, CH3CO; 3.1 - 3.3, m, 2H, N-CH₂; 3,5 - 3,7, m, 9 H, 8 N-CH₂ i 1 S-CH₂ jako część kwartetu AB; 4.5 - 4.9, m, 2 H, -O-CH(CH₃)2 i 1 S-CH2 jako część kwartetu AB; 5,31, d, J = 5.5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,80, d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F; 5.98, dd, J = 5 i 8.2 Hz, 1H, β-laktam-H; 6.7 - 7.0, m, 3H, O(CH₃)CH-Oi 2 CH aromat.; 7.32, d, J = 8.5 Hz, 2H, CH arom.; 8.59, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J = 8.3 Hz, 1H, NH.

Diastereomer B: 1.25, d, J = 6 Hz, 6H; 1.57, d, J = 5.3 Hz, 3H, -O(CH₃)CH-O-; 2.09, s, 3H, CH₃CO; 3.1 -3.3, m, 2H, N-CH₂; 3,5 -3,7, m, 9 H, 8 N-CH₂i 1 S-CH₂ jako część kwartetu AB; 4.5 -4.9, m, 2 H, -O-CH(CH₃)2 i 1 S-CH2 jako część kwartetu AB; 5,34, d, J = 5,8 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.80, d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F; 5,98, dd, J = 5 i 8,2 Hz, 1H, β-laktam-H; 6,7 - 7,0, m, 3H, O(CH₃)CH-O-i 2 CH aromat.; 7,32, d, J = 8.5 Hz, 2H, CH arom.; 8,69, s, 1H, CH=N; 9.85, d, J = 8,2 Hz, 1H, NH.

49: Diastereomer A: 1.16. s, 9H, C-CH₃; 3.46 i 3.92, AB-kwartet, J = 18.0 Hz, S-CH₂; 5.33, d, J = 5.3 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F; 5.90 i 5.98, AB-kwartet, J = 6.04 Hz, OCH₂O-; 6.06, dd, J = 5.3 i 8.3 Hz, 1H, β-laktam-H; 8.2, szeroki singlet, 2H, NH2; 9.65, s, 1H, CH=O; 9.88, d, J = 8,3 Hz, 1H, NH.

Diastereomer B: 1.18. s, 9H, C-CH₃; 3.1 -3.3, m, 2H, N-CH₂; 3.4 - 3.8, m, 6H, N-CH₂; 3.5 i 4.65, AB-kwartet, J = 18.5 Hz, S-CH2; 5.34, d, J = 5.0 Hz, 1H, β-laktam-H; 5.66, m, 1H, N-CH; 5.79, d, J = 55 Hz, 2H, CH2 F; 5.7- 6.0, m, 3H, OCH₂O- i β-laktam-H; 6.88 i 7.32, d i d, J = 8.4 i J= 8.5, 4H, CH arom.;

8.75, s, 1H, CH=N; 9.87, d, J = 8.2Hz,1H, NH.

Aa: 2,55 (s, 3H, S-CH₃); 3,45 (s, 3H, N-CH3).

Ab: 3,4 (s, 3H, N-CH₃); 3,51 (m, 2H) i 3,58 (m, 6H, -CH₂-N-CH₂-); 7,45 - 7,48 (m, 3H, CH arom.); 7,81 - 7,85 (m, 2H, CH arom.); 8,10 (s, 1H, N-CH=O); 8,14 (s, 1H, CH=N); 9,0 (szeroki singlet, 2H N⁺H₂).

Ac: 3^,16 (mk 7H N-CH3 ⁱ -^CH2-^N-^CH2-)^{; 3,61} (mk ⁴H -^CH2-^N+-^CH2-)^{; 6.0} (szeroto sin^glet, ^3H,N^+h3)^{; 8,3} (szero^ki sin^glet, 1H, ^NH)^{; 10.0} (szeroto sin^glet, ²H ^N+H2).

B: 1.22, t, J = 5 Hz, 3H, CH₃; 3.16, b, 4H, N-CH₂; 3.45, q, J = 5 Hz, 2H, CH₂; 3.65, b, 4H, N-CH₂; 10.14, b, 2H, NH.

