CZ302082B6 - Prostredek zahrnující krystalograficky stabilní amorfní cefalosporin a zpusob jeho výroby - Google Patents

Abstract

Prostredek, tvorený cásticemi homogenní smesi amorfního cefditoren pivoxilu s ve vode rozpustnou polymerní prísadou je urcen pro perorální podání. Prostredek je možno pripravit tak, že se amorfní cefditoren pivoxil a ve vode rozpustný polymer rozpustí ve vodném roztoku kyseliny, roztok se neutralizuje, obe složky se spolecne vysráží a pak se suší.

Description

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká orálně podávatelného práškového prostředku sestávajícího v podstatě z mnoha částic, z nichž každá zahrnuje krystalograficky stabilní a amorfní cefalosporín. Konkrétněji se předmětný vynález týká nového, orálně podávatelného práškového prostředku sestávajícího v podstatě z částic, z nichž každá má homogenní vnitřní strukturu a které jsou tvořené homo10 genní směsí amorfní ve vodě rozpustné sloučeniny označované chemickým názvem jako pivaloyloxymethylester 7-[(Z)-2-(2-ami nothiazo 1 A—yl)-2-methoxyimmoacetamido]-3-[(2)-2-(4methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cefem-4—karboxylové kyseliny, která je známa rovněž pod generickým názvem cefditoren pivoxil, s vysokomolekulámí ve vodě rozpustnou přísadou, například ve vodě rozpustným derivátem celulózy. Předmětný vynález se rovněž týká způsobu výroby tohoto nového orálně podávatelného práškového prostředku.

Dosavadní stav techniky

Cefemová sloučenina známá pod generickým názvem cefditoren je sloučenina chemického vzorce 1

a jejíž přesný chemický název zní 7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol—4—yl)acetamido]-3[2-(4-methylthiazol-5-yl) viny l]-3-cefemA—karboxy lová kyselina (syn-izomer, cis-izomer) (viz. japonský patent Hei 3-64503, patent Spojených států amerických US 4 839 350 a evropský patent číslo EP 0175610).

Pivaloyloxymethylester cefditorenu je prekurzor léčiva známý pod generickým názvem cefditoren pivoxil, který je možné znázornit vzorcem 2:

(2).

Cefditoren pivoxil je znám rovněž pod chemickým názvem 2,2-dimethylpropionyloxymethylester (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2 -(2-aminothiazol-4—yl) 2--methoxyiniinoacetamido]-3-[(Z)-2-(GmethylthiazoI-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyse-1 CZ 302082 Β6

I iny aje popsán na straně 317 12. vydání publikace Merck Index jako světle žlutě zbarvená prášková sloučenina, jejíž teplota tání je 127 až 129 °C. Druhým chemickým názvem cefditoren pivoxilu je pivaloyloxymethylester 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido|-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-y 1 jet heny l]-3-ccfem-4-karboxy lové kyseliny.

Pokud je cefditoren pivoxíl podáván orálně, může být dobře absorbován zažívacím traktem, ve kterém dochází kjeho hydrolýze na cefditoren. Je známo, že cefditoren je antibiotická substance s výjimečně širokým antibakteriálním spektrem, ale nízkou jedovatostí. Cefditoren je velice užitečný pro léčbu a prevenci nemocí způsobených grampozitivními a gramnegativními bakteriemi. V současné době se cefditoren pivoxíl široce používá jakožto orálně podávatelný prekurzor léčiva pro výše uvedenou léčbu.

Byl proveden výzkum s cílem získat vysoce čistý cefditoren pivoxíl, jehož výsledkem je cefditoren pivoxíl ve formě substance krystalizující v kosočtverečné soustavě, jejíž čistota je 97 až 98 procent, teplota tání je 206 až 215,7 °C (pří které dochází k rozkladu), přičemž tento produkt se získává úpravou známého způsobu výroby (viz. způsob výroby popsaný v mezinárodní přihlášce PCT/JP97/03340, zveřejněné pod WO/12200 dne 26. března 1998). Tento cefditoren pivoxíl krystalizující v kosočtverečné soustavě je výhodný tím, že je velmi čistý, má vysokou tepelnou stabilitu a vysokou stabilitu při skladování ve velmi vlhkém prostředí, ale stále je nevýhodný tím, že jako takový není vhodný pro orální podávání, protože je málo rozpustný ve vodě.

Podstata vynálezu

Je všeobecně známo, že v případě léčivých sloučenin, které jsou málo rozpustné ve vodě, může rozpustnost nebo rychlost rozpouštěni velmi ovlivnit in vivo absorpci těchto sloučenin. Z tohoto důvodu bylo již zveřejněno mnoho způsobu zvýšení rozpustnosti ve vodě takových léčivých sloučenin, které jsou málo rozpustné ve vodě. Jedním z takových navrhuje způsob, při kterém je léčivá sloučenina, která je jen málo rozpustná ve vodě, přeměněna na amorfní substanci, čímž se zvýší rozpustnost dané sloučeniny ve vodě. Je známo, že amorfní substance má obecně větší rozpustnost ve vodě ve srovnání s odpovídající krystalickou substancí. Proto lze očekávat, že převedením cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě, který je málo rozpustný ve vodě, na amorfní substanci, která má větší rozpustnost ve vodě, bude možné získat cefditoren pivoxilový produkt, který je natolik rozpustný ve vodě a natolik čistý, že je schopen vykazovat plný rozsah svého léčebného účinku.

Proto byl další výzkum zaměřen na vyřešení problému přeměny krystalického cefditoren pivoxilu na amorfní formu, která je více rozpustná ve vodě. Výsledkem je zjištění, že je možné úspěšně vyrobit orálně podávatelný, žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z takových částic, z nichž každá má homogenní vnitřní strukturu a které jsou tvořeny homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu, který je velmi rozpustný ve vodě a vysoce tepelně stabilní, a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, které se vyrábějí způsobem zahrnujícím rozpuštění krystalického cefditoren pivoxilu v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu, například ve vodě rozpustný derivát celulózy, a kyselinu, čímž dojde k vytvoření kyselého vodného roztoku obsahujícího rozpuštěný cefditoren pivoxíl, uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu a kyselinu, následné pomalé přidávání vodného roztoku anorganické zásady k tomuto výslednému kyselému vodnému roztoku pro jeho neutralizaci na neutrální nebo v podstatě neutrální pH, přičemž během této neutralizace dochází zároveň k vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, promytí oddělené sraženiny vodným roztokem uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, sušení promyté sraženiny a izolaci takto usušeného výsledného částečkovitého produktu. Předmětný vynálezje založen na výše uvedených zjištěních,

Podstatu vynálezu tedy tvoří orálně podávatelný, žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z pevných částic, z nichž každá zahrnuje homogenní směs kiystalograficky stabilního,

amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, přičemž všechny tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, který je charakteristický tím, že uvedený žlutě zbarvený práškový prostředek sestává z pevných částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí (i) krystalograficky stabilního amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu s ii) ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadou, kterou je ve vodě rozpustný derivát celulózy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu, methyleelulózu a soli karboxymethylcelulózy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo propylenglykolester kyseliny alginové a popřípadě s další případnou složkou, kterou je druhá ve vodě rozpustná vysokomolekulámí přísada, odlišná od první vysokomolekulámí přísady, která se volí ze skupiny, zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methy leelulózu a polyvinylpyrrolidon, přičemž ve vodě rozpustná vysokomolekulámí přísada je v pevných částicích obsažena v množství 0,5 až 5 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu, uvedené částice se spojují při teplotě 120 °C nebo vyšší, avšak nevykazují žádnou konkrétní teplotu tání, přičemž amorfní cefditoren pivoxil i) obsaženy v těchto částicích nevykazuje žádný pík úhlu difrakce ve spektru rentgenové práškové difraktometrie těchto částic, ale vykazuje ve svém infračerveném absorpčním spektru (měřeném v tabletě bromidu draselného) podstatně širší pás absorpce při vlnočtu 1750 cm ¹ v porovnání s ostrým pásem absorpce, který je pozorován v infračerveném absorpčním spektru cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě při vlnočtu 1750 cm a tím že amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích je možné rozpustit v okyselené vodě obsahující kyselinu chlorovodíkovou (pH 1,2), přičemž rozpustnost cefditoren pivoxilu pri teplotě 37 °C je minimálně 4 miligramy/mililitr, a tím že uvedený amorfní cefditoren pivoxil je natolik krystalograficky stabilní, že nedochází k jeho krystalizací během jeho skladování při teplotě 40 °C po dobu 4 měsíců v uzavřené nádobě v suchém prostředí.

