CS214721B2

CS214721B2 - Method of making the pentahydrate of +l6r,7r+p-7-+l+lz+p-2-+l2-aminothiazol-4-yl+p-2-+l2-carboxyprop-2-oxyimino+p acetamido+p-3-+l1-piridiniummethyl+pcef-3-em-4-carboxylate

Info

Publication number: CS214721B2
Application number: CS806627A
Authority: CS
Inventors: Alastair C Brodie; Lewis A Wetherill
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1979-10-02
Filing date: 1980-10-01
Publication date: 1982-05-28
Also published as: FI803126L; GB2063871B; MY8500315A; DE3037102A1; NO802913L; HK78686A; KE3641A; SE8006861L; NL8005443A; DK414780A; ZA806081B; BE885489A; BG33586A3; ES8106908A1; CA1142919A; AU539519B2; CY1338A; JPH0128036B2; IT8049783A0; NO156246C

Description

Vynález se týká způsobu výroby cefalosporinového antibiotika pentahydrátu (6R,7R)-7- [ (Z) -2- [ 2-ami-nothiazol-4-yl) -2- (2-kar2 boxyprop-2-oxyim-ino Jaeetamrd-o ] -3- (1-pyridiniummethyl) cef-3-em-4-karboxylátu vzor · ce I

i

ΟΗ_δ (I)

Bylo· zjištěno, že tato sloučenina, označovaná jako· „ceftazidim“ nebo ,,GR 20063“, se vyznačuje širokým spektrem antibiotické účinnosti a zejména neobvykle vysokou účinností proti gramnegativním · organismům·, včetně mnohých gramnegativních kmenů, produkujících /--aktamázu, jak je popsáno· v britském patentu č. 2 025 398. Tato· sloučenina má vynikající účinnost proti organismům, proti kterým jsou j--aktamová antibiotika _л obvykle málo· účinná, jako jsou například indol-positivní organismy Próteus, Serratia, Providence a zejména Pseudomonas, a její anti-bakteriální vlastnosti nejsou oslabeny lidským sérem. Kromě toho je účinek zvýšené dávky inokula na tuto· sloučeninu malý a tato· sloučenina je rychle baktericidní při koncentracích, blízkých minimální inhibiční koncentraci. Dobře se distribuuje v tě_& lech malých hlodavců a její subkutánní in jekcí se dosáhne užitečné terapeutické hladiny. Použitím této sloučeniny byly úspěšně léčeny experimentální infekce gramnegativníml . bakteriemi u myší a zejména bylo· dosaženo' vynikající ochrany proti kmenům Pseudomonas aeruginosa, organismu, normálně nereagujícímu na cefalosporinová antibiotika. Tato ochrana byla srovnatelná s léčbou, aminoglykosidem, jako je amlkaciin. Při zkouškách akutní toxicity této· sloučeniny na myši byly zjištěny hodnoty LDso vyšší než 6 g/kg. Při dávkách 2,0 g/kg nebyla. u krys zjištěna nefrotoxicita. Při testech s lidskými dobrovolníky bylo zjištěno, že tato· sloučenina má dobré farmakokinetické vlastnosti, skýtajíc po· injekci vysokou a dlouhotrvající hladinu v séru. Dlouhý poločas v séru naznačuje, že u méně vážných infekcí postačí méně časté dávky. Počáteční klinické výsledky naznačují, že tato sloučenina se při klinické aplikaci vyznačuje stejně vynikajícími antibiotickými vlastnostmi, jaké byly zjištěny in vitro- a na pokusných zvířatech.,

V britském patentovém spisu č. 2 025 398 se rovněž popisují -solváty a netoxické soli výše uvedených cefalosporinových sloučenin, -například soli se zásadami a adiční soli s kyselinami.

V britském patentovém spisu č. 2 025 398 se mezi jiným popisuje způsob výroby výše uvedené cefalosporinové -sloučeniny vzorce I jakož i jejích solvátů a -netoxických solí, kterýžto způsob -se vyznačuje -tím, že se -sloučenina vzorce

s výhodou v podobě bis-hydrochloridové adiční soli, acyluje kyselinou obecného vzorce

C.COOH

N 'O-CCMT kde

R¹ znamená aminoskupinu nebo· chráněnou -aminoskupinu, a a

R2 znamená ochrannou -skupinu karboxylové -skupiny, nebo acylačním činidlem, odpovídajícím této kyselině, načež se popřípadě

a) odstraní případná ochranná skupina aminoskupiny a -ochranná skupina R2 karboxylové skupiny, a popřípadě se

b) karboxylová - skupina přemění v netoxickou sůl.

Sloučenina výše uvedeného vzorce I z britského patentu -č. 2 02’5 398 -se získá v podobě amorfní tuhé látky a - její stabilita není obzvláště uspokojivá, zejména při - zvýšené teplotě.

Nyní bylo- zjištěno', že (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-karboxyprop-2-oxyiimino ] -acetamido] -3- (1-pyridiniummethyl) cef-3 -em-4-karboxylát vzorce I je možno výhodně připravit a isolovat v podobě krystalického hydrátu, -který je podle analýzy peintahydrátem, jehož příprava je předmětem vynálezu.

Nový hydrát cefalosporinové sloučeniny vzorce I má lepší jakost, pokud jde o jeho· krystalinitu a stabilitu, a rovněž vyšší čistotu. Bylo· zjištěno, že nový hydrát, vyrobený způsobem- podle vynálezu, má zejména dobře definovanou krystalickou strukturu; dále bylo zjištěno, že je značně stabilní i tehdy, je-li skladován po delší dobu při -teplotě 50- °C. Tyto vlastnosti činí uvedený hydrát výhodným pro· farmaceutické použití.

Bylo zjištěno, že nový krystalický hydrát je možno· vhodně připravit z roztoku soli výše uvedené cefalosporinové sloučeniny.