C: 3.14, b, 4H, N-CH₂; 3.68, b, 4H, N-CH₂; 3.98 - 4.18, m, 2H, CH₂-C; 5.16 - 5.48, m, 2H. CH2=C; 5.80 - 6.10, m, 1H, CH=C; 10.30, b, 2H, NH.

D: 3.19, b, 4H, N-CH₂; 3.67, b, 4H, N-CH₂; 3.77, s, 3H, O-CH₃; 4.59, s, 2H, N-CH₂; 6.90 - 7.02 i 7.25 - 7.38, m, każde 2H, CH-arom.; 10.02, b, 2H, NH.

E: 3.20, b, 4H, N-CH₂; 3.67, b, 7H, 4H z N-CH₂ i 3H z O-CH₃; 3.81, s, 6H, O-CH₃; 4.59, s, 2H, N-CH2; 6.69, s, 2H, CH-arom.; 9.96, b, 2H, NH.

F: 2.84, s, 3H, CH₃; 3.18, b, 7H, 4H z N-CH₂ i 3H z CH₃; 3.63, b, 4H, N-CH₂; 10.13, b, 2H, NH.

G: 1,20, t, J = 5 Hz, 3H, CH₃; 3.19, b, 9H, 4H z N-CH₂ i 3H z CH₃ i 2H z CH₂; 3.64, b, 4H, N-CH2; 10.12, b, 2H, NH.

PL 200 130 B1

La: 3.32 i 3.70 (AB-kwartet, J = 17 Hz, 2H, SCH₂); 5.22 (d, J = 5 Hz, 1H, β-laktam-H); 5.82 (d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F); 5.86 (dd, J = 5 i 8.4 Hz 1H, β-laktam-H); 8.35 (szeroki singlet, 2H, NH-); 9.5 (s, 1H, CH=O); 9.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH).

Lb: Diastereomer A: 1.21 (d, J = 6 Hz, 6H); 1.53 (d, J = 5.4 Hz, 3H, -O(CH₈)CH-O-); 3.67 (AB-kwartet, J = 18.2 Hz, S-CH₂); 4.6 - 4.9 (m, 2 H, -O-CH(CH₃) 2; 5.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5.8 (d, J = 55 Hz, 2H, CH2F); 6.04 (dd, J = 5.3 i 8.4 Hz, 1H, β-laktam-H); 6.84 (q, 1H, O(CH₃)CH-O-); 8.2 szeroki singlet, 2H, NH₂); 9.6 (s, 1H, CH=O); (szeroki singlet, 2H, NH₂); 9.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH).

Diastereomer B: 1.23 (d, J = 6 Hz, 6H); 1.53 (d, J = 5.4 Hz, 3H, -O(CH₃)CH-O-); 3.68 (AB-kwartet, J = 18.2 Hz, S-CH2); 4.6 - 4.9 (m, 1H, -O-CH(CH₃)2; 5.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H, β-laktam-H); 5.8 (d, J = 55 Hz, 2H, CH₂F); 6.08 (dd. J = 5.3 i 8.4 Hz, 1H, β-laktam-H); 6.93 (q, 1H, O(CH₃)CH-O-); 9.6 (s, 1H, CH=O); 9.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Podstawione pochodne 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyny o wzorze w którym

R₅ oznacza wodór albo (C1-6)alkil, benzyl, (C1-₈)alkoksybenzyl, indanyl, ftalidyl, (C1-₈)alkoksymetyl, (C1-6)alkanoilooksy(C1-6)alkil, (C1-6)alkoksykarbonyloksy(C1-6)alkil, glicyloksymetyl, fenyloglicyloksymetyl, albo (5-metylo-2-okso-1,3-dioksoleny-4-ylo)metyl;

R₂s oznacza (C^alkil, arylo(C1-6)alkil, (C- .^alkenyl albo (C2-₈)alkinyl;

R3s oznacza wodór, (C^alkil, arylo(C1-6)alkil, (C₂-6)alkenyl, (C₂-₈)alkinyl, albo (C₈-6)cykloalkil w postaci wolnej, w postaci soli albo w postaci solwatu.
2. Podstawione pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R₂s oznacza metyl a R3s oznacza wodór.
3. Podstawiona pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią chlorowodorek kwasu 7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-(fluorometoksyimino)acetylo)amino)-3(E)-((imino-1-piperazynylometylo)metylohydrazono)metylo-3-cefemo-4-karboksylowego.
4. Podstawiona pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią trichlorowodorek kwasu 7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-(fluorometoksyimino)acetylo)amino)-3(E)-((imino-1-piperazynylometylo)-metylohydrazono)metylo-3-cefemo-4-karboksylowego.
5. Związek wybrany z grupy w skład której wchodzi:

1-[(1 -etylohydrazyno)iminometylo]piperazyna,

1-[(1-allilohydrazyno)iminometylo]piperazyna,

1-[(1 -(4-metoksybenzylo)hydrazyno]iminometylo]piperazyna,

1-[(1 -(3.4.5-trimetoksybenzylo)hydrazyno]iminometylo]piperazyna,

1-[(1-metylohydrazyno)(metyloimino)metylo]piperazyna,

1-[(1-metylohydrazyno)(etyloimino)metylo]piperazyna.
6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 5 do wytwarzania podstawionej pochodnej o wzorze:

PL 200 130 B1 w którym

R5 oznacza wodór albo (Ci-6)alkil, benzyl, (Ci_e)alkoksybenzyl, indanyl, ftalidyl, (Ci_e)alkoksymetyl, (Ci_6)alkanoilooksy(Ci_6)alkil, (C1_6)alkoksykarbonyloksy(C1_6)alkil, glicyloksymetyl, fenyloglicyloksymetyl, albo (5-metylo-2-okso-1,3-dioksoleny-4-ylo)metyl;

R2s oznacza (Ci-6)alkil, arylo(Ci-6)alkil, (C2-6)alkenyl albo (C2-s)alkinyl;

R3s oznacza wodór, (Ci-6)alkil, arylo(Ci-6)alkil, (C2-6)alkenyl, (C2-s)alkinyl, albo (C3-6)cykloalkil w postaci wolnej, w postaci soli albo w postaci solwatu.
7. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyny o wzorze Is, określonej w zastrz. i, znamienny tym, że obejmuje przeprowadzenie reakcji związku o wzorze w którym W oznacza N, V oznacza N-O, a Ri oznacza CH2F, oraz w którym albo α) Rb oznacza hydroksyl, a R_c i Rd oznaczają wiązanie, albo

β) Rd oznacza wodór, kation, zabezpieczającą grupę sililową, (Ci-C6)alkil, benzyl, (Ci-Ce)alkoksybenzyl, indanyl, ftalidyl, (Ci-Ce)alkoksymetyl, (Ci-C6)alkanoiloksy(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksykarbonyloksy(Ci-C6)alkil, glicyloksymetyl, fenyloglicyloksymetyl, (5-metylo-2-okso-i,3-dioksolen-4-ylo)metyl, a

Rb i Rc oznaczają grupę okso ze związkiem o wzorze .N-R, η₂ν

NR₂ w którym R4 oznacza wodór,

R2 oznacza (Ci-C6)alkil, arylo(Ci-C₆)alkil, (C2-6)alkenyl albo (C2-Cs)alkinyl;

R3 oznacza wodór, (Ci-C6)alkil, arylo(Ci-C6)alkil, (C2-6)alkenyl, (C2.e)alkinyl, albo (C3-C6)cykloalkil, oraz wyizolowanie otrzymanego związku o wzorze Is.
8. Kompozzcja farmaceutyycna do zastosowania jako środek przeciwbakteryjny zawierająca podstawioną pochodną o wzorze Is, określoną w zastrz. 2, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo w postaci wolnej, razem z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem.
9. Zastosowaniecodstawiosyyh hodhhdnyyh h d/znoyn l_s oSrećlosyyh w ζ^ϋζ. 1 a Ibo o , a Ibo o , a Ibo o , do wytwarzania leku do leczenia chorób bakteryjnych wywoływanych przez bakterie z rodzajów wybranych z grupy obejmującej Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Morcccella, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia, Proteus, Salmonella, Serratia oraz Pneumococcus.