Jedním z výhodných příkladů práškového prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu je prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, kterou je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, nebo polyvinylpyrrolidon, přičemž tato přísada je ve směsi přítomna v množství od 1 do 3 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

Konkrétní pevné částice, z nichž každá je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, a které jsou přítomné v práškovém prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, byly dále zkoumány polarizačním mikroskopem se 400 násobným zvětšením nebo elektronovým mikroskopem z hlediska struktury povrchu těchto částic a bylo zjištěno, že povrch každé částice má jednoduchou a homogenní strukturu. Pri těchto měřeních nebyla ve struktuře povrchu částice zjištěna přítomnost nezávislých a oddělených zm cefditoren pivoxilu nebo vysokomolekulámí přísady.

V práškových prostředcích podle prvního aspektu předmětného vynálezu je možné použit ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu, která má být smíchána s amorfním cefditoren pivoxilem, a která je vybrána ze skupiny zahrnující deriváty celulózy rozpustné ve vodě, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, o takové kvalitě, která je obvyklá při použití této přísady jakožto pojivá nebo suspenzního činidla ve farmaceutických prostředcích. Ze skupiny ve vodě rozpustných přísad, které mohou být použity v prostředcích podle prvního aspektu předmětného vynálezu jsou zvlášť výhodné ve vodě rozpustné deriváty celulózy. Skupina ve vodě rozpustných derivátů celulózy, které mohou být použity, zahrnuje hydroxypropylmethylcelulózu (označovanou zkratkou HPMC), ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (označovaný zkratkou HPMCP), hydroxypropylcelulózu (označovanou zkratkou HPC), methylcelulózu (označovanou zkratkou MC), vápenatou sůl karboxymethylcelulózy nebo sodnou sůl karboxymethylcelulózy. Zvlášť výhodné je použití hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC), hydroxypropyleelulózy (HPC) nebo methylcelulózy (MC).

-3CZ 302082 Β6

Množství ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, které má zabudováno do homogenní směsí, která tvoří pevné částice přítomné v práškovém prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu a která je složena z amorfního cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, je od 0,5 do 5 hmotnostních procent, výhodně od 1 do 3 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

Dále byly provedeny pokusy změřit teplotu tání pevných částic přítomných v prostředku podle prvního aspektu tohoto vynálezu, přičemž tyto částice byly umístěny do přístroje pro měření teploty tání. Výsledkem bylo zjištění, že uvedené pevné částice se spolu spojily při teplotě 120 až I5O°C, přičemž docházelo zároveň k jejich rozkladu, ale nebyla pozorována žádná konkrétní teplota tání.

Dále byla provedena měření práškové rentgenové difrakce pevných částic přítomných v prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, přičemž tyto částice byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce (Rigaku Denk i K. K.: Geigerflex 2027). Analýza tvaru získaného spektra rentgenové difrakce ukázala, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazuje, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených pevných částicích je amorfní.

Dále bylo provedeno měření infračerveného absorpčního spektra pevných částic přítomných v prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, přičemž tyto pevné částice byly smíchány s určitým množstvím bromidu draselného, výsledná směs byly slisována do tablety a následně umístěna do infračerveného absorpčního spektrometru. Takto získané infračervené absorpční spektrum cefditoren pivoxilu přítomného v uvedeném prášku vykazuje při vlnočtu 1750 cm ' absorpční pás, který je podstatně širší než obdobný ostrý absorpční pás, který je možné pozorovat v infračerveném absorpčním spektru kosočtverečného krystalického cefditoren pivoxilu pri vlnočtu 1750 cm

Dále bylo provedeno měření práškové rentgenové difrakce pevných částic přítomných v prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, které byly před měřením skladovány, přičemž tyto pevné částice byly umístěny a skladovány po dobu 4 měsíců v uzavřené nádobě v suché atmosféře a teplotě 40 °C a následně byla měřena prášková rentgenová difrakce těchto skladovaných částic ve výše uvedeném přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce. Analýza tvaru získaného spektra rentgenové difrakce ukázala, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík úhlu v difrakce. Tento výsledek potvrdil, že cefditoren pivoxil přítomný v částicích skladovaných shora popsaným způsobem zůstal v amorfním stavu, že je krystalograficky stabilní a že si může zachovat amorfní strukturu i při jeho dlouhodobém skladování.

Předpokládá se, že ve vodě rozpustná vysokomolekulámí přísada, která se v prostředku podle tohoto vynálezu vyskytuje v pevných částicích ve směsi s cefditoren pivoxilem, muže být schopná inhibovat krystalizaci molekul cefditoren pivoxilu.

Střední hodnota průměru pevných částic přítomných v prostředku podle předmětného vynálezu je v rozmezí od 0,5 do 100 mikrometrů.

Byla měřena rozpustnost pevných částic přítomných v prostředku podle předmětného vynálezu ve vodě. Způsob tohoto měření je popsán dále v jednom z příkladů. Bylo zjištěno, že amorfní cefditoren pivoxil obsažený v těchto částicích byl rozpustný v okyselené vodě, jejíž pH bylo 1,2 a která obsahovala přibližně 0,1 N kyselinu chlorovodíkovou (což je množství odpovídající umělé trávicí šťávě popsané v japonské Pharmacopedii), ajeho rozpustnost v takto okyselené vodě při teplotě 37 °C byla alespoň 4 miligramy/mililitr.

Kromě uvedeného byl prováděn další výzkum. Tak v případě, kdy byl, za účelem výroby částic práškového prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, prováděn způsob, který zahrnoval stupně úplného rozpuštění krystalického cefditoren pivoxilu v kyselém vodném rozto-4 CZ 302082 B6 ku obsahujícím rozpuštěnou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu, čímž vznikl kyselý vodný roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu, následné pomalé přidávání vodného roztoku anorganické zásady k tomuto výslednému kyselému vodnému roztoku pro jeho neutralizaci na neutrální nebo v podstatě neutrální pH, přičemž během této neutralizace docházelo zároveň k souběžnému vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady z uvedeného vodného kyselého roztoku, postupné oddělení a promytí oddělené sraženiny vodným roztokem prvně zmíněné ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady a následné sušení promyté sraženiny, bylo zjištěno, že tento způsob je možné upravit tak, že tato prvně zmíněná ve vodě rozpustná vysokomolekulární přísada, kterou obsahoval uvedený kyselý vodný roztok ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady a kyseliny používaný pro rozpouštění cefditoren pivoxilu, a kterou má obsahovat promývací vodný roztok ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady používaný při promývání oddělené sraženiny, je při přípravě promývacího vodného roztoku ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, který má být používán ve stupni promývání uvedené oddělené sraženiny, nahrazena druhou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou, kterou je sloučenina lišící se od prvně zmíněné ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, takže alespoň část této druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady přítomné v takto připraveném promývacím vodném roztoku druhé přísady je použitím ve zmíněném promývacím stupni ponechána během tohoto promývacího stupně přejít do struktury povrchu vysrážených částic. Dále bylo zjištěno, že pokud se postupuje tak, že se pri promývacím stupni používá uvedený vodný roztok druhé přísady, s následným provedením izolačních a sušicích stupňů vysrážených částic, jejichž povrch obsahuje ve své struktuře uvedenou druhou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu, která do této struktury přešla pri použití uvedeného promývacího roztoku v promývacím stupni, je možné získat takové usušené částice sraženiny, ve kterých povrchová vrstva takto izolovaných pevných částic je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s prvně uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou a druhou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou, ve kterých ale vnitřní část, neboli jádro, všech těchto pevných částic, ležící pod povrchovou vrstvou, je tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s prvně uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou.

