WO1999034832A1

WO1999034832A1 - Compositions de cephalosporine amorphes, stables du point de vue cristallographique et procede de preparation de ces compositions

Info

Publication number: WO1999034832A1
Application number: PCT/JP1999/000020
Authority: WO
Inventors: Masahiro Onodera; Masamichi Sukegawa; Kiyoshi Yasui; Tatsuo Watanabe; Toyomi Sato; Yasushi Murai; Katsuharu Iinuma
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd.
Priority date: 1998-01-07
Filing date: 1999-01-07
Publication date: 1999-07-15
Also published as: IL137004A0; EP1051978A1; AU1784599A; SK286631B6; PL194097B1; IL137004A; NZ505871A; CA2316841C; KR100435315B1; US20020037322A1; ID25469A; US6342493B1; ES2393972T8; EA200000742A1; CN1290177A; TW587946B; HK1035148A1; TR200001903T2; US6486149B2; ES2393972T3

Description

明細書

結晶学的に安定な非晶質セファロスポリンの組成物とその製造方法

技術分野

本発明は、結晶学的に安定な非晶質セファロスポリンを含む粒子の多数から専らなる経口投与可能な粉末状組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、 7- 〔（Z) -2 - (2 -ァミノチアゾール -4-ィル） -2-メトキシイミノアセトアミド〕 -3- 〔（Z)- 2- (4-メチルチアゾール -5-ィノレ）ェテニル〕 -3-セフエム- 4-力ノレボン酸ピノくロイノレォキシメチルエステル、すなわちセフジトレンピボキシル（一般名）の非晶質で水溶性の物質と水溶性の高分子添加剤、例えば水溶性化セルロース誘導体との均質な混合物から各々構成されて均一な粒子組織をもつ粒子（particles)からなる新規な経口投与可能な粉末状組成物に関する。また . 本発明は前記の新規な経口投与可能な粉末状組成物の製造方法に関する。

背景技術

一般名「セフジトレン（Cefditoren)」で知られるセフュム化合物は、次式（A)

(A)

で表される化合物であり、この化合物は当初は 7- 〔 2- メトキシィミノ - 2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル）ァセトアミド〕 -3- 〔2- (4-メチルチアゾール -5-ィノレ）ビニル〕 -3-セフヱム- 4-カルボン酸（シン異性体、シス異性体）と命名された（特公平 3-64503 号明細書、米国特許第 4, 839， 350号および欧州特許第 0175610号明細書参照）。

セフジトレンのピノくロイノレォキシメチノレエステは、一般名「セフジトレンピボキシル」として知られるプロドラグであり、次式（B)

で表される化合物である。セフジトレンピボキシルは、「（一）一（6R、 7R)-7- 〔（Z)— 2—（2—ァミノチアゾ、一ノレ一 4ーィノレ）— 2—メトキシイミノアセトアミド〕 -3- 〔（Z) -2- (4—メチルチアゾール -5-ィル）ェテニル〕 -8-ォキソ -5-チア - 1-ァザビシクロ〔4.2.0〕ォクト -2-ェン- 2-力ノレボン酸 2 , 2-ジメチルプロピオニルォキシメチルエステル」の化合物名でも知られ、そして文献「メルクインデックス」 12 版、 317 頁には融点 127〜 129°Cの淡黄色粉状物質であると記載される。化合物セフジトレンピボキシルの別の化合物名は、 7- C (Z)- 2- (2-アミノチアゾ一ノレ- 4 -ィル）- 2 -メトキシイミノアセトアミド〕 -3- 〔（Z)- 2- (4-メチノレチアゾーノレ— 5—ィノレ）ェテニノレ〕 —3—セフエム -4-力ノレボン酸ビバロイルォキシメチルエステルである。

セフジトレンピボキシルは、経口投与されると、消化管により良く吸収できて消化管内ではセフジトレンに加水分解される。セフジトレンは、毒性が低く、かつ極めて広範囲な抗菌スぺクトラムを有する抗生物質として、グラム陽性菌あるいはグラム陰性菌によって引き起こされる疾病の治療並びに予防に極めて優れていることが知られてレヽる。セフジトレンピボキシルは、経口投与されるプロドラッグとして治療に広く利用されている。

本発明者らは、セフジトレンピボキシルの高純度品を得る目的で研究を行い、その結果として、非晶質セフジトレンピボキシルから、或る特別な方法により融点 206 〜 215.7°C (分解を伴う）をもつセフジトレンピボキシルの斜方晶形（orthorhombic)物質（純度 97〜98%)を得ることに成功した（PCT 出願 PCT/JP97/03340 号の国際公開公報 W098/12200 号、 1998 年 3 月 26 日発行、参照）。このセフジトレンピボキシルの斜方晶形の結晶質物質は高純度であり、熱安定性が高く、また高い湿度の条件で保存しても十分に安定である利点を有するが、他方、水に対する溶解度が悪いので、それ自体では、経口投与に用いるのには余り適当でない欠点を示した。

発明の開示一般的に、水に難溶性の医薬化合物の場合は、水に対するその溶解度または溶解速度が生体内での該化合物の吸収に大きく影響することが広く知られている。そのため、水難溶性の医薬化合物の水への溶解性を改善する方法が多く報告されており、その水難溶性の医薬化合物を非晶質の形の物質に変えて該化合物の水への溶解性を向上させる方法もその一つである。概して、非晶質物質は、対応する結晶質物質よりも水への溶解性が大きいことが知られている。それ故、セフジトレンピボキシルの水に難溶性である斜方晶形物質を、水溶解性の高い非晶質物質に転換すると、治療上の有効性を十分に発揮できるセフジトレンピボキシルの水溶性の高純度品を収得できることが期待できる。

本発明者らは、結晶質セフジトレンピボキシルを水溶解度の高い非晶質物質に転換する課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、結晶質のセフジトレンピボキシルを、水溶性の高分子添加剤例えば水溶性化セルロース誘導体および酸を溶解含有する酸性の水溶液に溶解し、セフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解、含有する酸性の水溶液を作り、この酸性水溶液に無機塩基の水溶液を徐々に加えて中性 p H または実質的に中性の pH 値まで中和し、この中和操作中に該水溶液からセフジトレンピボキシルと水溶性高分子添加剤とを同時に共沈殿させ、このように析出された沈殿を水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、洗れた沈殿を乾燥し、乾燥された粒子状生成物を採取することから成る方法によって、水に対して高い溶解性をもち且つ高い熱安定性をもつ非晶質のセフジトレンピボキシル物質と、水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成されて均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる経口投与できる黄色粉末状組成物を製造できることを知見した。この知見に基づいて、本発明が完成された。

すなわち、第 1 の本発明においては、 Ί- 〔（Z)-2- (2 - アミノチアゾーノレ— 4—ィノレ）- 2—メトキシィミノアセトァミド〕 -3- 〔（Z) -2- (4-メチルチアゾール -5-ィノレ）ェテニノレ〕 -3-セフエム - 4-カルボン酸ピノく口イノレオキシメチルエステル、すなわちセフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質（ i ) と、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチルセルロースおよびカノレボキシメチルセノレロースの製薬学的に許容されるアル力リ金属またはアル力リ土類金属塩から選ばれるセルロースの製薬学的に許容される水溶性化誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリビュルピロリドンまたはポリプロピレンダリコールのァルギン酸エステルである水溶性高分子添加剤（ i i )との均質な混合物から各々構成された固体粒子より専らなる黄色粉末状組成物であって、しかも前記の固体粒子内に含有された水溶性高分子添加剤（ii)は、該粒子中にセフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて 0.5 %〜 5 %の割合で存在し、さらに該粒子は 120°Cまたはそれ以上の温度で溶融するが、一つの明確な融点を示すことがなく、また該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物質（i)は、粉末 X線回折分析図に回折角のピークを示さず、しかもその赤外部吸収スぺクトル（KBr 錠法で測定）において、セフジトレンピボキシルの斜方晶形 (orthorhombic) の物質の赤外部吸収スぺクトノレの 1750cm"¹ の波長でのシャープな吸収ピークに比べて実質的にブロードな吸収ピークを 1750cm—¹ の波長において示す非晶質セフジトレンピボキシルであり、さらに該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物質 (i)は、塩酸含有の酸性の水（pHl.2)に 37°Cで少くとも 4mg/ml の溶解度で溶解でき、さらに 40°Cで 4 ヶ月にわたり密閉容器内で乾燥条件下で保存した場合に結晶化を起さない結晶学的安定性を有するものであることを特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との均質混合物から各々構成された粒子から専らなる経口投与可能な黄色粉末状組成物が提供される。

第 1 の本発明による粉末状組成物の好ましい一例は、セフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、セフジトレンピボキシルの重量に基づレヽて 1 %〜 3 %の範囲の割合で混合された水溶性高分子添カロ剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシフ。口ピノレセノレロース、メチノレセノレロースまたはポリビニルピロリドンとの均質な混合物から各々構成された粒子より専らなる組成物である。