Je proto předmětem -vynálezu způsob výroby pentahydrátu (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothíazol-4-yl) -2- (2-karbox.yprop-2-oxyimrnoacetamido- ] -3- (1-pyridiniummethyl J cef-3-em-4-karboxylátu, který se vyznačuje tím, že se upraví hodnota pH roztoku soli (6R,7R J -7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-karboxypiop-2-o.xximino) acctamido ]]3-(l-pyricdniummcthyl)cef--3-eni-4-karboxylátu s kyselinou nebo- zásadou ve vodném prostředí na hodnotu v rozmezí od 2,7 -do- 4,8 -vhodně od 3,0 do 4,0, -s výhodou od 3,3 do 4, -například asi na 3,7, a vyráběný pentahydrát se nechá vykrystalovat.

Bylo -např. zjištěno, že požadovaný krystalický hydrát je možno- vy-srážet z vodného roztoku adiční soli s kyselinou přidáním anorganické nebo organické zásady, při pH ve výše uvedeném rozmezí, s výhodou od 3,0^ do?' 4,0.

Zásady, jichž je možno použít při srážení, zahrnují -například anorganické zásady, jako jsou - hydroxidy, uhličitany -nebo hydrogenuhličitany - alkalických kovů - nebo¹ kovů alkalických zemin, například uhličitan sodný, hydroigenuhličitan sodný nebo hydroxid sodný. Výchozí adiční -sůl -s kyselinou může být vytvořena -s -anorganickou nebo organickou kyselinou. Příklady organických kyselin, jichž je možno použít, zahrnují karboxylové a sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, trifluoroctová, toluen-p-sulfonová nebo methansulfonová. Příklady anorganických kyselin, kterých je možno použít, za

S hrnují minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná nebo fosforečná. Obzvláště vhodnou adiční solí s kyselinou je dihydrochlorid sloučeniny vzorce I, který je možno připravit ve vysoce čisté podobě.

Alternativně je možno nový pentahydrát připravit přidáním kyseliny к roztoku soli sloučeniny vzorce I se zásadou ve vodném prostředí o pH ve výše uvedeném rozmezí, s výhodou v rozmezí od 3,5 do· 4,2. Kyseliny kterých je možno к tomuto účelu použít, zahrnují organické a anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková a sírová. Výchozí soli se zásadou zahrnují například soli s alkalickými kovy, jako jsou sodné a draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako je vápenatá sůl, soli s aminokyselinami, jako je lysin a arginin, a soli s organickými zásadami, například amoniová, triethylaminová, prokainová, fenethylbenzylaminová, dibenzylethylendiaminová, ethanolaminová, dieťhanolaminová a N-methylglukosaminová sůl.

Vodné prostředí může obsahovat organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou, například v objemovém množství až 60 °/o. Příklady organických rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako je ethanol nebo isopropanol, ethery jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo< diethylether, estery, jako je N,N-dimethylfermamid nebo- Ν,Ν-dimethylacetamid, sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid, a nitrily jako je acetonitril.

Srážení se výhodně provádí při teplotě v rozmezí cd 0 do 50 °C, například od 15 do 40! °C, výhodně při asi 24 °C, po¹ němž popřípadě následuje chlazení na teplotu v rozmezí od 0°C do 10 °G, aby se tím zvýšil výtěžek krystalů.

Po srážení se vzniklý pentahydrát může isolovat filtrací, načež se obvyklým způsobem promyje a vysuší. Například se vzniklý hydrát může vhodně sušit vzduchem, opatrným sušením za sníženého tlaku, nebo, výhodně, v atmosféře sterilního inertního plynu, jako je sterilní dusík.

Soli pro použití při výrobě nového pentahydrátu způsobem podle vynálezu se mohou připravit postupem, popsaným ve výše zmíněném britském patentu č. 2 025 398, tj. postupem, odpovídajícím výše zmíněné metodě. Hydrochlorid se může připravit v podobě velmi stálého krystalického dihydrochloridu vykrystalováním z prostředí, obsahujícího aceton a kyselinu mravenčí, například za podmínek popsaných v dále uvedeném odstavci Příprava 1.

Nový krystalický pentahydrát, vyrobený způsobem podle vynálezu, byl podroben studiu pomocí práškové rentgenové difraktometrie. Bylo použito produktu z dále uvedeného příkladu 2 к získání fotografie ohybového Debye-Scherrerova obrazce vystavením práškového vzorku záření Co-Κα· po dobu 12 hodin а к získání druhé fotografie vystavením vzorku záření OuKa po dobu tří hodin. Intenzity čar byly porovnány se standardy, čímž se získaly poměrné intenzity, uvedené v následující tabulce:

Tabulka

hodnota „d“ (,lO¹⁰m)	intenzita ^x	hodnota ,,d“ [lO¹⁰m)	intenzita
15,9	m	3,24	2vw
9,9	s	3,18	w
8,7	s	3,13	w
7,9	tr	3,01	m
6,7	md	2,87	m
6,3	w	2,77	m
5,95	m	2,72	w
5,74	w	2,69	wd
5,42	w	2,52	m
5,18	m	2,43	w
4,71	m	2,33	w
4,50	m	2,29	vw
4,37	tr	2,26	vw
4,15	’tr	2,23	vw
4,10	s	2,19	w
4,01	m	2,13	vw
3,93	w	2,07	w
3,86	s	2,03	w
3,68	s	1,97	vw
3,41	w	1,94	vw
3,33	2vw		1
3,29	2vw

х>

s = silná, m = střední, w=slabá, v = velmi, 2v—velice velmi, d=difusní, tr = stopa

Nový pentahydrát podle vynálezu byl rovněž charakterizován svým infračerveným spektrem. Toto spektrum bylo získáno na produktu z příkladu 2 v nujolu a je znázorněno na přiloženém výkresu.

Dále uvedené příklady objasňují blíže přípravu pentahydrátu způsobem podle vynálezu. Přípravy 1 a 2 popisují přípravu výchozích adičních solí s kyselinou, které slouží pro přípravu pentahydrátu. V odstavcích, popisujících výrobu výchozích adičních solí, a v příkladech jsou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia. Obsah vody byl stanoven metodou Karla Fischera.