Dalším, druhým, aspektem předmětného vynálezu je tedy orálně podáváteIný, žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z Částic, z nichž každá v podstatě zahrnuje směsi krystalograficky stabilního amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a jedné nebo více ve vodě rozpustných vysokomolekulámích přísad, přičemž všechny tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, který je charakteristický tím, že uvedený žlutě zbarvený práškový prostředek sestává v podstatě z částic, z nichž každá v podstatě zahrnuje směs (i) krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu, tedy pivaloy loxymethy lesteru 7~[(Z)-2-(2-aminothiazoM—yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4—methylthiazol-5yt)ethenyl]-3-cefem-4—karboxylové kyseliny, s (ii) první ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou, kterou je buď z farmaceutického hlediska přijatelný, ve vodě rozpustný derivát celulózy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydro xy propylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a z farmaceutického hlediska přijatelné soli karboxymerhylcelulózy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, tím, že vnitřní část, neboli jádro, dané částice, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené částice je tvořeno pouze homogenní směsí (i) amorfního cefditoren pivoxilu a (ii) shora uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, přičemž ale povrchová vrstva těchto částic je tvořena homogenní směsí (i) amorfního cefditoren pivoxilu a (ii) první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady a (iii) takové druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je dodatečně zabudovávána do struktury této vrstvy, a kterou je sloučenina lišící se od shora uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady přítomné ve vnitřní části, neboli jádře, uvedené částice, které leží pod touto povrchovou vrstvou, přičemž druhá ve vodě rozpustná vysokomolekulární přísada je vybrána ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxy propyl celulózu, methylcelulózu a polyvinylpyrrolidon, tím že obsah uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady (ií) a uvedené druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární

- 5 CZ 302082 B6 přísady (iii) ve výše zmíněných pevných částicích je od 0,5 do 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu obsaženého v těchto částicích, tím že uvedené částice se spojují při teplotě 120 °C a vyšší, ale nevykazují žádnou konkrétní teplotu tání, tím že amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích nevykazuje žádný pík úhlu difrakce ve spektru rentgenové s práškové difraktometrie těchto částic, ale vykazuje ve svém infračerveném absorpčním spektru (měřeném v tabletě bromidu draselného) podstatně širší pás absorpce při vlnočtu 1750 cm ' v porovnání s ostrým pásem absorpce, který je pozorován v infračerveném absorpčním spektru cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě při vlnočtu 1750 cm a tím že amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích je možné rozpustit v okyselené vodě io obsahující kyselinu chlorovodíkovou (pH 1,2), přičemž rozpustnost cefditoren pivoxilu při teplotě 37 °C je minimálně 4 miligramy/mililitr, a tím že uvedený amorfní cefditoren pivoxil je natolik krystalograficky stabilní, že nedochází k jeho krystalizací během jeho skladování při teplotě 40 °C po dobu 4 měsíců v uzavřené nádobě v suchém prostředí.

Prvním výhodným příkladem práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu je takový prostředek, ve kterém je vnitřní část, neboli jádro, částice tvořících tento prostředek, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené částice, tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulózou, přičemž ale povrchová vrstva této částice je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulózou a hyd20 roxypropylcelulózou nebo methylcelulózou.

Druhým výhodným příkladem práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu je takový prostředek, ve kterém je vnitřní Část, neboli jádro, částice tvořících tento prostředek, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené Částice, tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulózou, přičemž ale povrchová vrstva této částice je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulózou a hydroxypropylmethylcelulózou nebo methylcelulózou.

Třetím výhodným příkladem práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynále30 zuje takový prostředek, ve kterém je vnitřní část, neboli jádro, částice tvořících tento prostředek, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené částice, tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s methylcelulózou, přičemž ale povrchová vrstva této částice je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s methylcelulózou a hydroxypropylmethylcelulózou nebo hydroxypropylcelulózou.

Čtvrtým výhodným příkladem práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu je takový prostředek, ve kterém je vnitřní část, neboli jádro, částice tvořících tento prostředek, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené částice, tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrrolidonem, přičemž ale povrchová vrstva této částice je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrrolidonem a hydroxypropylmethylcelulózou nebo hydroxypropylcelulózou nebo methylcelulózou.

Pevné částice přítomné v prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu mají v podstatě stejné fyzikální a fyzikálně-chemické vlastnosti jako pevné částice přítomné v prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu.

Kromě toho bylo při zkoumání povrchu pevných částic přítomných v prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu polarizačním nebo elektronovým mikroskopem zjištěno, že povrch každé částice má jednoduchou, homogenní vnitrní strukturu, která v podstatě neobsahuje žádná nezávisle oddělená zrna cefditoren pivoxilu ani žádná nezávisle oddělená zrna ve vodě rozpustných vysokomolekulámích přísad.

Jak práškový prostředek podle prvního aspektu předmětného vynálezu, tak práškový prostředek podle druhého aspektu předmětného vynálezu jsou orálně podávatelné a mohou mít formu tablet vytvořených smísením uvedeného prostředku s jednou nebo více pomocnými látkami, jako je

-6CZ 302082 B6 například škrob nebo mastek, a/nebo jedním nebo více pojivý, jako je například želatina nebo hydroxypropylcelulóza a vhodnou přísadou a následným slisováním výsledné směsi do formy tablet. Jak práškový prostředek podle prvního aspektu předmětného vynálezu, tak práškový prostředek podle druhého aspektu předmětného vynálezu mohou rovněž mít formu práškových pří5 pravku vytvořených smísením uvedeného prostředku s farmaceuticky přijatelným práškovým nosičem, jako je například škrob nebo celulózový prášek.

Dalším, třetím, aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby práškového prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, přičemž se jedná o způsob výroby žlutě zbarveného práškového io prostředku sestávajícího v podstatě z pevných částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, přičemž všechny tyto Částice mají homogenní vnitřní strukturu, který je charakteristický tím, že uvedený způsob výroby zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverecné soustavě, tedy píval oy loxy methy lesteru 7-[(Z)-215 (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamÍdo]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]3-cefem-4—karboxylové kyseliny, v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu, kterou je buď ve vodě rozpustný derivát celulózy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropyl methy (celulózy, hydroxypropylcelulózu, methyleelulózu a z farmaceutického hlediska přijatelné soli karboxymethylcelulózy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, póly v inyl pyrrol idon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, přičemž koncentrace uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž uvedený kyselý vodných roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou nebo kyselinu máselnou v koncentraci 0,1 N až 12 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do 130násobku celkové hmotnosti shora uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodné30 ho roztoku pomalým přidáváním vodného roztoku nebo roztoků hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného, nebo uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, přičemž tyto roztoky je možné přidávat samostatně nebo ve směsi, nebo vodného roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán ajeho teplota je udržována na hodnotě 10 °C a nižší, přičemž množství shora uvedené zásadité sodné nebo draselné sloučeniny nebo hydroxidu amonného přidávané do neutralizovaného kyselého vodného roztoku je takové, aby pH výsledného zneutralizovaného roztoku bylo v rozmezí od 6,5 do 7,1; a stupeň nepřetržitého míchání vodného roztoku obsahujícího cefditoren pivoxil během jeho neutralizace při teplotě 10 °C a nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi pomocí filtrace nebo odstřeďování; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, která je shodná s prvně uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadou a jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent, přičemž během tohoto promývání je alespoň část této ve vodě rozpustné vysokomolekulámí pří45 sady, rozpuštěné v promývacím vodném roztoku, ponechána přejít z promývacího vodného roztoku do struktury povrchu promývaných částic uvedené sraženiny; stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z Částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí pří50 sady, kteráje ve směsi přítomna v množství 0,5 až 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

Při praktickém provedení způsobu podle třetího aspektu předmětného vynálezu může být kyselinou přítomnou ve vodném roztoku ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady a kyselinou používanou při rozpouštění krystalického cefditoren pivoxilu výhodně kyselina chlorovodíková,

- 7 CZ 302082 Β6 kyselina fosforečná, kyselina octová nebo kyselina sírová. Zvlášť výhodnou kyselinou je kyselina chlorovodíková. Koncentrace kyseliny v uvedeném vodném roztoku může být v rozmezí od

0,1 N do 12 N, přičemž zvlášť výhodný je rozsah koncentrace od 0,5 N do 2,0 N.

Stupeň rozpouštění krystalického ccfditoren pivoxilu v kyselém vodném roztoku obsahujícím uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu a kyselinu může výhodně probíhat při teplotě 10°C a nižší. Rozpouštění krystalického cefditoren pivoxilu může výhodně probíhat během 10 až 60 minut. Při úpravě těchto pracovních podmínek je nezbytné, aby bylo vždy dosaženo k úplného rozpuštění cefditoren pivoxilu ve vodném roztoku ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady a kyseliny.

Dále se provádí stupeň neutralizace výsledného vodného roztoku cefditoren pivoxilu, ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady a kyseliny pomocí anorganické zásady. Vodným roztokem anorganické zásady, který se používá při této neutralizaci, může být výhodně vodný roztok hydroxidu amonného, tedy vodný amoniak, nebo vodný roztok hydroxidu sodného, vodný roztok hydroxidu draselného, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného nebo vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného. Zvlášť výhodně se používá vodný amoniak. Koncentrace anorganické zásady v jejím vodném roztoku může být v rozmezí od 0,1 N do 14 N, avšak výhodně je v rozmezí od 0,5 N do 2,0 N. Je rovněž možné použít vodný roztok jedné anorganické zásady spolu s vodným roztokem jiné anorganické zásady. Přidávání vodného roztoku anorganické zásady se výhodně provádí pomalu za současného udržování teploty neutralizované směsi na hodnotě 10 °C a nižší. Výhodně může být uvedený roztok přidáván po kapkách. Neutralizace může probíhat po dobu 5 minut až 24 hodin, výhodně po dobu 5 minut až 10 hodin. Množství přidané anorganické zásady během neutralizační reakce je výhodně regulováno tak, aby výsledná reakční směs po ukončení neutralizace měla pH v rozmezí od 6,5 do 7,0. S postupující neutralizací dochází k souběžnému srážení cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady z vodného roztoku, které vede ke vzniku pevné sraženiny. Tato sraženina je složena ze směsi cefditoren pivoxilu s uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadou.

Po ukončení neutralizační reakce je sraženina izolována z výsledné neutralizační reakční směsi. Tato izolace může být provedena filtrací, například filtrací za sníženého tlaku, nebo odstřeďováním.

Dále je takto izolovaná sraženina promývána při teplotě 10 °C a nižší, přičemž jako promývací roztok slouží vodný roztok obsahující stejnou ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu, jako je vysokomolekulámí přísada obsažená ve sraženině a jejíž koncentrace v uvedeném vodném roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent. Tímto promýváním je možné odstranit soli přítomné ve sraženině, přičemž během promývání je alespoň část této ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, rozpuštěné v promývacím vodném roztoku, ponechána přejít z promývacího vodného roztoku do struktury povrchu promývaných částic uvedené sraženiny. Pokud byla při promývání sraženiny použita čistá voda, bylo možné ze sraženiny vymýt část ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady přítomné v této sraženině. V takovém případě jsou částice prášku, který je možné získat usušením sraženiny promyté čistou vodou, nežádoucí jakožto konečný produkt, protože obsah ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady v těchto Částicích je nižší nežje požadováno. Tento nežádoucí produkt je nevhodný v tom smyslu, že cefditoren pivoxilová složka přítomná v tomto produktu může vykazovat určitý sklon ke krystal i zaci.

Sraženina, která byla promyta shora popsaným způsobem je v dalším stupni běžným způsobem sušena. Sušení probíhá výhodně při teplotě 30 °C a nižší a za sníženého tlaku. Takto je jakožto usušený konečný produkt možné získat žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, která je ve směsi přítomna v množství 0,5 až 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

-8CZ 302082 B6

Výhodně se způsob podle třetího aspektu předmětného vynálezu provádí tak, že zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu vybranou ze skupiny zahrnující hydroxy propy lmethy (celulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a polyvinylpyrrolidon, přičemž koncentrace uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž uvedený kyselý vodný roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu fosforečnou v koncentraci 0,5 N až2N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do lOOnásobku celkové hmotnosti shora uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním 1 N až 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a/nebo 1 N až 2 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo pomalým přidáváním 1 N až 2 N roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší, přičemž uvedený kyselý vodný roztok je neutralizován na pH 6,5 až 7,0; stupeň nepřetržitého míchání vzniklé neutralizační směsi během neutralizace při teplotě 5 °C nebo nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené ve vodě rozpustné vysoko molekulární přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je shodná s prvně uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou a jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent, a stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsi krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, která je ve směsi přítomna v množství 1 až 3 hmotnostní procenta, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

Dalším, čtvrtým, aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu, přičemž se jedná o způsob výroby žlutě zbarveného práškového prostředku sestávajícího v podstatě z Částic, z nichž každá je tvořena směsmi krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustných vysoko molekulám ich přísad, přičemž tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, který je charakteristický tím, že uvedený způsob výroby zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím první ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu, kterou je buď ve vodě rozpustný derivát celulózy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropy (methylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a z farmaceutického hlediska přijatelné soli karboxymethylcelulózy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, přičemž koncentrace uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž uvedený kyselý vodných roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou nebo kyselinu máselnou v koncentraci 0,1 N až 12 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do I30násobku celkové hmotnosti shora uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, první ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním vodného roztoku nebo roztoků hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného, nebo uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, přičemž tyto roztoky je možné přidávat samostatně nebo ve směsi, nebo pomalým přidáváním vodného roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 10°C a nižší, přičemž množství shora uvedené zásadité sodné nebo draselné sloučeniny nebo hydroxidu amonného přidávané do neutralizovaného kyselého vodného roztoku

-9CZ 302082 B6 je takové, aby pH výsledného zneutralizovaného roztoku bylo v rozmezí od 6,5 do 7,1; stupeň nepřetržitého míchání vodného roztoku obsahujícího eeíditoren pivoxil během jeho neutralizace při teplotě 10°C a nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsí pomocí filtrace nebo odstřeďování; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která se liší od první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady obsažené v kyselém vodném roztoku obsahujícím cefditoren pivoxil a jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent, přičemž během tohoto promývání je alespoň část této druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, rozpuštěné v promývacím vodném roztoku, ponechána přejít z promývacího vodného roztoku do struktury povrchu promývaných částic uvedené sraženiny; stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá obsahuje cefditoren pivoxil, přičemž vnitřní část, neboli jádro, každé částice je tvořeno pouze homogenní směsi krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je ve směsi přítomna v množství 0,5 až 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu, zatímco povrchová vrstva každé částice je tvořena homogenní směsi krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady a výše uvedené druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady.

Způsob výroby podle čtvrtého aspektu předmětného vynálezu je možné provádět stejně jako způsob výroby podle třetího aspektu předmětného vynálezu.

Výhodně se způsob podle čtvrtého aspektu předmětného vynálezu provádí tak, že zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu vybranou ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a polyvinylpyrrolidon, přičemž koncentrace uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž uvedený kyselý vodný roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu fosforečnou v koncentraci 0,5 N až 2,0 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do lOOnásobku celkové hmotnosti shora uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním 1 N až 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a/nebo 1 N až 2 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo pomalým přidáváním 1 N až 2 N roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší, přičemž uvedený kyselý vodný roztok je neutralizován na pH 6,5 až 7,0; stupeň nepřetržitého míchání vzniklé neutralizační směsi během neutralizace při teplotě 5 °C nebo nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která se liší od uvedenou první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, a která je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a polyvinylpyrrolidon a jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent, přičemž alespoň část této druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady používané v uvedeném promývacím vodném roztoku je ponechána během tohoto promývacího stupně přejít do struktury povrchu vysrážených částic; a stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá, Čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, jejichž vnitřní část, neboli jádro, je tvořeno pouze homogenní směsi krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, zatímco povrchová vrstva každé částice je tvořena homogenní směsi krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivo- 10CZ 302082 B6 xitu a výše uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady a výše uvedené druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady.

Popis obrázků na výkresech

Na obrázku 1 je znázorněn tvar práškového rentgenového difrakčního spektra práškového prostředku, který sestával v podstatě z částic tvořených homogenní směsi amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulózou, který byl vyroben způsobem popsaným v příkladu 6, io které bylo získáno měřením v difraktometru pro měření práškové rentgenové difrakce.

Na obrázku 2a je infračervené absorpční spektrum (měřené v tabletě bromidu draselného) cefditoren pívoxílové složky obsažené v částicích, které byly v podstatě tvořeny homogenní směsi amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulózou, které byly vyrobeny způsobem i? popsaným v příkladu 6.