なお、第 1 の本発明による粉末状組成物に含まれているセフジトレンピボキシル非晶質物質と水溶性高分子添加剤との均質な混合物から構成された各粒子について、それら粒子の表面の組織（t e x t u r e )を 400 倍の偏光顕微鏡下でまたは電子顕微鏡下で観察すると、一つの均一な組織を有すると認められセフジトレンピボキシルまたは高分子添加剤の独立した粒（gr a i n s )の存在を各々粒子の表面に見出すことができなかった。

第 1 の本発明による粉末状組成物において、セフジトレンピボキシル非晶質物質に混合されるべき水溶性高分子添加剤である水溶性化セルロース誘導体、プルラン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリプロピレングリコールのアルギン酸エステルは、医薬の製剤で配合される結合剤または懸濁剤として通常使用される品質のものでよレ、。第 1 の本発明の組成物で用いられる水溶性高分子添加剤の特に好ましいものは、水溶性化セルロース誘導体である。水溶性化セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（略号 HPMC )、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート（略号 H PMC P)、ヒドロキシプロピルセルロース（略号 H PC )、メチノレセルロース（略号 MC；)、カルボキシメチノレセルロース · カルシウム塩またはカルボキシメチルセルロース · ナトリウム塩が用レヽられる。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセノレロース（HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC )またはメチルセルロース（MC )が用いられる。

第 1 の本発明の粉末状組成物に含まれている固体粒子を構成するセフジトレンピボキシル非晶質物質と水溶性高分子添加剤との均質な混合物においては、この水溶性高分子添加剤の配合量は、セフジトレンピボキシルの重量に対して 0. 5 %〜 5 %の範囲であり、好ましくは 1 % 〜 3 %の範囲であることができる。

さらに、第 1 の本発明による組成物に含まれている固体粒子を融点測定装置に入れて、それら固体粒子の融点の測定を試みた。それら粒子は 1 20〜 1 50 °Cで分解を伴つて熔融するが、一つの明確な融点を示さないことが認められた。

また、第 1 の本発明の組成物に含まれている固体粒子を、粉末 X線回折装置（理学電気（株）：ガイガーフレックス 2027 ) に入れて粉末 X線回折の測定を行った。得られた粉末 X線回折の回折図のパターンを解析した結果、回折角のピークを認めず、該粒子中に存在するセフジトレンピボキシルが非晶体であることが証明された。第 1 の本発明による組成物に含れまている固体粒子を臭化力リゥムと混ぜ、その混合物を固縮してペレツト化し、ペレツトを赤外部に吸収スぺクトル測定装置に入れて赤外部吸収スぺクトルを測定した。得られたスぺクトノレ図において、該粉末に含有されたセフジトレンピボキシル物質の赤外部吸収スぺクトルは 1 750 c m—¹ の波長で一つの吸収ピークを示したが、この吸収ピークは、セフジトレンピボキシルの斜方晶形物質の赤外部吸収スぺクトルの 1 750 cm^{_ 1} の波長でのシャープな吸収ピークに比ベて実質的にブロード（b r o ad )であると認められた。.

また、第 1 の本発明による組成物に含まれている固体粒子を密閉された容器内で乾燥した空気雰囲気下に 40 °Cで 4 ヶ月保存した。このように保存された粒子を、前記の粉末 X線回折装置に入れて、それの粉末 X線回折を測定した。得られた粉末 X線回折分析の回折図のバターンを解析したが、回折角のピークが認められなかった。従って上記の保存された粒子に存在するセフジトレンピボキシルは、非晶体のままであることが認められ、そして結晶学的に安定であって長期間保存の後も非晶質の状態を維持できることが認められた。

本発明組成物において、固体粒子中でセフジトレンピボキシルと共に混在して共存する水溶性高分子添加剤は、セフジトレンピボキシル分子が結晶化する過程を妨害する機能を有すると本発明者らによって推定される。なお、本発明組成物に含まれる固体粒子は 0. 5 μ 〜 100 の範囲の平均粒径を有するものである。

第 1 の本発明による組成物に含まれている固体粒子を、後記の試験例に示すように溶解度測定の試験にかけた。該粒子に含有されたセフジトレンピボキシル非晶質物質は、約 0. 1 規定の塩酸を含む ρΗ 1 . 2 の酸性の水（日本薬局方に示される人工胃液）に 37 °Cで少くとも 4mg/m l の溶解度で溶解できることが認められた。

さらに、本発明者らは、別途研究を進めた。その結果、第 1 の本発明による粉末状組成物の粒子を製造するために、結晶質セフジトレンピボキシルを、水溶性高分子添加剤および酸を溶解、含有する酸性の水溶液に完全に溶解して、セフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解、含有する酸性の水溶液を作り、この酸性水溶液に無機塩基の水溶液を徐々に加えて中性 pH または実質的に中性の pH 値まで中和し、この中和操作中に該水溶液からセフジトレンピボキシルと水溶性高分子添加剤とを同時に共沈殿させ、このように析出された沈殿を水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、洗れた沈殿を乾燥することから成る方法を行う場合において、セフジトレンピボキシルを溶解するのに用いられた水溶性高分子添加剤および酸の前記の酸性水溶液中に含まれた第 1 の水溶性高分子添加剤に代えて、これと異なる別種の第 2 の水溶性高分子添加剤を含有する第 2 の水溶性高分子添加剤の水溶液を沈殿の洗い操作に用い、そしてこれによつて、ここで用いた洗い用の水溶液中の第 2 の水溶性高分子添加剤の少くとも一部が洗い操作中に沈殿の粒子表面中に移行するようにさせることができることが見出された。そして、その洗い操作に用いた水溶液から移行された第 2 の水溶性高分子添加剤を沈殿粒子の表面中に含有する沈殿を、その洗い操作後に採取して乾燥する場合には、そのようにして得られた各々の固体粒子の表面層の下方に位置する粒子中央部または芯部は、セフジトレンピボキシル非晶質物質と第 1 の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から構成されるが、それら固体粒子の表面層は、セフジトレンピボキシル非晶質物質と第 1 の水溶性高分子添加剤と第 2 の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から構成されたものであることが見出された。

従って、第 2 の本発明においては、 7- [(Z)- 2- (2-アミノチアゾール -4-ィル） -2-メトキシイミノアセトアミド]- 3- [ (Z) -2- (4-メチルチアゾーノレ- 5-ィル）ェテニル] - 3-セフエム -4-力ノレボン酸ピバロイノレオキシメチノレエステル、すなわちセフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質（ i ) と、ヒドロキシプロピルメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセルロースおよびカルボキシメチルセノレロースの製薬学的に許容されるアル力リ金属またはアル力リ土類金属塩から選ばれるセルロースの製薬学的に許容される水溶性化誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリプロピレンダリコールのアルギン酸エステルである第 1 の水溶性高分子添加剤（ i i )との混合物から実質的に各々構成された粒子より専らなる黄色粉末状組成物であって、しかも前記の粒子の表面層より下方に位置する粒子中央部または芯部は、セフジトレンピボキシル非晶質物質（i) と第 1 の水溶性高分子添加剤（i i)との均質な混合物のみから構成されるが、前記の粒子の表面層は、該表面層より下方に位置する粒子中央部または芯部内に存在する第 1 の水溶性高分子添加剤 (ii)とは異なる別の第 2 の水溶性高分子添加剤（iii) として、追加的に配合されたヒドロキシプロピルメチルセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロースまたはポリビニルピロリドンと、セフジトレンピボキシル非晶質物質（i) と、第 1 の水溶性高分子添加剤

(ii)との均質な混合物から構成されており、さらに前記の粒子内に含有された第 1 の水溶性添加剤（ii)と第 2 の水溶性高分子添加剤（iii) とは、該粒子中に含有されたセフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて合計で 0.5%〜 5 %の割合で存在し、さらに該粒子は 120°Cまたはそれ以上の温度で溶融するが、一つの明確な融点を示すことがなく、また該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物質（i)は、粉末 X線回折分析図に回折角のピークを示さず、しかもその赤外部吸収スぺクトノレ（KBr 錠法で測定）において、セフジトレンピボキシルの斜方晶形（orthorhombic)の物質の赤外部吸収スぺクトルの 1750cm ¹ の波長でのシャープな吸収ピークに比べて実質的にブロードな吸収ピークを 1750cm—¹ の波長において示す非晶質セフジトレンピボキシルであり、さらに該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物質（i)は、塩酸含有の酸性の水（pHl.2)に 37°Cで少くとも 4mg/ml の溶解度で溶解でき、さらに 40°Cで 4 ヶ月にわたり密閉容器内で乾燥条件下で保存した場合に結晶化を起さない結晶学的安定性を有するものであることを特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との混合物から各々構成された粒子であって、均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる経口投与可能な黄色粉末状組成物が提供される。

第 2 の本発明による粉末状組成物の好ましい第 1 の例は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピノレメチルセノレロースとの均質な混合物から構成されるが、粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピノレメチルセルロースと、ヒドロキシプロピルセノレロースまたはメチノレセル口ースとの均質な混合物から構成されるものである組成物である。

第 2 の本発明による粉末状組成物の好ましい第 2 の例は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセノレロースとの均質な混合物から構成されるが、該粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースと、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースまたはメチノレセノレロースとの均質な混合物から構成されるものである組成物である。

