Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania wysoce krystalicznego cefoperazonu sodu, który to zwiazek jest nieznany w postaci krystalicznej.Cefoperazon jest antybiotykiem beta-laktamowym, o szerokim spektrum dzialania, poda¬ wanym zwykle pozajelitowo jako sól sodowe, która wytwarza sie znanymi metodami /brytyjski opie patentowy nr 1508071/ jako bezpostaciowe cialo stale.Znany ze wspomnianego opisu patentowego sposób wytwarzania bezpostaciowego cefoperazonu sodu polega na rozpuszczeniu cefoperazonu w postaci kwasu w mieszanym rozpuszczalniku zlozonym z acetonu i n-butanolu i dodaniu do otrzymanego roztworu soli sodowej kwasu 2-etylohekeanowego rozpuszczonej w n-butanolu, mieszaniu obu roztworów i oddzieleniu wytraconego osadu przez odsaczenie.Z punktu widzenia wytwarzania, przechowywania i stosowania zwiazki bezpostaciowe sa na ogól mniej pozadane niz ich postacie krystaliczne. Zwiazek krystaliczny jest zwykle znacznie bardziej trwaly i odporny na.rozklad i zmiane zabarwienia niz zwiazek bezpostaciowy.Do celów farmaceutycznych znacznie latwiej jest sporzadzac postacie dawek ze zwiazków krystalicznych niz ze zwiazków bezpostaciowych. Wreszcie, zwiazki bezpostaciowe sa czesto bardziej higroskopijne niz zwiazki w postaci krystalicznej.Obecnie opracowano stosunkowo prosty i niedrogi sposób wytwarzania wysoce krystalicz¬ nego cefoperazonu sodu w zasadzie wolnego od pozostalosci rozpuszczalników organicznych.Sposób wytwarzania wysoce krystalicznego cefoperazonu sodu wedlug wynalazku polega na dodawaniu do roztworu woda/aceton/cefoperazonu sodu zawierajacego: 1,0 - 1,5 czesci objetos¬ ciowych wody, 2,0 - 5,0 czesci objetosciowych acetonu i 1 czesci wagowej cefoperazonu sodu takiej ilosci acetonu, aby uzyskaó roztwór woda/aceton zawierajacy w temperaturze 5 - 25°C, korzystnie 18 - 25°C, od okolo 14% do okolo 17% objetosciowo wody w stosunku do acetonu, dodawaniu do powstalej zawiesiny takiej ilosci acetonu, aby uzyskac roztwór wodno/acetonowy zawierajacy od okolo 3% do okolo 5% objetosciowych wody w stosunku do ilosci acetonu i oddzieleniu otrzymanego krystalicznego cefoperazonu sodu. 146 540146 540 2 pierwotny roztwór woda/aceton/cefoperazon aodu sporzadza sie przez polaczenie odpowiednich ilosci acetonowego roztworu cefoperazonu w postaci wolnego kwasu z wodnym roztworem zawierajacym okolo jednego równowaznika zasady wybranej sposród:wodoroweglanu sodu, weglanu sodu i 1*etylopentanokarboksylanu sodu.Wysoce krystaliczny produkt mozna oddzielac przez odsaczenie lub odwirowanie i wysuszenie pod zmniejszonym cisnieniem /13,33 do 1333,22 Pa/ w temperaturze 25°C - 50°C.Wysoce krystaliczny cefoperazon sodu mozna wytwarzac przez regulowane9 stopnio¬ we dodawanie acetonu do pierwotnego roztworu woda/aceton/cefoperazon sodu zawierajacego: 1,0 - 1,5 czesci objetosciowych wody, 2,0 - 5,0 czesci objetosciowych acetonu i 1 czesc wagowa cefoperazonu sodu. pierwotny roztwór cefoperazonu sodu korzystnie tworzy sie in situ, laczac odpowiednie ilosci acetonowego roztworu cefoperazonu w postaci wolnego kwasu z wodnym roztworem okolo jednego równowaznika zasadowej soli sodowej zwiazku, wybranego z grupy skladajacej sie z wodoroweglanu sodu, weglanu sodu i 1-etylopentanokarboksylanu sodu.Aceton dodaje sie do poczatkowego wodno-acetonowego roztworu cefoperazonu sodu az zawartosc wody w temperaturze 5-25°C, korzystnie w temperaturze 18 - 25°C, ulegnie zmniejszeniu do 14*17% objetosci acetonu, tworzac roztwór o stosunku woda/aceton/cefopera- zon sodu wynoszacym;1,0 - 1,5 czesci objetosciowych wody, 7,0 - 12,0 czesci objetoscio¬ wych acetonu i 1,0 czesci wagowej cefoperazonu. Roztwór miesza sie nastepnie az do powsta¬ nia zmetnienia i mieszanie kontynuuje sie az do utworzenia sie gestej zawiesiny. Nastepnie dodaje sie dalsza ilosc acetonu, mieszajac w wyzej wymienionym zakresie temperatury az do uzyskania koncowej zawartosci wody wynoszacej 3-5% w stosunku do acetonu. Powstale kryszta¬ ly cefoperazonu sodu mozna oddzielac konwencjonalnymi sposobami, korzystnie przez odwirowa¬ nie lub odsaczenie pod zmniejszonym cisnieniem,i jesli to pozadane, przemywac dostepnym rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie 3% roztworem wodno/acetonowym, nastepnie acetonem lub etanolem i suszyc.Produkt korzystnie suszy sie w temperaturze okolo 25-50°C, korzystnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem okolo 13,33 do 1333,22 Pa w ciagu okolo 1 do 20 godzin.Sposób wedlug wynalazku pozwala na wytworzenie wysoce krystalicznego cefoperazonu sodu. Przez wysoce krystaliczny rozumie sie produkt krystaliczny, który jest w zasadzie wolny od materialu bezpostaciowego. Sposób wedlug wynalazku daje wysoce krystaliczny cefo¬ perazon sodu, który jest ponadto zasadniczo wolny od pozostalosci rozpuszczalników organicz¬ nych, bez koniecznosci stosowania nadzwyczajnych warunków suszenia w celu zmniejszenia ilosci rozpuszczalnika organicznego do zakresu dopuszczalnego przy stosowaniu u ludzi.Cefoperazon sodu jest antybiotykiem o szerokim spektrum, przydatnym do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi. Krystaliczny cefoperazon sodu, wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, stosuje sie w taki sam sposób jak produkt bezpostaciowy, opisany w stanie techni¬ ki, np. w brytyjskim opisie patentowym nr 1 508 071 i opisie patentowym St.Zjedn.Ameryki nr 4 087 424. Wysoce krystaliczny cefoperazon sodu, wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest bardziej trwaly, mniej podatny na niepozadany rozklad i dogodniejszy w operowaniu nim i wlaczaniu do farmaceutycznych postaci dawek niz material bezpostaciowy.Nastepujace dane potwierdzaja zwiekszona rozpuszczalnosc krystalicznego cefopera¬ zonu sodu w porównaniu z liofilizowanym cefoperazonem sodu, który-nie byl krystaliczny.14" 540 przyklad III* 20 g cefoperazonu sodu .rozpuszczono w mieszaninie rozpusz¬ czalnikowej, zlozonej z 20 ml wody i 40 ml acetonu, w temperaturze okolo 5 - 7°C* Cialo stale rozpuscilo sie w calosci z wyjatkiem kilku czastok. Roztwór byl lekko metny* Do roztworu o temperaturze 5 - 7°C dodano kroplami 77#7 ul acetonu, tworzac uklad zawieraja¬ cy 17% objetosciowych wody w stosunku do acetonu* Punkt zmetnienia /poczatek wytracania sie cefoperazonu/ zostaje osiagniety po dodaniu kroplami 29,6 ml acetonu i w tym momencie roztwór zaszczepiono krystalicznym cefoperazonem sodu i mieszano go w temperaturze 5 - 7°C, przy czym podczas dalszego dodawania acetonu tworzy3:a sie biala zawiesina. Do otrzymanej zawiesiny dodano kroplami ostatnia porcje acetonu, 282,4 ml. i calosó zawiesiny krystalizo¬ wano przez noc w temperaturze 7 - 8°C /zawartosc woAy 5%A Otrzymany osad cefoperazonu sodu odsaczono na lejku Buchnera i przemyto kolejno 152 ml mieszaniny zawierajacej aceton/ wode w stosunku 97/3 i 232 ml acetonu. produkt podzielono na 2 czesci i suszono je w prózni, otrzymujac nastepujace ilosci suszonego produktui Czesc A 25°Cf ciezar po suszeniu 7,9 g, Czesc B 50°c, ciezar po suszeniu 10,3 g.Badanie mikroskopowe obu produktów potwierdzilo, ze oba byly wysoce krystaliczne.Badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej potwierdza identycznosc otrzymanych produktów z cefoperazonem sodu. przyklad I?. 20 g oefoperazonu w postaoi kwasu zawieszono w 60 ml acetonu w temperaturze 18 - 23°C. Do zawiesiny cefoperazonu dodano kroplami roztwór wodoroweglanu sodu /otrzymano przez rozpuszczenie 2,5856 g NaHCO^ w 23,6 ml wody do wstrzykiwania/ do koncowej wartosci pH 6,4, powodujac calkowite rozpuszczenie w temperaturze 22°C. Zuzyto lacznie 22,5 ml roztworu wodoroweglanu. Do roztworu cefoperazonu dodano kroplami 65 ml acetonu do chwili wystapienia zmetnienia i roztwór zaszczepiono krystalicznym cefoperazo¬ nem sodu, przy czym otrzymano gesta zawiesine. Ostatnia porcje acetonu 658 ml dodano powo¬ li do zawiesiny i krystalizowano te zawiesine w temperaturze 18 - 23°C /zawartosc wody 3%/.Otrzymany osad cefoperazonu sodu odsaczono na lejku Buchnera i przemyto kolejno 152 ml mieszaniny zawierajaoej aceton/wode w stosunku 97/3 i 232 ml acetonu.Produkt podzielono na 2 czesci i suszono je w prózni, otrzymujac nastepujace ilosci produktu suszonegot Czesc A 25°0, ciezar po suszeniu 11,0 g, Czesc B 50°C» ciezar po suszeniu 8,98 g.Badanie mikroskopowe obu produktów potwierdzilo, ze oba byly wysoce krystaliczne.Badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej potwierdza identycznosc otrzymanych produktów z cefoperazonem sodu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania wysoce krystalicznego cefoperazonu sodu, znamienny tym, ze do roztworu woda/aceton/cefoperazon sodu zawierajacego: 1,0 - 1,5 czesci objetos¬ ciowych wody, 2,0 - 5,0 czesci objetosciowych acetonu i 1 czesc wagowa cefoperazonu sodu dodaje sie taka ilosc acetonu, aby uzyskac roztwór wodno/acetonowy zawierajacy w temperaturze okolo 5 - 25°C od okolo 14% do okolo 17% objetosciowo/objetosciowych wody w stosunku do acetonu, do powstalej zawiesiny dodaje sie teka ilosc acetonu, aby uzyskac roztwór wodno/ acetonowy zawierajacy od okolo 3% do okolo 5% wody w stosunku do ilosci acetonu i z tej zawiesiny oddziela sie otrzymany krystaliczny cefoperazon sodu. 2. Sposób wedlug zastrz.1, znamienny tym, ze do roztworu dodaje sie aceton w temperaturze 18 - 25°C» 3* Sposób wedlug zaatrz.1, znamienny tym, ze roztwór woda/aceton/cefo¬ perazon sodu tworzy sie in situ przez dodawanie acetonowego roztworu cefoperazonu w146 540 3 • Warunki • i przechowywania • i 1 i 1 3 tygodnie 1 6 tygodni ' 12 tygodni , 6 miesiecy i 9 miesiecy 02 miesiecy •18 miesieoy 24 miesiace poczatkowo 50°C ' 37°C ¦ 50°C ] 30°C 50°C 23-25°C 30°C 37°C 5°C 30°C 5°C 23-25°C 30°c 37°C 5°C 23-25°c 30°C 5°C 23-25°C 30°C Liofilizowany oefoperazon ' sodu, zawartosc oznaczana ' HPLC • ........ 2. ' 93, 1 ', 78,5 ' 87,6 ' 77,3 | 85,9 , 71,6 , i 88,2 i 85,9 1 82,5 i 92,6 » 82,4 • 91,8 | 86,7 i 84,2 \ 77,2 • 91,8 1 84,9 ! 80,3 ! 91,8 i 86,9 • 80,3 Krystaliozny oefoperazon sodu, zawartosc oznaczana i HPLO , rozpuszczalnosc , % ' wzgledna . t ¦• .i 2 , 4 • 84 i 94 i 83 • 92 ' 76 [ i 95 | » 92 , 1 89 i i 99 i 89 i 99 i 93 i 90 , 83 • 99 ' 91 ! 86 ! 99 i 93 • 86 89.7 t 84,9 | 87.7 | 80,9 , 88,9 i 77,8 i 87,8 i 85,3 ' i 79,7 ' \ 90,1 i 85,2 ! 91,5 • 87,1 84,4 1 79,2 i 90,2 i 85,7 • 82,1 ' 90.7 [ 83,5 i 80,5 rozpuszczalnosc ' wzgledna ' g _ • i ' 95 [ 98 [ 90 , 99 i 87 • i 98 i i 95 i i 89 ! 1 100 • l 95 J 1 102 ' | 97 ', i 94 • i 88 i ' 101 | ! 86 • i 92 i 1 101 i i 93 ' • 90 J Sposób wedlug wynalazku jest zilustrowany nastepujacymi przykladami.Przyklad I. 10,g czesciowo krystalicznego cefoperazonu sodu rozpuazoza sie w temperaturze 20-25°C w 15 ml wody. Bo mieszanego roztworu dodaje sie w temperaturze 20-25°C 106 ml acetonu, oo powoduje lekkie zmetnienie. Metny roztwór miesza sie w tempera¬ turze 18-21°C az do utworzenia gestej zawiesiny* Po utworzeniu gestej zawiesiny w oiagu 2 godz dodaje sie 325 ml acetonu. Koncowa zawartosc wody wynosi 3-4% zawartosci acetonu.Kontynuuje sie mieszanie w temperaturze 20-25°C w oiagu 5 godzin 1 oddziela sie powstale krysztaly cefoperazonu sodu przez odsaczenie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie 8,9 g.P r zy k l a d II. Zawiesine 25 g cefoperazonu w postaci wolnego kwasu w 75 ml acetonu traktuje sie w temperaturze 20-25°C. mieszajac roztworem 3.08 wodoroweglanu sodu w 3795 ml wody. nastawiajac wartosc pH w temperaturze 20-25°C na 6,5 - 6,8. Powstaly roztwór klaruje sie i w temperaturze 20-25°C, * ciagu pól godziny dodaje sie do niego 170 ml acetonu az do wystapienia lekkiego zmetnienia. Metny roztwór miesza sie w tempera¬ turze 20 - 25°c w ciagu okolo dwóch godzin, az do utworzenia sie gestej zawiesiny.Nastepnie dodaje sie w ciagu 2*godzin 640 ml acetonu, utrzymujac temperature 20 - 25°C.Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze 20 - 25°C « ciagu 5 godzin i krysztaly oddziela sie przez odsaczenie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie 21.5 g*146 540 5 poataci wolnego kwasu do wodnego roztworu zawierajacego okolo jednego równowaznika zasada, wybranej z grupy obejmujacej; wodoroweglan sodu, weglan sodu i 1-etylopentano- karbokaylan sodu* 4* Sposób cedlug zastrz.1, znamienny tym, ze krystaliczny cefo- perazon sodu suszy sie pod zmniejazonym cisnieniem w temperaturze 25 - 50°C. PL PL PL PL PL PL PL PL