UA70311C2 - Пероральна композиція, що містить кристалографічно стабільний аморфний цефдиторен півоксил (варіанти), та спосіб її приготування (варіанти) - Google Patents
Пероральна композиція, що містить кристалографічно стабільний аморфний цефдиторен півоксил (варіанти), та спосіб її приготування (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA70311C2 UA70311C2 UA2000084638A UA2000084638A UA70311C2 UA 70311 C2 UA70311 C2 UA 70311C2 UA 2000084638 A UA2000084638 A UA 2000084638A UA 2000084638 A UA2000084638 A UA 2000084638A UA 70311 C2 UA70311 C2 UA 70311C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cefditoren
- water
- aqueous solution
- particles
- soluble high
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 claims abstract description 306
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 243
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 195
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 claims abstract description 89
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims abstract description 85
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 216
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 190
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 159
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 129
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 104
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 93
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 91
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 91
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 83
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 70
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 70
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 70
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 64
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 45
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 claims description 39
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 38
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 38
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 26
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 22
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 16
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 9
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 9
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 8
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 8
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 7
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 2
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 claims 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 abstract 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 35
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Представлені порошкоподібні композиції жовтого кольору, які складаються з частинок, утворених з гомогенної суміші аморфного цефдиторен півоксилу та водорозчинної полімерної домішки, та які є придатними для перорального введення. Ці композиції одержують шляхом розчинення кристалічного цефдиторен півоксилу та водорозчинного полімеру у водному розчині кислоти, нейтралізації, спільного випадіння в осад і подальшого висушування отриманого осаду з наступним збиранням продукту.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується порошкоподібної композиції, що може вводитись перорально, яка складається по 2 суті з численних частинок, кожна з яких включає кристалографічно стабільний і аморфний цефалоспорин. Більш конкретно, цей винахід стосується нової порошкоподібної композиції, яка може вводитись перорально і складається по суті з частинок, кожна з яких має однорідну внутрішню структуру й утворена з гомогенної суміші аморфної і розчинної у воді речовини 7-(2-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксіїміноацетамідо|-3-(2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-3-дефем-4-карбонов 70 ої кислоти півалоїлоксиметиловий ефір, тобто Цефдиторен півоксилу (загальна назва), з водорозчинною високомолекулярної домішкою, наприклад, розчинною у воді похідною целюлози. Даний винахід також стосується способів приготування зазначеної вище нової порошкоподібної композиції що може вводитись перорально.
Цефемова сполука, відома під загальною назвою "ЧЦефдиторен", має формулу (А)
З т нЖ АХ они 8. 5 и-сн,
М Ве: ра щ) (0)
І "сон
СН, і зазначена сполука вперше одержала назву 7-(2-метоксіїміно-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)|-3-(2-(4-метилтіазол-5-іл)вініл|- 3-цефем-4-карбонова кислота (син-ізомер, цис-ізомер) (див. опис Японської патентної публікації МоНеї 3-64503, Патент США сч
Мо4,839,350 та опис Європейського патенту Мо0175610).
Півалоїлоксиметиловий ефір Цефдиторену є проліками, відомими під загальною назвою "Цефдиторен (о) півоксил", і ця сполука має формулу (В) - 5 ї" У
М Моя (В) -- зо 0 со
І СООСсНоОСС(СН.);
СНз б о і -
Цефдиторен півоксил також відомий під назвою "--(6Кк,7к)-7-К2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксіїміноацетамідо!|-3-(2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-8-окс о-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.0|окт-2-ен-2-карбонової кислоти 2,2-диметилпропіоні-локсиметиловий ефір" та описаний на сторінці 317 "Мегск Іпаех", 12-те видання, як порошкоподібна речовина блідо-жовтого кольору, що плавиться « при 127-12976. Ще однією хімічною назвою сполуки "Цефдиторен півоксил" є Щщ с 7-(2-2-(2-амінотіа-зол-4-іл)-2-метоксіїміноацетамідо1|-3-(7)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-3-дефем-4-карбоно й вої кислоти півалоїлоксиметиловий ефір. "» При пероральному введенні Цефдиторен півоксил добре абсорбується в шлунково-кишковому тракті, де
Цефдиторен півоксил гідролізується на Цефдиторен. Відомо, що Цефдиторен є антибіотичною речовиною, яка має надзвичайно широкий спектр антибактеріальної дії та низьку токсичність, і Цефдиторен дуже корисний для -і лікування та запобігання хворобам, що викликаються грам-позитивними і грам-негативними бактеріями. Нині
Цефдиторен півоксил широко використовується в терапії як придатні для перорального введення проліки. о Винахідниками були проведені дослідження з метою одержання високочистого продукту Цефдиторен со півоксилу, і, як результат, ми досягли успіху в отриманні Цефдиторен півоксилу у формі кристалічної речовини орторомбічної структури чистота: 97-9895) з температурою плавлення 206-215,77"С (з розкладенням) при використанні певного способу (див. викладену Міжнародну публікацію МоууО98/12200 РСТ заявки - М МоРСТАРУ7/03340 від 26 березня 1998р.). Перевагами зазначеної кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу з орторомбічною структурою є висока чистота, висока термостабільність та висока стабільність при зберіганні в умовах високої вологості, але вона має й недолік, який полягає в тому, що ця речовина мало підходить для перорального введення через її низьку розчинність у воді.
Взагалі, для недостатньо розчинних у воді лікарських речовин добре відомо, що розчинність або швидкість
Ф, розчинення недостатньо розчинних у воді сполук може справляти значний вплив на їх абсорбування іп мімо. ко Отже, представлялась велика кількість звітів про те, як покращити водорозчинність зазначених лікарських речовин, які мають недостатню розчинність у воді. Одною з представлених пропозицій був спосіб, в якому бо недостатньо розчинну у воді лікарську сполуку перетворювали на аморфну речовину з метою покращення Її розчинності у воді. Відомо, що аморфна речовина, як правило, краще розчиняється у воді, ніж відповідна кристалічна речовина. Отже, можна очікувати, що у разі перетворення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу з орторомбічною структурою, яка є недостатньо розчинною у воді, на аморфну речовину, що має кращу розчинність у воді, буде одержано розчинний у воді та високочистий продукт Цефдиторен півоксилу, який 65 повною мірою виявлятиме свою терапевтичну ефективність.
Таким чином, винахідники старанно продовжували свої дослідження з метою вирішення проблеми перетворення кристалічного Цефдиторен півоксилу на аморфну речовину з більшою розчинністю у воді. В результаті ми винайшли можливість приготування придатної для перорального введення, порошкоподібної композиції жовтого кольору, що складається, по суті, з частинок, які мають однорідну внутрішню структуру і
Кожна з яких утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, що має високу розчинність у воді та термостабільність, з водорозчинною високомолекулярною домішкою, при використанні способу, що включає розчинення кристалічного Цефдиторен півоксилу у кислому водному розчині, що містить водорозчинну високомолекулярну домішку, наприклад, водорозчинну похідну целюлози, та кислоту, з утворенням кислого водного розчину, який містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, 7/0 розчинені в ньому, потім повільне додання до одержаного кислого водного розчину водного розчину неорганічної основи для нейтралізації зазначеного кислого водного розчину до нейтрального або по суті нейтрального значення рН при спільному одночасному осадженні Цефдиторен півоксилу та зазначеної водорозчинної високомолекулярної домішки з зазначеного водного розчину під час операції нейтралізації, після цього промивання осаду, що випав, водним розчином водорозчинної високомолекулярної домішки, висушування 7/5 промитого осаду і збирання одержаного таким чином продукту у вигляді частинок. Цей винахід було складено на основі описаних вище результатів досліджень.
Отже, відповідно до першого аспекту даного винаходу, забезпечується придатна для перорального введення порошкоподібна композиція жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з 2о Вводорозчинною високомолекулярною домішкою, і зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, яка відрізняється тим, що зазначена порошкоподібна композиція жовтого кольору складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші (ї) кристалографічно стабільної, аморфної і водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу, а саме: 7-(2-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксіїміноацетамідо|-3-(2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-3-дефем-4-карбонов сч 2гв ОЇ кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, з (ії) водорозчинною високомолекулярною домішкою, яка являє собою або фармацевтично прийнятну водорозчинну похідну целюлози, вибрану з гідроксипропілметилцелюлози, і) гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози, і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози, або плурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, що водорозчинна високомолекулярна «- зо домішка (ії), що міститься у названих вище твердих частинках, наявна у зазначених частинках в кількості 0,5-590 від ваги речовини Цефдиторен півоксилу, що зазначені частинки плавляться при температурі 12072 чи - вище, але не демонструють якоїсь визначеної температури плавлення, що аморфна речовина Цефдиторен с півоксилу (ї), що міститься у зазначених частинках, не виявляє піку кута дифракції на рентгенограмі дифракції на порошку зазначених частинок, але демонструє в своєму спектрі поглинання в інфрачервоній області (що о з5 Вимірюється у спосіб гранульованого броміду калію) істотно ширший пік абсорбції при хвильовому числі ї- 1750см-1 порівняно з гострим піком абсорбції, що спостерігається у орторомбічної кристалічної речовини
Цефдиторен півоксилу при хвильовому числі 1750см' у спектрі поглинання в інфрачервоній області, і що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), що міститься у зазначених частинках, може розчинятись в « підкисленій воді, яка містить соляну кислоту (рН 1,2), при розчинності, принаймні, 4мг/мл Цефдиторен півоксилу при 37"С та має таку кристалографічну стабільність, що зазначена аморфна речовина Цефдиторен - с півоксилу не зазнає кристалізації у разі зберігання при 407"С протягом 4 місяців у запечатаній упаковці в а сухих умовах. "» Одним більш прийнятним прикладом порошкоподібної композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу є композиція, що складається по суті з частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші
Ккристалографічно стабільної, аморфної та розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною -і високомолекулярною домішкою, що є гідроксипропілметилцелюлозою, гідроксипропілделюлозою, о метилцелюлозою або полівінілпіролідоном, і зазначена домішка наявна в суміші у кількості 1-395, виходячи з ваги Цефдиторен півоксилу. (95) Крім того, стосовно відповідних твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші аморфного -л 20 Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою і які наявні в порошкоподібній композиції відповідно до першого аспекту цього винаходу, слід зазначити, що при спостеріганні під - поляризаційним мікроскопом із 400-кратним збільшенням або під електронним мікроскопом поверхневої структури чи тканини зазначених твердих частинок, ми виявили, що поверхня кожної частинки має просту та однорідну структуру або тканину. Ми не виявили присутності незалежних та окремих зерен Цефдиторен півоксилу або високомолекулярної домішки на поверхні частинок. о У порошкоподібній композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу водорозчинна високомолекулярна домішка, що змішується з аморфним Цефдиторен півоксилом і являє собою водорозчинні їмо) похідні целюлози або плуран, карагенан, поліві-нілпіролідон або альгінокислий ефір поліпропіленгліколю, може мати ступінь чистоти, яка звичайно використовується у медичних, композиціях для таких речовин, що служать в 60 якості зв'язувальних чи суспендувальних агентів. Серед водорозчинних високомолекулярних домішок, які можуть використовуватись в композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу, особливо прийнятними є водорозчинні похідні целюлози. В якості водорозчинних похідних целюлози можуть застосовуватись гідроксипропілметилцелюлоза (скорочено - НРМОС), гідроксипропілметилцелюлози фталат (скорочено - НРМСР) гідроксипропіл-целюлоза (скорочено - НРОС), метилцелюлоза (скорочено - МС), кальцієва сіль 65 карбоксиметилцелюлози або натрієва сіль кар-боксиметилцелюлози. Більш прийнятним є використання гідро-ксипропілметилцелюлози (НРМС), гідроксипропілцелюлози (НРС) або метилцелюлози (МС).