第 2 の本発明による粉末状組成物の好ましい第 3 の例は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とメチルセルロースとの均質な混合物から構成されるが、該粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶質物質とメチノレセノレロースと、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口ースまたはヒドロキシプロピルセルロースとの均質な混合物から構成されるものである組成物である。

第 2 の本発明による粉末状組成物の好ましい第 4 の例は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とポリビュルピロリドンとの均質な混合物から構成されるが、該粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶質物質とポリビニルピロリドンと、ヒドロキシプロピルメチノレセノレロースまたはヒドロキシプロピノレセノレロースまたはメチルセルロースとの均質な混合物から構成されるものである組成物である。

第 2 の本発明による組成物に含まれる固体粒子は、第 1 の本発明による組成物に含まれている固体粒子と実質的に同じ物理的および物理化学的な諸性質を有する。

また、第 2 の本発明の組成物に含まれる固体粒子は、それの表面の組織が偏光顕微鏡下または電子顕微鏡下で観察すると、一つの均一な粒子組織をもち、またセフジトレンピボキシルまたは水溶性高分子添加剤の独立した粒（gr a i n s )を粒子表面の組織内に実質的に含有しないと認められた。

第 1 の本発明による粉末状組成物も、第 2 の本発明による粉末状組成物も、経口投与することができ、またこれに更に賦形剤、例えばデン粉、タルク、および（または）結合剤、例えばゼラチン、またはヒドロキシプ口ピノレセルロースならびに適当な添加物と混和し、さらに得られた混和物を圧縮成形することにより錠剤に成形できる。また、第 1 の本発明または第 2 の本発明による粉末状組成物は、製薬学的に許容される粉末状担体、例えばデン粉、セルロース粉末と混和することによって散剤として製剤することもできる。

第 1 の本発明による粉末状組成物を製造できる方法として、第 3 の本発明においては、ヒドロキシプロピルメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロースおよび力ノレボキシノレメチルセルロースの製薬学的に許容されるアル力リ金属またはアル力リ土類金属塩から選ばれる水溶性化セルロース誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリプロピレングリコールのアルギン酸エステルを、水溶性高分子添加剤として 0.05 %〜 1 % (重量/重量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸または酪酸を 0. 1 規定〜 12 規定の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された前記の水溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 10 倍〜 130 倍の範囲の重量の 7- [(Z)- 2- (2-ァミノチアゾール -4 -ィル） -2-メトキシィミノアセトアミド ] -3- [(Z) - 2- (4-メチノレチアゾ一ノレ— 5-ィル）ェテニノレ]— 3 セフエム—4-力ノレボン酸ピバロィルォキシメチルエステル、すなわちセフジトレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解、含有する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液を、該酸性水溶液の温度を 10°Cまたはそれ以下の温度に保持しながら、該酸性水溶液へ攪拌下に単独にまたは組合せて水酸化ナトリゥムまたは力リゥム、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、あるいは炭酸ナトリゥムまたは力リゥムの水溶液、もしくは水酸化アンモニゥムの水溶液を徐々に添加することにより中和し、しかもこの際には中和された反応液が p H 6. 5〜 7. 1 の pH 値を示すように前記の塩基性のナトリゥムまたは力リゥム化合物または水酸化アンモニゥムの添加量を調節し、且つその中和反応中には前記のセフジトレンピボキシル含有の水溶液を 1 0 °Cまたはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと水溶性高分子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物から、析出した沈殿を濾過または遠心分離により採取し、採取された沈殿を、前記の水溶性高分子添加剤と同じ種類の水溶性高分子添加剤を 0. 5 %〜 1 0 % (重量/重量、基準）の濃度で含む該水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、しかもこの洗い操作中には、ここで用いた水溶性高分子添加剤水溶液から水溶性高分子添加剤の少くとも一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさせ、次いで洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、該セフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて 0. 5 %〜 5 % の割合での前記の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成された粒子より専らなる黄色粉末状組成物を収得する工程より成ることを特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との均質混合物から各々構成されて且つ均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる黄色粉末状組成物の製造方法が提供される。

第 3 の本発明の方法を実施するに当って、セフジトレンピボキシル結晶質物質を溶解するのに用いられる水溶性高分子添加剤と酸の水溶液における酸は、好ましくは塩酸、燐酸、酢酸、硫酸である。特に好ましくは酸は塩酸がよい。この水溶液の酸濃度は、 0. 1 規定〜 1 2 規定の範囲であることができ、特に好ましくは、 0. 5 規定〜 2. 0規定の範囲であるのがよい。

上記の水溶性高分子添加剤と酸とを含む酸性の水溶液にセフジトレンピボキシル結晶質物質を溶解するェ程は、 1 0°C以下の温度で行われるのが好ましく、セフジトレンピボキシル結晶質物質の溶解は 1 0〜 60 分間をかけて行われるのが好ましい。これによつて、セフジトレンピボキシルを水溶性高分子添加剤と酸の水溶液中に完全に溶解させることが必要である。

得られたセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸の水溶液を無機塩基で中和する工程を次に行う。この中和工程に用いられる無機塩基の水溶液は、水酸化アンモニゥム水溶液すなわちアンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナトリゥム水溶液、炭酸水素力リゥム水溶液であるのがよい。特に好ましくは、アンモニア水がよい。無機塩基の水溶液の塩基濃度は、 0. 1 規定〜 1 4 規定の範囲であることができ、特に好ましくは、 0. 5 規定〜 2. 0 規定の範囲であるのがよレ、。一つの無機塩基の水溶液と別の無機塩基の水溶液を組合せて使用できる。無機塩基の水溶液の添加は、 0 °C〜 1 0 °Cの温度に中和反応混合物を保ちながら徐々に行うのがよく、滴下により添加を行うのが好ましい。中和反応にかける時間は、 5 分〜 24 時間、好ましくは 5分〜 1 0時間であるのがよい。中和反応に際して、中和完了後の反応混合物が pH 6. 5〜 7 . 0 の p H値を示すように無機塩基の添加量を制御するのが好ましい。中和反応の進行につれて、セフジトレンピボキシルと水溶性高分子添加剤は、水溶液から同時に共沈殿して、固体沈殿を析出する。この沈殿はセフジトレンピボキシルと水溶性高分子添加剤との混合物からなる。

中和反応の終了後に、得られた中和反応混合物から沈殿を採取するが、沈殿の採取は濾過、例えば減圧下の濾過、あるいは遠心分離により常法で行うことができる。

次に、採取された沈殿を、沈殿中に共沈されて含有される水溶性高分子添加剤と同じ種類の水溶性高分子添加剤を 0. 5 %〜 1 0 % (重量％ )の濃度で含有する水溶液で 1 0 °Cまたはそれ以下の温度で洗う工程を行う。この洗い操作によって、沈殿に付着した塩類が除去されるが、この洗い操作中には、洗い操作に用いた水溶性高分子添加剤水溶液から水溶性高分子添加剤の少くとも一部が沈殿粒子の表面中に移行する。仮りに、沈殿の洗いに単純な水を用いた場合には、沈殿から、その中に含有された水溶性高分子添加剤の一部が洗い出される。そのように水で洗われた沈殿を乾燥して得られた粉末の粒子は、適当な割合より低い量で水溶性高分子添加剤を含む望ましくない生成物となり、この生成物はセフジトレンピボキシル成分が結晶化をおこす傾向を示す点で不都合である。

上記にように洗い処理を受けた沈殿は、次に常法で乾燥される。この乾燥工程は 30 °Cまたはそれ以下の温度で減圧下に行われるのが好ましい。このように乾燥された最終生成物として、セフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、セフジトレンピボキシル物質の重量について 0. 5 %〜 5 % (重量％ )の割合の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成さ' れた粒子より専らなる粉末状組成物が収得できる。

第 3 の本発明による方法は、好ましくは、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口ース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドン力、ら選ばれた水溶性高分子添加剤を 0. 05 %〜 1 % (重量 Z 重量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸またはリン酸を 0. 5 Ν〜 2 · 0Ν の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された水溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 1 0 倍〜 1 00 倍の範囲の重量のセフジトレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解含有する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液を、 5 °Cまたはそれ以下の温度で該酸性水溶液へ攪拌下に 1 N〜 2 N水酸化ナトリゥム水溶液または（および） 1 N〜 2 N 炭酸水素ナトリゥム水溶液の徐々な添加、または 1 N〜 2 N 水酸化アンモニゥム水溶液の徐々な添加により pH6. 5〜 7. 0 の pH値まで中和し、この中和反応中は中和反応混合物を 5 °Cまたはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと前記の水溶性高分子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物から、析出した沈殿を採取し、採取された沈殿を、前記の水溶性高分子添加剤と同じ種類の水溶性高分子添加剤を 0. 5 %〜 1 0 % (重量 Z重量、基準）の濃度で含む水溶液で洗い、次いで、洗われた沈殿を乾燥して、非晶質セフジトレンピボキシル物質と、セフジトレンピボキシルの重量に基づいて 1 %〜 3 %の割合での前記の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成された粒子より専らなる黄色粉末状組成物を収得する工程から成る方法として実施できる。

第 2 の本発明による粉末状組成物を製造できる方法として、第 4 の本発明においては、ヒドロキシプロピルメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセルロースおよび力ノレボキシメチルセルロースの製薬学的に許容されるアル力リ金属またはアル力リ土類金属塩から選ばれる水溶性化セルロース誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリプ口ピレングリコールのアルギン酸エステルを第 1 の水溶性高分子添加剤として 0. 05 %〜 1 % (重量/重量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸または酪酸を 0. 1 規定〜 1 2 規定の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された前記の第 1 の水溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 1 0 倍〜 1 30倍の範囲の重量のセフジトレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解含有する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液を、該酸性水溶液の温度を 1 0 °Cまたはそれ以下の温度に保持しながら、該酸性水溶液へ攪拌下に単独にまたは組合せて水酸化ナトリゥムまたは力リゥム、炭酸水素ナトリゥムまたはカリウム、あるいは炭酸ナトリウムまたは力リゥムの水溶液、もしくは水酸化アンモニゥムの水溶液を徐々に添加することにより中和し、しかもこの際には中和された反応液が pH6. 5〜 7. 1 の pH値を示すように前記の塩基性ナトリゥムまたは力リゥム化合物または水酸ィ匕アンモニゥムの添加量を調節し、且つその中和反応中にはセフジトレンピボキシル含有の水溶液を 1 0 °Cまたはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと第 1 の水溶性高分子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物から、析出した沈殿を濾過または遠心分離により採取し、採取された沈殿を、前記のセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液に含有されていた前記の第 1 の水溶性高分子添加剤とは異なる別の第 2 の水溶性高分子添加剤として、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口ース、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンを 0. 5 %〜 1 0 % (重量/重量、基準）の濃度で含む該第 2 の水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、しかもこの洗い操作中には、ここで用いた第 2 の水溶性高分子添加剤の水溶液から第 2 の水溶性高分子添加剤の少くとも一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさせ、次いで、洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキシル含有の粒子として、セフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、該セフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて 0. 5 %〜 5 %の割合での第 1 の水溶性高分子添加剤との均質な混合物のみから構成された粒子中央部または芯部を有し、且つ前記のセフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、前記の第 1 の水溶性高分子添加剤と、前記の第 2 の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から構成された粒子表面層を有するセフジトレンピボキシル含有粒子より専らなる黄色粉末状組成物を収得する工程より成ることを特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との混合物から構成されて且つ均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる黄色粉末状組成物の製造方法が提供される。

第 4 の本発明方法は、第 3 の本発明方法と同じ要領で実施することができる。

第 4 の本発明の方法は、好ましくは、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから選ばれた水溶性高分子添加剤を 0.05 %〜 1 % (重量/重量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸またはリン酸を 0.5 N〜 2.0 N の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された第 1 の水溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 10 倍〜 100 倍の範囲の重量のセフジトレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解含有する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液を、 5°Cまたはそれ以下の温度で該酸性水溶液へ攪拌下に 1N〜 2N 水酸化ナトリゥム水溶液または（および） 1N〜 2N 炭酸水素ナトリゥム水溶液の徐々な添加、または 1N〜 2N 水酸化アンモニゥム水溶液の徐々な添加により pH6.5〜 7.0 の pH値まで中和し、この中和反応中は中和反応混合物を 5°Cまたはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと前記の第 1 の水溶性高分子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物から、析出した沈殿を採取し、採取された沈殿を、前記の第 1 の水溶性高分子添加剤とは異なる別の第 2 の水溶性高分子添加剤として、ヒドロキシプ口ピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチルセルロースおよびポリビュルピロリドンから選ばれる水溶性高分子添加剤を 0. 5 %〜 1 0 % (重量/重量、基準）の濃度で含む水溶液で洗い、しかも、この洗い操作中には、ここで用いた第 2 の水溶性高分子添加剤の水溶液から第 2 の水溶性高分子添加剤の少くとも一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさせ、次いで、洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキシル非晶質物質と前記の第 1 の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から構成された粒子中央部または芯部を有し、且つセフジトレンピボキシル非晶質物質と第 1 の水溶性高分子添加剤と第 2 の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から構成された粒子表面層を有する粒子より専らなる黄色粉末状組成物を収得する工程から成る方法として実施できる。図面の簡単な説明

第 1 図は、本発明により後記の実施例 6 で得られたセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質混合物の粒子より専らなる粉末状組成物を粉末 X線回折装置で測定して得られた粉末 X線回折図のパターンを示す。

第 2 a 図は本発明により後記の実施例 6 で得られたセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質混合物より専らなる粒子中に含有されたセフジトレンピボキシル成分の赤外部吸収スベクトル（KBr錠法で測定）を示す。

第 2b 図は、セフジトレンピボキシルの結晶質物質 (PCT 国際公開 W098/ 12200 号明細書の実施例 1 で得られた斜方晶形物質である）の赤外部吸収スぺクトル（KBr 錠法で測定）を示す。これら赤外部吸収スペクトル図における矢印は、 1 YSOcnr¹の波長での吸収ピークを指す。発明を実施するための最良の形態

次に、本発明を代表的な実施例について具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されない。なお、後記の実施例 1〜 14 で用いられたセフジトレンピボキシルの結晶質物質は、 PCT 国際公開 W098 2200 号の実施例 1 で得られたセフジトレンピボキシルの斜方晶形（orthorhombic)物質（mp.215。C、純度約 97%) である。

後記の実施例 1〜 3 は、第 1 の本発明による黄色粉末状組成物の製造を例示し、また実施例 4〜 14 は第 2 の本発明による黄色粉末状組成物の製造を例示する。

実施例 1

7— [(Z)— 2—（2—ァミノチアゾーノレ一 4ーィノレ）一 2—メトキシィミノアセトアミド ]— 3— [(Z)— 2- (4—メチノレチアゾールー 5 -ィノレ）ェテ二ノレ ]— 3—セフエム—4-力ノレボン酸ビバロイノレォキシメチルエステルすなわちセフジトレンピボキシルの結晶質物質（20g)を、ヒドロキシプロピルセルロース (200mg)を溶解し且つ IN の濃度で塩酸を含む酸性水溶液 ( 140ml )に溶解時間 11 分をかけて溶解した。この溶解操作中は、水溶液を 5°C以下の温度に保った。セフジトレンピボキシルが完全に溶解した酸性の水溶液（pHO.6)をこうして作り、これに対して 5°C以下の温度で 1N のァンモニァ水（約 138ml)を徐々に 60 分間かけて滴下して中和した（pH7.0)。沈殿が析出した。析出した沈殿を含む中和反応混合物を 5°C以下で一晩攪拌した。

析出した沈殿を濾過により採取した後、 0.5 % (重量）のヒドロキシプロピルセルロースの水溶液（60ml )で良く洗った。洗った沈殿を減圧下に乾燥した。セフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースとの均質混合物から各々構成された多数の微粒子から専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 19.6g が得られた。得られた黄色粉末に含まれた微粒子の表面を電子顕微鏡 (倍率、 10000 倍）下で観察すると、これら微粒子の表面は一つの単一な均一の相（phase)または組織（texture)を有すると認められた。

また、得られた黄色粉末に含まれた微粒子中のヒドロキシプロピノレセノレロースの含量は、ガスクロマトグラフィ一による分析からセフジトレンピボキシル成分に基づいて 1% (重量）であると計算された。さらに、それら微粒子を前記の粉末 X線回折分析装置で調べると、得られた X線回折図のパターンに回折角のピークが認められず、従ってそれら微粒子中のセフジトレンピボキシル成分は非晶質物質であると判明した。

実施例 2

セフジトレンピボキシル結晶質物質（5 g)を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（50mg)および I N- HC 1 を溶解含有する酸性の水溶液（35m l )に溶解時間 1 0 分をかけて 5 °C以下で溶解した。得られた水溶液はセフジトレンピボキシルを完全に溶解した酸性の水溶液（pH 1 · 32)であつた。この酸性水溶液へ 5°C以下で、 1 N のアンモニア水 (約 33m l ) を 30 分力ナて徐々に滴下して中和した ( pH6. 9 ) 。沈殿が析出した。中和反応混合物を 5°C以下で一晩攪拌した。析出した沈殿を濾過により採取した後、 0. 5 % (重量）のヒドロキシプロピルメチルセノレロースの水溶液（ 1 5m l )で良く洗った。洗った沈殿を減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質混合物から各々構成された多数の微粒子から専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 4. 9 gが得られた。

得られた黄色粉末に含まれた微粒子中のヒドロキシプ口ピルメチルセルロースの含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 1 % (重量）であると計算された。さらに、得られた微粒子を前記の粉末 X線回折分析装置で調べると、それら微粒子中に存在するセフジトレンピボキシル成分は非晶質物質であると判明した。実施例 3

セフジトレンピボキシル結晶質物質（5 g)を、ポリビ二ルピロリドン（50mg)および 1 規定の濃度の HC 1 を溶解する酸性の水溶液（35m l )に 1 0 分かけて 5°C以下で溶解した。セフジトレンピボキシルを完全に溶解、含有する酸性の水溶液（pHO . 4 )を得た。この得られた酸性水溶液に対して、 30 分かけて徐々に 1 規定のアンモニア水（約 34m l )を滴下して加えて 5 °C以下で中和反応を行った。中和反応中に沈殿が析出した。こうして得られた沈殿を含む中和反応混合物（pH6. 8 )を 5°C以下で一晩攪拌した。