Protonová magnetická resonanční (p.m.r.j spektra byla zjišťována při 100 MHz. Celky odpovídají určením, vazební konstanty J jsou uvedený v Hz, přičemž znaménka nebyla určována;

s = singlet, t=triplet, d —dublet, dd = dvojitý dublet, m=multiplet a ABq = AK kvartet.

Amberlite L.A.2 je slabě zásaditý vysokomolekulární sekundární amin. Hyflo Super-Cel je rozsivková zemina (kysličník křemičitý], použitá jako filtrační pomůcka.

Příprava 1

Dihydrochlorid (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-karboxyprop-2-oxyimino)acetamidoj-3- [ 1-pyrldlniummethyl) cef-3-em-4-karboxylátu

Za míchání se к 41,8 g solvátu N,N-dimethylformamidu (6R,7R )-7-( (Z]-2-(2-tritylaminothiazol-4-y 1) -2- (2-terc.bu'toxykarbo nylprop-2-oxyimino) acetamido] -3- (1-pyridiniummethyl)cef-3-em-4-karboxylátu přidá 84 mililitrů kyseliny mravenčí, přičemž se reakční směs chladí vodou, aby se udržela teplota pod 28 °C. Výsledný roztok se ochladí na 20 °C a za míchání se během 5 minut přidá 17,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se zfiltruje к odstranění trifenylmethanolu. Vzniklý filtrát se za míchání přidá к 800' ml acetonu. Trifenylmethanol se třikrát promyje vždy 7 ml kyseliny mravenčí a spojená promývací kapalina se přidá ke směsi filtrátu s acetonem. Výsledná suspenze se míchá 1,25 hodiny, načež se zfiltruje. Krystalická tuhá látka se prolmy je acetonem a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 20,2 g v záhlaví uvedené sloučeniny.

Analýza pro C22H21N6O7S2CI2 vypočteno:

Cl 11,5 %, :

nalezeno:

Cl 11,0%.

A_max (pH 6, fosfátový pufr. 257 nm %

(E 347), cm

A>nf 240 %

(E 310) a 290 nm cm >0 (E 150).

cm

Příprava 2

Dihydrát sulfátu (6R,7R)-7-( (Z)-2-(2-aminothiazO'l-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino) acetamido] -3- (1-pyridiniummethyl )cef-3-em-4-karboxylátu

а) К 80 g solvátu Ν,Ν-dimethylformamidu (6R,7R )-7-( (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (2-terc.butoxykarbony lprop-2-oxyimino) acetamido ] -3- (1-pyridiniummethyl) cef-3-em-4-karboxylátu se přidá 150· ml 98 až 10>0% kyseliny mravenčí, směs se míchá, až se vyčeří, načež se ochladí na 15 °C. К roztoku se pak přidá 12,6 ml vody a 12,6 ml koncentrované kyseliny sírové, čímž se teplota zvýší na 25 °C; reakční směs se při této teplotě pak míchá 5 hodin.

Vzniklá suspenze se zfiltruje a tuhá látka se promyje 98—1θ!θ%ηί kyselinou mravenčí v množství 46 ml, rozděleném do několika podílů. Spojené filtráty a promývací kapaliny se zředí 200 ml isopropanolu a vzniklý roztok se během 20· minut přikape za míchání ke 1400 ml isopropanolu. К suspenizi se přidá 400 ml isOpropyletheru a směs se míchá další 10 minut, načež se tuhá látka odfiltruje. Filtrační lože se třikrát promyje: vždy 200 ml isopropanolu, načež se suší 16 hodin za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, čímž se získá 51,02 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě krémově zbarvené tuhé látky.

Analýza pro C22H22N6O7S2. H2SO4.2НгО vypočteno:

S 14,13

H2O (podle K. Fischera) 5,3 °/o, nalezeno:

S 15,2

HžO 4,2 ®/o.

b) Produkt z odstavce -a) se za mírného míchání zahřívá v 10 ml methanolu. Suspenze se ponechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti, pak 30- minut při teplotě 0°C, načež se tuhá látka odfiltruje, promyje studeným mathanolem a suší 3 hodiny za -sníženého tlaku při teplotě 40 °C, čímž se získá 0,9 g v záhlaví uvedené krystalické sloučeniny.

Analýza pro C22H22N6O7S2. H2SO4.2 HaO vypočteno:

C 38,8, H 4,15, N 12,34, S 14,13,

HžO 5,3 - %, nalezeno:

C 38,53, II 3,70, N 12,36, S 14,1, H2O 4,50 %.

Amax (pH 6,0, fosfátový pufr)

257 nm %

(E 325), cm

241 nm %

(E 292), cm

289 nm (E 144), τ (kyselina trifluoroctová)

0,90 (d, J = 6 Hz, 2 H),

1,32 (t, J = 7 Hz, 1 H) a

1,80 - (t, J = 7 Hz, 2 H) pyridyíový H), ' - 1,40' (d, J = 8~Hz, 1 H; NHCO),

2,60 (s, 1 H; thiazolylový HJ,

3,72 a 4,50 (ABq, J = 14 Hz~2- H;

/ —CHžN ),.

\ ' ‘

3,84 (m, 1 Η; 7-H),

4,54 (d, J = 5 Hz, 1 Η; 6-H),’

6,06 a -6,54 (ABq, J = 18 ' Hz, 2H; 2-H), ' 8,20- (s, -6H; CfCHsJz).

Všechny následující příklady dokládají přípravu pentahydrátu, (6R,7R)-7-[ (Z)-2- (2-<amj^ino^thiazol-4-^-^l) -2- (2-karboxyprop-2-охуьтто·) acetamido j - (1-pyridinium’methy 1) cef-3-em-4-karboxylá tu.

Příklad 1

2,56 g dihydrochloridu, získaného- postupem popsaným v odstavci Příprava 1, rozpuštěného¹ -v 8 ml destilované vody, se míchá 2 až -3- minuty, a,ž se získá čirý roztok, načež se přidá 1,0 ml 90°/oní kyseliny mravenčí.

Tato směs se - -míchá se 4 ml kapalného anexu Amberlite L.A.2 v 8 ml diisopropyietheru, načež -se -ponechá usadit a pak se oddělí. Vodná vrstva -se -extrahuje -dvakrát vždy 5 mililitry diisapropyletheru a vrstva pryskyřice se zpětně promyje 5 ml destilované vody, která se pak opět extrahuje uvedenými dvěma diisopropyletherovými extrakty. Spojené vodné vrstvy (o pH přibližně 2,4, které obsahují formiátovou sůl, se míchají -během přidávání 8 až 10 kapek roztoku čpavku na pH 3,7 a čirý roztok se nechá pomalu krystalovat jednu hodinu při - teplotě místnosti a pak -přes noc při teplotě 0- °C.

Vyloučená v záhlaví uvedená -sloučenina se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 6 -ml ochlazené destilované vody a -dvakrát vždy 10 ml acetonu, načež se suší při teplotě místnosti v -sušárně s nuceným -oběhem vzduchu, čímž se získá 2,0 g krystalické tuhé látky.

Amřlx (pH 6, pufr) 257 nm %

(E 348);

cm τ (DžO + kyselina trifluoroctová)

0‘,88, 1,36 a 1,84 (pyridiniové protony),

2,80- (-thiazol),

4,05 (C7-H),

4,15 a 4,58 (-CH2-),

4,64 (Ce-H),

6,21 a 6,67 (Cz-H) a 8,40' ( — (CH3)2);

vmax (nujol)

1760- (/3-aktam),

1710' (CO2H),

1645 a 1538 (CONH) -a

1620. cm-1 (CO2-).

Analýza pro C22H22N6O7S2.5 H2O vypočteno:

HzO 14,1 %, nalezeno:

H2O 13,6 % (dle K. Fischera) zbytkový Cl 13,6 %.

Příklad 2

2,0· g dihydrochloridu, připraveného postupem popsaným v odstavci Příprava 1, se rozpustí ve 12 -ml destilované vody a vzniklý roztok se míchá během přidávání roztoku čpavku na pH 3,5. Čirý roztok se ponechá krystalovat -0,5 hodiny při teplotě místnosti; pH -se upraví přidáním roztoku čpavku na hodnotu 3,8 a vzniklá suspenze -se pak ponechá 1 hodinu při teplotě 0 °C.

V záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje, promyje 10- ml studené vody a acetonem, načež -se suší 3 hodiny za sníženého- tlaku při ' teplotě místnosti, · . čímž.,, se získá · 1,54 g krystalické tuhé látky.

Amax (pH 6, pufr) 257 nm »/o (E 356);

cm τ(ϋ2θ + kyselina trifluoroctová) jako. v příkladu 1;

Vmax (nujol) VÍZ obr.

Analýza pro C22H212N6O7S2.5 H2O vypočteno:

C 41,5, H 5,05, N 13,2,

HzO 14,1 °/o, ...................

nalezeno:

C 41,5, H 4,73, N 13,17,

H2O 13,8 %.

Cl (zbytkový) méně než 0,1 °/o.

U vzniklého produktu se udělá fotografie Debye-Schemerova ohybového· obrazce; výsledky jsou uvedeny výše.

Příklad 3

2,0 g dihydrochloridu, připraveného postupem popsaným, v odstavci Příprava 1, se rozpustí v 6 ml destilované vody a roztok se míchá, přičemž se pomalu přidává 2 N roztok hydroxidu sodného, až pH roztoku dosáhne hodnoty 3,8. Když krystalizace pokročí, upraví se pH, které mezitím vystoupilo· na ho-dnoitu 4,5, zpět na hodnotu 3,8 přidáním několika kapek 2 N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze se ochladí v ledové lázni a v záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje, promyje 10 ml ledové vody a acetonem, načež se suší při teplotě místnosti ve vzduchové sušárně, čímž se získá 1,56 g krystalické tuhé · látky.

Amax (pH6, pufr) 257 nm %

(E 354) cm τ (DaO+kyselina trifluoroctová) je· obdobná jako· v příkladu 1

Analýza:

vypočteno:

nalezeno·:

HaO 14,4 % (podle K. Fischera, zbytkový chlor méně než 0,1 · %).

Příklad 4

4,0 g dihydrochloridu, připraveného· postupem popsaným v odstavci Příprava 1, se rozpustí ve 14. ml destilované vody a roztok se míchá, přičemž se k němu přidá 13 ml nasyceného· vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, až hodnota pH dosáhne 3,8. Produkt rychle vykry-staluje a suspenze se ochladí v ledu. V záhlaví Uvedená sloučenina se odfiltruje, promyje· 20 ml ledově studené vody a acetonem, načež se suší ve vzduchové sušárně 2 hodiny při teplotě místnosti, čímž se získá 3,1 g krystalické tuhé látky.

Amax (pH 6, pufr) 257 nm %

[E 358), cm

241 nm %

(E 322), cm

290 nm %

(E 157).

cm »max (nujol) je obdobné jako v příkladu 1.

Analýza:

nalezeno:

H2O 13,9 % (podle K. Fischera).

Příklad 5

10' g hydrátu sulfátu připraveného postupem popsaným v odstavci Příprava 2 · (a), se rozpustí ve 20· ml vody a roztok se za míchání ochladí na teplotu 15 °C. Za míchání se k roztoku přidá roztok čpavku o· měrné hmotnosti 0,88 g/ml, čímž se pH roztoku upraví na hodnotu 3,75, přičemž se teplota zvýší na 25 °C. K reakční směsi se přidají očkovací krystaly v záhlaví uvedené sloučeniny a směs se chladí 16 hodin na teplotu přibližně 0· °C. Hodnota pH suspenze se znovu upraví na 3,75 o něco málo větším množstvím· roztoku čpavku, načež se suspenze zfiltruje. Filtrační koláč se dvakrát promyje vždy 15 ml studené vody, načež se promyje 50 ml acetonu. Vzniklý produkt se suší 6 · hodin při teplotě místnosti ve vzduchové sušárně, čímž se získá 3,8 g pentahydrátu v záhlaví uvedené sloučeniny.

τ je obdobné jako· v příkladu 1.

Analýza:

nalezeno:

H2O · 14,2·%.

Příklad 6

9,4 g krystalického· hydrátu sulfátu, při214721 praveného postupem popsaným v odstavci Příprava 2b), se rozpustí v 19 ml vody a k roztoku se přidá několik kapek roztoku čpavku o· měrné hmotnosti 0,88 g/ml. Míchaný roztok se ochladí nia. teplotu 15 ^aC a za míchání se přidá při teplotě 25 °C další množství roztoku čpavku, čímž se pH upraví na hodnotu 3,75. Pak se k roztoku přidají očkovací krystaly v záhlaví uvedené sloučeniny a směs se chladí 16 hodin při teplotě přibližně 0 °C. pH vzniklé suspenze se přidáním několika kapek 2 N kyseliny sírové znovu upraví na. hodnotu 3,75, načež se suspenze zfiltruje. Filtrační koláč se promyje nejprve dvěma podíly po· 15 ml ledově studené vody, pak 50· ml acetonu. Získaný produkt se suší 6 hodin při teplotě místnosti ve vzduchové sušárně, čímž se získá 5,6 g v záhlaví uvedeného· pentahydrátu.

v je obdobné jako v příkladu 1.

Analýza:

nalezeno:

HžO 14,0 %.

Příklad 7

10· g dihydrochloridu, připraveného· postupem popsaným v odstavci Příprava 1, se rozpustí ve 40 ml destilované vody a za míchání se ke vzniklému roztoku přidá 20 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného, čímž se pH roztoku upraví na hodnotu 6. Roztok takto · získané sodné soli se ponechá stát 3· hodiny při teplotě místnosti, načež se filtrací vyčeří. K filtrátu se za míchání přidá 7 ml 2· N· kyseliny chlorovodíkové, čímž se hodnota pH upraví na 3,8. Vzniklá suspenze se chladí ·2 hodiny a sraženina se odfiltruje, promyje nejprve 50 ml ledové vody, pak 50 mililitry · acetonu, načež se suší 2 hodiny při teplotě místnosti ve vzduchové sušárně, čímž se získá 8,01 g v záhlaví uvedené krystalické sloučeniny.

τ (DžO/kyselrna trifluoroctová) je obdobné jako v příkladu 1.

Analýza:

nalezeno:

HžO 14,1 %.

Příklad 8

20· g dihydrochloridu, připraveného postupem · popsaným v odstavci Příprava 1, se rozpustí v 50· ml destilované vody a za míchání se k roztoku přidá přibližně 40 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného, čímž se pH uupraví na hodnotu 6 a vznikne · roztok sodné soli. Pak se k roztoku přidá 20· mg dithioničitanu sodného· a · reakční směs se ochladí na 20 ^CC. Za míchání se k roztoku přidá 5 N kyselina sírová, čímž se pH roztoku upraví na hodnotu 3,8. Vzniklá suspenze se ponechá stát 1,5 hodiny při teplotě místnosti, pak · · se ochladí na teplotu 10 °C a v záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje, promyje nejprve 60· ml ledové vody a pak 60 ml acetonu, načež se vysuší při teplotě místnosti ve vzduchové · sušárně, čímž se získá 16,6 g v záhlaví uvedené krystalické sloučeniny.

τ (kyselina trifluoroctová) je obdobné jako v příkladu 1.

Analýza: ?

nalezeno:

HžO 14,2 · o/o.

Příklad 9 pH roztoku 10 g dihydrochloridu, připraveného· postupem popsaným v odstavci Příprava 1, v ledově studené destilované vodě (20 · ml) se upraví na hodnotu 6 přidáním přibližně 24 ml 2 N· roztoku hydroxidu draselného. Takto· · vzniklý roztok draselné soli se vyčeří filtrací přes 1 g rozsivkové zeminy (Hyflo· Super-Cel) a promyje 10' ml vody. Filtrát se okyselí na pH· 3,5 přidáním · přibližně 8 ml 2 N kyseliny sírové a naočkuje přidáním 0^:,05 g v záhlaví uvedené sloučeniny. Krystalizace se nechá probíhat bez míchání 1 hodinu. Pak se pH znovu upraví na· hodnotu 3,5 a vzniklá suspenze· se ochladí na teplotu 5 °C. Vzniklá v záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje, promyje. nejprve 40· ml ledově studené vody, pak 40 ml acetonu, načež se vysuší při teplotě místnosti ve vzduchové sušárně, čímž se získá 7,84 g produktu.

τ (kyselina trifluoroctová) je obdobné jako v příkladu 1.

Analýza:

nalezeno:

H2O 14,2 %.

Příklad 10 pH roztoku 10 g dihydrochloridu, připraveného postupem popsaným v odstavci Příprava 1, ve 20' ml ledově studené destilované vody se upraví na hodnotu 7,2 přidáním přibližně 24 ml 2 N roztoku hydroxidu amonného. Takto· vzniklý roztok amonné soli se přefiltruje a k filtrátu se přidá 2 N kyselina sírová, jako· v příkladu 9, čímž se získá 5,93 g v záhlaví uvedené sloučeniny.

τ (kyselina trifluoroctová) je obdobné jako v příkladu 1.

Analýza:

nalezeno:

H2O 14,2 %.

1S

Příklad 11 pH roztoku 10 g dihydrochloridu, připraveného postupem popsaným v odstavci Příprava 1, ve 40 ml ledově studené vody se upraví na hodnotu 6,5 přikapáním 6,55 ml triethylaminu. Takto získaný roztok triethylaminové soli se přefiltruje, jak uvedeno v příkladu 9 a filtrát se okyselí na pH 3,5 přidáním přibližně 8 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý produkt se' isoluje jak výše popsáno, 'čímž se získá 7,13 g v záhlaví uvedené sloučeniny.

τ (kyselina trifluoroctová) je obdobná jako v příkladu 1.

Analýza:

nalezeno:

HžO ' 14,1 %.

Příklad 12 pH roztoku 10 g dihydrochloridu, připraveného postupem popsaným v odstavci Příprava 1, ve 20 ml ledově studené vody se upraví na hodnotu 6 přikapáním přibližně 24 'ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok sodné soli se přefiltruje přes 1 g Hyflo-Super-Cel a promyje 10 ml vody. Pak se roztok ochladí na teplotu —2 °C a okyselí na pH 3,5 přidáním přibližně 8 ml 2' N kyseliny sírové, načež se přidají očkovací krystaly v záhlaví uvedené sloučeniny. Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě 0·°ί1 Vzniklá v záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje, promyje nejprve 40 ml ledově studené vody, pak 40 ml acetonu, načež se vysuší při teplotě místnosti ve vzduchové sušárně, čímž se získá 7,84 g produktu.

τ (kyselina 'trifluoroctová) je obdobné jako v příkladu 1.

Analýza:

nalezeno:

HžO 14,2!. %

Příklad 13 pH roztoku 10' g dihydrochloridu, ' připraveného postupem popsaným V odstavci Příprava 1, ve 20' ml destilované vody se upraví na hodnotu 6 přidáním přibližně 24 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Roztok takto získané sodné soli se přefiltruje přes 1 g Hyflo-Super-Cel a promyje 10 ml vody. Roztok se zahřeje na teplotu 39 °C a okyselí přidáním. přibližně 8 ml 2 N kyseliny sírové na pH 3,5, načež 'se naočkuje přidáním 50 mg v záhlaví uvedené sloučeniny. Krystalizace probíhá při teplotě 40 °C; v míchání se pokračuje 1 hodinu, načež se pH znovu upraví na hodnotu 3,5. Vzniklá suspenze se zfiltruje a filtrační koláč se promyje nejprve 40 ml ledově studené vody, pak 40 ml acetonu, načež se vysuší při teplotě místnosti ve vzduchové sušárně, čímž se získá 2,11 g v 'záhlaví uvedené . sloučeniny.

τ (kyselina trifluoroctová) je obdobné jako v příkladu 1.

Analýza:

nalezeno:

HžO 14,1 °/o.

Příklad 14

Suspenze, získaná . jako v příkladu 13, se ponechá stát při teplotě 40 °C, načež se nechá zchladnout během 1 hodiny na teplotu 25 °C a pak se ochladí na teplotu 5 °'C, na které se ponechá 1 hodinu. Vzniklá v záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje, promyje nejprve 40 ml ledově studené vody, pak 40 mililitrů acetonu, načež se vysuší při teplotě místnosti ve vzduchové sušárně, čímž se získá '6,9 g produktu.

τ (kyselina trifluoroctová) je obdobné jako v příkladu 1.

Analýza:

Nalezeno:

HžO 14,3 0/o.

Příklad 15

Roztok 2,0> kg dihydrochloridu, připraveného postupem popsaným v 'odstavci Příprava 1, v 5 litrech čerstvě destilované vody se akyselí na pH 6 přidáním 2 N roztoku hydroxidu sodného, (v množství přibližně 4,8 1) přičemž se teplota roztoku udržuje na rozmezí 14 'až 15 ' °C. Takto vzniklý roztok sodné soli se steriluje průchodem membránového filtru o průměru pórů 0,22 ^m, načež . se promyje 0,5 litru čerstvě 'destilované vody. Další postup se provádí za aseptických podmínek. pH filtrovaného roztoku se upraví na hodnotu 3,75 přidáním přibližně 1,2 litru 2 N kyseliny chlorovodíkové, načež se roztok naočkuje 20' mg sterilní v záhlaví uvedené sloučeniny při teplotě v rozmezí 14 až 15 °C a pak se míchá až do skončení krystalizace. Směs se pak ochladí na teplotu přibližně 5 °C, při kteréžto' teplotě se ponechá stát přes noc bez míchání. pH se pak znovu upraví na - hodnotu 3,75. Vzniklá v záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje přes bezvláknovou nylonovou tkaninu a promyje ledově studenou vodou pro injekce v množství přibližně 5,5 litru a sterilním acetonem v množství přibližně '5,5 litru. Vzniklý produkt se suší v proudu sterilního filtrovaného dusíku, dokud obsah acetonu se nesníží na '0,2 %, čímž se získá 1,48 kg sterilní v záhlaví uvedené sloučeniny.

18 τ (kyselina trif luoroctová) je obdobné jako v příkladu 1.

Analýza:

nalezeno:

HzO 14,55 %.

Příklad 16 g díhydrochloridu, připraveného postupem popsaným v odstavci Příprava 1, se rozpustí ve směsích destilované vody a acetonu (v celkovém množství 20 ml], obsahujících různé podíly acetonu od 5 do 60 % směsi, a vzniklý roztok se ochladí na teplotu 15 stupňů Celsia. pH roztok se upraví na hodnotu 3,5 přidáním 2 N roztoku hydroxidu sodného· a směs se ihned naočkuje přidáním 0,015 g autentické v záhlaví uvedené sloučeniny. Směs, která má nyní teplotu v rozmezí 21 až 23 °C, se ponechá 90 minut stát 'bez míchání, načež se za míchání ochladí na teplotu 12 °C a její pH se znovu upraví na hodnotu 3,5. Poté se směs znovu ponechá 1 hodinu při teplotě 5 °C, vzniklý tuhý produkt se odfiltruje, promyje nejprve 25 ml vody o teplotě 5 °C a pak 25 ml acetonu. Sušením ve vzduchové sušárně při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá v záhlaví uvedená sloučenina.

Výše popsaným postupem se získá v záhla ví uvedená sloučenina z díhydrochloridu krystalizaci z vody obsahující ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a ethylacetát.

Příklad 17

Vzorky 5 g díhydrochloridu, připraveného postupem popsaným v odstavci Příprava 1, se rozpustí vždy ve 20 ml destilované vody a vzniklé roztoky se za rychlého míchání ochladí na teplotu 15 °C. pH roztoků se upraví přikapáním 2 N roztokem hydroxidu sodného. Po naočkování 0,015 g autentické v záhlaví uvedené sloučeniny se směsi ponechá jí 90 minut při teplotě místnosti bez míchání. Pak se ochladí za míchání na teplotu 5 °C a jejich hodnoty pH se znovu upraví, načež se znovu ponechají 1 hodinu bez míchání při teplotě 5 °C.

Ve všech případech se v záhlaví uvedená sloučenina isoluje filtrací za sníženého tlaku, načež se promyje nejprve 25 ml destilované vody o· teplotě 5 °C a pak 25 ml acetonu, načež se suší do konstantní hmotnosti ve vzduchové sušárně při teplotě místnosti.

V níže uvedené tabulce jsou uvedeny výtěžky v záhlaví uvedené sloučeniny, získané při různých hodnotách pH, jakož i obsahy vody. Protonová magnetická resonanční spektra jsou obdobná spektru sloučeniny z příkladu 1.

Tabulka pH (m/m^,o/o) obsah vody (%)

2,7	13,2	14,15
2,9	65,8	13,95
3,2	81,6	13,95
3,6	80	14,05
3,8	77,8	14,1
4,1	57,6	14,2
4,35	15,8	14,2

Příklad 18

Vzorky 5 g díhydrochloridu, připraveného postupem popsaným v odstavci Příprava 1, se rozpustí vždy v 10 ml destilované vody a vzniklé roztoky se za rychlého míchání ochladí na teplotu 7 °C. Po úpravě pH na hodnotu 6 přikapáním 2 N roztoku hydroxidu sodného sc vzniklé roztoky sodné soli ponechají bez míchání 10 minut. Pak se okyselí na předem stanovené hodnoty pH přikapáním 2 N kyseliny sírové, načež se ihned naočkují přidáním 0,015 g autentické v záhlaví uvedené sloučeniny. Naočkované roztoky se ponechají 40 minut bez míchání při teplotě místnosti, načež se za mí chání ochladí na teplotu 5 °C a jejich hodnoty pH se znovu upraví. Pak se roztoky ponechají další 2 hodiny bez míchání při teplotě 5 ^qC. Vzniklá v záhlaví uvedená sloučenina se isoluje filtrací za sníženého· tlaku a vždy se promyje nejprve 25 ml destilované vody o teplotě 5 °C, pak 25 ml acetonu, načež se vysuší ve vzduchové sušárně přes noc při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti.

V níže uvedené tabulce jsou uvedeny výtěžky v záhlaví uvedené sloučeniny, dosažené při různých hodnotách pH, jakož i obsahy vody. Protonová magnetická resonanční spektra jsou obdobná spektru sloučeniny z příkladu 1.

pH výtěžek obsah vody (m/m%) (%)

Tabulka

3,2	18,8	13,6
3,4	52,8	13,65
3,8	82,8	13,35
4,2	72,0	13,95
4,7	21,0	13,7
4,8	8,8	13,85

Farmaceutické prostředky

Krystalický pentahydrát, získaný způsobem podle vynálezu, se vyznačuje antibiotickými vlastnostmi výše uvedené sloučeniny vzorce I a lze· ho použít pro- léčení různých nemocí lidí a· zvířat, jejichž příčinou jsou pathogenní bakterie, jako jsou například infekce dýchacího traktu a infekce močového· ústrojí.

Farmaceutické prostředky, obsahující uvedený · · nový pentahydrát, jsou upraveny pro použití · · v · humánní a veterinární -medicíně přidáním, obvyklých pomocných látek, jako jsou farmaceutické nosiče nebo excipienty.

Antibiotický pentahydrát, vyrobený způsobem- podle vynálezu, může být formulován pro· injekce v podobě ampulí -s jednotkovou dávkou, - nebo' v nádobách s více dávkami obsahujících popřípadě přídavek ochranné látky.

Farmaceutické prostředky mohou též mít podobu suspenzí, roztoků nebo- -emulzí v olejových nebo- vodných nosičích, a obsahují popřípadě -další pomocné látky, například suspenzní, stabilizační a/nebo- disperzní činidla. Vhodně může být aktivní složka v práškové formě - pro- úpravu s - vhodným nosičem, například -sterilní vodou prostou pyrogenů, před použitím. Výhodně mohou takovéto práškové prostředky obsahovat vhodnou netoxickou zásadu pro zlepšení vodorozpustnosti aktivní -složky -a/nebo za zajištění, aby když je prášková aktivní -složka formulována -s -vodou, -bylo pH výsledného vodného prostředku fyziologicky přijatelné. Alternativně může být zásada přítomna ve vodě, -s níž je práškové aktivní činidlo formulováno. Touto- zásadou může být například anorganická zásada, jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan -sodný, orthofosforečnan trojsodný nebo siřičitan sodný, nebo- organická zásada, jako- je lysin, lysinacetát, tromethamin, -arginin nebo glycinát -sodný.

Antibiotickou sloučeninu, získanou způsobem podle vynálezu, je možno též formulovat jako- čípky, například obsahující různé obvyklé -přísady do čípků, jako- je kakaové máslo- nebo jiné glyceridy.

Pro- použití pro -ošetření očí nebo' uší ' -se prostředky mohou formulovat jako individuální tobolky, v kapalné nebo- polokapalné formě, nebo jako' kapky.

Prostředky pro· veterinární -medicínu mohou být též formulovány například jako in tramamární prostředky s pomalým, dlouhotrvajícím. nebo· rychlým uvolňováním.

Farmaceutické prostředky mohou obsahovat -od 0,1 % výše, například od 0,1 do 99 % aktivní látky, kteréžto- množství závisí na způsobu aplikace. Zahrnují-li prostředky dávkovači jednotky, bude každá jednotka výhodně obsahovat 50 až 1500 mg aktivní -složky. Dávka, používaná pro léčbu dospělých, bude výhodně v rozmezí od 500- do бО^К^О mg denně - podle způsobu - -a četnosti aplikace. Například při léčení - dospělých osob by normálně mělo postačit 10100- až 3000 mg denně, aplikovaných intravenosně nebo- intramuskulárně. Při léčení infekcí, způsobených mikroorganismy Pseudomonas, je popřípadě nutno použít -vyšších denních dávek.

Antibiotická sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu, se může podávat v kombinaci -s jinými terapeutickými dávkami, jako jsou antibiotika, například peniciliny ne bo jiné cefalosporiny.

Příkladem, farmaceutických prostředků, obsahujících -sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou níže uvedené formulace:

Formulace A, pro injekce

Předpis pro 1 lékovku

Pentahydrát (6R,7R)-7-[ - (Z)-2- (2-aminO'thiazol-4-yl )-2-(2-kar boxypr op-2-o.xyiinino j acetamidoi] -3 (1-pyridiniumme thyl) cef-3-em-4-karboxylátu 582 mg uhličitan sodný (bezvodý) 5 8-mg

Způsob přípravy

Hydrát cefalosporinu se promísí -s uhličitanem· sodným a směsí -se naplní skleněná lékovka. Prázdný prostor v horní části lékovky se propláchne dusíkem a lékovka se uzavře kombinovaným uzávěrem zahnutímjeho okrajů. Pro- aplikaci se produkt rozpustí přidáním 2 ml vody pro- injekce.

Formulace B, dvoudílná sada pro- injekce

a) Do skleněné lékovky -se v prostředí sterilního dusíku - asepticky naplní pentahydrát (6R,7R)-7-- (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2> - (2-karboxyprop-2-oxyimino) acetamido] -3- (1-pyridi in iu mmetby 1) cef-3-em-4-karboxy latu, takže každá lékovka obsahuje množství, ekvivalentní 500- mg bezvodého cefalosporí214721 nu. Lékovky se uzavřou kaučukovými kotouči nebo zátkami, udržovanými v patřičné poloze hliníkovými záklopkami, čímž se zabrání výměně plynů nebo vniknutí mikroorganismů.

b) Připraví se 3,84 hmot./obj. °/oní roztok hydrogenuhličitanu sodného-, který se přefiltruje a do každé čisté ampule se naplní

2,15 ml tohoto- roztoku. Před uzavřením se do obsahu každé ampule uvádí 1 minutu kysličník uhličitý. Ampule se sterilizují v autoklávu, načež se kontroluje čirost obsahu.

c) Cefalosporinové antibiotikum se vytvoří krátce před aplikací rozpuštěním ve 2,0 mililitrech uvedeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Formulace C, pro injekce

Předpis pro 1 lékovku

Pentahydrát (6R,7R)-7-[ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) h2- (2-karboxyprop-2-oxyimino j acetamido ] -3- (1-pyridiniummethyl) cef-3-em-4-karboxylátu 582 mg

L-arginin 167 mg

Způsob přípravy

Cefalosporin se promísí s L-argininem a vzniklou směsí se naplní skleněná lékovka. Prázdný prostor v horní části lékovky -se pro-

Claims

1. Způsob výroby pentahydrátu (6R,7R)-7[ (Z) -2i- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-karboxyprop-2-0'Xyimino) acetamido ] -3- (1-pyridiniummethyl ) cef-3-em-4-karboxylátu, vyznačující se tím, že se upraví hodnota pH roztoku soli (6R,7R)-7-f-(Z)-2-(2-a-minothiazol-4-yl) -2- (2-karbO’Xyprop-2-oxyiimino) acetamido] -3- (1-pyridiniummethyl) cef-3-em-4-karbo-xyiátu s kyselinou nebo zásadou ve vodném prostředí v rozmezí od 2,7 do 4,8 a vykrystaluje výše uvedený pentahydrát.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije soli (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazo'l-4-y 1 )-2-( 2-karboxyprop-2-oxyiminojacetamido ] -3- (1-pyridiniummethyl ] cef-3-em-4-karboxylátu s kyselinou a pH roztoku se upraví na hodnotu v rozmezí od 3,0 do 4,0.

pláchne dusíkem a lékovka se uzavře kombinovaným uzávěrem zahnutím jeho- okrajů. Pro aplikaci se produkt rozpustí přidáním 1,5 ml vody pro injekce.

Formulace D, pro injekce

Předpis pro 1 lékovku

Pentahydrát (6R,7R]-7-[ (ZJ-2-'(2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-karboxyprop-2-oxyimino) acetamido ] -3- (1-pyridiniummethyl) cef-3-em-4-karboxylátu 582 mg

L-arginin 167 mg dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 15 mg

Způsob přípravy

Sterilní L-arginin a sterilní dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného se promísí za aseptických podmínek. Získaná prášková směs se promísí se sterilním cefalosporinem za aseptických podmínek. Vzniklou směsí se za aseptických podmínek naplní skleněné lékovky v atmosféře sterilního dusíku. Lékovky se uzavřou kaučukovými kotouči nebo zátkami, udržovanými v patřičné poloze hliníkovými záklopkami, čímž se zabrání výměně plynů nebo vniknutí mikroorganismů. Krátce před použitím se obsah lékovky rozpustí ve vodě pro injekce nebo v jiném vhodném sterilním vehiklu.

YNALKZU

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije soli (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazod-4-yl) -2- (2-karboxyprop-2'HOixyimmojacetamido ] -3- (1-pyridiniummethyl) cef-3-em-4-karboxylátu se zásadou a pH roztoku se upraví na hodnotu v rozmezí od 3,5 do 4,2.

4. Způsob podle bodu 1 к přípravě pentahydrátu (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-karboxyprop-2-oxyimino Jacetamido] -3- (1-pyridiniumimethyl) cef-3-em-4-karboxylátu, vyznačující se tím, že se upraví hodnota pH roztoku soli (6R,7R)-7-[ (Z)-2- (2-ат1по1Ь1а2О'1-4-у1 )-2-( 2:-karboxypr ορ-2-oxyimino) -acetamido ] -3- (1-pyridiniummethyl )cef-3-em-4-kar boxy látu s kyselinou nebo zásadou ve vodném prostředí na hodnotu v rozmezí od 3,3 do 4,0 a vyráběný pentahydrát vykrystaluje.