У гомогенній суміші, з якої складаються тверді частинки, наявні у порошкоподібній композиції першого аспекту цього винаходу, і яка містить аморфний Цефдиторен півоксил та водорозчинну високомолекулярну домішку, частка водорозчинної високомолекулярної домішки, що входить до її складу, може становити величину
В діапазоні 0,595-5905, більш прийнятно, у діапазоні 195-395, виходячи з ваги Цефдиторен півоксилу.
Крім того, винахідники спробували виміряти температуру плавлення твердих частинок, наявних у композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу, примішуючи частинки до пристрою для вимірювання температури плавлення. В результаті було виявлено, що зазначені тверді частинки плавляться при 120-150 з розкладанням, але не виявляють якоїсь одної визначеної температури плавлення. 70 Крім того, винахідники провели вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку з твердих частинок, наявних в композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу, приміщуючи частинки у пристрій для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку (Кідаки ЮОепкі К.К.: Сеідешех 2027). Аналіз одержаної рентгенограми дифракції на порошку не виявив піку кута дифракції, що свідчить про те, що речовина
Цефдиторен півоксилу, наявна у зазначених твердих частинках, є аморфною за природою.
Винахідники провели вимірювання спектру поглинання в інфрачервоній області твердих частинок у композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу шляхом змішування зазначених твердих частинок з кількістю броміду калію, стискання утвореної суміші для її гранулювання і потім приміщення одержаної гранули в спектрометр поглинання в інфрачервоній області. На одержаній спектрограмі спектр інфрачервоного поглинання речовини Цефдиторен півоксилу, наявної у порошку, має пік абсорбції при хвильовому числі 750см 7, який значно ширший від гострого піку абсорбції, який має спектр поглинання в інфрачервоній області кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу з орторомбічною структурою при хвильовому числі 1750см".
Винахідники також провели вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку з твердих частинок, наявних у композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу, які попередньо зберігали у запечатаній упаковці в умовах сухого атмосферного повітря при 40"С протягом 4 місяців. Зазначене вимірювання проводили Ге у названому вище пристрої для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз одержаної (5) рентгенограми дифракції на порошку не виявив піку куту дифракції. Таким чином показано, що Цефдиторен півоксил, наявний у частинках, що зберігались в названих вище умовах, залишився в аморфному стані, що він є кристалографічно стабільним та зберігає аморфний стан навіть після його зберігання протягом тривалого часу.
Ми припускаємо, що в композиції даного винаходу водорозчинна високомолекулярна домішка, наявна у «- суміші разом з Цефдиторен півоксилом у твердих частинках, може запобігати кристалізації молекул Цефдиторен - півоксилу.
Тверді частинки, наявні в композиції відповідно до цього винаходу мають середній діаметр у діапазоні со 0,5М-10ОМ. о
Розчинність у воді твердих частинок, присутніх у композиції відповідно до цього винаходу, вимірювалась, як описано у Експериментальному прикладі нижче. Таким чином було виявлено, що аморфний Цефдиторен - півоксил, що міститься у зазначених частинках, розчиняється в підкисленій воді з рНІ1,2, яка містить приблизно 0,1М соляної кислоти (що відповідає штучному шлунковому соку, зазначеному в Фармакопеї Японії), і має розчинність, принаймні, 4мг/мл в підкисленій воді при 377С. «
Далі, винахідники продовжували дослідження. Отже, коли ми використовували з метою одержання частинок порошкоподібної композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу спосіб, який включає етапи повного - с розчинення кристалічного Цефдиторен півоксилу у кислому водному розчині, що містить розчинену в ньому а водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, з утворенням кислого водного розчину, який містить ,» Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому, потім повільного додання до одержаного кислого водного розчину водного розчину неорганічної основи для нейтралізації зазначеного кислого водного розчину до нейтрального значення рН або по суті нейтрального -і значення рН, що приводить під час операції нейтралізації до спільного одночасного осадження Цефдиторен о півоксилу та зазначеної водорозчинної високомолекулярної домішки з зазначеного водного розчину, після цього промивання осаду, що випав, водним розчином зазначеної водорозчинної високомолекулярної домішки, потім (65) висушування промитого осаду, ми виявили, що зазначений спосіб може бути модифіковано так, що зазначена шу 20 перша водорозчинна високомолекулярна домішка, яка міститься у названому кислому водному розчині, що включає зазначену водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту і має використовуватись для - розчинення Цефдиторен півоксилу, та яка міститься у промивальному водному розчині високомолекулярної домішки для промивання осаду, що випав, заміняється, при приготуванні промивального водного розчину водорозчинної високомолекулярної домішки, що має використовуватись на етапі промивання осаду, який випав, другою водорозчинною високомолекулярною домішкою, котра готується з сполуки, відмінної від зазначеної о першої високомолекулярної домішки, таким чином, принаймні, частина другої водорозчинної високомолекулярної домішки, наявна у приготованому як описано промивальному водному розчині другої ко домішки, що використовуватиметься на названому вище етапі промивання, може переходити на поверхню частинок осаду під час проведення названого етапу промивання. Також було виявлено, якщо зазначений етап 60 промивання проводиться з використанням названого водного розчину другої домішки, а потім проводяться етапи збирання та висушування частинок осаду, поверхня яких містить другу водорозчинну високомолекулярну домішку, що перейшла з промивального водного розчину, який застосовувався на названому етапі промивання, одержують висушені частинки осаду, поверхневий шар кожної з зазначених зібраних твердих частинок утворений з гомогенної суміші аморфного Цефдиторен півоксилу, першої водорозчинної високомолекулярної 65 домішки та другої водорозчинної високомолекулярної домішки, але центральна частина або серцевина таких твердих частинок, що знаходиться під поверхневим шаром, утворена з гомогенної суміші аморфного
Цефдиторен півоксилу з першою водорозчинною високомолекулярною домішкою.
Відповідно до другого аспекту даного винаходу, забезпечується придатна для перорального введення порошкоподібна композиція жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена
З сумішей кристалографічно стабільної аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою або домішками, і зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, яка відрізняється тим, що зазначена порошкоподібна композиція жовтого кольору складається по суті з частинок, кожна з яких по суті містить суміш (ї) кристалографічно стабільної, аморфної і водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу, а саме: 70 7-(2-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-мето-ксіміноацетамідо1|-3-(7)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-3-дефем-4-карбоно вої кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, з (ії) першою водорозчинною високомолекулярною домішкою, яка являє собою або фармацевтично прийнятну водорозчинну похідну целюлози, вибрану з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози, або плурану, карагенану, полівінілліролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, що центральна частина або серцевина частинок, яка знаходиться під їх поверхневим шаром, утворена лише з гомогенної суміші (і) аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та (ії) названої вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші (і) аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, (ії) першої водорозчинної високомолекулярної домішки, а також, додатково, (ії) другої водорозчинної високомолекулярної домішки, яка приготована з речовини, відмінної від зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у центральній частині або серцевині частинок, що знаходиться під названим поверхневим шаром частинок, і зазначену другу водорозчинну високомолекулярну домішку вибрано з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози та полівінілпіролідону, що обидві: перша водорозчинна високомолекулярна домішка (ії) та друга сч ов Водорозчинна високомолекулярна домішка (ії) наявні в загальній кількості 0,5-596, виходячи з ваги речовини
Цефдиторен півоксилу, що міститься у зазначених частинках, що зазначені частинки плавляться при і) температурі 1207"С чи вище, але не демонструють якоїсь визначеної температури плавлення, що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), яка міститься у зазначених частинках, не виявляє піку кута дифракції на рентгенограмі дифракції на порошку зазначених частинок, але демонструє в своєму спектрі поглинання в «- зо інфрачервоній області (що вимірюється у спосіб гранульованого броміду калію) істотно ширший пік абсорбції при хвильовому числі 1750см' порівняно з гострим піком абсорбції, що спостерігається у орторомбічної - кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу при хвильовому числі 1750см' у спектрі поглинання в со інфрачервоній області, і що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), що міститься у зазначених частинках, може розчинятись в підкисленій воді, яка містить соляну кислоту (рН1,2), при розчинності, принаймні, 4мг/мл о
Цефдиторен півоксилу при 37"С та має таку кристалографічну стабільність, що зазначена аморфна речовина /їч-
Цефдиторен півоксилу не зазнає кристалізації у разі зберігання при 40"С протягом 4 місяців у запечатаній упаковці в сухих умовах.
Першим більш прийнятним прикладом порошкоподібної композиції відповідно до другого аспекту даного « винаходу є композиція, де центральна частина або серцевина частинок, що складають композицію, яка знаходиться під поверхневим шаром частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен - с півоксилу з гідроксипропілметилцелюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної а суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілделюлози ,» або метилцелюлози.
Другим більш прийнятним прикладом порошкоподібної композиції відповідно до другого аспекту даного винаходу є композиція, де центральна частина або серцевина частинок, що складають композицію, яка -і знаходиться під поверхневим шаром частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен о півоксилу з гідроксипропілметилцелюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози (95) або метилцелюлози. ши 20 Третім більш прийнятним прикладом порошкоподібної композиції відповідно до другого аспекту даного винаходу є композиція, де центральна частина або серцевина частинок, що складають композицію, яка -. й знаходиться під поверхневим шаром частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з метилцелюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, метилцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози або гідроксипропілцелюлози.
Четвертим більш прийнятним прикладом порошкоподібної композиції відповідно до другого аспекту даного о винаходу є композиція, де центральна частина або серцевина частинок, що складають композицію, яка іме) знаходиться під поверхневим шаром частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з полівінілліролідоном, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші 60 аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, полівінілпіролідону та гідроксипропілметилцелюлози або гідроксипропілцелюлози або метилцелюлози .
Тверді частинки, наявні у композиції відповідно до другого аспекту цього винаходу, мають фізичні та фізико-хімічні властивості, по суті, такі ж самі, як у твердих частинок, наявних у композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу. 65 Крім того, тверді частинки, наявні у композиції відповідно до другого аспекту винаходу, є такими, що при спостеріганні їх поверхні під поляризаційним мікроскопом або електронним мікроскопом виявляється, що зазначена поверхня має просту, та однорідну внутрішню структуру і, по суті, не містить незалежних окремих зерен Цефдиторен півоксилу або незалежних окремих зерен водорозчинних високомолекулярних домішок на поверхні чи поверхневій тканині зазначених частинок.
Обидві порошкоподібні композиції відповідно до першого та другого аспекту даного винаходу можуть вводитись перорально та можуть готуватись у вигляді таблеток шляхом змішування зазначеної композиції з ексципієнтом(ами), наприклад, крохмалем або тальком, та/або зв'язувальною(ими) речовиною(ами), наприклад, желатином або гідроксипропілцелюлозою, та підхожим адитивним агентом і потім пресування одержаної суміші в таблетки. Обидві порошкоподібні композиції відповідно до першого та другого аспекту даного винаходу можуть /о також готуватись у формі порошкових препаратів шляхом змішування зазначеної композиції з фармацевтично прийнятним порошкоподібним носієм, наприклад, крохмалем чи порошком целюлози.
Щодо способу приготування порошкоподібної композиції відповідно до першого аспекту цього винаходу, згідно з третім аспектом даного винаходу пропонується спосіб приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші 7/5 Кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою, і зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури, а саме: 7-(2-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксіїміноацетамідо|-3-(2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-3-дефем-4-карбонов 2о ої кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, в кислому водному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану або з водорозчинної похідної целюлози, вибраної з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози, або плурану, карагенану, полівінілліролідону або альгінокислого ефіру сч об поліпропіленгліколю, і розчинену в концентрації від 0,059 до 195(ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту і) або масляну кислоту в концентрації 0,1М-12М кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 130-кратної, виходячи з загальної ваги названої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому «- зо Водному розчині, і так що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого -- водного розчину шляхом повільного додання до нього водного розчину чи розчинів гідроксиду натрію або калію, со гідрокарбонату натрію або калію або карбонату натрію чи калію, нарізно чи в комбінації, або водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 107С чи нижче при о перемішуванні, причому кількість основної сполуки натрію чи калію або гідроксиду амонію, що додається до ї- зазначеного кислого водного розчину, регулюється таким чином, що одержуваний в результаті нейтралізації реакційний розчин має величину рН 6,5-7,1; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування водного розчину, який містить Цефдиторен півоксил, при температурі 107С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад Цефдиторен півоксилу та водорозчинної високомолекуляр-ної домішки з водного « розчину; етап збирання шляхом фільтрування чи центрифугування осаду, що випав у одержаній суміші реакції з с нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином водорозчинної високомолекулярної домішки, . приготованої з тієї ж самої речовини, що й зазначена вище водорозчинна високомолекулярна домішка, причому а домішка розчинена у названому розчині в концентрації 0,590-1090 (ваг./ваг.), і, принаймні, частина зазначеної водорозчинної високомолекулярної домішки, що використовується у промивальному водному розчині, може під час здійснення операції промивання переходити з промивального водного розчину водорозчинної -І високомолекулярної домішки на поверхні частинок зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, о кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та водорозчинної речовини 2) Цефдиторен півоксилу та зазначеної вище водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у кількості 5о 9590990 від ваги речовини Цефдиторен півоксилу. - При практичному здійсненні способу відповідно до третього аспекту даного винаходу кислота, наявна у
Кк водному розчині водорозчинної високомолекулярної домішки, та кислота, що використовується для розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу, може, більш прийнятно, являти собою соляну кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту або сірчану кислоту. Особливо прийнятною є соляна кислота. Концентрація кислоти у ов Зазначеному водному розчині може становили величину в діапазоні 0,1М-12М, причому більш прийнятним є діапазон 0,5М-2М.
Ф) Етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу в кислому водному розчині, що містить ка зазначену водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, більш прийнятно здійснюється при температурі 107С чи нижче. Розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу може, більш прийнятно, проходити бо протягом 10-60 хвилин. Використання зазначених умов необхідне для повного розчинення речовини
Цефдиторен півоксилу у водному розчині водорозчинної високомолекулярної домішки та кислоти.
Після цього здійснюють етап нейтралізації одержаного водного розчину Цефдиторен півоксилу, водорозчинної високомолекулярної домішки та кислоти неорганічною основою. Водним розчином неорганічної основи, що використовується на зазначеному етапі нейтралізації, більш прийнятно, є водний розчин гідроксиду 65 амонію, а саме нашатирний спирт, або водний розчин гідроксиду натрію, водний розчин гідроксиду калію, водний розчин гідрокарбонату натрію або водний розчин гідрокарбонату калію. Особливо прийнятним є нашатирний спирт. Концентрація неорганічної основи у зазначеному водному розчині неорганічної основи може бути в діапазоні 0,1М-14М, але особливо прийнятною є концентрація в діапазоні 0,5М-2М. Водний розчин одної неорганічної основи може застосовуватись у поєднанні з водним розчином іншої. Додання водного розчину неорганічної основи, більш прийнятно, здійснюється повільно, підтримуючи температуру реакційної суміші реакції нейтралізації на рівні 0О"С-107С. Більш прийнятно, додання здійснюється краплями. Час, потрібний для зазначеної реакції нейтралізації, може складати 5 хвилин « 24 години і, більш прийнятно, 5 хвилин «- 10 годин.
Під час реакції нейтралізації, більш прийнятно, кількість неорганічної основи, що додається, регулюють таким чином, що одержувана реакційна суміш по закінченні нейтралізації має величину рНб,5-7,0. З перебігом реакції 70 нейтралізації Цефдиторен півоксил та водорозчинна високомолекулярна домішка одночасно і спільно випадають в осад з водного розчину, даючи твердий осад. Цей осад складається з суміші Цефдиторен півоксилу та водорозчинної високо-молекулярної домішки.
По закінченні реакції нейтралізації осад збирають з одержаної суміші реакції нейтралізації. Збирання осаду може здійснюватись шляхом фільтрування, наприклад, фільтрування за пониженого тиску, або /5 Чентрифугування у звичайний спосіб.
Далі, зібраний осад піддають промиванню при температурі 107С чи нижче водним розчином, що містить водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану з тієї з самої сполуки, що і високомолекулярна домішка, яка випала в осад і, таким чином, стала його складовою частиною, причому концентрація високомолекулярної домішки у зазначеному водному розчині становить 0,5905--10905 (ваг.9о). Завдяки цій операції промивання можуть 2о вилучатись солі, які прилипли до осаду, і, принаймні, частина водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у промивальному водному розчині, зможе перейти на поверхню частинок осаду з промивального водного розчину водорозчинної високомолекулярної домішки під час операції промивання. У разі, якщо б на етапі промивання осаду використовувалась лише вода, частина водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної в осаді, вимилася би з нього. У такому можливому випадку частинки порошку, одержаного після с 2г5 висушування осаду, промитого лише водою, були б небажаними в якості цільового продукту, оскільки вміст водорозчинної високомолекулярної домішки у частинках був би непідхоже меншим, ніж бажаний. Зазначений і) небажаний продукт є непридатним, оскільки Цефдиторен півоксил, що міститься в ньому, матиме тенденцію до кристалізації.
Одержаний на етапі промивання осад далі висушують у звичайний спосіб. Етап висушування, більш «- зо прийнятно, здійснюють при температурі З0О"С чи нижче за пониженого тиску. Таким чином одержують кінцевий продукт - порошкоподібну композицію, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з - гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу та с водорозчинної високомолекулярної домішки, змішаних у пропорції 0,5905-595 (ваг.9о) зазначеної домішки від ваги речовини Цефдиторен півоксилу. о
Більш прийнятно, спосіб відповідно до третього аспекту даного винаходу здійснюється так, що цей спосіб ї- включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орто-ромбічної структури у кислому водному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, вибрану з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілделюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, розчинену в концентрації від 00595 до 195 (ваг./ваг.-), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну «
Кислоту або фосфорну кислоту в концентрації 0,5М-2,0М кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, ств) с розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 100-кратної, виходячи з загальної ваги названої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному ;» кислому водному розчині, і так що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен .півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину, що містить Цефдиторен півоксил, шляхом повільного додання до нього -І 1М4-2М водного розчину гідроксиду натрію або/та 1М-2М водного розчину гідрокарбонату натрію, або шляхом повільного додання до нього 1М-2М водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого о водного розчину при температурі 5"С чи нижче при перемішуванні, доки зазначений кислий водний розчин не 2) нейтралізується до величини рН 6,5-7,0; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування 5р одержаної реакційної суміші реакції нейтралізації при температурі 5"С чи нижче, щоб спричинити спільне - одночасне випадення в осад Цефдиторен півоксилу та водорозчинної високомолекулярної домішки з як зазначеного водного розчину; етап збирання осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином водорозчинної високомолекулярної домішки, приготованої з тієї ж самої речовини, що й зазначена вище водорозчинна високомолекулярна домішка, причому домішка розчинена у ов названому розчині в концентрації 0,5956-109о (ваг./ваг.); та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких
Ф) утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної вище водорозчинної ка високомолекулярної домішки, наявної у кількості 190-395 від ваги речовини Цефдиторен півоксилу.
Щодо способу приготування порошкоподібної композиції відповідно до другого аспекту цього винаходу, згідно бо З четвертим аспектом даного винаходу пропонується спосіб приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких включає суміші кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомоле-кулярною домішкою або домішками, та зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної 65 Структури у кислому водному розчині, який містить першу водорозчинну високомоле-кулярну домішку, приготовану або з водорозчинної похідної целюлози, вибраної з гідроксипропілметилцелюлози,
гідроксилропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілделюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози, або плурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, і розчинену в концентрації 0,0590-1905 (ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту або масляну кислоту в концентрації 0,1М-12М кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 130-кратної, виходяни з загальної ваги названої першої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так що одержують кислий водний розчин, який 7/0 Містить Цефдиторен півоксил, першу водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину шляхом повільного додання до нього водного розчину чи розчинів гідроксиду натрію або калію, гідрокарбонату натрію або калію або карбонату натрію чи калію, нарізно чи в комбінації, або шляхом повільного додання до нього водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 107С чи нижче при перемішуванні, причому кількість основної сполуки натрію чи калію або гідроксиду амонію, що додається до зазначеного кислого водного розчину, регулюється таким чином, що одержуваний в результаті нейтралізації реакційний розчин має величину рН 6,5-7,1; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування водного розчину, який містить
Цефдиторен півоксил, при температурі 107"С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад
Цефдиторен півоксилу та першої водорозчинної високомолекулярної домішки з водного розчину; етап збирання 2о шляхом фільтрування чи центрифугування осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином, що містить другу водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану з іншої речовини, відмінної від зазначеної вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, яка містилась у названому кислому водному розчині, що містить Цефдиторен півоксил, причому друга високомолекулярна домішка розчинена у названому розчині в концентрації 0,595-1095 (ваг./ваг.), і, принаймні, с об частина зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки, що використовується у промивальному о водному розчині, може під час здійснення операції промивання переходити з промивального водного розчину другої водорозчинної високомолекулярної домішки на поверхні частинок зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких містить Цефдиторен півоксил, і центральна частина чи серцевина кожної частинки «- зо утворена лише з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та водорозчинної речовини
Цефдиторен півоксилу та зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у кількості -- 0,595-596, виходячи з ваги речовини Цефдиторен півоксилу, а поверхневий шар кожної частинки утворений з с гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу, зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки та зазначеної другої водорозчинної о високомолекулярної домішки. ї-
Спосіб відповідно до четвертого аспекту даного винаходу може здійснюватись так само, як і спосіб згідно з третім аспектом цього винаходу.
Більш прийнятно, спосіб відповідно до четвертого аспекту даного, винаходу здійснюється так, що цей спосіб включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури у кислому «
ВоДдному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, вибрану з в с гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілделюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, розчинену в концентрації 0,05905--190 (ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту або ;» фосфорну кислоту в концентрації 0,5М-2,0М кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 100-кратної, виходячи з
Загальної ваги названої першої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному -І кислому водному розчині, і так що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації о одержаного кислого водного розчину, що містить Цефдиторен півоксил, шляхом повільного додання до нього 2) 1М4-2М водного розчину гідроксиду натрію або/та 1М-2М водного розчину гідрокарбонату натрію, або шляхом повільного додання до нього 1М-2М водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого - водного розчину при температурі 5"С чи нижче при перемішуванні, доки зазначений кислий водний розчин не як нейтралізується до величини рНб,5-7,0; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування суміші реакції нейтралізації при температурі 5"С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад
Цефдиторен півоксилу та першої водорозчинної високомолекулярної домішки з водного розчину; етап збирання в шляхом фільтрування чи центрифугування осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином, що містить другу водорозчинну високомолекулярну домішку,
Ф) приготовану з іншої речовини, відмінної від зазначеної вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, ка причому зазначену водорозчинну високомолекулярну домішку вибирають з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, і друга високомолекулярна домішка розчинена у бо названому розчині в концентрації 0,590-10905 (ваг./ваг.), і, принаймні, частина зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки, що використовується у промивальному водному розчині, може під час здійснення операції промивання переходити з зазначеного водного розчину другої водорозчинної високомолекулярної домішки на поверхні частинок зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, центральна б5 частина чи серцевина кожної з яких утворена лише з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, а поверхневий шар кожної частинки утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки та зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки.
Фіг.1 ілюструє рентгенограму дифракції на порошку, одержану за допомогою пристрою для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку для порошкоподібної композиції, яка складається по суті з частинок, утворених з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу ("та гідроксипропілметилцелюлози, котру одержали в Прикладі 6 цього винаходу, наведеному нижче.
Фіг2а ілюструє спектр поглинання в інфрачервоній області (виміряний у спосіб гранульованого КВг)
Цефдиторен півоксилу, що міститься в частинках, які по суті утворені з гомогенної суміші аморфної речовини 7/0 Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, і котрі одержали в Прикладі б цього винаходу, наведеному нижче.
Фіг2р ілюструє спектр поглинання в інфрачервоній області (виміряний у спосіб гранульованого КВг) кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу (що являє собою кристалічну речовину орторомбічної структури, одержану в Прикладі 1 викладеної Міжнародної публікації МоуУуО98/12200 РСТ заявки). Стрілки на графіках 75 спектру інфрачервоного поглинання показують піки абсорбції при хвильовому числі 1750см7.
Тепер даний винахід буде конкретно проілюстровано з посиланням на типові приклади, які не обмежують його. Кристалічна речовина Цефдиторен півоксилу, що використовується у наведених нижче Прикладах 1-14, є кристалічною речовиною Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури (т.п. 2157С, чистота близько 9796), одержаною в Прикладі 1 викладеної Міжнародної публікації МОМУО98/12200 РСТ заявки.
Подані далі Приклади 1-3 ілюструють приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору відповідно до першого аспекту цього винаходу, а Приклади 4-14 ілюструють приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору відповідно до другого аспекту даного винаходу.
Приклад 1
Кристалічну речовину (20) єсч 285 1-Щ2Д)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксіїміноацетамідо!|-3-((2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-3-дефем-4-карбонов ої кислоти півалоїлоксиметиловий ефір, а саме Цефдиторен півоксил, розчинили у кислому водному розчині і9) (14Омл), що містить гідроксипропілцелюлозу (200мг), розчинену в ньому, та соляну кислоту в концентрації 1М
НОЇ. Розчинення Цефдиторен півоксилу у зазначеному розчині зайняло 11 хвилин. Під час здійснення операції розчинення температура водного розчину підтримувалась на рівні 5"С чи нижче. Таким чином одержали кислий -(ч- зо водний розчин (рНО,б), в якому Цефдиторен півоксил розчинився повністю. Потім зазначений кислий водний розчин, що містить Цефдиторен півоксил, нейтралізували (до ріН7У,О), додаючи повільно краплями 1М -- нашатирний спирт (близько 138мл) протягом 60 хвилин при температурі 5"С чи нижче. Випав осад. Одержану с реакційну суміш реакції нейтралізації що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 57С чи нижче. о
Осад, що випав, збирали шляхом фільтрування зазначеної реакційної суміші і добре промили водним - розчином 0,595 (за вагою) гідроксипропілделюлози (бОмл). Промитий осад висушували за пониженого тиску.
Таким чином одержали 19,бг порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен « півоксилу та гідроксипропілделюлози. При розгляданні поверхні дрібних частинок, наявних в одержаному 70 порошку жовтого кольору, під електронним мікроскопом (збільшення х10000) було виявлено, що поверхня цих - с дрібних частинок має просту та однорідну фазу чи структуру. ц На основі аналізу за допомогою газової хроматографії розрахували вміст гідроксипропілцелюлози у дрібних "» частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору. Він становив 195 (за вагою) від компоненти
Цефдиторен півоксилу. Далі, аналіз зазначених дрібних частинок у названому вище пристрої для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку показав відсутність піку кута дифракції на одержаній -І рентгенограмі дифракції. Отже, компонента Цефдиторен півоксилу, присутня у зазначених частинках, має форму аморфної речовини. о Приклад 2 оз Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчинили у кислому водному розчині (З5мл), що містить цу гідроксилропілметилцелюлозу (5Омг), розчинену в ньому, та 1М НСЇІ при температурі 57"С чи нижче. Розчинення
Цефдиторен півоксилу зайняло 10 хвилин. Таким чином одержали кислий водний розчин (рН1,32), в якому - М Цефдиторен півоксил розчинився повністю. Потім зазначений кислий водний розчин, що містить Цефдиторен півоксил, нейтралізували (до рНб,9), додаючи повільно краплями 1М нашатирний спирт (близько ЗЗмл) протягом
ЗО хвилин при температурі 5"С чи нижче. Випав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації перемішували протягом ночі при температурі 5"С чи нижче. Осад, що випав, збирали фільтруванням і добре промили водним розчином (15мл) 0,590 (за вагою) гідроксипропілметилцелюлози. Промитий осад висушували за
Ф, пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що ко складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози. во Розрахований вміст гідроксипропілметилцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 195 (за вагою), виходячи з компоненти Цефдиторен півоксилу. Далі, аналіз зазначених дрібних частинок у названому вище пристрої для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку показав, що компонента Цефдиторен півоксилу, присутня у зазначених частинках, має форму аморфної речовини. 65 Приклад З
Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчинили у кислому водному розчині (З5мл), що містить полівінілпіролідон (5Омг) , розчинену в ньому, та НСІ у концентрації 1М, при температурі 5"С чи нижче.
Розчинення Цефдиторен півоксилу зайняло 10 хвилин. Таким чином одержали кислий водний розчин (рНО,4), в якому Цефдиторен півоксил розчинився повністю. Потім зазначений кислий водний розчин нейтралізували, додаючи повільно краплями 1М нашатирний спирт (близько З4мл) протягом ЗО хвилин при температурі 57С чи нижче. Під час реакції нейтралізації випав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації (рнНб,8), що містить осад, який випад, перемішували протягом ночі при температурі 5"С чи нижче. Осад, що випав, збирали фільтруванням і добре промили водним розчином (15мл) 0,595 (за вагою) полівінілпіролідону. Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору, що складався по суті з /0 численних дрібних частинок, кожна з яких була утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та полівінілпіролідону.
Розрахований вміст полівінілпіролідону у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 195 (за вагою), виходячи з компоненти Цефдиторен півоксилу. Далі, аналіз зазначених дрібних частинок у названому вище пристрої для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку показав, 7/5 Що компонента Цефдиторен півоксилу, присутня у зазначених частинках, має форму аморфної речовини.
Приклад 4
Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (10г) розчинили у кислому водному розчині (100мл), що містить приблизно 1г гідроксипропілметилцелюлози, розчиненої в ньому (в концентрації 1905), та НСІ у концентрації 1М, при температурі 107С чи нижче. Таким чином одержали кислий водний розчин, в якому Цефдиторен півоксил розчинився повністю. Потім одержаний кислий водний розчин нейтралізували, додаючи повільно краплями ІМ водний розчин гідроксиду натрію (10Омл) і підтримуючи температуру на рівні 5"С чи нижче. Під час реакції нейтралізації з водного розчину повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5"7С чи нижче.
Після цього реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, зібраний осад примістили в сч фільтрувальний пристрій, що працював за пониженого тиску. В фільтрувальний пристрій додали 195 водний розчин гідроксипропілцелюлози, після чого здійснили промивання осаду під тиском. Промитий осад висушували і) за пониженого тиску. Таким чином одержали 9,6 г порошку жовтого кольору, що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була утворена з суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози. «- зо Дрібні частинки, наявні в одержаному порошку жовтого кольору, досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку (Сеїдетех 2027, виготовлений Бідаки Оепкі К.К.), щоб одержати 787 рентгенограму дифракції на порошку з зазначених частинок. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку с показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини. о
Розрахований загальний вміст гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози в дрібних частинках ї- одержаного порошку жовтого кольору становив 295 (за вагою), виходячи з компоненти Цефдиторен півоксилу.
Водний розчин гідроксипропілделюлози, що використовувався для промивання осаду, зібраного з суміші реакції нейтралізації, як зазначено вище, повністю зібрали після проведення промивання. Виміряли загальну залишкову кількість гідроксипропілцделюлози, що залишилась у водному розчині гідроксипропілцелюлози, який « використовувався для промивання і який зібрали, як зазначено вище. Виміряна загальна залишкова кількість в с гідроксипропілцелюлози, наявної у зібраному після промивання водному розчині, виявилась значно меншою від початкової загальної кількості гідроксипропілделюлози у водному розчині безпосередньо перед етапом ;» промивання. На основі цього спостереження було зроблено висновок, що під час промивання осаду деяка кількість компоненти гідроксипропілцелю-лози, наявної в промивальному водному розчині, перейшла в осад, принаймні, на поверхню осаду, з промивального водного розчину гідроксипропілцелюлози, що застосовувався -І на зазначеному етапі промивання.
Дослідження під електронним мікроскопом (збільшення х10000) кількох дрібних частинок, взятих з о одержаного порошку жовтого кольору, показало, що поверхня цих частинок має просту та однорідну структуру оо чи тканину, і на поверхні цих частинок, по суті, не спостерігається присутності незалежних окремих зерен 5р Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелю-лози або гідроксипропілцелюлози. - Приклад 5 як Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (50г) розчинили у кислому водному розчині (З50мл), що містить гідроксипропілметилцелюлозу (500мг), розчинену в ньому, та НСІ у концентрації 1М, при температурі 57С чи нижче. Розчинення Цефдиторен півоксилу відбулося за 45 хвилин. Одержаний водний розчин фільтрували крізь мембранний ультрафільтр (1мкм), щоб вилучити з розчину нерозчинні тверді частинки. Таким чином одержали кислий водний розчин, що містить Цефдиторен півоксил та гідроксипропілметилцелюлозу, повністю розчинені в (Ф, ньому, а також соляну кислоту. ка Після цього одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рНЗ,3, додаючи повільно краплями 1М водний розчин гідроксиду натрію (315мл), а потім до рН7,0, повільно додаючи 1М водний розчин гідрокарбонату бо натрію (43,5мл), і підтримуючи температуру реакційної суміші на рівні 5"С чи нижче. Загальний час додання краплями водних розчинів неорганічних основ становив 1,5 годин до завершення.
Під час реакції нейтралізації з водного розчину повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5"С чи нижче. Після цього рН реакційної суміші довели до 7,0, додавши краплями 1М водний розчин гідрокарбонату натрію. 65 Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,595 (за вагою) гідроксипропілделюлози (150мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 48,5г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози.
Розрахований загальний вміст гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілдоелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1,195 (за вагою), виходячи з компоненти
Цефдиторен півоксилу.
Дрібні частинки, наявні в одержаному порошку жовтого кольору, досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність 7/о піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини. Подальше дослідження під електронним мікроскопом кількох одержаних дрібних частинок показало, що поверхня цих частинок має просту однорідну структуру, і на поверхні цих частинок, по суті, не спостерігається присутності незалежних окремих зерен.
Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають /5 таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини
Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.
Порівняльний Приклад 1
Процедуру Прикладу 5 повторювали по суті так само, як в Прикладі 5, окрім того, що не використовували ані гідроксипропілметилцелюлозу, ані гідроксипропілцелюлозу. Іншими словами, кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчинили у воді (5Омл), що містить 1М НОСІЇ, підтримуючи температуру розчину на рівні 57С чи нижче. Розчинення Цефдиторен півоксилу відбулося за 23 хвилини. По закінченні розчинення Цефдиторен півоксилу у підкисленій воді, до одержаного кислого водного розчину Цефдиторен півоксилу повільно краплями додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію, щоб нейтралізувати його до рН2,1. Після цього до водного сч ов розчину Цефдито-рен півоксилу краплями додавали ІМ водний розчин гідрокарбонату натрію (1Омл), щоб здійснити подальшу нейтралізацію розчину. Під час етапу нейтралізації температуру реакційного розчину і) підтримували на рівні 5"С чи нижче. Загальний час додання водних розчинів зазначених неорганічних основ становив 27 хвилин.
Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, (рНб,2) перемішували 1,5 «- зо Години при температурі 5"С чи нижче. Потім її додатково нейтралізували до рН7,О, додавши краплями 1М водний розчин гідрокарбонату натрію. -
Під час останнього етапу реакції нейтралізації з водного розчину випав осад Цефдиторен півоксилу. с
Одержану суміш реакції нейтралізації перемішували протягом ночі при температурі 57С чи нижче.
Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, профільтрували, щоб зібрати з неї осад. о
Зібраний осад добре промили водою (25мл), охолодженою до 5"С. Промитий осад висушили та одержали ї- дрібнодисперсний порошок (4,4г), утворений з кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу. Дрібні частинки, наявні в одержаному дрібнодисперсному порошку, досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав наявність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна в одержаному дрібнодисперсному « порошку, має форму кристалічної речовини. з с Приклад 6
Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (50г) розчиняли протягом 45 хвилин у кислому водному розчині ;» (З5Омл), що містить гідроксипропілметилцелюлозу (500 мг), розчинену в ньому, та НСІ у концентрації 1М, при температурі 5"С чи нижче. Одержаний водний розчин, що містить Цефдиторен півоксил, фільтрували крізь мембранний ультрафільтр (1мкм), щоб вилучити з розчину нерозчинні тверді частинки. Таким чином одержали -І кислий водний розчин, в якому були повністю розчинені Цефдиторен півоксил, гідроксипропілметилцелюлоза та соляна кислота. о Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН7,0, додаючи повільно краплями 1М нашатирний 2) спирт, а саме 1М водний розчин гідроксиду амонію (З331мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину 5о чна рівні 5'С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 1,5 годин до завершення. - Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що як містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5"С чи нижче. Після цього рН реакційної суміші знову довели до 7,0, додавши краплями 1М нашатирний спирт.
Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,595 (за вагою) гідроксипропілделюлози (150мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 48,8г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що
Ф) складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші ка аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози.
Дрібні частинки, наявні в одержаному порошку жовтого кольору, досліджували за допомогою бо високоефективної рідинної хроматографії, в результаті чого виявили, що дрібні частинки мають 9695 (за вагою) вміст компоненти Цефдиторен півоксилу, виходячи з ваги частинок. Розрахований загальний вміст гід-роксипропілметилцелюлози та гідроксипропілделюлози у дрібних частинках становив 1,395 (за вагою), виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.
Дрібні частинки, наявні в одержаному порошку жовтого кольору, досліджували за допомогою аналізатора 65 дифракції рентгенівських променів на порошку (Сеідепех 2027, виготовлений Кідаки Оепкі К.К.), Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента
Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини. Подальше дослідження під електронним мікроскопом кількох одержаних дрібних частинок показало, що поверхня цих частинок має просту однорідну структуру, і на поверхні цих частинок, по суті, не спостерігається присутності незалежних окремих
Зерен.
Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини
Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози. 70 Рентгенограма дифракції на порошку, одержана при дослідженні дрібних частинок порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку (Сеідептех 2027, виготовлений Кідаки Оепкі К.К.), подана на Фіг.1.
Спектр поглинання в інфрачервоній області (виміряний у спосіб гранульованого КВг) аморфної речовини
Цефдиторен півоксилу, наявної у зазначених вище дрібних частинках, вимірювали, приміщуючи ці частинки в інфрачервоний спектрометр.
Одержана таким чином спектрограма наведена на Фіг.2а. Аналогічно визначили спектр поглинання в інфрачервоній області для кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу, що використовувалась в цьому
Прикладі в якості вихідного матеріалу. Результат наведено на Фіг.2б.
Порівняльний Приклад 2
Процедуру Прикладу 6 повторювали по суті так само, як в Прикладі 6, окрім того, що не використовували ані гідроксилропілметилцелюлозу, ані гідроксипропілцелюлозу.
Конкретно, Цефдиторен півоксил у вигляді кристалічної речовини (20г) розчиняли протягом З годин в об'ємі води (19Омл), що містить НСІ у концентрації 1М при температурі 5"С чи нижче. По закінченні розчинення
Цефдиторен півоксилу у підкисленій воді одержаний водний розчин профільтрували крізь мембранний сч ов ультрафільтр (1,0мкм). Отриманий кислий водний розчин, що містить Цефдиторен півоксил, потім нейтралізували до рНб, ОЗ, повільно додаючи краплями 1М нашатирний спирт (192мл) і підтримуючи і) температуру кислого розчину на рівні 5"С чи нижче. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, (рНб,03) перемішували протягом ночі при температурі 5"С чи нижче і потім знову краплями додавали 1М нашатирний спирт, щоб довести рН реакційної суміші до рН5,8. Під час цього етапу реакції "де зо нейтралізації з водного розчину випав осад Цефдиторен півоксилу. Одержану суміш реакції нейтралізації перемішували протягом ночі при температурі 5"7С чи нижче. --
Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, профільтрували, щоб зібрати з неї осад. с
Зібраний осад добре промили холодною водою при 5"С (бОмл). Промитий осад висушили та одержали дрібнодисперсний порошок (19,4г), утворений з кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу. Отриманий о дрібнодисперсний порошок досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на ї- порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав наявність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна в одержаному дрібнодисперсному порошку, має форму кристалічної речовини.
Приклад 7 «
Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 16 хвилин у кислому водному розчині з с (Збмл), що містить гідроксипропілметилцелюлозу (50Омг), розчинену в ньому, та НСІ у концентрації 1М, при . температурі 5"С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рНО,8), в якому повністю а розчинились Цефдиторен півоксил, гідроксипропілметилцелюлоза та соляна кислота.
Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рНб,7, додаючи повільно краплями 1М нашатирний спирт (приблизно З4мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5"С чи нижче. Загальний час -І додання краплями нашатирного спирту становив 33 хвилини до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації що містить осад, який випав, о перемішували протягом ночі при температурі 5"7С чи нижче. оо Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,595 (за вагою) гідроксипропілцелюлози (75мл). Промитий осад висушували за - пониженого тиску. Таким чином одержали 4,8г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що як складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози.
Розрахований загальний вміст гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілдоелюлози у дрібних дв частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1,170 (за вагою) , виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.
Ф) Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на ка порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини. 60 Подальше дослідження під електронним мікроскопом кількох одержаних дрібних частинок показало, що поверхня цих частинок має просту однорідну фазу чи структуру.
Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини
Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші 65 аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.
Приклад 8
Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (ЗбБмл), що містить гідроксипропілметилцелюлозу (100мг), розчинену в ньому, та НС у концентрації 1М, при температурі 5"С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рНО,7), в якому повністю
Возчинились Цефдиторен півоксил, гідроксипропілметилцелюлоза та соляна кислота.
Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН 7,0, додаючи повільно краплями 1М нашатирний спирт (приблизно За4мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5"7С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив ЗО хвилин до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації що містить осад, який випав, 7/0 перемішували протягом ночі при температурі 572 чи нижче.
Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,595 (за вагою) гідроксипропілцелюлози (15мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 5г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші 7/5 аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози.
Розрахований загальний вміст гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілдоелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 2,095 (за вагою) , виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.
Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.
Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини
Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші сч ов аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.
Приклад 9 (8)
Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (Збмл) , що містить гідроксипропілметилцелюлозу (40мг), розчинену в ньому, та НСІ у концентрації 1М, при температурі 5"С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рНО,4), в якому повністю «- зо розчинились Цефдиторен півоксил, гідроксипропілметилцелюлоза та соляна кислота.
Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рНб,9, додаючи повільно краплями 1М нашатирний - спирт (приблизно За4мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5"7С чи нижче. Загальний час с додання краплями нашатирного спирту становив ЗО хвилин до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації що містить осад, який випав, о перемішували протягом ночі при температурі 5"7С чи нижче. ї-
Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,595 (за вагою) гідроксипропілцелюлози (15мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 5г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші « аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози. з с Розрахований загальний вміст гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілдоелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1,195 (за вагою) , виходячи з ваги ;» компоненти Цефдиторен півоксилу.
Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про -І те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.
Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають о таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини 2) Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші 5о аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози. - Приклад 10 як Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (35 мл), що містить гідроксипропілдоелюлозу (50Омг), розчинену в ньому, та НСІ у концентрації 1М, при температурі 5"С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рНО,7), в якому повністю дв розчинились Цефдиторен півоксил, гідроксипропілцелюлоза та соляна кислота.
Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рНб,7, додаючи повільно краплями 1М нашатирний
Ф) спирт (приблизно За4мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5"7С чи нижче. Загальний час ка додання краплями нашатирного спирту становив 36 хвилин до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації що містить осад, який випав, бо переміщували протягом ночі при температурі 57С чи нижче.
Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,595 (за вагою) гідроксипропілметилцелюлози (15мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 5г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної 65 суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілцелюлози.
Розрахований загальний вміст гідроксипропілдОелюлози та гідроксипропілметилцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 195 (за вагою), виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.
Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.
Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини
Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної /о речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози.
Приклад 11
Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (Збмл), що містить гідроксипропілцмелюлозу (50 мг), розчинену в ньому, та НСІ у концентрації 1М, при температурі 5"С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рНО,3), в якому повністю 7/5 розчинились Цефдиторен півоксил, гідроксипропілцелюлоза та соляна кислота.
Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рНб,9, додаючи повільно краплями 1М нашатирний спирт (приблизно 34,5мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5"С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 43 хвилини до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації що містить осад, який випав, 2о перемішували протягом ночі при температурі 57С чи нижче.
Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,595 (за вагою) метилцелюлози (15мл) . Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші сч ов аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілцелюлози.
Розрахований загальний вміст гідроксипропілделюлози та метилцелюлози у дрібних частинках, наявних в і) одержаному порошку жовтого кольору, становив 195 (за вагою), виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.
Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на - п зо порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини. --
Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають с таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини
Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної о зв речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілцелюлози та метилцелюлози. ї-
Приклад 12
Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (ЗбБмл), що містить гідроксипропілметилцелюлозу (5Омг), розчинену в ньому, та 1М - НСІ при температурі 57С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рНІ,1), в якому повністю розчинились Цефдиторен « Ппівоксил, гідроксипропілметилцелюлоза та соляна кислота. в с Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН7,0, додаючи повільно краплями 1М нашатирний . спирт (приблизно За4мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5"7С чи нижче. Загальний час и?» додання краплями нашатирного спирту становив 50 хвилин до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 572 чи нижче. -І Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,595 (за вагою) гідроксипропілцелюлози (15мл). Промитий осад висушували за о пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що 2) складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші 5о аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропіл-метилцелюлози. - Розрахований загальний вміст гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілдоелюлози у дрібних
Кк частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1,195 (за вагою), виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.
Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на ов порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.
Ф) Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають ка таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини
Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші 6о аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.
Приклад 13
Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 16 хвилин у кислому водному розчині (ЗбБмл) , що містить метилцелюлозу (5О0мг) , розчинену в ньому, та НСЇІ у концентрації 1М, при температурі 5"С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рНО,4), в якому повністю розчинились Цефдиторен 65 Ппівоксил, метилцелюлоза та соляна кислота.
Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рНб,7, додаючи повільно краплями 1М нашатирний спирт (приблизно Замл) , підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5"С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 40 хвилин до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5"7С чи нижче.
Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,595 (за вагою) гідроксипропілцелюлози (15мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші /о аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та метилцелюлози.
Розрахований загальний вміст метилцелюлози та гідроксипропілделюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 295 (за вагою), виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.
Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на 7/5 порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.
Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини
Цефдиторен півоксилу та метилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, метилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.
Приклад 14
Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (ЗбБмл), що містить метилцелюлозу (5Омг), розчинену в ньому, та НСІ у концентрації 1М, при температурі 570 чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рНО,3), в якому повністю розчинились Цефдиторен сч г півоксил, метилцелюлоза та соляна кислота.
Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рНб,7, додаючи повільно краплями 1М нашатирний (8) спирт (приблизно 34,5мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5"С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 23 хвилини до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації що містить осад, який випав, «- зо перемішували протягом ночі при температурі 572 чи нижче.
Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад (7 добре промили водним розчином 0,595 (за вагою) гідроксипропілметилцелюлози (15мл). Промитий осад с висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної о суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та метилцелюлози. ї-
Розрахований загальний вміст метилцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1,195 (за вагою), виходячи з ваги компоненти
Цефдиторен півоксилу.
Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на « порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про Ше) с те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини. . Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають и?» таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини
Цефдиторен півоксилу та метилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, метилцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози. -І Експериментальний Приклад 1
Взяли зразок в один грам порошку жовтого кольору (композиції цього винаходу), одержаного в Прикладі 6 о вище, який складався по суті з частинок утворених по суті з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен оо півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневих шар зазначених частинок містив ще й 5ор Підроксипропілцелюлозу. Взятий зразок примістили в 250мл підкисленої води (рН1,2), яка містила приблизно 1М - НОЇ, при 37"С та перемішували при 377"С протягом 2 годин. Одержаний водний розчин пропустили крізь як мембранний ультрафільтр (мкм), щоб вилучити з нього нерозчинні частинки. Таким чином отримали прозорий водний розчин, який містив Цефдиторен півоксилу та водорозчинні похідні целюлози, розчинені в ньому.
Провели вимірювання концентрації Цефдиторен півоксилу в ньому. Результати вимірювання показали, що ов аморфна речовина Цефдиторен півоксилу, наявна у зазначеному порошку жовтого кольору, мала розчинність, принаймні, 4мг/мл у зазначеній підкисленій воді при 377С.
Ф) З іншого боку, провели подібний до щойно описаного експеримент, щоб визначити розчинність кристалічної ка речовини Цефдиторен півоксилу (кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури, одержаної в Прикладі 1 названої РСТ заявки, викладена міжнародна публікація УУО98/12200), яку бо Використовували в якості вихідного матеріалу. Було виявлено, що зазначена кристалічна речовина Цефдиторен півоксилу мала розчинність лише приблизно 0,4мг/мл у названій вище підкисленій воді при 377С.
Експериментальний Приклад 2
П'ять грамів порошкоподібної композиції жовтого кольору, одержаної у наведеному вище Прикладі 6, примістили у запечатану упаковку та зберігали в ній при 407"С в атмосферному сухому повітрі протягом 4 65 місяців. Після зберігання порошкоподібну композицію жовтого кольору витягли з упаковки та провели дослідження дифракції рентгенівських променів на порошку за допомогою аналізатора, що використовувався у
Прикладі 6. Рентгенограма дифракції на порошку показала відсутність піку кута дифракції. Таким чином було виявлено, що Цефдиторен півоксил, наявний у дрібних частинках зазначеного вище порошку жовтого кольору, навіть після зберігання при 40"С протягом 4 місяців, залишився в аморфному стані і, отже, є кристалографічно стабільним.
Промислова застосовність
Відповідно до цього винаходу забезпечується порошкоподібна композиція жовтого кольору, що складається по суті з частинок, утворених з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою, наприклад, водорозчинною похідною целюлози. Зазначена композиція може 7/0 Вводитись перорально та є корисною в якості антибактеріальної речовини, яка може вводитись перорально та має широкий спектр антибактеріальної дії. Компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у цій композиції, має високу розчинність в підкисленій НСІ воді з рН приблизно 1,2, і, отже, композиція відповідно до цього винаходу може виявляти високу терапевтичну ефективність при пероральному введенні. 1/3
ФІГ. 1 то зо я во
ЕЕ
І" - во
ЗЕ
-к Бо
В до . ра
Я го тю с о 10.000 20.000 зовосо о
Кут дифракції 28 (градуси)
ФІГ. 2828 23.09 - х ч-
Е
. со
Е
5
В | «в) 5 г -
З
"вою Зосо гос 1000 асо «
Хвильове число (см) - -
ФІГ. 2Ь с 29.23 . и? х й і
Е й («в) :
Е
(95) т ! м - 70 - 2.89 4боо за 2000 Нео) аю
Хвильове число (см'ї)
Claims (9)
- Формула винаходу іме) 1. Придатна для перорального введення порошкоподібна композиція жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної і 60 розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою, і зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, яка відрізняється тим, що зазначена порошкоподібна композиція жовтого кольору складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші () кристалографічно стабільної, аморфної і водорозчинної речовини Цефдиторен опівоксилу, а саме: 7-(2-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксіїміноацетамідо|-3-(2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-3-дефем-4-карбонов 65 ої кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, з (ії) водорозчинною високомолекулярною домішкою, яка являє собою або фармацевтично прийнятне водорозчинне похідне целюлози, вибране з гідроксипропілметилцелюлози,гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцделюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози або плурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, що водорозчинна високомолекулярна домішка (її), що міститься у названих вище твердих частинках, наявна у зазначених частинках в кількості від 0,5 до приблизно 595 від ваги речовини Цефдиторен півоксилу, що зазначені частинки плавляться при температурі 1207"С чи вище, але не демонструють якоїсь визначеної температури плавлення, що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), що міститься у зазначених частинках, не виявляє піку кута дифракції на рентгенограмі дифракції на порошку зазначених частинок, але демонструє в своєму спектрі поглинання в 7/0 інфрачервоній області (що вимірюється у спосіб гранульованого броміду калію) істотно ширший пік абсорбції при хвильовому числі 1750 см'' порівняно з гострим піком абсорбції, що спостерігається у орторомбічної кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу при хвильовому числі 1750 см'' у спектрі поглинання в інфрачервоній області, і що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), що міститься у зазначених частинках, може розчинятись у підкисленій воді, яка містить соляну кислоту (рН 1,2), при розчинності принаймні 4 мг/мл 75 Цефдиторен півоксилу при 37"С, та має таку кристалографічну стабільність, що зазначена аморфна речовина Цефдиторен півоксилу не зазнає кристалізації у разі зберігання при 40"С протягом 4 місяців у запечатаній упаковці в сухих умовах.
- 2. Композиція за п. 1, яка складається по суті з частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з гідроксипропілметилцелюлозою, гідроксипропілдлОелюлозою, метилцелюлозою або полівінілпіролідоном як водорозчинною високомолекулярною домішкою, наявною в суміші у кількості від 195 до приблизно 395, виходячи з ваги Цефдиторен півоксилу.
- 3. Придатна для перорального введення порошкоподібна композиція жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких утворена по суті з сумішей кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у с воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою або домішками, і о зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, яка відрізняється тим, що зазначена порошкоподібна композиція жовтого кольору складається по суті з частинок, кожна з яких по суті містить суміш (Її) кристалографічно стабільної, аморфної і водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу, а саме: 7-(2-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-мето-ксіміноацетамідо1|-3-(7)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-3-дефем-4-карбоно -- вої кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, з (ії) першою водорозчинною високомолекулярною домішкою, яка являє собою або фармацевтично прийнятну водорозчинну похідну целюлози, вибрану з -- гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілделюлози, (У метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози або оплурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру о поліпропіленгліколю, що центральна частина або серцевина відповідних частинок, яка знаходиться під їх - поверхневим шаром, утворена лише з гомогенної суміші () аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та (ії) названої вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші () аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, (ії) першої водорозчинної « високомолекулярної домішки, а також, додатково, (ії) другої водорозчинної високомолекулярної домішки, яка приготована з речовини, відмінної від зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у - с центральній частині або серцевині зазначених частинок, що знаходиться під названим поверхневим шаром а частинок, і зазначену другу водорозчинну високомолекулярну домішку вибрано з гідроксипропілметилцелюлози, "» гідроксипропілделюлози, метилцелюлози та полівінілліролідону, що обидві: перша водорозчинна високомолекулярна домішка (ії) та друга водорозчинна високомолекулярна домішка (ії) наявні в загальній кількості від 0,595 до приблизно 595, виходячи з ваги речовини Цефдиторен півоксилу, що міститься у зазначених -і частинках, що зазначені частинки плавляться при температурі 120"С чи вище, але не демонструють якоїсь о визначеної температури плавлення, що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (Її), яка міститься у зазначених частинках, не виявляє піку кута дифракції на рентгенограмі дифракції на порошку зазначених частинок, але (95) демонструє в своєму спектрі поглинання в інфрачервоній області (що вимірюється у спосіб гранульованого -оУу 70 броміду калію) істотно ширший пік абсорбції при хвильовому числі 1750 см" порівняно з гострим піком абсорбції, що спостерігається у орторомбічної кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу при хвильовому -6ь числі 1750 см"! у спектрі поглинання в інфрачервоній області, і що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і) ,; Що міститься у зазначених частинках, може розчинятись в підкисленій воді, яка містить соляну кислоту (рн 1,2), при розчинності принаймні 4 мг/мл Цефдиторен півоксилу при 37"С та має таку кристалографічну 29 стабільність, що зазначена аморфна речовина Цефдиторен півоксилу не зазнає кристалізації у разі зберігання ГФ) при 40 "С протягом 4 місяців у запечатаній упаковці в сухих умовах.
- 4. Композиція за п. З, де центральна частина або серцевина відповідних частинок, яка знаходиться під де поверхневим шаром відповідних частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з гідроксипропілметилцелюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної 60 суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілделюлози або метилцелюлози.
- 5. Композиція за п. 3, де центральна частина або серцевина відповідних частинок, яка знаходиться під поверхневим шаром відповідних частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з гідроксипропілделюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші бо аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози або метилцелюлози.
- 6. Композиція за п. 3, де центральна частина або серцевина відповідних частинок, яка знаходиться під поверхневим шаром частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з Метилцелюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, метилцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози або гідроксипропілделюлози.
- 7. Композиція за п. 3, де центральна частина або серцевина відповідних частинок, яка знаходиться під поверхневим шаром відповідних частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з полівінілліролідоном, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші /о аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, полівінілпіролідону та гідроксипропілметилцелюлози або гідроксипропілделюлози або метилцелюлози.
- 8. Спосіб приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою, і зазначені частинки мають 7/5 однорідну внутрішню структуру, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури, а саме: 7-(2-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксіїміноацетамідо|-3-(2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-3-дефем-4-карбонов ої кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, в кислому водному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану або з водорозчинного похідного целюлози, вибраного з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози або оплурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, і розчинену в концентрації від 0,0595 до 195 (ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту с або масляну кислоту в концентрації від 0,1М до приблизно 12М кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксил, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 130-кратної, і) виходячи з загальної ваги названої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так, що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен півоксилу, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації «- зо одержаного кислого водного розчину шляхом повільного додання до нього водного розчину чи розчинів гідроксиду натрію або калію, гідрокарбонату натрію або калію або карбонату натрію чи калію, нарізно чи в. 0/7 комбінації, або водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при с температурі 107С чи нижче при перемішуванні, причому кількість основної сполуки натрію чи калію або гідроксиду амонію, що додається до зазначеного кислого водного розчину, регулюється таким чином, що о одержуваний в результаті нейтралізації реакційний розчин має величину рН 6,5-7,1; етап продовження під час ї- реакції нейтралізації перемішування водного розчину, який містить Цефдиторен півоксил, при температурі 107С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад Цефдиторен півоксилу та водорозчинної високомолекулярної домішки з водного розчину; етап збирання шляхом фільтрування чи центрифугування осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином « Водорозчинної високомолекулярної домішки, приготованої з тієї ж самої речовини, що й зазначена вище з с водорозчинна високомолекулярна домішка, причому домішка розчинена у названому розчині в концентрації від 0,595 до приблизно 1095 (ваг./ваг.), ії принаймні частина зазначеної водорозчинної високомолекулярної домішки, ;» що використовується у промивальному водному розчині, може під час здійснення операції промивання переходити з промивального водного розчину водорозчинної високомолекулярної домішки на поверхні частинок зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції -І жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної вище о водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у кількості від 0,595 до приблизно 595 від ваги речовини 2) Цефдиторен півоксилу.
- 9. Спосіб за п. 8, який включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної - структури у кислому водному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, вибрану з як гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілделюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, розчинену в концентрації від 00595 до 195 (ваг./ваг.-), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту або фосфорну кислоту в концентрації від О0,5М до приблизно 2,0М кислоти, так що кількість Цефдиторен ов Півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 100-кратної, виходячи з загальної ваги названої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у (Ф, зазначеному кислому водному розчині, і так, що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен ка півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину, що містить Цефдиторен півоксил, шляхом повільного додавання до нього бо Від 1М до приблизно 2М водного розчину гідроксиду натрію або/та від 1М до приблизно 2М водного розчину гідрокарбонату натрію, або шляхом повільного додання до нього від 1М до приблизно 2М водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 5"С чи нижче при перемішуванні, доки зазначений кислий водний розчин не нейтралізується до величини рН від 6,5 до приблизно 7,0; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування одержаної реакційної суміші реакції 65 нейтралізації при температурі 5"С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадіння в осад Цефдиторен півоксилу та водорозчинної високомолекулярної домішки з зазначеного водного розчину; етап збирання осаду,що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином водорозчинної високомолекулярної домішки, приготованої з тієї ж самої речовини, що й зазначена вище водорозчинна високомолекулярна домішка, причому домішка розчинена у названому розчині в концентрації від 0,595 до приблизно 1095 (ваг./ваг.), та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної вище водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у кількості від 195 до приблизно 395 від ваги речовини Цефдиторен півоксилу. 70 10. Спосіб приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких включає суміші кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою або домішками, та зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури у кислому водному розчині, який містить /5 першу водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану або з водорозчинного похідного целюлози, вибраного з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози, або плурану карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, і розчинену в концентрації від 00595 до приблизно 195 (ваг./ваг.), причому зазначений 2о Кислий водний розчин також містить соляну кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту або масляну кислоту в концентрації від 0,1М до приблизно 12М кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 130-кратної, виходячи з загальної ваги названої першої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так, що одержують кислий водний розчин, який с ов Містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап о подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину шляхом повільного додавання до нього водного розчину чи розчинів гідроксиду натрію або калію, гідрокарбонату натрію або калію або карбонату натрію чи калію, нарізно чи в комбінації, або шляхом повільного додавання до нього водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 10 "С чи нижче при перемішуванні, "пе Зо причому кількість основної сполуки натрію чи калію або гідроксиду амонію, що додається до зазначеного кислого водного розчину, регулюється таким чином, що одержуваний в результаті нейтралізації реакційний розчин має (87 величину рН від 6,5 до приблизно 7,1; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування водного с розчину, який містить Цефдиторен півоксил, при температурі 107С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад Цефдиторен півоксилу та першої водорозчинної високомолекулярної домішки з водного о зв розчину; етап збирання шляхом фільтрування чи центрифугування осаду, що випав у одержаній суміші реакції ї- нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином, що містить другу водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану з іншої речовини, відмінної від зазначеної вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, яка містилась у названому кислому водному розчині, що містить Цефдиторен півоксил, причому друга високомолекулярна домішка розчинена у названому розчині в концентрації від 0,595 до « приблизно 1095 (ваг./ваг.), і принаймні частина зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки, що па) с використовується у промивальному водному розчині, може під час здійснення операції промивання переходити з промивального водного розчину другої водорозчинної високомолекулярної домішки на поверхні частинок ;» зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких містить Цефдиторен півоксил, і центральна частина чи серцевина кожної частинки утворена лише з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, -І аморфної та водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у кількості від 0,595 до приблизно 595, виходячи з ваги речовини о Цефдиторен півоксилу, а поверхневий шар кожної частинки утворений з гомогенної суміші кристалографічно 2) стабільної, аморфної та водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу, зазначеної першої водорозчинної Високомолекулярної домішки та зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки. - 11. Спосіб за п. 10, який включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу Кк орторомбічної структури у кислому водному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, вибрану з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілделюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, розчинену в концентрації від О0,0595 до приблизно 195 (ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також дв Містить соляну кислоту або фосфорну кислоту в концентрації від О0,5М до приблизно 2,0М кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні Ф) від 10-кратної до 100-кратної, виходячи з загальної ваги названої першої водорозчинної високомолекулярної ка домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так, що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап бо подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину, що містить Цефдиторен півоксил, шляхом повільного додавання до нього від 1М до приблизно 2М водного розчину гідроксиду натрію або/та від 1М до приблизно 2М водного розчину гідрокарбонату натрію, або шляхом повільного додавання до нього від 1М до приблизно 2М водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 5"С чи нижче при перемішуванні, доки зазначений кислий водний розчин не нейтралізується до б5 величини рН від 6,5 до приблизно 7,0; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування суміші реакції нейтралізації при температурі 5"С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осадЦефдиторен півоксилу та першої водорозчинної високомолекулярної домішки з водного розчину; етап збирання осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином, що містить другу водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану з іншої речовини, відмінної від зазначеної вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, причому зазначену водорозчинну високомолекулярну домішку вибирають з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, і друга високомолекулярна домішка розчинена у названому водному розчині в концентрації від 0,595 до приблизно 1095 (ваг./ваг), і принаймні частина зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки, що використовується у промивальному водному розчині, може під /0 час здійснення операції промивання переходити з зазначеного водного розчину другої водорозчинної високомолекулярної домішки на поверхні частинок зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, центральна частина чи серцевина кожної з яких утворена лише з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, а поверхневий шар 7/5 Кожної частинки утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки та зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 2о науки України. с щі 6) «- «- (зе) «в) -- . и? -і («в) (95) - 70 - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP192098 | 1998-01-07 | ||
| PCT/JP1999/000020 WO1999034832A1 (fr) | 1998-01-07 | 1999-01-07 | Compositions de cephalosporine amorphes, stables du point de vue cristallographique et procede de preparation de ces compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70311C2 true UA70311C2 (uk) | 2004-10-15 |
Family
ID=11515039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000084638A UA70311C2 (uk) | 1998-01-07 | 1999-07-01 | Пероральна композиція, що містить кристалографічно стабільний аморфний цефдиторен півоксил (варіанти), та спосіб її приготування (варіанти) |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6342493B1 (uk) |
| EP (1) | EP1051978B1 (uk) |
| JP (1) | JP3413406B2 (uk) |
| KR (1) | KR100435315B1 (uk) |
| CN (1) | CN1151845C (uk) |
| AU (1) | AU736555B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI9907084B8 (uk) |
| CA (1) | CA2316841C (uk) |
| CZ (1) | CZ302082B6 (uk) |
| EA (1) | EA002881B1 (uk) |
| ES (1) | ES2393972T3 (uk) |
| HK (1) | HK1035148A1 (uk) |
| HU (1) | HU230295B1 (uk) |
| ID (1) | ID25469A (uk) |
| IL (2) | IL137004A0 (uk) |
| NZ (1) | NZ505871A (uk) |
| PL (1) | PL194097B1 (uk) |
| PT (1) | PT1051978E (uk) |
| SK (1) | SK286631B6 (uk) |
| TR (1) | TR200001903T2 (uk) |
| TW (1) | TW587946B (uk) |
| UA (1) | UA70311C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999034832A1 (uk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL194097B1 (pl) * | 1998-01-07 | 2007-04-30 | Meiji Seika Kaisha | Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzania |
| CZ302015B6 (cs) | 1999-10-08 | 2010-09-08 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitory Fab I |
| ATE420640T1 (de) | 2001-04-06 | 2009-01-15 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
| AU2002253642B2 (en) * | 2001-04-26 | 2007-05-24 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same |
| CA2500712C (en) * | 2002-10-02 | 2011-08-09 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Antibiotic pharmaceutical composition with improved oral absorbability |
| DK1575951T3 (da) | 2002-12-06 | 2014-09-15 | Debiopharm Int Sa | Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi |
| EP1608377B1 (en) * | 2003-03-17 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| WO2004113451A1 (ja) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 難溶性物質と水溶性高分子との共沈物およびその製造方法 |
| ATE539738T1 (de) | 2003-10-08 | 2012-01-15 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Nichtkristalline antibakterielle zusammensetzung mit cefditoren-pivoxil |
| WO2005044824A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of highly pure 3-(2-substituted vinyl) cephalosporin |
| JP2005162696A (ja) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
| WO2005082330A2 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Co-precipitated amorphous cefditoren pivoxil and dosage forms comprising the same |
| SI1828167T1 (sl) | 2004-06-04 | 2014-12-31 | Debiopharm International Sa Forum "Apres-Demain" | Akrilamidni derivati kot anitibiotična sredstva |
| US20080069879A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-20 | Ravishekhar Bhiwgade | Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof |
| EP2054422B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-06-14 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as fab i inhibitors |
| WO2008057058A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Nobel Ilac Sanayii Ve Ticaret As | Oral pharmaceutical compositions |
| WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| CN101560216B (zh) * | 2009-05-27 | 2011-06-15 | 上海交通大学 | 头孢妥仑酯的制备方法 |
| WO2012010938A2 (en) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of cefditoren pivoxil |
| SI2623498T1 (sl) | 2010-09-30 | 2016-03-31 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Natrijeva sol 6-fluoro-3-hidroksi-2-pirazinkarboksamida |
| JP5936546B2 (ja) | 2010-09-30 | 2016-06-22 | 富山化学工業株式会社 | ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩 |
| MX356695B (es) | 2012-06-19 | 2018-06-11 | Debiopharm Int Sa | Profarmacos derivados de (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)me til)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) acrilamida. |
| EP3039011A1 (en) * | 2013-08-29 | 2016-07-06 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof |
| WO2016114727A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Öğün Yusuf Toktamiş | Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof |
| KR20180114177A (ko) | 2016-02-26 | 2018-10-17 | 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 | 당뇨병성 족부 감염의 치료제 |
| CN109053768A (zh) * | 2018-08-07 | 2018-12-21 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种无定型头孢妥仑酯的制备方法 |
| CN110251467A (zh) * | 2019-06-26 | 2019-09-20 | 北京济美堂医药研究有限公司 | 一种无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法 |
| CN112190539B (zh) * | 2020-11-10 | 2021-11-02 | 深圳立健药业有限公司 | 一种头孢妥仑匹酯组合物及其应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0678234B2 (ja) * | 1988-04-19 | 1994-10-05 | 明治製菓株式会社 | 経口投与用抗菌組成物 |
| JPH05306227A (ja) * | 1992-04-27 | 1993-11-19 | Lion Corp | 徐放性口腔内疾患治療剤 |
| JP2576927B2 (ja) * | 1992-05-15 | 1997-01-29 | ファイザー製薬株式会社 | 細粒核 |
| JPH06316517A (ja) * | 1993-02-22 | 1994-11-15 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 放出制御製剤 |
| JPH0717866A (ja) * | 1993-06-16 | 1995-01-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 医薬組成物 |
| AR004014A1 (es) * | 1995-10-13 | 1998-09-30 | Meiji Seika Kaisha | Una composicion antibacteriana de cefditoren pivoxilo para administracion oral y metodo para obtener dicha composicion |
| NZ334883A (en) * | 1996-09-20 | 2000-09-29 | Meiji Seika Kaisha | A crystalline substance of cefditoren pivoxil which has desirable thermal storage stability and the production of the same |
| PL194097B1 (pl) * | 1998-01-07 | 2007-04-30 | Meiji Seika Kaisha | Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzania |
-
1999
- 1999-01-07 PL PL99341589A patent/PL194097B1/pl unknown
- 1999-01-07 NZ NZ505871A patent/NZ505871A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 AU AU17845/99A patent/AU736555B2/en not_active Ceased
- 1999-01-07 CA CA002316841A patent/CA2316841C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 WO PCT/JP1999/000020 patent/WO1999034832A1/ja active IP Right Grant
- 1999-01-07 ID IDW20001303A patent/ID25469A/id unknown
- 1999-01-07 EA EA200000742A patent/EA002881B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 IL IL13700499A patent/IL137004A0/xx unknown
- 1999-01-07 CN CNB998027855A patent/CN1151845C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 US US09/582,937 patent/US6342493B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 BR BRPI9907084A patent/BRPI9907084B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 TR TR2000/01903T patent/TR200001903T2/xx unknown
- 1999-01-07 CZ CZ20002542A patent/CZ302082B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 HU HU0101272A patent/HU230295B1/hu unknown
- 1999-01-07 KR KR10-2000-7007546A patent/KR100435315B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 SK SK1026-2000A patent/SK286631B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 JP JP2000527279A patent/JP3413406B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 EP EP99900136A patent/EP1051978B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 ES ES99900136T patent/ES2393972T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 PT PT99900136T patent/PT1051978E/pt unknown
- 1999-06-28 TW TW088110903A patent/TW587946B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 UA UA2000084638A patent/UA70311C2/uk unknown
-
2000
- 2000-06-26 IL IL137004A patent/IL137004A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-22 HK HK01105914A patent/HK1035148A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 US US09/991,694 patent/US6486149B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70311C2 (uk) | Пероральна композиція, що містить кристалографічно стабільний аморфний цефдиторен півоксил (варіанти), та спосіб її приготування (варіанти) | |
| AU2004213819B2 (en) | Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same | |
| PL117208B1 (en) | Process for preparing novel inclusion complexes of cyclodextrin and indometacineodekstrina i indometacina | |
| RU2493831C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| SK128897A3 (en) | Pharmaceutical composition containing selected lanthanum carbonate hydrates | |
| US20100035937A1 (en) | Solubilized non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| JPS5837284B2 (ja) | セイヤクソセイブツノセイホウ | |
| AU5855100A (en) | Non-crystalline cefuroxime axetil solid dispersant, process for preparing same and composition for oral administration thereof | |
| RU2141323C1 (ru) | Способ получения препарата клодроната | |
| CN115461052B (zh) | Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物预防和/或治疗肾病的药物用途 | |
| JPH0747539B2 (ja) | 胆汁酸固形製剤 | |
| US7482486B2 (en) | Methods for the preparation and formulation of magnesium valproate hydrate | |
| MXPA00006722A (en) | Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same | |
| ES2794917T3 (es) | Forma cristalina II de clorhidrato de anagrelida monohidratado | |
| WO2012060787A1 (en) | Oral dosage forms comprising cefdinir and carboxymethyl cellulose calcium | |
| JPH072903A (ja) | アセチル化鉄キトサン錯体、その製法および用途 | |
| RU2108109C1 (ru) | Способ получения комплекса силибинина с циклодекстрином, комплекс включения силибинина с циклодекстрином, фармацевтическая композиция антигепатотоксической активности и способ ее получения | |
| KR810000112B1 (ko) | 신규의 알루미늄 화합물의 제조방법 | |
| MXPA97009838A (en) | Stable pharmaceutical compositions containing tiludronate hydrates and process to produce pharmaceutical compositions |