析出した沈殿を濾過により採取し、その沈殿を 0. 5 % (重量）のポリビニルピロリドンの水溶液（ 1 5m l )で良く洗つた。洗われた沈殿を減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とポリビニルピロリドンとの均質混合物から各々構成された多数の微粒子より専らなる黄色粉末の 4. 9 gが得られた。

得られた黄色粉末に含まれた微粒子中のポリビニルビロリドンの含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 1 % (重量）であると計算された。得られた微粒子を前記の粉末 X線回折分析装置で調べると、それら微粒子中に存在するセフジトレンピボキシル成分は非晶質物質であると判明した。

実施例 4

セフジトレンピボキシル結晶質物質（ 1 0g)を、約 1 g のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ 1 %の濃度で）および 1 規定の濃度の HC1 を溶解含有する酸性の水溶液 (100ml)に 10°C以下の温度で溶解した。セフジトレンピボキシルを完全に溶解した酸性の水溶液を得た。この酸性の水溶液に対して、 1 規定の水酸化ナトリゥム水溶液 (100ml)を滴下により 5°C以下の温度に保ちつつ徐々に加えて中和反応を行った。この中和反応中には、水溶液から沈殿が徐々に析出した。沈殿を含む中和反応混合物を 5°C以下で一晩攪拌した。

その後、中和反応混合物を濾過し、濾別された沈殿を減圧濾過装置に入れ、さらに 1% (重量）のヒドロキシプ口ピルセルロースの水溶液を加えて沈殿を押し洗いした。洗われた沈殿を減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシノレとヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースと力らなる混合物から各々構成された多数の微粒子から専らなる黄色粉末の 9.6gが得られた。

得られた黄色粉末に含まれた微粒子を粉末 X線回折分析装置（ガイガーフレックス 2027、理学電気株式会社製）で調べて、該微粒子の粉末 X線回折の回折図を得た。得られた X線回折図パターンを解析した結果、回折角のピークが認められず、該微粒子中に存在するセフジトレンピボキシル成分は非晶質物質であることが証明された。得られた黄色粉末に含まれた微粒子中のヒドロキシプ口ピノレメチノレセノレロースおよびヒドロキシプロピノレセノレロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 2 % (重量）であると算定された。

更に、前記のように中和反応混合物から採取された沈殿を洗う操作に用いたヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、洗い操作の後に集めて回収し、洗いに使用後のヒドロキシプロピルセルロース水溶液に残留したヒドロキシプロピルセルロースの残留量の総量を測定した。このように測定されたヒドロキシプロピルセルロースの残留総量は、ヒドロキシプロピルセルロースの当初の総使用量よりも実質的に少いことが認められた。このことから、上記の沈殿の洗い操作中には、洗い操作に用いたヒドロキシプロピルセルロース水溶液から、溶質のヒドロキシプロピルセルロース成分が沈殿の少くとも表面中に移行したと推認された。

さらにまた、得られた黄色粉末に含まれた微粒子から数個の微粒子を取り、そのような微粒子の表面を電子顕微鏡（倍率 1 0000 倍）下で調べると、それらの粒子表面は単一な均一の組織を示すことが認められた。しかも、粒子表面中には、セフジトレンピボキシルの独立し粒 ( g r a i n s )あるレ、はヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースの独立した粒の存在が実質的に観察されなかった。

実施例 5

セフジトレンピボキシルの結晶質物質（50 g )を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（500mg)および 1 規定の濃度の HC 1 を溶解、含有する酸性の水溶液（350m l )に対して、 5°C以下の温度で保ちつつ 45 分間かけて溶解した。得られた水溶液をミリポア（1 μ m)のメンブランフィルターで濾過して、不溶固体を除去した。こうして得られたセフジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液を得た。

得られた酸性の水溶液に対して、 5 °C以下の温度に保ちながら、 1 規定の水酸化ナトリウム水溶液（3 1 5m l )を徐々に滴下して加えて pH3. 3 まで中和し、次いで 1 規定の炭酸水素ナトリゥム水溶液（43. 5m l )を徐々に加えて pH 7. 0 にまで中和した。これら無機塩基水溶液の滴下の完了には、合計で 1 . 5 時間をかけた。

この中和反応中には、沈殿が徐々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む中和反応液を 5 °C以下の温度で一晩攪拌し、その後に再び 1 規定の炭酸水素ナトリゥム水溶液の滴下により反応混合物の pH を pH7. 0 に調整した。

こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を採取した。得られた沈殿を、 0. 5 % (重量）のヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ 1 50m l )で良く洗った。洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 48. 5 gが得られた。

得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 1 . 1 % (重量）であると計算された。得られた微粒子を粉末 X線回折分析装置に入れて調べた。得られた X線回折図のパターンを解析すると、回折角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含まれたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在すると認められた。また、得られた微粒子の数個を電子顕微鏡下で観察すると、その粒子表面は、一つの単一な均一の組織を有することが認められたが、独立した粒 ( gra i n s ) が粒子表面中に実質上は存在しないことが認められた。

本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチノレセノレロースとヒドロキシプロピノレセノレロースとの均質な混合物から構成されたような構造を有すると考えられる。比較例 1

実施例 5 の方法を、ヒドロキシプロピルメチルセル口ースおよびヒドロキシプロピルセルロースの使用を全く省略した以外は、実施例 5 とほぼ同じ手法で反復した。すなわち、セフジトレンピボキシル結晶質物質（5g)を、 1 規定の濃度で HC1 を含む水（50ml)に 5°C以下の温度に保ちつつ、 23 分間かけて溶解した。セフジトレンピボキシルが酸性水に完全に溶解した後に、得られたセフジトレンピボキシルの酸性水溶液に対して、 5°C以下の温度に保ちつつ、 1 規定の水酸化ナトリウム水溶液（40ml) を徐々に滴下して pH2.1 まで中和し、次いで 1 規定の炭酸水素ナトリゥム水溶液（10ml)を滴下して加えて中和した。これら無機塩基水溶液の添加の完了には、合計で 27分間をかけた。

こうして得られた沈殿を含む中和反応混合物（pH6.2) を 5°C以下で 1.5 時間攪拌し、さらに 1 規定の炭酸水素ナトリゥム水溶液の滴下により反応混合物を pH7.0 にまで中和した。

この中和反応中には、水溶液からセフジトレンピボキシルの沈殿が析出した。得られた中和反応混合物を 5°C 以下で一晩攪拌した。

こうして得られた沈殿を含む中和反応混合物から濾過により、析出した.沈殿を採取し、さらに沈殿を 5°Cの冷水（25ml)で良く洗った。洗った沈殿を乾燥すると、セフジトレンピボキシルの結晶質物質よりなる微粉末（4. 4 g) が得られた。ここで得られた微粒子を粉末 X線回折分析装置で調べると、得られた X線回折図のパターンに回折角のピークが見出された。従って、得られた微粉末に含まれたセフジトレンピボキシル成分は結晶質の形で存在すると認められた。

実施例 6

セフジトレンピボキシル結晶質物質（50g) を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（500mg)および 1 規定の濃度の HC 1 を溶解、含有する酸性の水溶液（350m l )に対して、 5°C以下の温度に保ちつつ 45分間かけて溶解した。得られた水溶液をミリポア（Ι μ ΐϋ)のメンブランフィルタ一で濾過して、不溶固体を除去した。こうして、セフジトレンピボキシノレ、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液を得た。

得られた酸性の水溶液に対して、 5 °C以下の温度に保ちながら、 1 N のアンモニア水、すなわち 1 規定の水酸ィ匕アンモニゥム水溶液（33 1 ml )を徐々に滴下して pH7. 0 まで中和した。このアンモニア水の滴下の完了には、合計で 1 . 5 時間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和反応液を 5 °C以下の温度で一晩攪拌し、その後に再び 1 規定のアンモニア水の滴下により反応混合物の pH を 7. 0 に調整した。

こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を採取した。得られた沈殿を、 0. 5 % (重量）のヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ 1 50m l )で良く洗った。洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセル口ースとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 48. 8 gが得られた。

得られた黄色粉末に含有された微粒子を高速液体クロマトグラフィ一による分析にかけると、微粒子中のセフジトレンピボキシル成分の含量は、微粒子の重量に基づいて 96 % (重量）であると認められた。また微粒子中のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 1 . 3 % (重量）であると計算された。

得られた微粒子を粉末 X線回折分析装置（ガイガーフレックス 2027、理学電気株式会社製）に入れて調べた。得られた粉末 X線回折図のパターンを解析すると、回折角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含まれたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在すると認められた。また、得られた微粒子の数個を電子顕微鏡下で観察すると、その微粒子表面は、一つの単一な均一の組織を有することが認められたが、独立した粒 ( gr a i n s )が粒子表面中に実質的に存在しないことが認められた。

本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら微粒子の中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチノレセノレロースとヒドロキシフ。口ピノレセノレロースとの均質な混合物から構成されたような構造を有すると考えられる。

本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子を粉末 X線回折分析装置（ガイガーフレックス 2027、理学電気株式会社製）で測定して得られた粉末 X線回折の回折図を添付図面の第 1 図に示す。

また、前記の微粒子を赤外部吸収スぺクトル測定装置に入れて、該微粒子に含まれたセフジトレンピボキシル非晶質物質の赤外部吸収スぺクトル（ KB r 錠法）を測定した。

得られた赤外部吸収スペクトル図を添付図面の第 2 a 図に示す。本例で出発原料として用いられたセフジトレンピボキシル結晶質物質の同様に測定した赤外部吸収スぺクトル図を添付図面の第 2 b 図に示す。

比較例 2 実施例 6 の方法を、ヒドロキシプロピルメチルセル口ースおよびヒドロキシプロピルセルロースの使用を省略した以外は、実施例 6 とほぼ同じ手法で反復した。

すなわち、セフジトレンピボキシル結晶質物質（20g) を、 1 規定の濃度で HC1 を含む水（190ml)に 5°C以下の温度に保ちつつ、 3 時間かけて溶解した。セフジトレンピボキシルが酸性水に完全に溶解した後に、ミリポア（ 1.0 μ m)のメンブランフイノレターで濾過した。得られたセフジトレンピボキシルの酸性水溶液に対して、 5 °C以下の温度に保ちつつ、 1 規定のアンモニア水（192ml)を徐々に滴下して pH6.03 まで中和した。こうして得られた沈殿を含む中和反応混合物（pH6.03)を 5°C以下で一晩攪拌し、次いで再び 1 規定のアンモニア水の滴下により反応混合物を pH5.8 に調整した。この中和反応中には、水溶液からセフジトレンピボキシルの沈殿が析出した。得られた中和反応混合物を 5°C以下で一晩攪拌した。

こうして得られた沈殿を含む中和反応混合物から濾過により、析出した沈殿を採取し、さらに沈殿を 5°Cの冷水（60ml)で良く洗った。洗った沈殿を乾燥すると、セフジトレンピボキシルの結晶質物質よりなる微粉末

( 19.4g)が得られた。ここで得られた微粉末を粉末 X線回折分析装置で調べると、得られた X線回折図のパターンに回折角のピークが見出された。従って、得られた微粒子に含まれたセフジトレンピボキシル成分は、結晶質の形で存在すると認められた。

実施例 7

セフジトレンピボキシル結晶質物質（5 g)を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（50mg)および 1 規定の濃度の HC 1 を溶解、含有する酸性の水溶液（35ml )に対して、 5 °C以下の温度に保ちつつ 1 6 分間かけて溶解した。こうして、セフジトレンピボキシノレ、ヒドロキシプロピノレメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液（pHO . 8 )を得た。

得られた酸性の水溶液に対して、 5 °C以下の温度に保ちながら 1 N のアンモニア水（約 34ml )を徐々に滴下して pH6. 7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了には、 33 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む中和反応液を 5 °C以下の温度で一晩攪拌した。

こうして得られた中和反応混合物を濾過して沈殿を採取した。得られた沈殿を、 0. 5 % (重量）のヒドロキシプ口ピルセルロース水溶液（75ml )で良く洗った。洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 4. 8g が得られた。

得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースおよびヒドロキシプロピノレセノレロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 1 · 1 % (重量）であると計算された。

得られた微粒子を粉末 X線回折分析装置に入れて調べた。得られた X線回折図のパターンを解析すると、回折角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含まれたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在すると認められた。また、得られた微粒子の数個を電子顕微鏡の下で観察すると、その粒子表面は、単一な均一の相または組織を有することが認められた。

本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプ口ピルメチノレセノレロースとヒドロキシプロピノレセノレロースとの均質な混合物から構成されたような構造を有すると考えられる。

実施例 8

セフジトレンピボキシル結晶質物質（5 g)を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ 1 OOmg)および 1 規定の濃度の HC 1 を溶解、含有する酸性の水溶液（35m l )に対して、 5°C以下の温度に保ちつつ 1 0 分間かけて溶解した。こうして、セフジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液（pHO . 7 )を得た。

得られた酸性の水溶液に対して、 5 °C以下の温度に保ちながら 1 N のアンモニア水（約 34m l )を徐々に滴下して pH 7. 0 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了には、 30 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む中和反応液を 5°C以下の温度で一晩攪拌した。

こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を採取した。得られた沈殿を、 0. 5 % (重量）のヒドロキシプロピルセルロース水溶液（1 5m l )で良く洗った。洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシノレ非晶質物質とヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 5 g が得られた。

得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースおよびヒドロキシプロピノレセノレロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 2 · 0 % (重量）であると計算された。

得られた微粒子を粉末 X線回折分析装置に入れて調べた。得られた X線回折図のパターンを解析すると、回折角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含まれたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在すると認められた。

本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチノレセノレロースとヒドロキシプロピノレセノレロースとの均質な混合物から構成されたような構造を有すると考えられる。

実施例 9

セフジトレンピボキシル結晶質物質（5 g)を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（40mg)および 1 規定の濃度の HC 1 を溶解、含有する酸性の水溶液（35ml )に対して、 5°C以下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解した。こうして得られてセフジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液（pHO . 4 )を得た。

得られた酸性の水溶液に対して、 5 °C以下の温度に保ちながら 1 N のアンモニア水（約 34ml )を徐々に滴下して pH 6. 9 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了には、 30 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和反応液を 5°C以下の温度で一晩攪拌した。

こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を採取した。得られた沈殿を、 0. 5 % (重量）のヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ 1 5m l )で良く洗った。洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシノレ非晶質物質とヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口一スとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 5 g が得られた。

得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースおよびヒドロキシプロピノレセノレロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 1 . 1 % (重量）であると計算された。得られた微粒子を粉末 X線回折分析装置に入れて調べた。得られた X線回折図のパターンを解析すると、回折角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含まれたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在すると認められた。

本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチノレセノレロースとヒドロキシプロピノレセノレロースとの均質な混合物から構成されたような構造を有すると考えられる。実施例 10

セフジトレンピボキシル結晶質物質（5g)を、ヒドロキシプロピルセルロース（50mg)および 1 規定の濃度の HC1 を溶解、含有する酸性の水溶液（35ml)に対して、 5°C以下の温度に保ちつつ 10分間かけて溶解した。こうして、セフジトレンピボキシノレ、ヒドロキシプロピノレセノレロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液 (pHO.7)を得た。

得られた酸性の水溶液に対して、 5°C以下の温度に保ちながら 1N のアンモニア水（約 34ml)を徐々に滴下して pH6.7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了には、 36 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む中和反応液を 5°C以下の温度で一晩攪拌した。

こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を採取した。得られた沈殿を、 0.5 % (重量）のヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液（ 15ml )で良く洗った。洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 5g が得られた。

得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシプロピノレセノレロースおよびヒドロキシプロピルメチルセノレロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 1 % (重量）であると計算された。

本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセノレロースとを含む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピノレメチノレセルロースとの均質な混合物から構成されたような構造を有すると考えられる。実施例 1 1

セフジトレンピボキシル結晶質物質（5 g)を、ヒドロキシプロピルセルロース（50mg)および 1 規定の濃度の HC 1 を溶解、含有する酸性の水溶液（35m l )に対して、 5 °C以下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解した。こうして得られてセフジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液（pHO . 3 )を得た。

得られた酸性の水溶液に対して、 5 °C以下の温度に保ちながら 1 N のアンモニア水（約 34. 5ml )を徐々に滴下して pH6. 9 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了には、 43 分間をかけ ft。この中和反応中には、沈殿が徐々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和反応液を 5 °C以下の温度でー晚攪拌した。

こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を採取した。得られた沈殿を、 0. 5 % (重量）のメチルセルロース水溶液（1 5m l )で良く洗った。洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 4. 9 gが得られた。

得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシプロピノレセノレロースおよびメチノレセノレロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 1 % (重量）であると計算された。

本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら微粒子の中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースとを含む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシノレ非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースとメチルセル口ースとの均質な混合物から構成されたような構造を有すると考えられる。

実施例 12

セフジトレンピボキシル結晶質物質（5g)を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（50mg)および 1 規定の濃度の HC 1 を溶解、含有する酸性の水溶液（35m l )に対して、 5 °C以下の温度に保ちつつ 1 0 分間力けて溶解した。こうして得られてセフジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液（pH l . 1 )を得た。

得られた酸性の水溶液に対して、 5 °C以下の温度に保ちながら 1 N のアンモニア水（約 34ml )を徐々に滴下して pH7. 0 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了には、 50 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和反応液を 5°C以下の温度で一晩攪拌した。

こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を採取した。得られた沈殿を、 0. 5 % (重量）のヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ 1 5m l )で良く洗った。洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセノレロースとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 4. 9 g が得られた。

得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシプロピノレメチルセノレロースおよびヒドロキシプロピノレセノレロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 1 . 1 % (重量）であると計算された。得られた微粒子を粉末 X線回折分析装置に入れて調べた。得られた X線回折図のパターンを解析すると、回折角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含まれたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在すると認められた。

本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセノレロースとを含む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプ口ピルメチノレセノレロースとヒドロキシプロピノレセノレロースとの均質な混合物から構成されたような構造を有すると考えられる。

実施例 1 3

セフジトレンピボキシル結晶質物質（5 g)を、メチルセルロース（50mg)および 1 規定の濃度の HC 1 を溶解、含有する酸性の水溶液（35m l )に対して、 5 °C以下の温度に保ちつつ 1 6 分間かけて溶解した。こうして得られてセフジトレンピボキシル、メチルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液（pHO . 4 )を得た。

得られた酸性の水溶液に対して、 5 °C以下の温度に保ちながら 1 N のアンモニア水（約 34m l )を徐々に滴下して pH6. 7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了には、 40 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和反応液を 5°C以下の温度で一晩攪拌した。

こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を採取した。得られた沈殿を、 0. 5 % (重量）のヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ 1 5m l )で良く洗った。洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とメチルセルロースとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 4. 9 gが得られた。

得られた黄色粉末に含有された微粒子中のメチルセルロースおよびヒドロキシプロピノレセルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 2 % (重量）であると計算された。

本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とメチルセルロースとを含む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシル非晶質物質とメチルセノレロースとヒドロキシプロピルセルロースとの均質な混合物から構成されたような構造を有すると考えられる。

実施例 14

セフジトレンピボキシル結晶質物質（5 g)を、メチルセノレロース（50mg)および 1 規定の濃度の HC 1 を溶解、含有する酸性の水溶液（35m l )に対して、 5 °C以下の温度に保ちつつ 1 0 分間かけて溶解した。こうして得られてセフジトレンピボキシル、メチルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液（pHO . 3 )を得た。

得られた酸性の水溶液に対して、 5 °C以下の温度に保ちながら 1 N のアンモニア水（約 34. 5ml )を徐々に滴下して pH 6. 7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了には、 23 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和反応液を 5°C以下の温度でー晚攪拌した。

こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を採取した。得られた沈殿を、 0. 5 % (重量）のヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液（ 1 5m l )で良く洗った。洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とメチルセルロースとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 4. 9 gが得られた。

得られた黄色粉末に含有された微粒子中のメチルセルロースおよびヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて 1 . 1 % (重量）であると計算された。

本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら微粒子の中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とメチルセルロースとを含む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシノレ非晶質物質とメチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質な混合物から構成されたような構造を有すると考えられる。

試験例 1

前記の実施例 6 で得られたところの、セフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセル口一スとを含む均質混合物から実質的に構成された粒子であって且つ表面層中にはヒドロキシプロピルセルロースを追加的に含有する粒子から専らなる黄色粉末（本発明組成物）の 1 g をとり、 37°Cで約 0. 1 規定の HC 1 を含む酸性の水（pH l . 2 )の 250ml に入れて 37°Cで 2 時間攪拌した。得られた水溶液をミリポア（ 1 μ m)のメンブランフィルタ一で通して不溶固体を除去した。こうして得られたセフジトレンピボキシルと前記の水溶性セルロース誘導体を溶解、含有する透明な水溶液中のセフジトレンピボキシルの濃度を測定した。この測定試験によると、前記の黄色粉末に含まれたセフジトレンピボキシル非晶質物質は、 37°Cで前記の酸性の水に対して少くとも 4mg/m l の溶解度を有すると認められた。

他方、原料として用いたセフジトレンピボキシル結晶質物質（PCT 出願国際公開 W098/ 12200 号の実施例 1 で得た斜方晶形物質）を用いて、上記と同様の試験により、それの溶解度を測定した。この結晶質物質は、 37 °Cで前記の酸性の水に対して約 0 · 4mg/ml の溶解度を有するにすぎなかった。

試験例 2

先の実施例 6 で得られた黄色粉末状組成物の 5 g を、密閉した容器に入れて、この容器内で乾燥した空気雰囲気下に 40°Cで 4 ヶ月保存した。この保存後に、黄色粉末状組成物を容器から取出し、実施例 6 で用いたと同じ粉末 X線回折分析装置で X線回折図を測定した。得られた X線回折図のパターンを解析したが、回折角のピークが認められなかった。従って、 40°Cで 4 ヶ月保存した後、上記の黄色粉末に含まれている微粒子中に存在するセフジトレンピボキシルは、非晶質の形のままであると認められ、結晶学的な安定性を有すると認められた。

産業上の利用可能性

本発明によって提供されたところの、セフジトレンピボキシル非晶質物質と水溶性高分子添加剤、例えば水溶性化セルロース誘導体との均質な混合物から構成された粒子から専らなる黄色粉末状組成物は、経口投与できて、広範囲な抗菌スぺクトルを有する、経口投与用の抗菌剤として有用である。本組成物に含有されたセフジトレンピボキシル成分は、塩酸を含む pH 約 1 . 2 の酸性の水に高い溶解度を有するので、経口投与された時に高い治療有効性を示す。

Claims

請求の範囲

1 . 7— 〔（Z)— 2_ (2—ァミノチアソ、一ノレ一 4 ィノレ）一 2— メトキシイミノアセトアミド〕 - 3- 〔（Z) - 2- ( 4-メチルチァゾーノレ— 5—ィノレ）ェテニル〕 —3—セフエム—4—力ルボン酸ビバロイルォキシメチルエステル、すなわちセフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質 ( i ) と、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシプロピノレセルロース、メチノレセノレロースおよびカルボキシメチルセルロースの製薬学的に許容されるアル力リ金属またはアル力リ土類金属塩から選ばれるセルロースの製薬学的に許容される水溶性化誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリプ口ピレングリコールのアルギン酸エステルである水溶性高分子添加剤（i i ) との均質な混合物から各々構成された固体粒子より専らなる黄色粉末状組成物であって、しかも前記の固体粒子内に含有された水溶性高分子添加剤 ( i i )は、該粒子中にセフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて 0. 5 %〜 5 %の割合で存在し、さらに該粒子は 1 20°Cまたはそれ以上の温度で溶融するが、一つの明確な融点を示すことがなく、また該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物質（ i )は、粉末 X 線回折分析図に回折角のピークを示さず、しかもその赤外部吸収スぺクトル（KBr 錠法で測定）において、セフジトレンピボキシルの斜方晶形（orthorhombic)の物質の赤外部吸収スぺクトルの 1750cm—¹ の波長でのシャープな吸収ピークに比べて実質的にブロードな吸収ピークを 1750cm—¹ の波長において示す非晶質セフジトレンピボキシルであり、さらに該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物質（ i ) は、塩酸含有の酸性の水 (pHl.2)に 37°Cで少くとも 4mg/ml の溶解度で溶解でき、さらに 40°Cで 4 ヶ月にわたり密閉容器内で乾燥条件下で保存した場合に結晶化を起さない結晶学的安定性を有するものであることを特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との均質混合物から各々構成された粒子であつて、均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる経口投与可能な黄色粉末状組成物。

2. セフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、セフジトレンピボキシルの重量に基づいて 1 %〜 3 %の範囲の割合で混合された水溶性高分子添加剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレ口 —スまたはポリビニルピロリドンとの均質な混合物から各々構成された粒子より専らなる請求の範囲 1 に記載の組成物。

3. 7 〔（Z)—2—（2—ァミノチアゾ、ーノレー 4-ィノレ）一 2— メトキシイミノアセトアミド〕 -3- 〔（Z)- 2- (4-メチルチ了ゾ一ノレ— 5 -ィノレ）ェテニノレ〕 —3—セフエム—4-力ノレボン酸ピノくロイルォキシメチルエステル、すなわちセフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質 ( i ) と、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロースおよびカノレボキシメチルセルロースの製薬学的に許容されるアル力リ金属またはアル力リ土類金属塩から選ばれるセルロースの製薬学的に許容される水溶性化誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリプロピレングリコールのアルギン酸エステルである第 1 の水溶性高分子添加剤（i i )との混合物から実質的に各々構成された粒子より専らなる黄色粉末状組成物であって、しかも前記のの粒子の表面層より下方に位置する粒子中央部または芯部は、セフジトレンピボキシル非晶質物質 ( i )と第 1 の水溶性高分子添加剤（i i ) との均質な混合物のみから構成されるが、前記の粒子の表面層は、該表面層より下方に位置する粒子中央部または芯部内に存在する第 1 の水溶性高分子添加剤（i i )とは異なる別の第 2 の水溶性高分子添加剤（i i i ) として、追加的に配合されたヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセルロース、メチルセノレロースまたはポリビニルビロリドンと、セフジトレンピボキシル非晶質物質（i ) と、第 1 の水溶性高分子添加剤（i i ) との均質な混合物から構成されており、さらに前記の粒子内に含有された第 1 の水溶性高分子添加剤（ii) と第 2 の水溶性高分子添加剤 (i i i) とは、該粒子中に含有されたセフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて合計で 0.5 %〜 5 %の割合で存在し、さらに該粒子は 120°Cまたはそれ以上の温度で溶融するが、一つの明確な融点を示すことがなく、また該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物質（i)は、粉末 X 線回折分析図に回折角のピークを示さず、しかもその赤外部吸収スペクトル（KBr 錠法で測定）において、セフジトレンピボキシノレの斜方晶形 (orthorhombic) の物質の赤外部吸収スぺクトノレの 1750cm"¹ の波長でのシャープな吸収ピークに比べて実質的にブロードな吸収ピークを 1750cm—¹ の波長において示す非晶質セフジトレンピボキシルであり、さらに該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物質 (i)は、塩酸含有の酸性の水（pHl.2)に 37°Cで少くとも 4mg/ml またはそれ以上の溶解度で溶解でき、さらに 40°Cで 4 ヶ月にわたり密閉容器内で乾燥条件下で保存した場合に結晶化を起さない結晶学的安定性を有するものであることを特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との混合物から各々構成された粒子であって、均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる経口投与可能な黄色粉末状組成物。