Na obrázku 2b je infračervené absorpční spektrum (měřené v tabletě bromidu draselného) krystalického cefditoren pivoxilu, kterým byla sloučenina krystalizující v kosočtverečné soustavě, jejíž výroba byla popsána v příkladu 1 zveřejněné mezinárodni přihlášky WO 98/12200. Šipky

2o zakreslené v uvedených infračervených absorpčních spektrech ukazují absorpční pásy při vlnočtu 1750 cm '.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále detailně popsán následujícími příklady, které jsou zde uvedeny pouze pro ilustrací a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Krystalický cefditoren pivoxil používaný v příkladech 1 až 14 uvedených níže, je cefditoren pivoxil krystalizující v kosočtverečné soustavě (teplota tání 215 °C, čistota přibližně 97 procent) získaný způsobem popsaným v příkladu 1 zveřej30 něné mezinárodni přihlášky WO 98/12200.

Následující příklady 1 až 3 popisují výrobu žlutě zbarveného práškového prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, příklady 4 až 14 popisují výrobu žlutě zbarveného práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu.

Příklad 1 gramů krystalického p i valoy loxy methy lesteru 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy40 iminoacetaniido]-3~-[(Z)-2-(4~methylthiazol-5-yl)ethenyl]_3-cefem-4~karboxylové kyseliny, tedy cefditoren pivoxilu, bylo během 11 minut rozpuštěno ve 140 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 200 miligramů rozpuštěné hydroxypropylcelulózy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,6), ve kterém byl cefditoren pivoxil zcela rozpuštěný. Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 138 mililitrů 1 N vodného amoniaku během 60 minut při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 7,0. Během neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně přes noc míchána při teplotě 5 °C nebo nižší.

Vzniklá sraženina byla izolována filtrací a následně důkladně promyta 60 mililitry vodného roztoku obsahujícího 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulózy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 19,6 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropy lcelulózou. Při pozorování povrchu těchto jemných částic přítomných ve výsledném žlutě zbarveném prášku pod elektronoCZ 302082 B6 vým mikroskopem (se zvětšením lOOOOx) bylo pozorováno, že povrch těchto částic má jednoduchou a homogenní strukturu.

Obsah hydroxypropylcelulózy obsažené v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku byl, vypočítán na základě analýzy plynovou chromatografií a činil 1 hmotnostní procento, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky. Dále bylo analýzou uvedených jemných částic ve shora uvedeném přístroji pro měření práškové rentgenové d i frakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu d i frakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Příklad 2 gramů krystalického cefditoren pivoxílu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulózy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 1,32), ve kterém byl cefditoren pivoxil zcela rozpuštěný. Tento vodný roztok obsahující cefditoren pivoxil byl pomalým prikapáním přibližně 33 mililitru I N vodného amoniaku během 30 minut při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralízován na pH 6,9. Během neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší. Vzniklá sraženina byla izolována filtrací a následně důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku obsahujícího 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropy Imethy Icelu lózy. Takto promyta sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxílu s hydroxypropy 1methylcelulózou.

Obsah hydroxypropylmethylcelulózy obsažené v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku byl vypočítán na základě analýzy plynovou chromatografií a činil 1 hmotnostní procento, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky. Dále bylo analýzou uvedených jemných částic ve shora uvedeném přístroji pro měření práškové rentgenové d i frakce zjištěno, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Příklad 3 gramů krystalického cefditoren pivoxílu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěného polyvinylpyrrolidonu a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,4), ve kterém byl cefditoren pivoxil zcela rozpuštěný. Tento kyselý vodný roztok obsahující cefditoren pivoxil byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů 1 N vodného amoniaku během 30 minut při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralízován. Během neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs (pH 6,8) obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší. Vzniklá sraženina byla izolována filtrací a následně důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku obsahujícího 0,5 hmotnostního procenta polyvinylpyrrolidonu. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxílu s polyvinylpyrrolidonem.

Obsah polyvinylpyrrolidonu obsaženého v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku byl vypočítán na základě analýzy plynovou chromatografií a činil

- 12CZ 302082 B6 hmotnostní procento, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky. Dále bylo analýzou uvedených jemných částic ve shora uvedeném přistrojí pro měření práškové rentgenové difrakce zjištěno, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Příklad 4 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo rozpuštěno ve 100 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 1 gram rozpuštěné hydroxypropyl methy Icelulózy a kyselinu chlorovodíkoio vou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 10 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok, ve kterém byl cefditoren pivoxil zcela rozpuštěný. Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním 100 mililitrů 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován. Během neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchá15 na přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla umístěna do filtrační aparatury pracující za sníženého tlaku. Do filtrační aparatury byl přidán 1 procentní roztok hydroxypropylcelulózy a následně byla sraženina, s využitím rozdílu tlaků, promyta. Takto promyta sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 9,6 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena směsí zahrnující cefditoren pivoxil a hydroxypropyl methy leelulózu.

Analýzou uvedených jemných částic přítomných ve výsledném žlutě zbarveném prášku ve shora uvedeném přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce (Geigerflex 2027, Rigaku Denki K. K.) a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Obsah hydroxy propy lmethy Icelulózy a hydroxypropylcelulózy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku byl vypočítán na základě analýzy plynovou chromatografií a činil 2 hmotnostní procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Dále byl po promytí sraženiny izolované z výše uvedené neutralizační směsi roztokem hydroxypropylcelulózy zpět izolován tento promývací roztok a bylo provedeno stanovení celkového množství hydroxypropylcelulózy, které zbylo v tomto roztoku po promývání sraženiny. Takto stanovené celkové zbývající množství hydroxypropylcelulózy přítomné v uvedeném zpětně izolovaném roztoku po promývacím stupni bylo výrazně nižší než původní celkové množství hydro40 xy propy Icelulózy přítomné ve vodném roztoku před promývacím stupněm. Na základě tohoto pozorování bylo odvozeno, že během promývání sraženiny došlo k přenosu určitého množství hydroxypropylcelulózy rozpuštěné v promývacím roztoku do struktury sraženiny, a to alespoň do struktury povrchové vrstvy této sraženiny.

Dále bylo při pozorování povrchu několika jemných částic přítomných ve výsledném žlutě zbarveném prášku pod elektronovým mikroskopem (se zvětšením lOOOOx) pozorováno, že povrch těchto částic měl jednoduchou a homogenní strukturu a dále, že na povrchu těchto jemných částic nebyl v podstatě pozorován výskyt nezávisle oddělených zm cefditoren pivoxilu nebo hydroxypropylmethylcelulózy nebo hydroxypropylcelulózy.

Příklad 5 gramu krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 45 minut rozpuštěno v 350 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 500 miligramů rozpuštěné hydroxy propy lmethy Icelulózy

- 13 CZ 302082 B6 a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci I N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C. Z výsledného vodného roztoku byly ťíItrací skrz membránový filtr s velikostí pórů I mikrometr odstraněny pevné nerozpustné podíly. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok obsahující zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulózu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním 315 mililitrů 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného zneutralizován nejprve na pH 3,3 a poté přidáním 43,5 mililitru I N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,0, přičemž během celé doby neutralizace byla teplota směsi udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Celková doba přikapávání uvedených vodných roztoků činila 1,5 hodiny.

Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně přes noc míchána pri teplotě 5 °C nebo nižší a poté bylo pH směsi znovu upraveno přikapáním 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 7,0.

Takto získaná neutralizační směs byla přefiltrována, čímž byla izolována vzniklá sraženina. Sraženina byla důkladně promyta 150 mililitry vodného roztoku obsahujícího 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulózy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 48,5 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla v podstatě tvořena homogenní směsi zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulózu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropylmethylcelulózy a hydroxypropylcelulózy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,1 hmotnostního procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilovč složky.

Jemné částice přítomné ve výsledném žlutě zbarveném prášku byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní. Dále bylo při pozorování povrchu několika jemných částic prášku pod elektronovým mikroskopem pozorováno, že povrch těchto částic měl jednoduchou homogenní strukturu a dále, že na povrchu těchto jemných částic nebyl v podstatě pozorován výskyt jakýchkoli nezávisle oddělených zm.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto u měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulózu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsi zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.

Srovnávací příklad 1

Byl zopakován postup popsaný v příkladu 5 s tím rozdílem, že z tohoto postupu byla vynechána jak hydroxypropylmethylcelulóza, tak hydroxypropylcelulóza. Jinými slovy 5 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 23 minut rozpuštěno v 50 mililitrech kyselého vodného roztoku I N kyseliny chlorovodíkové, přičemž během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Po dokončení rozpouštění cefditoren pivoxilu v okyselené vodě, bylo k roztoku pomalu přikapáno 40 mililitrů 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, čímž byla směs zneutralizována na pH 2,1. Poté bylo ke směsi přikázáno 10 mililitru 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž došlo k další neutralizaci směsi, přičemž během celé doby neutralizace byla teplota směsi udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Celková doba přikapávání uvedených vodných roztoků anorganických zásad činila 27 minut.

