KR870001071B1 - 고 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 나트륨 세포페라존을 제조하는 신규하고 편리하며 경제적인 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 고 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법에 관한 것이다.
세포페라존은 나트륨염으로서 일반적으로 비경구 투여되는 광범위한 스펙트럼의 베타-락탐항생제이며, 이것은 관용적인 방법(참조예 : 영국특허원 제1508071호)에 의해 무정형 고체로서 제조된다.
이 무정형 화합물은 제조, 보관 및 사용면에서 볼 경우, 일반적으로 그의 결정성 형태보다 덜 바람직하다. 결정성 화합물은 일반적으로 무정형 화합물보다 상당히 더 안정적이고 잘 분해되지 않고 변색되지 않는다. 약제학적으로 사용하고자 할 경우, 무정형 화합물보다는 결정성 화합물로부터 투여용량 형태로 제조하기가 훨씬 더 용이하다. 최종적으로, 무정형 화합물은 결정성 화합물보다 종종 더 흡습성이 되기 쉽다.
본 발명에서는 1.0내지 1.5용적부의 물, 2.0내지 5.0용적부의 아세톤 및 1중량부의 나트륨 세포페라존을 함유하는 물/아세톤/나트륨 세포페라존 용액을 약 5내지 25℃, 바람직하게는 18내지 25℃에서, 약 14내지 17%(V/V)의 물을 함유하는 물/아세톤 용액을 생성시키기에 충분한 아세톤과 혼합시키고; 생성된 슬러리에, 아세톤을 기준으로 하여 약 3내지 5%(V/V)의 물을 함유하는 물/아세톤 용액을 생성시키기에 충분한 아세톤을 가하고; 생성된 결정성 나트륨 세포페라존을 분리시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하여, 실질적으로 잔류 유기용매가 없는 고 결정성 나트륨 세포페라존을 수득하는 비교적 간단하고 저렴한 방법을 밝혀내었다.
초기의 물/아세톤/나트륨 세포페라존 용액은, 적절한 양의 세포페라존 유리산의 아세톤 용액을, 중탄산 나트륨, 탄산나트륨 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트 중에서 선택한 염기 약 1당량을 함유하는 수용액과 혼합시켜서 제조할 수 있다.
고 결정성 생성물은 여과 또는 원심분리로 분리시킬 수 있고, 진공(0.1 내지 10mmHg)하 약 25℃에서 건조시킬 수 있다.
고 결정성 나트륨 세포페라존은, 1.0내지 1.5용적부의 물, 2.0내지 5.0용적부의 아세톤 및 1중량부의 나트륨 세포페라존으로 이루어진 초기의 물/아세톤/나트륨 세포페라존 용액에 아세톤을 단계적으로 조절하여 첨가함으로써 제조할 수 있다. 상기 초기의 나트륨 세포페라존 용액은, 적절한 양의 세포페라존 유리산의 아세톤 용액을, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 및 나트륨 2-에틸 헥사노에이트 중에서 선택한 염기성 나트륨염 화합물 약 1당량의 수용액과 혼합시켜 동일반응계내에서 제조하는 것이 바람직하다.
물 함유량이 아세톤 용적의 14내지 17%로 감소할 때까지 5내지 25℃, 바람직하게는 18내지 25℃의 온도범위에서 아세톤을 초기의 나트륨 세포페라존의 아세톤 수용액에 가하여 1.0내지 1.5용적부의 물, 7.0내지 12.0용적부의 아세톤 및 1중량부의 나트륨 세포페라존의 물/아세톤/나트륨 세포페라존 비의 용액을 생성시킨다. 그후 연무 (haze)가 발생할 때까지 용액을 교반하고, 농밀한 슬러리가 생길때까지 교반을 계속한다. 그후 최종 물 함유량이 아세톤 농도의 3 내지 5%가 될 때까지 상기 온도범위에서 아세톤을 교반하면서 가한다. 생성된 나트륨 세포페라존 결정은 통상적인 방법으로, 바람직하게는 원심분리 또는 진공여과에 의해 모을 수 있고, 필요할 경우, 유용한 유기용매, 바람직하게는 3% 물/아세톤 용액, 그후엔 아세톤 또는 에탄올로 세척하고 건조시킬 수 있다. 이 생성물은 약 25내지 50℃, 바람직하게는 약 0.1내지 10mmHg의 진공하에서 약 1내지 20시간 동안 건조시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 고 결정성 나트륨 세포페라존을 제조하는 것이다. 고 결정성이라는 것은 실질적으로 무정형 물질이 없는 결정성 생성물을 의미한다. 본 발명의 방법은 또한 인체에 허용되는 범위로 유기용매의 양을 감소시키기 위한 특별한 건조조건이 필요없이, 실질적으로 잔류 유기용매가 없는 고 결정성 나트륨 세포페라존도 제공한다.
나트륨 세포페라존은 인체의 박테리아성 감염을 치료하는데 유용한 광범위한 스펙트럼의 항생제이다. 본 발명의 방법으로 제조된 결정성 나트륨 세포페라존은, 영국특허원 제1508071호 및 미합중국 특허 제4087424호를 포함하는 문헌에 기술된 무정형생성물과 같은 형식으로 사용한다. 본 방법으로 제조된 고 결정성 나트륨 세포페라존은 무정형 물질보다 더 안정하고, 바람직하지 않은 분해가 잘 일어나지 않고 약제학적인 투여용량 형태로 보다 용이하게 다루고 첨가시킬 수 있다.
본 발명을 다음의 실시예로 예시하지만, 이것은 본 발명을 이러한 실시예들의 구체적인 설명 및 조건으로 제한하려는 것은 아니다.
[실시예1]
10g의 부분 결정성 나트륨 세포페라존을 20내지 25℃의 온도에서 15ml의 물에 용해시킨다. 교반시킨 용액에 20내지 25℃에서 106ml의 아세톤을 가하여 약간의 연무를 만든다. 농밀한 슬러리가 만들어질 때 까지, 18내지 21℃에서 연무 용액을 교반한다. 농밀한 슬러리가 만들어진 후, 325ml의 아세톤을 2시간 이상 가한다. 최종 물 함유량은 아세톤 함유량의 3내지 4%이다. 20내지 25℃에서 5시간동안 계속 교반하고, 진공 여과에 의해 생성된 나트륨 세포페라존 결정을 모은다.
수득량 : 8.9g
[실시예2]
75ml 아세톤중 25g의 세포페라존 유리산의 슬러리를 20내지 25℃에서 교반시키면서 37.5ml 물중 3.08g의 중탄산나트륨의 용액으로 처리하여 20내지 25℃에서 pH를 6.5내지 6.8로 조절한다. 생성된 용액을 정제하고, 약간의 연무가 생길 때까지 20내지 25℃에서 30분이상 170ml의 아세톤을 가한다. 농밀한 슬러리가 생길 때까지, 연무용액을 약 2시간동안 20내지 25℃에서 교반한다. 이어서, 온도를 20내지 25℃로 유지시키면서 640ml의 아세톤을 2시간이상 가한다. 20내지 25℃에서 5시간동안 계속 교반하고, 진공여과에 의해 결정을 모은다.
수득량 : 21.5g
Claims (4)
1.0내지 1.5용적부의 물, 2.0내지 5.0용적부의 아세톤 및 1중량부의 나트륨 세포페라존을 함유하는 물/아세톤/나트륨 세포페라존 용액을 약 5내지 25℃의 온도에서, 아세톤을 기준으로 하여 약 14내지 약 17%(V/V)의 물을 함유하는 물/아세톤 용액을 생성시키기에 충분한 아세톤과 혼합시키고; 생성된 슬러리에, 아세톤을 기준으로 하여 약 3내지 5%(V/V)의 물을 함유하는 물/아세톤 용액을 생성시키기에 충분한 아세톤을 가하고; 생성된 결정성 나트륨 세포페라존을 상기 슬러리로부터 분기시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는, 고 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 온도가 18내지 25℃인 방법.
제1항에 있어서, 상기의 물/아세톤/나트륨 세포페라존 용액을, 세포페라존 유리산의 아세톤 용액과, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 및 나트륨 2-에틸 헥사노에이트 중에서 선택한 염기 약 1당량을 함유하는 수용액과 혼합시켜 동일반응계내에서 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 결정성 나트륨 세포페라존을 진공하 약 25내지 50℃에서 건조시키는 방법.
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