4. 組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質な混合物から構成されるが、粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ヒドロキシプロピノレセノレロースまたはメチノレセルロースとの均質な混合物から構成されるものである請求の範囲 3 に記載の組成物。

5. 組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースとの均質な混合物から構成されるが、該粒子の表面層はセフジトレンピボキシノレ非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースとの均質な混合物から構成されるものである請求の範囲 3 に記載の組成物。

6. 組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とメチルセルロースとの均質な混合物から構成されるが、該粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶質物質とメチルセルロースと、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースまたはヒドロキシプロピノレセノレロースとの均質な混合物から構成されるものである請求の範囲 3 に記載の組成物。

7. 組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質とポリビニルピロリドンとの均質な混合物から構成されるが、該粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶質物質とポリビニルピロリドンと、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースまたはヒドロキシプロピノレセノレロースまたはメチルセルロースとの均質な混合物から構成されるものである請求の範囲 3 に記載の組成物。

8. ヒドロキシフ。口ピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロースおよびカノレボキシメチルセルロースの製薬学的に許容されるアル力リ金属またはアルカリ土類金属塩から選ばれる水溶性化セルロース誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリビエルビロリドンまたはポリプロピルグリコールのァルギン酸エステルを水溶性高分子添加剤として 0.05%

〜 1% (重量/重量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸または酪酸を 0. 1 規定〜 12 規定の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された前記の水溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 10 倍〜 130 倍の範囲の重量の 7- 〔（Z) -

2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル）- 2-メトキシイミノアセトアミド〕 -3- 〔（Z)- 2- (4-メチルチアゾール -5-ィル）ェテュル Ί -3-セフエム -4-力ノレボン酸ピノくロイルォキシメチルエステル、すなわちセフジトレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解、含有する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液を、該酸性水溶液の温度を 1 0 °Cまたはそれ以下の温度に保持しながら、該酸性水溶液へ攪拌下に単独にまたは組合せて水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、あるいは炭酸ナトリウムまたは力リウムの水溶液、もしくは水酸化アンモニゥムの水溶液を徐々に添加することにより中和し、しカゝもこの際には中和された反応液が pH 6. 5〜7 . 1 の pH値を示すように前記の塩基性のナトリゥムまたは力リゥム化合物または水酸化アンモニゥムの添加量を調節し、且つその中和反応中には前記のセフジトレンピボキシル含有の水溶液を 1 0°Cまたはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと水溶性高分子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物から、析出した沈殿を濾過または遠心分離により採取し、採取された沈殿を、前記の水溶性高分子添加剤と同じ種類の水溶性高分子添加剤を 0. 5 %〜 1 0 % (重量/重量、基準）の濃度で含む該水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、しかもこの洗い操作中には、ここで用いた水溶性高分子添加剤水溶液からの水溶性高分子添加剤の少くとも一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさせ、次いで洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、該セフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて 0. 5 %〜 5。/。の割合での前記の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成された粒子より専らなる黄色粉末状組成物を収得する工程より成ることを特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との均質混合物から各々構成されて且つ均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる黄色粉末状組成物の製造方法。

9 . ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロースおよびポリビニルピロリドンから選ばれた水溶性高分子添加剤を 0. 05 %〜 1 % (重量ノ重量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸またはリン酸を 0. 5 N〜2. 0 N の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された水溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 1 0 倍〜 1 00 倍の範囲の重量のセフジトレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解、含有する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液を、 5 °Cまたはそれ以下の温度で該酸性水溶液へ攪拌下に 1 N〜 2 N 水酸化ナトリゥム水溶液または（および） 1 N〜 2N 炭酸水素ナトリゥム水溶液の徐々な添加、または 1 N〜 2N 水酸化アンモニゥム水溶液の徐々な添加により pH6. 5〜 7 . 0 の pH値まで中和し、この中和反応中は中和反応混合物を 5 °Cまたはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと前記の水溶性高分子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物から、析出した沈殿を採取し、採取された沈殿を、前記の水溶性高分子添加剤と同じ種類の水溶性高分子添加剤を 0. 5 %〜 1 0 % (重量 Z重量、基準）の濃度で含む水溶液で洗い、次いで、洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキシル非晶質物質と、セフジトレンピボキシルの重量に基づいて 1 %〜 3 %の割合での前記の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成された粒子より専らなる黄色粉末状組成物を収得する工程から成る、請求の範囲 8 に記載の方法。

1 0. ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロースおよびカルボキシメチルセルロースの製薬学的に許容されるアル力リ金属またはアル力リ土類金属塩から選ばれる水溶性化セルロース誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリビュルピロリドンまたはポリプロピルグリコールのァルギン酸エステルを第 1 の水溶性高分子添加剤として 0. 05 %〜 1 % (重量/重量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸または酪酸を 0. 1 規定〜 1 2 規定の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された前記の第 1 の水溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 1 0 倍〜 1 30 倍の範囲の重量のセフジトレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解、含有する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液を、該酸性水溶液の温度を 1 0 °Cまたはそれ以下の温度に保持しながら、該酸性水溶液へ攪拌下に単独にまたは組合せて水酸化ナトリゥムまたはカリウム、炭酸水素ナトリウムまたは力リウム、あるいは炭酸ナトリウムまたはカリウムの水溶液、もしくは水酸化アンモニゥムの水溶液を徐々に添加することにより中和し、しかもこの際には中和された反応液 pH 6. 5〜7 . 1 の pH値を示すように前記の塩基性ナトリゥムまたは力リゥム化合物または水酸化アンモニゥムの添加量を調節し、且つその中和反応中にはセフジトレンピボキシル含有の水溶液を 1 0 °Cまたはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと第 1 の水溶性高分子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物から、析出した沈殿を濾過または遠心分離により採取し、採取された沈殿を、前記のセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液に含有されていた前記の第 1 の水溶性高分子添加剤とは異なる別の第 2 の水溶性高分子添加剤として、ヒドロキシプロピルメチルセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース . メチノレセノレロースまたはポリビニルピロリドンを 0. 5 %〜 1 0 % (重量/重量、基準）の濃度で含む該第 2 の水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、しかもこの洗い操作中には、ここで用いた第 2 の水溶性高分子添加剤の水溶液から第 2 の水溶性高分子添加剤の少くとも一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさせ、次いで、洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキシル含有の粒子として、セフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、該セフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて 0. 5 %〜 5 %の割合での第 1 の水溶性高分子添加剤との均質な混合物のみから構成された粒子中央部または芯部を有し、且つ前記のセフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、前記の第 1 の水溶性高分子添加剤と、前記の第 2 の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から構成された粒子表面層を有するセフジトレンピボキシル含有粒子より専ら黄色粉末状組成物を収得する工程より成ることを特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との混合物から各々構成されて且つ均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる黄色粉末状組成物の製造方法。

1 1 . ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロースおよびポリビニルピロリドンから選ばれた水溶性高分子添加剤を

0.05 %〜 1 % (重量 Z重量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸またはリン酸を 0· 5Ν〜2.0 Ν の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された第 1 の水溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 10 倍〜 100 倍の範囲の重量のセフジトレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解、含有する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液を、 5°Cまたはそれ以下の温度で該酸性水溶液へ攪拌下に 1N〜2N 水酸化ナトリゥム水溶液または（および） 1N〜 2N 炭酸水素ナトリウム水溶液の添加、または 1N〜2N 水酸化アンモニゥム水溶液の徐々な添加により pH6.5〜 7.0 の pH値まで中和し、この中和反応中は中和反応混合物を 5°Cまたはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと前記の第 1 の水溶性高分子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物から、析出した沈殿を採取し、採取された沈殿を、前記の第 1 の水溶性高分子添加剤とは異なる別の第 2 の水溶性高分子添加剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロースおよびポリビニルピロリドンから選ばれる水溶性高分子添加剤を 0.5%〜 10% (重量/重量、基準）の濃度で含む水溶液で洗い、しかも、この洗い操作中には、ここで用いた第 2 の水溶性高分子添加剤の水溶液から第 2 の水溶性高分子添加剤の少くとも一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさせ、次いで、洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキシル非晶質物質と前記の第 1 の水溶性高分子添加剤との均質な混合物のみから構成された粒子中央部または芯部を有し、且つセフジトレンピボキシル非晶質物質と第 1 の水溶性高分子添加剤と第 2 の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から構成された粒子表面層を有する粒子より専らなる黄色粉末状組成物を収得する工程から成る、請求の範囲 1 0 に記載の方法。