- 14 CZ 302082 B6

Výsledná neutralizační směs, jejíž pH bylo 6,2, a která obsahovala sraženinu, byla míchána 1,5 hodiny pri teplotě 5 °C nebo nižší a poté bylo pH směsi upraveno prikapáním 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 7,0.

Během tohoto stupně dodatečné neutralizace došlo k vy srážení cefditoren pivoxilu z vodného roztoku. Takto získaná neutralizační směs byla míchána přes noc pri teplotě 5 °C nebo nižší.

Neutralizační směs obsahující sraženinu byla přefiltrována, čímž byla tato sraženina izolována. Sraženina byla důkladně promyta 25 mililitry vody ochlazené na teplotu 5 °C. Takto promyta sraženina byla usušena a bylo získáno 4,4 gramu jemného prášku, který byl tvořen krystalickým cefditoren pivoxilem. Jemné částice přítomné v uvedeném jemném prášku byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra zjištěno, že toto spektrum obsahovalo pík v úhlu difrakce, z čehož bylo odvozeno, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl krystalický.

Příklad 6 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 45 minut rozpuštěno v 350 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 500 miligramů rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulózy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Z výsledného vodného roztoku byly filtrací skrz membránový filtr s velikosti pórů 1 mikrometr odstraněny pevné nerozpustné podíly. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok obsahující zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil a hyd roxy propyl methy Icelulózu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým prikapáním 331 mililitrů 1 N vodného amoniaku, tedy 1 N vodného roztoku hydroxidu amonného, zneutralizován na pH 7,0, přičemž během celé doby neutralizace byla teplota směsi udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Celková doba přikapávání uvedených vodných roztoku činila 1,5 hodiny. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc pri teplotě 5 °C nebo nižší a poté bylo pH směsí znovu upraveno prikapáním 1 N vodného amoniaku na hodnotu 7,0.

Takto získaná neutralizační směs byla přefiltrována, čímž byla izolována vzniklá sraženina. Tato sraženina byla důkladně promyta 150 mililitry vodného roztoku obsahujícího 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulózy. Takto promyta sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 48,8 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla v podstatě tvořena homogenní směsi zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropy Imethy Icelulózu.

Jemné částice přítomné ve vzniklém žlutě zbarveném prášku byly analyzovány vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií a bylo zjištěno, že obsahuji 96 hmotnostních procent cefditoren pivoxilové složky, vztaženo na hmotnost těchto jemných částic. Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropylmethylcelulózy a hydroxypropylcelulózy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,3 hmotnostního procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice přítomné ve výsledném žlutě zbarveném prášku byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce (Geigerfiex 2027, Rigaku Denki K. K.) a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní. Dále bylo při pozorování povrchu několika jemných částic prášku pod elektronovým mikroskopem pozorováno, že povrch těchto částic má jednoduchou a homogenní strukturu a dále, že na povrchu těchto jemných částic nebyl pozorován výskyt jakýchkoli nezávisle oddělených zrn.

- 15CZ 302082 B6

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto u měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulózu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsi zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.

Spektrum práškové rentgenové difrakce získané měřením jemných částic žlutě zbarveného prášku vyrobeného podle tohoto u v analyzátoru práškové rentgenové difrakce (Geigerfiex 2027, Rigaku Denki K. K.)je znázorněno na obrázku 1, který je přiložen k tomuto popisu.

Bylo rovněž změřeno infračervené absorpční spektrum (měřené v tabletě bromidu draselného) amorfního cefditoren pivoxilu přítomného v právě popsaných jemných částicích, přičemž toto měření probíhalo tak, že uvedené jemné částice byly umístěny do infračerveného spektrometru.

Takto získané infračervené spektrum je zobrazeno na obrázku 2a, který je přiložen k tomuto popisu. Podobně bylo změřeno i infračervené spektrum krystalického cefditoren pivoxilu, který byl použit v tomto u jako výchozí surovina, a získané spektrum je zobrazeno na obrázku 2b, který je rovněž přiložen k tomuto popisu.

Srovnávací příklad 2

Byl zopakován postup popsaný v příkladu 6 s tím rozdílem, že z tohoto postupu byla vynechána jak hydroxypropylmethylcelulóza, tak hydroxypropylcelulóza.

gramů krystalického cefditoren pivoxilu, bylo během 3 hodin rozpuštěno ve 190 mililitrech vody obsahující kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Po ukončení rozpouštění byl výsledný vodný roztok přefiltrován skrz membránový filtr s velikostí pórů I mikrometr. Výsledný kyselý vodný roztok obsahující zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil byl pomalým přikapáním 192 mililitrů 1 N vodného amoniaku zneutralizován na pH 6,03, přičemž během celé doby neutralizace byla teplota směsi udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Výsledná neutralizační směs (jejíž pH bylo 6,03) obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší a poté bylo pH směsi znovu upraveno přikapáním 1 N vodného amoniaku na hodnotu 5,8. Během této neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny cefditoren pivoxilu. Takto získaná neutralizační směs byla opět míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla přefiltrována. Izolovaná sraženina byla důkladně promyta 60 mililitry vody ochlazené na teplotu 5 °C. Promytá sraženina byla sušena pri sníženém tlaku a bylo získáno 19,4 gramu jemného prášku, který byl tvořen krystalickým cefditoren pivoxilem. Jemné částice přítomné v uvedeném jemném prášku byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum obsahovalo pík v úhlu difrakce, čímž bylo potvrzeno, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl krystalický.

Příklad 7 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 16 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulózy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,8), ve kterém byl cefditoren pivoxil zcela rozpuštěný.

- 16CZ 302082 B6

Výsledný kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 6,7, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 33 minut. Během neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promyta 75 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropyIcelulózy. Takto promyta sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,8 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropy Im ethyl celulózu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropy 1 methyl celulózy a hydroxypropylcelulózy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,1 hmotnostního procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní. Dále bylo při pozorování povrchu několika jemných částic prášku pod elektronovým mikroskopem pozorováno, že povrch těchto částic má jednoduchou a homogenní strukturu.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto u měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropy Imethy leelulózu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.

Příklad 8 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 100 miligramů rozpuštěné hydroxypropyImethylcelulózy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,7), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, hydroxy propy Imethy leelulózu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů I N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 7,0, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 30 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulózy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 5 gramů žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropy Imethy leelulózu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxy pro pyl methyl celulózy a hydroxypropylcelulózy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 2,0 hmotnostní procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

- 17 CZ 302082 B6

Jemné částice byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto u měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulózu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.

Příklad 9 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 40 miligramů rozpuštěné hydroxy propy lmethy leelulózy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,4), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulózu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 6,9, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 30 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promytá 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulózy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 5 gramů žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxy propy lmethy leelu lózu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropyl methy leelulózy a hydroxypropylcelulózy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,1 hmotnostního procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto u měly takovou strukturu, že vnitrní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefdiloren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulózu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.

Příklad 10 gramu krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné hydroxypropylcelulózy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,7), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulózu a kyselinu chlorovodíkovou.

-18CZ 302082 B6

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým prikapáním přibližně 34 mililitru 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralízován na pH 6,7, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 36 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promytá 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylmethylcelulózy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 5 gramu žlutého to prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylcelulózu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,0 hmotnostní procento, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice byly umístěny a zkoumány v přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto příkladu měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylcelulózu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.

Příklad 11 gramů krystalického cefditoren pivoxílu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné hydroxypropylcelulózy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,3), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulózu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok by pomalým přikapáním přibližně 34,5 mililitru 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralízován na pH 6,9, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikopán během 43 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta methyl celulózy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylcelulózu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropylcelulózy a methylcelulózy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,0 hmotnostní procento, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

- 19CZ 302082 B6

Jemné částice byly umístěny a zkoumány v přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto příkladu měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylcelulózu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulózu a methylcelulózu.

Příklad 12 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulózy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci i N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 1.1), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulózu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 7,0, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 50 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C něco nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promytá 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulózy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a Hydroxypropylmethylcelulózu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropylmethylcelulózy a hydroxypropylcelulózy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,1 hmotnostního procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice byly umístěny a zkoumány v přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto u měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulózu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.

Příklad 13 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 16 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné methy leelulózy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě

-20CZ 302082 B6 °C nebo nižší, Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,4), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, methy leelulózu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů l N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 6,7, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 40 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promytá 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulózy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a methy leelulózu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu methylcelulózy a hydroxypropylcelulózy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 2,0 hmotnostní procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice byly umístěny a zkoumány v přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto u měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a methy leelulózu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, methy leelulózu a hydroxy propy leelulózu.

Příklad 14 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné methylcelulózy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,3), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, methylcelulózu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34,5 mililitru l N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 6,7, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 23 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promytá 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxy propyl methylcelulózy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a methylcelulózu.

-21 CZ 302082 B6

Vypočtená hodnota celkového obsahu methylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy obsažených v jemných Částicích přítomných v uvedeném výsledném žluté zbarveném prášku činila 1,1 hmotnostního procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice byly umístěny a zkoumány v přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjíšténo, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto u měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a methy leelulózu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, methyl celulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.

Zkušební příklad 1

Byl odebrán vzorek jednoho gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) vyrobeného podle příkladu 6 sestávajícího v podstatě z částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulózu, přičemž povrchová vrstva těchto částic obsahovala navíc hydroxypropylcelulózu. Tento vzorek byl při tepleme 37 °C přidán do 250 mililitrů okyselené vody (pH 1,2), která obsahovala přibližně 1 N kyselinu chlorovodíkovou a vzniklá směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 37 °C. Z výsledného roztoku byly filtrací skrz membránový filtr s velikostí pórů I mikrometr odstraněny nerozpustné pevné složky a v takto získaném čirém roztoku, který obsahoval cefditoren pivoxil a uvedené ve vodě rozpustné deriváty celulózy, byla stanovena koncentrace cefditoren pivoxilu. Tímto měřením bylo zjištěno, že rozpustnost amorfního cefditoren pivoxilu obsaženého v uvedeném žlutém v uvedené okyselené vodě při teplotě 37 °C byla alespoň 4 miligramy/mililitr.

Podobná zkouška rozpustnosti byla provedena pro krystalický cefditoren pivoxil (konkrétně pro cefditoren pivoxil krystalizující v kosočtverecné soustavě, jehož způsob výroby byl popsán v příkladu 1 zveřejněné mezinárodní přihlášky WO 98/12200), který byl použit jako výchozí surovina. Bylo zjištěno, že rozpustnost tohoto krystalického cefditoren pivoxilu v uvedené okyselené vodě při teplotě 37 °C byla pouze přibližně 0,4 miligramu/mililitr.

Zkušební příklad 2 gramů žlutě zbarveného prostředku vyrobeného podle příkladu 6 bylo umístěno do pevně uzavřených nádob a skladováno 4 měsíce v suchém vzduchu při teplotě 40 °C. Po uplynutí této doby byl žlutě zbarvený práškový prostředek vyjmut z nádoby a v přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce, který byl shodný s přístrojem uvedeným v příkladu 6, bylo měřeno jeho spektrum rentgenové difrakce. Rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích měl i po 4 měsíčním skladování při teplotě 40 °C amorfní formu, což bylo jasným důkazem jeho krystalografické stability.

Průmyslová využitelnost

Předmětem tohoto vynálezu je žlutě zbarvený práškový tvořený homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, například ve vodě rozpustného derivátu celulózy, přičemž tento prostředek je možné podávat orálně a je užitečný jakožto orálně podá vatě 1 né antibakteriální činidlo, které má široké spektrum anti bakteriálních účinků.

- 22 I

Cefditoren pivoxilová složka obsažená v tomto prostředku má vysokou rozpustnost ve vodě okyselené kyselinou chlorovodíkovou, jejíž pH je 1,2, a tak může prostředek podle předmětného vynálezu při jeho orálním podávání vykazovat vysoký léčebný účinek.

Claims (11)

1. Orálně podávatelný, žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající z pevných částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, přičemž všechny tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, vyznačující se tím, že uvedený žlutě zbarvený is práškový prostředek sestává z pevných částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí (i) krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu s ii) ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou, kterouje ve vodě rozpustný derivát celulózy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropy 1 methylcelulózy, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a soli karboxymethylcelulózy obsahující alkalický kov nebo kov

20 alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo propylengly kole ster kyseliny alginové a popřípadě s další případnou složkou, kterou je druhá ve vodě rozpustná vysokomolekulární přísada, odlišná od první vysokomolekulární přísady, která se volí ze skupiny, zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a polyvinylpyrrolidon. přičemž ve vodě rozpustná vysokomolekulární přísada je v pevných částicích obsažena v

25 množství 0,5 až 5 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu, uvedené částice se spojují při teplotě 120 °C nebo vyšší, avšak nevykazují žádnou konkrétní teplotu tání, přičemž amorfní cefditoren pivoxil i) obsažený v těchto částicích nevykazuje žádný pík úhlu d i frakce ve spektru rentgenové práškové difraktometrie těchto částic, ale vykazuje ve svém infračerveném absorpčním spektru měřeném v tabletě bromidu draselného podstatně širší pás absorpce při

3o vlnočtu 1750 cm ¹ v porovnání s ostrým pásem absorpce, který je pozorován v infračerveném absorpčním spektru cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě při vlnočtu 1750 cm¹, přičemž amorfní cefditoren pivoxil (i) připravený rozpuštěním krystalického cefditoren pivoxilu v kyselém vodném roztoku, obsahující, ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu k přeměně krystalického cefditoren pivoxilu na amorfní a ve vodě

35 rozpustný cefditoren pivoxil a obsažený v těchto částicích je možné rozpustit v okyselené vodě obsahující kyselinu chlorovodíkovou pH 1,2, přičemž rozpustnost cefditoren pivoxilu při teplotě 37 °C je minimálně 4 miíigramy/mililitr, přičemž amorfní cefditoren pivoxil je natolik krystalograficky stabilní, že nedochází k jeho krystalizací během jeho skladování při teplotě 40 °C po dobu 4 měsíců v uzavřené nádobě v suchém prostředí.

2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestává z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu s hydroxypropy 1 methyl celulózou, hydroxypropylcelulózou, methylcelulózou nebo póly viny Ipyrrolidonem, které se v této směsi používají jako ve vodě rozpustná vysokomoleku45 lámí přísada, jejíž množství ve směsi je od 1 do 3 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

3. Orálně podávatelný, žlutě zbarvený práškový prostředek podle nároku 1 sestávající z částic, z nichž každá zahrnuje směsi krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cef50 ditoren pivoxilu a jedné nebo více ve vodě rozpustných vysokomolekulámích přísad, přičemž všechny tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, vyznačující se tím, že žlutě zbarvený práškový prostředek sestává z částic, z nichž každá zahrnuje směs (i) krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu s (ii) první ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou, kterou je ve vodě rozpustný derivát celulózy vybraný ze skupiny

55 zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropy lmethy lcelulózy, hydro xypropyl-23 CZ 302082 B6 celulózu, methyleelulózu a soli karboxymethylcelulózy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo póly propy lengly kolový ester kyseliny alginové, přičemž vnitřní část, neboli jádro, dané částice, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené částice je tvořeno pouze homogenní směsí (i) amorfního cefditoren pivoxilu

5 a (ii) první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, přičemž ale povrchová vrstva těchto částic je tvořena homogenní směsi (i) amorfního cefditoren pivoxilu a (ii) první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady a (iii) takové druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, kteráje dodatečně zabudovávána do struktury této vrstvy, a kterou je sloučenina lišící se od první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady přítomné ve vnitřní části, neboli jádru io uvedené částice, které leží pod touto povrchovou vrstvou, přičemž druhá ve vodě rozpustná vysokomolekulámí přísada je vybrána ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a polyvinylpyrrolidon, přičemž obsah první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady (ii) a druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady (iii) ve výše zmíněných pevných částicích je od 0,5 do 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost

15 cefditoren pivoxilu obsaženého v těchto částicích, přičemž částice se spojují pri teplotě 120°C nebo vyšší, ale nevykazuji žádnou konkrétní teplotu tání, přičemž amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích nevykazuje žádný pík úhlu difrakce ve spektru rentgenové práškové difraktometrie těchto částic, ale vykazuje ve svém infračerveném absorpčním spektru měřeném v tabletě bromidu draselného podstatně širší pás absorpce pří vlnočtu 1750 cm ¹ v porovnání s ost20 rým pásem absorpce, kterýje pozorován v infračerveném absorpčním spektru cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě při vlnočtu 1750 cm přičemž amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích je možné rozpustit v okyselené vodě obsahující kyselinu chlorovodíkovou pH 1,2, přičemž rozpustnost cefditoren pivoxilu při teplotě 37 °C je minimálně 4 miligramy/mililitr, přičemž uvedený amorfní cefditoren pivoxil je natolik krystalograficky sta25 bilní, že nedochází kjeho krystalizací během jeho skladování při teplotě 40 °C po dobu 4 měsíců v uzavřené nádobě v suchém prostředí.

4. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že vnitřní část, neboli jádro daných částic, které leží pod povrchovou vrstvou daných částic je tvořeno homogenní směsí

30 amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulózou, avšak povrchová vrstva těchto částic je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulózou a dále s hydroxypropylcelulózou nebo methylcelulózou.

5. Prostředek podle nároku3, vyznačující se tím, že vnitřní část, neboli jádro daných částic, které leží pod povrchovou vrstvou daných částic je tvořeno homogenní směsí

35 amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulózou, avšak povrchová vrstva těchto částic je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulózou a dále s hydroxypropylmethylcelulózou nebo methylcelulózou.

6. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že vnitřní část, neboli jádro daných částic, které leží pod povrchovou vrstvou daných částic je tvořeno homogenní směsí

4o amorfního cefditoren pivoxilu s methylcelulózou, avšak povrchová vrstva těchto částic je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s methylcelulózou a dále s hydroxypropylmethylcelulózou nebo hydroxypropylcelulózou.

7. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že vnitřní část, neboli jádro daných částic, které leží pod povrchovou vrstvou daných částic je tvořeno homogenní směsí

45 amorfního cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrrolidonem, avšak povrchová vrstva těchto částic je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrrolidonem a dále s hydroxypropylmethylcelulózou nebo hydroxypropylcelulózou nebo methylcelulózou.

8. Způsob výroby žlutě zbarveného práškového prostředku podle nároku 1 sestávajícího z pevných částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a

50 ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, přičemž všechny tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu, kterou je

-24CZ 302082 B6 buď ve vodě rozpustný derivát celulózy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a soli karboxymethylcelulózy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, přičemž

5 koncentrace uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž kyselý vodný roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou nebo kyselinu máselnou v koncentraci 0,1 N až 12 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do 130násobku io celkové hmotnosti ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven kyselý roztok obsahující rozpuštěný amorfní cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním vodného roztoku nebo roztoků hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu

15 draselného, nebo uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, přičemž tyto roztoky je možné přidávat samostatně nebo ve směsi, nebo vodného roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 10 °C a nižší a množství zásadité sodné nebo draselné sloučeniny nebo hydroxidu amonného přidávané do neutralizovaného kyselého vodného roztoku je takové, aby pH výsledného zneutralizovaného zo roztoku bylo v rozmezí od 6,5 do 7,1; a stupeň nepřetržitého míchání vodného roztoku obsahujícího cefditoren pivoxil během jeho neutralizace při teplotě 10 °C a nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsí pomocí filtrace nebo odstřeďování; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem ve vodě rozpustné vyso25 komolekulámí přísady, která je shodná s první ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadou a jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent, přičemž během tohoto promývání je alespoň část této ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, rozpuštěné v promývacím vodném roztoku, ponechána přejít z promývacího vodného roztoku do struktury povrchu promývaných částic uvedené sraženiny; stupeň následného sušení promyté sraženiny,

30 čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, která je ve směsi přítomna v množství 0,5 až 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň rozpouštění cef35 ditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu vybranou ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methy lcelulózu a polyvinylpyrrolidon, přičemž koncentrace ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž kyselý vodných roztok obsahuje dále kyselinu chloro40 vodíkovou nebo kyselinu fosforečnou v koncentraci 0,5 N až 2,0 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do lOOnásobku celkové hmotnosti shora uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu a kyselinu; stupeň

45 následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním 1 N až 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a/nebo 1 N až 2 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo pomalým přidáváním 1 N až 2 N vodného roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší a kyselý vodný roztok je neutralizován na pH 6,5 až 7,0; stupeň nepřetržitého míchání vzniklé

50 neutralizační směsi během neutralizace při teplotě 5 °C nebo nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, která je shodná s první ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadou a jejíž koncentrace v promývacím roztoku

-25CZ 302082 B6 je od 0,5 do 10 hmotnostních procent; a stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žluté zbarvený práškový prostředek sestávající z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulárni přísady, která je ve směsi přítomna v množství I až 3 hmotnostní procenta, vztaženo

5 na hmotnost cefditoren pivoxilu.

10. Způsob výroby žlutě zbarveného práškového prostředku podle nároku 3, sestávajícího z částic, z nichž každá je tvořena směsmi krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a jedné nebo více ve vodě rozpustných vysokomolekulámích přísad, přičemž tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, vyznačující se tím, že zahrio nuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverec né soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím první ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu, kterou je buď ve vodě rozpustný derivát celulózy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a soli karboxymethylcelulózy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran,

15 karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, přičemž koncentrace první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž kyselý vodných roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou nebo kyselinu máselnou v koncentraci 0,1 N až I2N, takže množství cefditoren pivoxilu

20 rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do I30násobku celkové hmotnosti první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, první ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním vodného roztoku nebo roztoků hydro25 xidu sodného nebo hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného, nebo uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, přičemž tyto roztoky je možné přidávat samostatně nebo ve směsi, nebo pomalým přidáváním vodného roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán ajeho teplota je udržována na hodnotě 10 °C a nižší a množství zásadité sodné nebo draselné sloučeniny nebo hydroxidu amon30 ného přidávané do neutralizovaného kyselého vodného roztoku je takové, aby pH výsledného zneutralizovaného roztoku bylo v rozmezí od 6,5 do 7,1; stupeň nepřetržitého míchání vodného roztoku obsahujícího cefditoren pivoxil během jeho neutralizace při teplotě 10 °C a nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi

35 pomocí filtrace nebo odstreďování; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, která se liší od první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, zvolené ze skupiny, zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a polyvinylpyrrolidon a obsažené v kyselém vodném roztoku obsahujícím cefditoren pivoxil a jejíž koncentrace v promývacím vodném roztoku je od

40 0,5 do 10 hmotnostních procent, přičemž během tohoto promývání je alespoň část této druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, rozpuštěné v promývacím vodném roztoku, ponechána přejít z promývacího vodného roztoku do struktury povrchu promývaných částic sraženiny; stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek, který sestává z částic, z nichž každá obsahuje cefditoren pivoxil, přičemž vnitřní část,

45 neboli jádro, každé částice je tvořeno pouze homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je ve směsi přítomna v množství 0,5 až 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu, zatímco povrchová vrstva každé částice je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren

50 pivoxilu a první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady a druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu vybranou ze skupiny zahrnující hydro-26CZ 302082 B6 xypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a polyvinylpyrrolidon, přičemž koncentrace uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž kyselý vodný roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu fosforečnou v koncentraci 0,5 N až 2,0 N, takže množství cefdi5 toren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do lOOnásobku celkové hmotnosti první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním 1 N až 2 N vodného rozio toku hydroxidu sodného a/nebo 1 Naž2N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo pomalým přidáváním 1 N až 2 N roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán ajeho teplota je udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší a uvedený kyselý vodný roztok je neutralizován na pH 6,5 až 7,0; stupeň nepřetržitého míchání vzniklé neutralizační směsi během neutralizace při teplotě 5 °C nebo nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrá15 žení cefditoren pivoxilu a první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, která se liší od první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, a která je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a polyvinylpyrrolidon a

20 jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent, přičemž alespoň část této druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady používané v uvedeném promývacím vodném roztoku je ponechána během tohoto promývacího stupně přejít do struktury povrchu vy srážených částic; a stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající z částic, jejichž vnitřní část, neboli jádro, je tvořeno pouze homo25 gen ní směsí amorfního cefditoren pivoxilu a první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, zatímco povrchová vrstva každé částice je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu a první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady a druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady.