PL126606B1 - Method for producing (6r,7r)-7/(z)-2(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido/-3-(1-pyridinium-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylate - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego pieciowodzianu/6R,7R/-7-[/Z/-2-/2-aminotia- zolilo-4/-2-/2-karboksyprop-2-oksyimino/acetamido]- -3-/l-pirydyniometylo/-cefemo-3-karboksylanu-4 o wzorze1. 5 Stwierdzono, ze zwiazek o wzorze 1 noszacy nazwe ceftazydyn lub GR 20263, wykazuje szeroki zakres aktywnosci antybiotycznej, a w szczególnosci nie¬ zwykle wysoka aktywnosc wobec drobnoustrojów Gram-ujemnych, w tym takze wobec wielu wy- io twarzajacych B-laktamaze szczepów drobno¬ ustrojów Gram-ujemnych, jak to opisano w bry¬ tyjskim opisie patentowym nr 2 025 398. Zwiazek wykazuje doskonala aktywnosc wobec drobno¬ ustrojów zwykle trudnych do zwalczania za po- 15 moca antybiotyków 6-laktamowych, takich jak indolo-dodatnie Proteus, Serratia, Providence i zwlaszcza Pseudomonas. Aktywnosc ta nie jest oslabiona przez surowice krwi ludzkiej. Ponadto, reakcja zwiekiszomiego zakazania wobec zwiazku 20 jest niewielka i zwiazek dziala szybko bakterio¬ bójczo w stezeniu bliskim najmniejszemu steze¬ niu hamujacemu. Zwiazek dobrze sie rozprze¬ strzenia w cialach malych gryzoni, dajac dobre poziomy terapeutyczne po podaniu podskórnym. 25 Z powodzeniem traktowano zwiazkiem do¬ swiadczalna infekcje bakteriami Gram-ujemnymi u myszy, uzyskujac doskonala ochrone przed szczepami Pseudomonas aeruginosa, który to droboooistrój nie jest awykle wrazliwy na anty- 30 biotyki cefalosporynowe. Poziom dzialania byl porównywalny z dzialaniem aminoglikozydu, ta¬ kiego jak amikacyna. W testach na ostra tok¬ sycznosc u myszy okazalo sie, ze zwiazek powyz¬ szy wykazuje LD^ powyzej 6 g/kg. Nie obser¬ wowano dzialania nefrotoksycznego u szczurów przy dawkach 2,0 g/kg.W badaniach wykonywanych na ochotnikach zwiazek wykazywal dobre wlasciwosci farmako- kinetyczne, dajac wysoki i dlugo utrzymujacy sie poziom w surowicy po podaniu iniekcyjnym.Dlugi okres póltrwania w surowicy sugeruje mozliwosc mniej czestego podawania w przypad¬ ku mniej powaznych zakazen. Wstepne wyniki badan klinicznych wykazuja, ze zwiazek ten cha¬ rakteryzuje sie doskonalymi wlasciwosciami antybiotycznymi in vitro i u doswiadczalnych zwierzat.W brytyjskim opisie patentowym nr 2 025 398 opisano takze solwaty i nietoksyczne sole, zasa¬ dowe, i addycyjne sole kwasowe, omawianej ce- falosporyny.W brytyjskim opisie patentO/Wym nr 2 025 398 ujawniono miedzy innymi sposób wytwarzania cefalosporyny o wzorze 1 oraz jej solwatów i nie¬ toksycznych soli. Sposób polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, korzystnie w postaci dwuchlo- rowodorku, acyluje sie kwasem o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupe aminowa lub ochronió^ na grupe aminowa, a R2 oznacza grupe chroniaca 126 606126 606 3 4 grupe karboksylowa, lub pochodzacym z tego kwasu czynnikiem acylujacym. Nastepnie mozna usuwac grupe chroniaca grupe aminowa i grupe JEL? Chroniaca grupe karboksylowa, oraz ewentual- ptet ppyejfsztalgz;.sie grupe karboksylowa w nie- 5 ^toksyczna sól. A , * Zwiazek o wzorze 1 wedlug brytyjskiego opisu patentowego, nr 2*025 398 otrzymywano w postaci bezpostaciowej substancji o niewystarczajacej stabilnosci, "zwlaszcza w podwyzszonej tempera- 10 turze.Stwierdzono, ze /6R,7R/-7-/[/Z/-2-/2-aminotiazolilo- -4/-2-/2-kaifooksypriop-BTOksydimind/iaceftaimido] -3-/1- -pirydyniometylo/-cefemo-3-karboksylan-4 o wzorze 1 mozna wytwarzac i izolowac w postaci krysta- 15 licznego pieciowodzianu, co stanowi przedmiot wy¬ nalazku.Nowy wodzian zwiazku cefalosporynowego o wzo¬ rze 1 charakteryzuje sie najwyzsza jakoscia w od¬ niesieniu do postaci krystalicznej i trwalosci, a tak- M ze wyzszej czystosci. W szczególnosci stwierdzono, ze nowy wodzian ma wyraznie okreslona strukture krystaliczna i jest bardzo trwaly, nawet podczas przetrzymywania w dlugim okresie czasu w tempe¬ raturze 50°C. Te wlasciwosci sa cenne podczas sto- ^ sowapiia farmaceutyczriego.Stwierdzono, ze nowy krystaliczny wodzian moz¬ na latwo wytwarzac z roztworu soli omawianego zwiazku cefalosporynowego. Sposób wytwarzania pieckwodzianiu /6R,7R/-7^[/Z/-2-/2-ammotiazoliLo-4/- 30 -2-/2-karboksyprop-2-oksyimino/acetamido]-3-/l-pi- rydyniometylo/cefemo-3-karboksylanu-4 wedlug wynalazku polega na tym, ze wartosc pH wodnego roztworu wolnego kwasu lub soli zasadowej oma¬ wianej cefalosporyny doprowadza sie do 2,7—4,8, 35 scislej 3,0—4,0, korzystnie 3,3—4,0 np. okolo 3,7 i krystalizuje zadany pieciowodzian.Przykladowo, stwierdzono, ze zadany krystaliczny wodzian mozna wytracac z wodnego roztworu ad¬ dycyjnej soli kwasowej droga dodawania zasady 40 organicznej do uzyskania wartosci pH w podanym powyzej zakresie, korzystnie 3,0—4,0.' ¦ ¦ ' ¦ ) ¦ Jako zasady do wytracania mozna stosowac np. zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki, weg¬ lany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub 45 metali ziem alkalicznych. Wyjsciowa addycyjna sól kwasowa mozna otrzymywac w reakcji cefalospo¬ ryny z organicznym lub nieorganicznym kwasem.Przykladem organicznych kwasów sa kwasy kar¬ boksylowe i sulfonowe, takie jak mrówkowy, trój- 50 fluorooctowy, p-toluenosulfonowy lub metanosulfo- nowy.Natomiast jako kwasy nieorganiczne mozna np. stosowac takie jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, kwas azotowi lub kwas fosforowy. 55 Szczególnie odpowiednia addycyjna sola kwasowa Jest dwuchlorowodorek zwiazku o wzorze 1, który mozna otrzymywac w bardzo czystej postaci.Alternatywnie, nowy pieciowodzian mozna wy¬ twarzac droga dodawania kwasu do wodnego roz- 60 tworu zasadowej soli zwiazku o wzorze 1, do uzy¬ skania poziomu pH uprzednio okreslonego, korzyst¬ nie 3,5^4,2. Do tego celu mozna stosowac organicz¬ ne i nieorganiczne kwasy, takie jak chlorowodór lub kwassiarkowy. §5 Wyjsciowymi solami zasadowymi moga np. byc sole metali alkalicznych, takie jak sodowa lub po¬ tasowa; sole metali ziem alkalicznych, takie jak: wapniowa; sole z aminokwasami, takimi jak lizyna lub arginina; oraz sole z zasadami organicznymi, op. amoniowa, z toójetyloarn/ina, prokaina, fenety* lobenzyloamiina, dwubenzyloetylenodwuamina, eta- noloairiiina lub N-metyloglukozamina.W stosowanym srodowisku wodnym moze sie znajdowac mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organiczny, w ilosci npr do 60% objetosciowych.Przykladem rozpuszczalników organicznych sa ta¬ kie jak alkohole, np. etahol lub izopropanol, etery, np. czterowodorofuran, dioksan lub eter etylowy, estry, amidy, np. N,N-dwumetyloformamid lub N,N- -dwumetyloacetamid, sulfotlenki, np. dwumetylo- sulfotlenek, oraz nitryle, np. acetonitryl.Wytracanie korzystnie prowadzi sie w temperatu¬ rze 0—50°C, np. 15—40°C, korzystnie okolo 24°C.Nastepnie w razie potrzeby chlodzi sie mieszanine do temperatury 0—10°C dla zwiekszenia wydaj¬ nosci krystalizacji.Po wytraceniu pieciowodzian odsacza sie, prze¬ mywa i suszy, stosujac zwykle sposoby. Przyklado¬ wo, wodzian mozna suszyc na powietrzu, suszyc pod zmniejszonym cisnieniem, lub korzystnie suszyc w jalowym obojetnym gazie, takim jak jalowy azot. Nalezy pamietac o zachowaniu ostroznosci podczas suszenia, aby zawartosc wody w produkcie nie spadla do zbyt niskiego poziomu.Sole do stosowania podczas wytwarzania nowego pieciowodzianu wedlug wynalazku mozna otrzymy¬ wac w sposób opisany w omawianym brytyjskim opisie patentowym nr 2 025 398, to znaczy w sposób odpowiadajacy powyzej opisanemu. Chlorowodorek mozna otrzymywac w postaci bardzo trwalego kry¬ stalicznego dwuchlorowodonku droga krystalizacji ze srodowiska zawierajacego aceton i kwas mrów¬ kowy, to znaczy w warunkach opisanych w przy¬ kladzie I.Nowy krystaliczny pieciowiodziain wedlug wyna¬ lazku podawano analizie rentgenograficznej.Produkt z przykladu IV stosowano dla wyko¬ nania diagramu proszkowego metoda Debye'a i Scherre^a, naswietlajac w ciagu 12 godzin pro¬ mieniowaniem CoKa, Drugi diagram wykonano na¬ swietlajac próbke w ciagu 3 godzin promieniowa¬ niem CuKa. Natezenia linii porównywano z zesta¬ wem standardów i otrzymane wartosci wzglednych natezen zestawiono w tablicy 1.Nowy pieciowodzian wedlug wynalazku zostal takze scharakteryzowany widmem w podczerwieni.Widmo w podczerwieni w oleju parafinowym pro¬ duktu z przykladu IV przedstawiono na zalaczonym rysunku.Krystaliczny pieciowodzian wedlug wynalazku wykazuje wlasciwosci antybiotyczne zwiazku a wzorze 1 i moze byc stosowany do zwalczania róz¬ nych schorzen wywolywanych przez pategenne bakterie u ludzi i zwierzat, takie jak schorzenia ukladu oddechowego i schorzenia ukladu moczo^ wego.Wynalazek dotyczy takze kompozycji farmaceu¬ tycznych zawierajacych nowy pieciowodzian, przy¬ stosowanych do stosowania w medycynie ludzkiej126 606 5 6 Tablica 1 ddO-inm) 15,9 9,9 ¦ 8,7 7,9 6,7 6,3 | 5,95 5,74 5,42 ' -5,18 4,71 \ 4,50 1 4,37 4,15 1 4,10 1 4,01 3,93 3,86 3,68 3,41 3,33 3,29 Natezenie srednie duze duze sladowe srednie rozproszo¬ ne slabe srednie slabe slabe srednie srednie srednie sladowe sladowe duze srednie slabe duze duze slabe b. nie¬ znaczne b. nie¬ znaczne ddO-inm) 3,24 3,18 3,13 3,01 2,87 2,77 2,72 2,69 2,52 2,43 2,33 2,29 2,26 2,23 2,19 27lT 2,07 2,03 1,97 1,94 Natezenie b. nie¬ znaczne slabe slabe srednie srednie srednie slabe slabe roz¬ proszone srednie slabe slabe b. slabe b. slabe b. slabe slabe b. slabe slabe slabe b. slabe b. slabe v.___ i zwierzecej. Kompozycje takie mozna sporzadzac w zwykly sposób z wykorzystaniem niezbednych farmaceutycznych nosników i rozcienczalników.Z pieciowodzianu antybiotyku wedlug wynalazku mozna sporzadzic preparaty do iniekcji w dawkach jednostkowych, w ampulkach lub w pojemnikach do stosowania wielokrotnego, ewentualnie z dodat¬ kiem substancji konserwujacych.Mozna równiez sporzadzic inne preparaty, takie jak zawiesiny, roztwory lub zawiesiny w nosnikach olejowych lub wodnych. Preparaty te moga zawie¬ rac rózne substancje dodatkowe, takie jak czynniki zawieszajace, stabilizujace i/lub dyspergujace. Po¬ zadane jest by skladnik aktywny byl w postaci proszku, który stosuje sie do zmieszania z odpo¬ wiednim nosnikiem, np. z jalowa i apyrogenna woda.Korzystnie, preparat moze zawierac odpowiednia nietoksyczna zasade w celu poprawienia rozpusz¬ czalnosci w wodzie skladnika aktywnego i/lub za¬ bezpieczenia utrzymania sie jego w roztworze wod¬ nym, przy dopuszczalnej fizjologicznie wartosci pH.Alternatywnie, zasada moze sie znajdowac w wo¬ dzie w której rozpuszcza sie proszek. Jako zasady mozna stosowac np. zasady nieorganiczne, takie jak weglan sodowy, wodoroweglan sodowy, orto- fosforan trójsodowy lub siarczyn sodowy, albo za¬ sady organiczne, takie jak lizyna, octan lizyny, tro- metamina, arginina lub glicynian sodowy.Mozna równiez sporzadzic preparaty w postaci czopków, np. zawierajacych zwykle podstawy do czopków, takie jak maslo kakaowe lub inne glice¬ rydy.Do stosowania do oczu lub uszu mozna sporza¬ dzac jednostkowe kapsulki w postaci cieklej lub pólcieklej albo jako krople.Kompozycje moga zawierac od 0,1% np. 0,1—99% skladnika czynnego, zaleznie od sposobu podawania.W przypadku dawek jednostkowych, kazda z nich powinna korzystnie zawierac 50—1500 mg skladnika czynnego. Wielkosc dawki dla doroslych ludzi wy¬ nosi 1000—3000 mg/ckzien. Do zwalczania zakazen od drogi i czestotliwosci podawania. Np. w przy¬ padku doroslych pacjentów dawka wystarczajaca przy podawaniu dozylnym lub domiesniowym wy¬ nosi 1000—3000 mg/clzien. Do zwalczania zakazen wywolywanych przez Pseudomonas moze byc wy¬ magana wieksza dawka dzienna.Antybiotyk wedlug wynalazku mozna podawac w kombinacji z innymi czynnikami terapeutycznymi, takimi jak antybiotyki np. penicyliny lub inne ce- falosporyny.Ponizej przedstawione przyklady- sluza do zilu¬ strowania sposobu wytwarzania pieciowodzianu wedlug wynalazku^ W przykladach I i II opisano wytwarzanie wyjsciowych dla wytwarzania piecio¬ wodzianu addycyjnych soli kwasowych. We wszy¬ stkich przykladach skrót TFA oznacza kwas trój- fluorooctowy. Zawartosc wody byla oznaczana metoda Karla Fischera.Widma PMR wykonywano przy 100 MHz. War¬ tosci J podawane sa w Hz a skróty oznaczaja od¬ powiednio: s — singlet, t — triplet, d — dublet, dd — dublet dubletów, m — multiplet, ABq — kwartet AB. Amberlit L.A.2 jest slabo zasadowa wysoko- czasteczkowa drugorzedna amina produkowana przez firme Rohm and Haas, Filadelfia, St. Zjed.Am. Hyflo Super-Cel jest ziemia okrzemkowa sto¬ sowana jako pomoc filtracyjna, produkowana przez firme Johms-Mainyille, St. Zjedm. Am.Przyklad I. Wytwarzanie dwuchlorowodorku /6R,7R/-7-[/Z/-2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/2-karboksy- prop-2-oksyimino/-acetamido]-3-/l-pirydyniometylo- /cefemo-3-karboksylanu-4.Do 41,8 g solwatu N,N-dwumetyloformamidowego /6R,7R/-7-[2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-III-rz.- -butoksykarbonyloprop-2-oksyimino/acetamido]-3- -/l-pirydyniometylo/cefemo-3-karboksylanu-4 pod¬ czas mieszania i chlodzenia Vwoda dla utrzymania temperatury ponizej 28°C dodano 84 ml kwasu mrówkowego.Otrzymany roztwór ochlodzono do temperatury 20°C i wkroplono w ciagu 5 minut 17 ml stezonego kwasu solnego. Calosc mieszano w ciagu 3 godzin w pokojowej temperaturze, po czym odsaczono wy¬ tracony trójfenylometanol. Przesacz dodano pod¬ czas mieszania do 800 ml acetonu. Trójfenylometa¬ nol przemyto 3X7 ml kwasil mrówkowego i prze¬ sacze dodano do mieszaniny poprzedniego przesaczu 10 15 20 25 30 i as 40 45 50 66 60I 126 606 8 i acetonu.. Otrzymana zawiesine mieszano w ciagu 1,25 godziny, po czym przesaczono. Krystaliczny osad przemyto, acetonem i suszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymano 20,2 g zwiazku tytulo¬ wego. Zawartosc chloru: obliczono dla C22H24N6CtS2- C1&:. ll^/o, znaleziono: 11,0%, \Vidmo w nadfiolecie: ?*ax (pH G, bufor fosforanowy) 257 nm (Ej* cra = 347), X przegiecia ^teni (E^cm = 310) i 290 nm (Ej* cm = = 150).- ¦Pxzy k lad II; Wodorosiarczan /6R,7R/-7^[/Z-2- */2-aminotiazolilOT4/-2-/2-karboksyprop-2-oksyimi- no/acetamido]-3-/l-pirydyniometylo/cefemo-3-karbo- ksylanu-4. a) Do 80 g solwatu N,N-dwumetyloformamido- wego /6R,7R/-7-[/Z/-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2- -/2-IIIrz.-butoksykarboprop-2-oksyimino/acetami- cto]-3-/l-pirydyniometylo/cefemo-3-karboksylanu-4 dodano 150 ml 98^100% kwasu mrówkowego. Ca¬ losc mieszano az do otrzymania klarownego roz¬ tworu, po czym ochlodzono do temperatury 15°C i dodano 12,6 iml wody i 12,6 ml stezanego kwasu siarkowego. Temperatura wzrosla do 25°C. Miesza¬ nie kontynuowano w tej temperaturze w ciagu 5 godzin.Zawiesine przesaczono i osad przemyto 46 ml 98—100% kwasu mrówkowego w kilku porcjach.Felaezone przesacze rozcienczono 200 ml izopro- panolu i otrzymany roztwór wkroplono w ciagu 20 minut do 1400 ml izopropanolu. Do uzyskanej zawiesiny dodano 400 ml eteru izopropylowego i calosc mieszano w ciagu 10 minut, po czym osad odsaczono, przemyto 3X200 ml izopropanolu i su¬ szono w ciagu 16 godzin pod zmniejszonym cisnie¬ niem, w temperaturze 40°C. Otrzymano 51,02 g tytulowego zwiazku w postaci kremowego osadu.Zawartosc wody oznaczona metoda Karla Fische¬ ra wynosila 4,2%, obliczona 5,3%. Zawartosc siar¬ ki wynosi 15,2%, obliczona dla C22H22N607S2H2S04 • • 2HtO—14,13%. b) Produkt z etapu a) lagodnie mieszano i ogrze¬ wano w 10 ml metanolu, po czym otrzymana za¬ wiesine pozostawiono w ciagu 2 godzin w pokojo¬ wej temperaturze i nastepnie w ciagu 30 minut w temperaturze.0°C. Osad odsaczono, przemyto zim¬ nym metanolem i suszono w ciagu 3 godzin pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 40°C.Otrzymano 0,9 g krystalicznego tytulowego zwiaz¬ ku.Analiza elementarna: obliczono dla C22H2zN607S2H2S04 • 2H20 : C — 38,8 H — 4,15, N — 12,34, S — 14,13, H-jO — 5,3; znaleziona: C — 38,53, H — 3,70, N — 12,36, S — 14,1, H20 — 4,5.Widmo w nadfiolecie: Xmax (pH6, bufor fosforanowy) 257 nm (E^cm = 325), 241 nm (e\%cm = 292), 289 nm (E}* cm = 144), Widmo PMR/TFA/t: 0,90/d, J = = 6 Hz, 2H), 1,32/t, J = 7 Hz, lH/i 1,80/t, J = 7 Hz, 2H) (protony pirydylowe), 1,40/d, J = 8 Hz, 1H, NHCO), 2,60/s, 1H, proton tiazolilowy), 3,72 i 4,50 (ABq, J = 14 Hz, 2H, grupa -CHjN =), 3,84/m, 1H, 7-H), 4,54 (d, J = 5Hz), 6-H), 6,06 i 6,54 (ABq, J=il8 Hz, 2H, 2-H), i 8,20 (s, 6H, C/CH,/2).Wszystkie nastepne przyklady ilustruja wytwa¬ rzanie pieciowodzianu /6Rr7R/-7-^Z/-2-/2-amino- tiazolilo-4/-2-/2-kajr]x)jksyipT PL PL PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego pieciowodzianu /6R,7R/-7-<[/Z/-2-/2-amiiniotiazolilo-4/2-/2-kairbo(ksy prop-2-okisy(imdTio/acetaimiido]-3-/l-\pirydy(niometylo/ /cefemo-3-karboksylanu-4, znamienny tym, ze war¬ tosc pH roztworu wolnego kwasu lub zasadowej soli /6R,7R/-7-[/Z/-2-/2-ami'notiazolilo-4/2-/2Hkarbo- ksyprop-2-oksyimino/acetamido]-3-/l-pirydyniome- tylo/cefemo-3-karboksylanu-4 w srodowisku wod- Tablica 3 pH 3,2 | 3,4 | 3,8 | 4,2 4,7 4,8 Wydajnosc (% molowych) 18,8 52,8 82,8 72,0 21,0 8,8 Zawartosc wody w % 13,6 13,65 13,35 13,95 13,7 nym doprowadza sie do 2,7—4,8 i krystalizuje za¬ dany pieciowodzian.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie addycyjna sól kwasu /6R,7R/-7-[/Z/-2-/2- -ammotiazolflo-4/-2-/2-karboksyprop-2-oiksyimino/ /acetaimido]^3-/l-pir3ndyiniiiometylo/<^femo-3-kairbo- ksylowego i wartosc pH doprowadza sie do 3,0—4,0.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zasadowa sól /6R,7R/-7-[/Z/-2-/2-amino- tiazoino/-4-2-/2-kaiiboksyprop-;2r<^ksytoino/ace!taim!i- do]-3-/l-pirydyoiome!tylo/cefemo-3-karboksylanu-4 i vartosc pH doprowadza sie do 3,5—4,2.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wartosc pH roztworu wolnego kwasu lub zasado¬ wej soli /6R,7R/-7-[/Z/-2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/2- ^karboksyprop-2-oksyimino/-acetaimido]-3-/l-piry- dyniometylo/cefemo-3-karboksylaou-4 w srodowis¬ ku wodnym doprowadza sie do 3,3—4,0 i krysta¬ lizuje zadany pieciowodzian. 10 15 20 25 i126 606 NH, S ' • N .CC ti ^ O rui. I 3 xO-C-COOL I CH3 WZÓR 1 • S- N -CH2"0N^ coo H H H9N—r-f -N C cooG R COOH CH 3 N C.COOR C 2 3 WZÓR 3 Fig. 1 ZGK 5 Btm, zam. 9124 — 80 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL