587946 A7 B7 五、發明説明（） 2 (順式同分異構物，順式異構物）（參照日本專利公開公 告He i 3 -64503說明書，美國專利第4，.83 9，350號及歐洲專利第0175610號說明書）。 頭孢托林特戊醯氧甲酯係爲屬名爲a特戊氧頭孢托林 (cefditoren pivoxyl) 〃之前驅藥物，而爲下式（B )所表 示之化合物
特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)亦稱爲、（一）一（ 6R，7R) - 7 -〔 （Z) — 2 -（2 - 胺基噻 11坐一 4 一基）一2 —甲氧基亞胺基乙醯胺基〕一 3 — 〔 （Z) ‘一 2 —（4 —甲基噻唑一 5 —基）乙烯基〕一 8 —合氧基 —5 —硫雜-1-二環〔4 · 2 · 0〕辛—2 —烯一 2- 羧酸2，2 -二甲基丙醯氧基甲酯，描述於第1 2版、 Merck Index"之第3 1 7頁中，係爲熔點1 2 7〜1 2 9 °C之淡黃色粉末物質。化合物 '特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl) 〃 之另一化學名稱係爲 7 —〔 （ Z ) — 2 -（2 —胺基噻π坐一 4 一基）一 2 —甲氧基亞胺基乙醯 胺基〕一 3 —〔 （Ζ) — 2— (4 -甲基噻哩一 5 —基） 乙烯基〕一 3 -頭芽分一 4 一羧酸特戊醯氧甲酯。 特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)經口用藥時，可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' • 5 * ¢I (請先閲讀背面之注意事項再填iBt頁 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587946 A7 B7 五、發明說明6 ) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 ft 本 頁 於消化道水解成頭芽托林而被完全吸收。已知頭芽托林係 爲具有極廣效之抗菌活性及低毒性之抗生素，可極具優勢 地用於治療及預防由革蘭陽性及革蘭陰性細菌所致之疾病 。目前，特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)於可經口用 藥之前驅藥物形式下被廣泛使用於治療。 本發明者針對得到高純度特戊氧頭孢托林（cefditoren P1v〇xyl)產物進行硏究，結果，以特定方法成功地得到熔 點2 0 6〜2 1 5 . 7 °C (分解）之斜方晶物質（純度： 9 7〜9 8百分比）形式之特戊氧頭孢托林（cefdhoren pivoxyl)(參照1998年3月26日申請之PCT申請 案第PCT/J P9 7/0 3 340之國際公開公告第 W〇9 8 / 1 2 2 0 0 )。此種斜方晶特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質顯示具有高純度、高熱安定性及於 高溼度條件下具有高儲存安定性之優點，但仍具有因爲於 ^水中之溶解度較差而無法使用於經口用藥之缺點。 發明揭示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 就難溶於水之醫藥化合物而言，通常已知該難溶於水 化合物之溶解度或溶解速度對於該化合物之體內吸收性有 相當大之影響。因此，有許多記錄係列示改善該難溶於水 之醫藥化合物之水溶性的方法。其中一記錄提案係一種方 法，將難溶於水之醫藥化合物轉化成非晶形物質，以改善 水溶性。已知在與對應之結晶物質比較之下，非晶形物質 通常具有較高之水溶性。因此可預測若難溶於水之特戊氧 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587946 A7 B7 五、發明說明6 ) 頭孢托林（cefditoren pivoxyl )斜方晶物質轉化成較高水溶 性之非晶形物質，則可產生可完全發揮其療效之水溶性高 純度特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------------弟--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -讀_ 因此吾人徹底執行其硏究，以解決將該結晶特戊氧頭 孢托林（cefditoren pivoxyl )轉化成具有水溶性之非晶形物 質之問題。結果，吾人發現可製備之可經口用藥之黃色粉 末組合物，其基本上係由粒子所組成，各粒子皆具有均勻 之內部結構或組織，而各由具有高水溶性及高熱安定性之 非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)與水溶性高分 子量添加劑之均勻混合物所形成，製備方法包括將結晶特 戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)溶於含有水溶性高分子 量添加劑例如溶於水之纖維素衍生物及溶於其中之酸之酸 性水溶液中，以形成含有特戊氧頭孢托林（cefditoren puoxyl )、水溶性高分子量添加劑及溶於其中之酸之酸性 水溶液，之後於形成之酸性水溶液中緩緩添加無機鹼之水 溶液，以中和該酸性水溶液，直至中性或實質中性p Η値 ，於該中和操作期間，使特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )與水溶性高分子量添加劑同時共沉澱，以水溶性 高分子量添加劑之水溶液洗滌所沉積之沉澱物，乾燥該經 洗滌之沉澱物，回收形成之乾燥沉澱產物。本發明係基於 此等發現而建立。 因此，根據本發明第一態樣，提出一種可經口用藥之 黃色粉末組合物，其基本上係由固體粒子組成，該粒子各 由特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)之結晶安定性、非 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587946 A7 B7___ 五、發明説明（） 5 (請先閲讀背面之注意事項再填Ϊ頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
晶形水溶性物質與水溶性高分子量添加劑之均勻混合物所 形成，各粒子具有均勻之內部結構，其特徵爲該黃色.粉末 組合物基本上係由該固體粒子所組成，該固體粒各由以下 物質之均勻混合物所形成（i )結晶安定性非晶形水·溶性 之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )物質，即7 -〔（ Z) — 2 —（2 —胺基噻唑一 4 一基）一 2 —甲氧基亞胺 基乙醯胺基〕一 3 —〔 （Z) — 2 —（4 一甲基噻唑一 5 一基）乙烯基〕一 3 —頭芽分一 4 一羧酸特戊醯氧甲酯， 及（i i )水溶性高分子量添加劑，其或選自羥丙基甲基 纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、 甲基纖維素及羧甲基纖維素之藥學上可接受之鹼金屬鹽或 鹼土金屬鹽之藥學上可接受·而經水溶解纖維素衍生物、或 伯隆（pluran )、鹿角膠、聚乙烯基吡咯啉酮或聚丙二醇之 藻酸酯，該固體粒子中水溶性高分子量添加劑（i i )之 爸量以特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質重量計之 比例係爲0 · 5百分比〜5百分比，該粒子於1 2 0 °C或 更高溫度下熔化，但未顯示任何明顯之熔點，而該粒子所 含之非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl) ( i )物 質未出現任何具有該粒子X -射線繞射圖中繞射角之尖峰 ，與特戊氧頭孢托林（cefditoren P1v0xyl )之斜方晶物質於 1 7 5 0厘米一 1波數下所出現之陡峭吸收峰比較之下， 其紅外光吸收光譜（藉造粒溴化鉀法測定）於1 7 5 0厘 米- 1具有實質較寬之吸收尖峰，而該粒子中之非晶形特 戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl) ( i )物質可於3 7 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~" -8 - 587946 A7 ____B7___ 五、發明說明$ ) 下至少4毫克/毫升特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl) 之溶解度下溶於含有鹽酸之酸化水中（PH 1 · 2).，使 該非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質於4 0 °C下於乾燥條件下之密封容器中儲存4個月時不產生結晶 〇 本發明第一個態樣之較佳實例係爲一種基本上由粒子 所組成之組合物，該粒子各係由特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)之結晶安定性非晶形水溶性物質與水溶 性高分子量添加劑之均勻混合物所形成，該添加劑係爲羥 丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯基 吡咯啉酮，而其摻合比例以該特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )重量計係爲1百分比〜3百分比。 此外，就由非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )與水溶性高分子量添加劑之均勻混合物所形成而包含於 '本發明第一態樣之粉末組合物中之各粒子而言，吾人於 4 0 0放大倍率之偏光顯微鏡下或於電子顯微鏡下觀察該 粒子之表面結構或組織時，發現各粒子之表面係具有簡單 而均勻之結構或組織。無法於各粒子表面發現任何獨立而 個別存在之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)晶粒或高 分子量添加劑。 於本發明第一態樣之粉末組合物中，欲與該非晶形特 戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)混合之水溶性高分子量 添加劑係爲溶於水之纖維素衍生物、或伯隆（pluran )、鹿 角膠、聚乙烯基吡咯啉酮或聚丙二醇之藻酸酯，可爲一般 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9 - 587946 A7 B7 五、發明說明6 ) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 丨囑 本 頁 使用之等級，而於醫藥調配物中作爲黏合劑或懸浮劑。於 可使用於本發明第一態樣組合物中之水溶性高分子量添加 劑中，該水溶性纖維素衍生物特佳。就溶於水之纖維素衍 生物而言，可爲羥丙基甲基纖維素（簡稱HPMC)、羥 丙基甲基纖維素苯二甲酸酯（簡稱HPMCP)、羥丙基 纖維素（簡稱HPC)、甲基纖維素（簡稱MC)、羧甲 基纖維素鈣鹽或羧甲基纖維素鈉鹽。以使用羥丙基甲基纖 維素（簡稱HPMC)、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯（ 簡稱HPMCP)或甲基纖維素（簡稱MC)尤佳。 構成本發明第一態樣之粉末組合物中所含之固體粒子 的均勻混合物中，包含非晶形特戊氧頭孢托林（cefdltoren p i v ο X y 1 )及水溶性高分子量添加劑，水溶性高分子量添加 劑之摻加比例以特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)重量 計係爲0 · 5百分比〜5百分比範圍內，而1百分比〜3 ~百分比範圍爲佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，嚐試將該粒子置入熔點測量裝置中，以測量本 發明第一態樣組合物中所含之固體粒子之熔點。結果，發 現此等粒子於1 2 0 °C〜1 5 0 °C下熔化並分解，但未顯 示任何明顯之熔點。 吾人另外藉著將該粒子置入X -射線粉末繞射裝置（ Rigaku Denki K.K.:Geigerflex 2027 )中，而測定本發明第 一態樣組合物中所含之固體粒子的粉末X -射線繞射。分 析該X -射線&末繞射所形成之X -射線繞射圖形時，發 現表示該粒子中之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587946 A7 B7 五、發明說明6 ) 質係爲非晶形之繞射角中未出現繞射角。 請先閱讀背面之注意事項再β本頁： 吾人另外測量本發明第一態樣之組合物中所含之.固體 粒子之紅外光光譜，其係混合該固體粒子與特定量之溴化 鉀，壓製所形成之混合物以造粒，將形成之九粒置入紅外 光吸收光度計中。於所得之光譜圖中，該粉末中所含之特 戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質之紅外光吸收光譜 於1 7 5 0厘米- 1波數下具有較斜方晶特戊氧頭孢托林 (cefditoren pivoxyl)物質之紅外光吸收光譜於1 7 5 0厘 米-1波數下之陡峭尖峰寬之吸收峰。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吾人亦測定本發明第一態樣組合物中所含之預先經儲 存固體粒子之粉末X -射線，將該粒子置入4 0 °C乾燥空 氣氛圍之密閉容器中歷經4個月，之後於前述粉末X —射 線繞射裝置中測定該經儲存粒子之粉末X -射線繞射。形 成之粉末X -射線繞射圖形之分析於圖中之繞射角中未出 、見任何尖峰。因此，證明如前經儲存之粒子中所含之特戊 氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)仍保持非晶形狀態，係爲 結晶安定性，而即使於長時間儲存之後，仍可保持非晶形 狀態。 吾人假設於本發明組合物中，與該特戊氧頭孢托林（ cefdhoren p1V0Xyl)共同摻合於該固體粒子中之水溶性高分 子量添加劑具有可抑制特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )分子進行結晶之功能。 本發明組合物中所含之固體粒子具有介於0 · 5微米 〜1 0 0微米範圍內之平均粒徑。 •11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587946 A7 B7 五、發明說明6 ) 本發明組合物中所含之固體粒子之水溶性係如下文測 試例般測試。已發現該粒子中所含之非晶形特戊氧頭孢托 林（cefditoren pivoxyl)可溶於含有約〇 · 1 N鹽酸之pH 1 · 2酸性水中（對應於曰本藥典所列之人造胃液）·，而 於3 7 °C下於酸性水中之溶解度至少4毫克/毫升。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，吾人已進行進一步之硏究。結果，發現爲了產 製第一態樣發明之粉末組合物，使用一種方法，包括步驟 有：將結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)完全溶於 含有而溶於其中之水溶性高分子量添加劑及酸之酸性水溶 液中，以製備含有完全溶解之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )、水溶性高分子量添加劑及酸之酸性水溶液，所 製備之酸性水溶液中緩緩添.加無機鹼之水溶液，將該酸性 水溶液中和至中性p Η値或實質中性p Η値，於該中和操 作期間，使特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)及水溶性 ‘高分子量添加劑同時自該酸性水溶液共沉澱，分離並以水 溶性高分子量添加劑之水溶液洗滌所沉積之沉澱物，將經 洗滌之沉澱物乾燥，前述方法可經修飾進行，不使用該水 溶性高分子量添加劑之酸性水溶液中所含之第一種水溶性 高分子量添加劑及用以溶解特戊氧頭孢托林（cefditoren P1v〇xyl)之酸，而代之以使用異於該第一種高分子量添加 劑之第二種水溶性高分子量添加劑，製備該第二種水溶性 高分子量添加劑之水溶液，之後使用於洗滌沉澱物之步驟 ，而用於洗滌步驟中之第二種添加劑之水溶液中所含之第 二種水溶性高分子量添加劑中至少一部分於該洗滌步驟期 -12 - - <請先>閲讀背面之注意事項再本頁： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（） 10 間輸送至該沉澱物粒子之表面。另外發現當使用該第二種 添加劑之水溶液進行該洗滌步驟且後續進行表面含有.於該 洗滌步驟中由該洗滌水溶液轉移之第二種水溶性高分子量 添加劑之沉澱物粒子的回收及乾燥步驟時，產生經乾燥之 沉澱物粒子，其.中所收集之粒子表層各由該非晶形特戊氧 頭孢托林（cefditoren pivoxyl)與第一種水溶性高分子量添 加劑之均勻混合物所形成，但其中該固體粒子位於表層下 之中心部分或核心部分係由非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)與第一種水溶性高分子量添加劑之均勻 混合物所形成。 因此，根據本發明第二態樣，提出一種可經口用藥之 黃色粉末組合物，基本上係由粒子所組成，該粒子各實質 包含結晶安定性非晶形水溶性特戊氧頭孢托林（cefditoren pboxyl )物質與水溶性高分子量添加劑或添加劑等之混合 物，該粒子具有均勻之內部結構，其特徵爲該黃色粉末組 合物基本上係由實質包含以下化合物之混合物之粒子所組 成：(i ) 結晶安定性非晶形水溶性之特戊氧頭孢托林 (cefditoren pivoxyl)物質，即 7 —〔 （ Z) — 2 —（ 2 — 胺基噻唑—4 一基）一 2 —甲氧基亞胺基乙醯胺基〕一 3 一〔（Z) - 2 — （4 一甲基噻唑一 5-基）乙烯基〕一 3 -頭芽分一 4 一羧酸特戊醯氧甲酯，及（i i)第一種 水溶性高分子量添加劑，其或選.自羥丙基甲基纖維素、羥 丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素 及羧甲基纖維素之藥學上可接受之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽 本紙張用中國國家標準（CNS ) A4胁（210X297公釐)一 一 •13· (請先閲讀背面之注意事項再填」 »頁 .裝- 訂 線 587946 A7 __B7_ 五、發明說明) 之藥學上可接受而經水溶解纖維素衍生物、或伯隆（pluran )、鹿角膠、聚乙烯基吡咯啉酮或聚丙二醇之藻酸酷，個 別粒子位於該個別粒子表層下之中心部分或核心部分係僅 由（i )非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質 與（i i )前述第一種水溶性高分子量添加劑之均勻混合 物形成，但該粒子之表層係由（i )非晶形特戊氧頭孢托 林（cefditoren pivoxyl)物質與（i i )前述第一種水溶性 高分子量添加劑與（i i i )另外摻入之第二種水溶性高 分子量添加劑之均勻混合物形成，該第二種添加劑係異於 僅含於該粒子位於表層下之中心部分或核心部分中之該第 一種水溶性高分子量添加劑之物質，但該第二種水溶性高 分子量添加劑係選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、 甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啉酮，而該第一種水溶性高分 子量添加劑（i 1 )及該第二種水溶性高分子量添加劑（ ‘ i i 1 )於該粒子中之總比例，以該特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質之重量計係爲〇 . 5百分比〜5百 分比，該粒子係於1 2 0 °C或更高溫度下熔化，但未顯示 任何明確之熔點，而該粒子所含之非晶形特戊氧頭孢托林 (cefditoren pivoxyl) ( i )物質未出現任何具有該粒子X -射線繞射圖中繞射角之尖峰，與斜方晶特戊氧頭孢托林 (cefditoren pivoxyl)物質於1 7 5 0厘米一 1波數下所出 現之陡峭吸收峰比較之下，其紅外光吸收光譜（藉造粒溴 化鉀法測定）於1 7 5 0厘米- 1具有實質較寬之吸收尖 峰，而該粒子中之非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先•閱讀背面之注意事項再€本頁) 言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 587946 A7 B7 五、發明說明<2 ) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 本 頁 P1v0xyl) ( i )物質可於3 7°C下至少4毫克/毫升特戊 氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )之溶解度下溶於含有鹽酸 之酸化水中（Ρ Η 1 · 2 )，使該非晶形特戊氧頭孢托林 (cefditoren pivoxyl )物質於4 0 °C下於乾燥條件下之密封 容器中儲存4個月時不產生結晶。 本發明第二態樣之粉末組合物之第一個較佳具體實例 係爲一組合物，其中構成該粒子位於該粒子表層下之中心 部分或核心部分之組合物係由非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質與經丙基甲基纖維素之均勻混合物 所形成，而該粒子之表層係由非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditcueri pboxyl)物質與羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維 素或甲基纖維素之均勻混合物形成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明第二態樣之粉末組合物之第二個較佳具體實例 係爲一組合物，其中構成該粒子位於該粒子表層下之中心 部分或核心部分之組合物係由非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質與經丙基甲基纖維素之均勻混合物 所形成，而該粒子之表層係由非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質與羥丙基甲基纖維素及羥丙基甲基 纖維素或甲基纖維素之均勻混合物形成。 本發明第二態樣之粉末組合物之第三個較佳具體實例 係爲一組合物，其中構成該粒子位於該粒子表層下之中心 部分或核心部分之組合物係由非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質與甲基纖維素之均勻混合物所形成 ，而該粒子之表層係由非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren -15· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 587946 A7 ______ B7__ 五、發明說明¢3 )
Pivoxyl)物質與甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素或羥丙基 纖維素之均勻混合物形成。 (請先閱讀背面之注意 本發明第二態樣之粉末組合物之第四個較佳具體實例 係爲一組合物，其中構成該粒子位於該粒子表層下之中心 部分或核心部分之組合物係由非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質與聚乙烯基吡咯啉酮之均勻混合物 所形成，而該粒子之表層係由非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質與聚乙烯基吡咯啉酮及羥丙基甲基 纖維素或羥丙基纖維素或甲基纖維素之均勻混合物形成。 本發明第二態樣之化合物中所含之固體粒子具有基本 上與本發明第一態樣之化合物中所含之固體粒子相同之物 性及物化性質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，本發明第二態樣之組合物中所含之固體粒子的 表面於偏光顯微鏡或電子顯微鏡下觀察時，各粒子表面皆 <具有單純而均勻之內部結構，該粒子之表面結構或組織中 實質不含任何獨立之個別特戊氧頭孢托林（cefdhoren pivoxyl )晶粒，亦不含任何獨立之個別水溶性高分子量添 加劑晶粒。 本發明第一態樣之粉末組合物及本發明第二態樣之粉 末組合物皆可經口用藥，可藉著摻合該組合物與賦形劑例 如澱粉或滑石、及/或黏合劑例如明膠或羥丙基纖維素、 及適當之添加劑，之後將形成之摻合物壓錠，而調配成錠 劑形式。本發ΐ月第一及第二態樣之粉末組合物皆亦可藉著 摻合該組合物與藥學上可接受之粉末載體例如澱粉或纖維 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 £7_五、發明説明（） 14 素粉末，而調配成粉末配製劑形式。 就製備本發明第一態樣之粉末組合物之方法而言.，本 發明第三態樣提出一種製備基本上由粒子所組成之黃色粉 末組合物之方法，該粒子係由結晶安定性、非晶形水、溶性 特戊氧頭孢托林（.cefditoren pivoxyl)物質與水溶性高分子 量添加劑之均勻混合物形成，該粒子具有均勻之內部結構 ’其特徵爲該方法包括將斜方晶特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質--即 7 -〔 （Z) - 2 -（2- 胺基噻唑一 4 一基）一 2 -甲氧基亞胺基乙醯胺基〕一 3 —〔（Z) — 2 —（4 一甲基噻唑一 5 —基）乙烯基〕一 3 -頭芽分- 4 -羧酸特戊醯氧甲酯-一溶於酸性水溶液 中之步驟，該水溶液中含有水溶性高分子量添加劑諸如溶 解濃度爲0 · 0 5百分比至1百分比（以重量/重量計） 之溶於水之纖維素衍生物--選自羥丙基甲基纖維素、羥 '丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素 及羧甲基纖維素之藥學上可接受之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽 、或伯隆（pluran )、鹿角膠、聚乙烯基吡咯啉酮或聚丙二 醇之藻酸酯，該酸性水溶液亦含有濃度爲0 . 1 N〜1 2 N之鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、丙酸或丁酸，使得溶於該 酸性水溶液中之特戊氧頭孢托林（cefditoren p1V〇xyl)量以 含於該酸性水溶液中之水溶性高分子量添加劑之總重計係 爲1 0倍至1 3 0倍，製備一種含有特戊氧頭孢托林（ c e f d i t 〇 r e n p i v ο X y 1 )、水溶性高分子量添.加劑及溶於其中之 酸之酸性水溶液，藉著於該酸性水溶液保持於1 0 °C或較 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填』 •裝. 、tr 線 •17· 587946 A7 B7 五、發明說明（5 ) 低之溫度下於攪拌下單獨或組合地緩緩添加氫氧化鈉或鉀 、碳酸氫鈉或紳、或碳酸鈉或鉀之水溶液或氫氧化錢水溶 液於所製備之水溶液中，以中和該酸性水溶液之步驟，添 加於該酸性水溶液中之鹼性鈉或鉀化合物或氫氧化銨之量 係調整至使得中和後形成之反應溶液顯示6 · 5〜7 · 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之P Η値，及於該中和反應期間持續於1 〇 °C或較低溫度 下攪拌含有特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )之水溶液 之步驟，使特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)與水溶性 高分子量添加劑同時自該水溶液共沉澱，過濾或離心收集 由形成之中和反應混合物所沉積之沉澱物之步驟，使用物 質同於第一種水溶性高分子量添加劑而溶解於該溶液中之 該添加劑濃度係爲0 . 5〜.1 0百分比（以重量/重量計 )之水溶性高分子量添加劑水溶液洗滌所收集之沉澱物之 步驟，使用於該洗滌水溶液中之該水溶性高分子量添加劑 '中至少一部分係於該洗滌操作期間自該水溶性高分子量添 加劑洗滌水溶液轉移至該沉澱物粒子表面，及乾燥該經洗 滌沉澱物之步驟，以產生基本上係由粒子組成之黃色粉末 組合物，該粒子係由結晶安定性非晶形水溶性特戊氧頭孢 托林（cefditoren pivoxyl)物質與以特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質重量計之比例爲〇 · 5百分比〜5 百分比之前述水溶性高分子量添加劑之均勻混合物所形成 〇 進行本襄明第三態樣之方法時，該水溶性高分子量添 加劑水溶液中所含之酸及欲用以溶解該結晶特戊氧頭孢托 -18- {請先M讀背面之注意事項再本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587946 A7 B7 五、發明說明（|6 ) 林.（cefditoren pivoxyl )物質之酸以鹽酸、磷酸、乙酸或硫 酸爲佳。而鹽酸特佳。該水溶液中酸之濃度可介於0. . 1 N〜12N範圍內，以〇 · 5N〜2 . 0N範圍內特佳。 將結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )物質溶於 水溶性高分子量添加劑及酸之酸性水溶液中之步驟以於 1 0 °C或較低溫度下進行爲佳。結晶特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質之溶解以花費1 〇〜6 0分鐘之時 間進行爲佳。使用此等操作條件，需使該特戊氧頭孢托林 (cefditoren pivoxyl)物質完全溶於該水溶性高分子量添加 劑與酸之水溶液中。 其次，進行以無機鹼中和所形成之特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl )、水溶性高分子量添加劑及酸之水溶液 的步驟。用於此中和步驟之無機鹼水溶液以氫氧化銨水溶 液--即氨水一 -或氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、 請 先 ΚΓ 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 f 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 碳酸氫鈉 無機鹼水 圍內，而 鹼水溶液 之添加以 0 t〜1 費之時間 佳。於中 反應混合 佳。隨著 水溶液、或碳酸 溶液中無機鹼之 0 · 5 N 〜2 · 可與其他無機鹼 緩緩進行爲佳， 0 °c。該添加以 可爲5分鐘〜2 和反應期間，無 物於中和完成時 中和反應之進行 氫鉀水溶液爲佳。 濃度可介於0 . 1 0 N範圍內之鹼濃 水溶液結合使用。 而該中和反應混合 逐滴進行爲佳。該 4小時，以5分鐘 機鹼添加量以控制 顯示6 · 5〜7 · ，特戊氧頭孢托林< 氨水特佳。該 N〜1 4 N範 度特佳。無機 無機鹼水溶液 物保持於溫度 中和反應所花 〜1 0小時爲 至使得形成之 0之p Η値爲 :cefditoren 線 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587946 A7 - —_ B7___ 五、發明說明<7 )
Pivoxyl )與水溶性高分子量添加劑同時自該水溶液共沉殿 ’而沉積固體沉澱物。此沉澱物包含特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl )與水溶性高分子量添加劑之混合物。 中和反應完成後，自形成之中和反應混合物收集該沉 澱物。沉澱物之收集可藉過濾例如於減壓下過濾、或藉離 心以習用方式進行。 其次，所收集之沉澱物於1 0°C或較低溫度下使用水 溶性高分子量添加劑之水溶液進行洗滌步驟，該水溶性高 分子量添加劑係與所共沉澱之高分子量添加劑相同，而包 含於該沉澱物中，該添加劑於該水溶液中之濃度係爲 0 · 5百分比〜1 0百分比（重量百分比）。使用此洗滌 操作，可除法附著於該沉殿物之鹽，但該洗滌水溶液所含 之水溶性高分子量添加劑至少一部分於該洗滌操作期間自 水溶性高分子量添加劑洗滌水溶液轉移至該沉澱物粒子表 <面中。若該沉澱物之洗滌步驟使用水，則可洗除部分包含 於該沉澱物中之水溶性高分子量添加劑。於可能情況下， 經水洗滌之沉澱物於乾燥後所得之粉末粒子將不期望地成 標的產物，因爲該粒子中水溶性高分子量添加劑不適當地 低於期望値。該不受期望之產物不適當之因素爲其中所含 之該特戊氧頭孢托林（cefditoren pi voxyl )成分易晶析。 已接受前述洗滌步驟之沉澱物以習用方式乾燥。該乾 燥步驟以於3 0 °C或較佳溫度於減壓下進行爲佳。因此， 就乾燥之最終產物而言，可產生一種基本上由固體粒子組 成之粉末組合物，該粒子各由結晶安定性非晶形水溶性特 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 587946 A7 B7 五、發明說明纟8 ) (請先閱讀背面之注意事項再頁) 戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質及水溶性高分子量 添加劑之均勻混合物所形成，混合比例係爲以該特戊氧頭 孢托林（cefditoren pivoxyl)物質重量計爲〇 · 5百分比〜 5百分比（重量百分比）之該添加劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明第三態樣之方法之較佳方法係包括將斜方晶特 戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質溶於酸性水溶液中 之步驟，該酸性水溶液含有溶解濃度爲0 . 0 5百分比至 1百分比（以重量/重量計）之水溶性高分子量添加劑， 選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及聚 乙烯基吡咯啉酮，該酸性水溶液亦含有濃度爲0 . 5 N〜 2 . 0 N之鹽酸或磷酸，故溶於該酸性水溶液中之特戊氧 頭孢托林（cefditoren pivoxyl )量以含於該酸性水溶液中之 水溶性高分子量添加劑之總重計係介於1 0倍至1 0 0倍 範圍內，而製備一種含有特戊氧頭孢托林（cefditoren 'pboxyl )、水溶性高分子量添加劑及溶於其中之酸之酸性 水溶液，後續中和所製備之含有特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)之酸性水溶液之步驟，其係於該酸性水 溶液保持5 °C或較佳之溫度而於攪拌下緩緩添加1 N〜2 N氫氧化鈉水溶液及/或1 N〜2 N碳酸氫鈉水溶液，或 緩緩添加1 N〜2 N氫氧化銨水溶液，直至該酸性水溶液 被中和至PH6 · 5〜7 · 0，於該中和反應期間持續於 5 °C或較佳溫度下攪拌所形成之中和反應混合物，以使特 戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)與該水溶性高分子量添 加劑同時自該水溶液共沉澱之步驟，自形成之中和反應混 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587946 Α7 Β7 五、發明說明<9 ) 合物收集所沉積之沉澱物之步驟，使用含有與第一種水溶 性高分子量添加劑相同之水溶性高分子量添加劑之水溶液 洗滌所收集之沉澱物，溶於該溶液中之該添加劑濃度係爲 0 · 5百分比〜1 0百分比（以重量/重量計），及將經 洗滌之沉澱物乾燥之步驟，以產生基本上由粒子組成之黃 色粉末組合物，該粒子各係由非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質與前述水溶性高分子量添加劑之均 勻混合物形成，該添加劑之存在比例以特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl )物質重量計係爲1百分比〜3百分比。 就製備本發明第二態樣之粉末組合物之方法而言，本 發明第四態樣提出一種製備基本上由粒子所組成之黃色粉 末組合物之方法，該粒子係由結晶安定性、非晶形水溶性 特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )物質與水溶性高分子 量添加劑或添加劑等之均勻混合物形成，該粒子具有均勻 &之內部結構，其特徵爲該方法包括將斜方晶特戊氧頭孢托 林（c e f d i t 〇 r e n p i v ο X y 1 )物質溶於酸性水溶液中之步驟，該 水溶液中含有第一種水溶性高分子量添加劑諸如溶解濃度 爲0 · 0 5百分比至1百分比（以重量/重量計）之溶於 水之纖維素衍生物--選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲 基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羧甲 基纖維素之藥學上可接受之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽、或伯 隆（pluran )、鹿角膠、聚乙烯基吡咯啉酮或聚丙二醇之藻 酸酯，該酸性β水溶液亦含有濃度爲0 . 1 N〜1 2 N之鹽 酸、磷酸、硫酸、乙酸、丙酸或丁酸，使得溶於該酸性水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587946 A7 B7 五、發明說明έο ) 溶液中之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)量以含於該 酸性水溶液中之水溶性高分子量添加劑之總重計係爲1 ◦ 倍至1 3 0倍，製備一種含有特戊氧頭孢托林（cefditoren p i v ο X y 1 )、水溶性局分子量添加劑及溶於其中之酸之酸性 水溶液，藉著於該酸性水溶液保持於1 〇 °C或較低之溫度 下於攪拌下單獨或組合地緩緩添加氫氧化鈉或鉀、碳酸氫 鈉或鉀、或碳酸鈉或鉀之水溶液或氫氧化銨水溶液於所製 備之水溶液中，以中和該酸性水溶液之步驟’添加於該酸 性水溶液中之鹼性鈉或鉀化合物或氫氧化銨之量係調整至 使得中和後形成之反應溶液顯示6 · 5〜7 · 1之p Η値 ，及於該中和反應期間持續於1 〇 °C或較低溫度下攪拌含 有特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)之水溶液之步驟’ 使特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )與水溶性高分子量 添加劑同時自該水溶液共沉澱’過濾或離心收集由形成之 <中和反應混合物所沉積之沉澱物之步驟’使用含有異於前 述含有特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)之酸性水溶液 所含第一種水溶性高分子量添加劑之第二種水溶性高分子 量添加劑之水溶液洗滌所收集之沉澱物之步驟’溶解於該 溶液中之該第二種高分子量添加劑濃度係爲〇 · 5〜1 0 百分比（以重量/重量計）之水溶性高分子量添加劑水溶 液，使用於該洗滌水溶液中之該第二種水溶性高分子量添 加劑中至少一部分係於該洗滌操作期間自該第二種水溶性 高分子量添加劑洗滌水溶液轉移至該沉澱物粒子表面’及 乾燥該經洗滌沉澱物之步驟，以產生基本上係由粒子組成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23 - (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 言 587946 A7 ___ B7 五、發明說明幻) {請先閱讀背面之注意事項再本頁) 之黃色粉末組合物，該粒子各包含特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl )，其粒子中心部分或核心部分係僅由結 晶安定性非晶形水溶性特戊氧頭孢托林（cefditoi*en pivoxyl) 與以特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質重量計之比例 爲0·5百分比〜5百分比之第一種水溶性高分子量添加 劑之均勻混合物所形成，而其粒子表層係由結晶安定性非 晶形水溶性特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )與第一種 水溶性高分子量添加劑及第二種水溶性高分子量添加劑之 均勻混合物所形成。 本發明第四態樣之方法之較佳方法係使用與本發明第 三態樣相同之形式。 本發明第四態樣之方法之較佳形式包括將斜方晶特戊 氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質溶於酸性水溶液中之 步驟，該酸性水溶液含有溶解濃度爲〇 · 〇 5百分比至1 '百分比（以重量/重量計）之水溶性高分子量添加劑，選 自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及聚乙 烯基吡咯啉酮，該酸性水溶液亦含有濃度爲〇 · 5 N〜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 . 0 N之鹽酸或磷酸，故溶於該酸性水溶液中之特戊氧 頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)量以含於該酸性水溶液中之 水溶性高分子量添加劑之總重計係介於1 〇倍至1 〇 〇倍 範圍內，而製備一種含有特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )、水溶性高分子量添加劑及溶於其中之酸之酸性 水溶液，後續’中和所製備之含有特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)之酸性水溶液之步驟’其係於該酸性水 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587946 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____B7___五、發明說明（22 ) 溶液保持5 °C或較佳之溫度而於攪拌下緩緩添加1 n〜 2N氫氧化鈉水溶液及/或1 n〜2N碳酸氫鈉水溶.液， 或緩緩添加1 N〜2 N氫氧化銨水溶液，直至該酸性水溶 '液被中和至ΡΗ6· 5〜7.0,於該中和反應期間·持續 於5 °C或較佳溫度下攪拌所形成之中和反應混合物，以使 特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)與該第一種水溶性高 分子量添加劑同時自該水溶液共沉澱之步驟，自形成之中 和反應混合物收集所沉積之沉澱物之步驟，使用含有與第 一種水溶性高分子量添加劑相異之第二種水溶性高分子量 添加劑之水溶液洗滌所收集之沉澱物，該水溶性高分子量 添加劑係選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖 維素及聚乙烯基吡咯啉酮，而溶於該溶液中之該第二種高 分子量添加劑濃度係爲0 · 5百分比〜1 0百分比（以重 量/重量計），而該洗滌水溶液中所使用之第二種水溶性 <高分子量添加劑至少一部分於洗滌操作期間自該第二種水 溶性高分子量添加劑之水溶液轉移至該沉澱物粒子表面內 ，及將經洗滌之沉澱物乾燥之步驟，以產生基本上由粒子 組成之黃色粉末組合物，該粒子之中心部分或核心部分係 僅由非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質與該 第一種水溶性高分子量添加劑之均勻混合物所形成，而各 粒子之表層係由非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )物質與該第一種水溶性高分子量添加劑及該第二種水溶 性高分子量添加劑之均勻混合物形成。 請 先 閲 讀 背 Sj 之 注 意 事 項 再 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 25 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7___五、發明説明（） 23 圖式簡單說明 圖1表示於粉末X -射線繞射儀中測量基本上由.粒子 組成之粉末組合物所得之粉末X -射線繞射圖形，該粒子 係由非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質與羥 丙基甲基纖維素之均勻混合物所形成，係由以下本發明實 施例6產製。 圖2 a係表示該粒子所含之特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)成分之紅外光吸收光譜（以造粒KB r 方法測定），該粒子基本上係由非晶形特戊氧頭孢托林（ cefdhoren pivoxyl)物質與羥丙基甲基纖維素之均勻混合物 所形成，而係由以下本發明實施例6產製。 圖2 b係表示結晶特戊.氧頭孢托林（cefditoren pi voxyl )物質（其係爲p C 丁國際公開公告第W〇9 8/1 2 2 0 0之實施例1所得之斜方晶物質）之紅外光吸收光譜（ '以造粒K B r方法測量）。此等紅外光光譜中之箭號表示 於1 7 5 0厘米一 1波數下之吸收峰。 進行本發明之最佳模式 現在參照典型實施例說明本發明，但本發明不限於此 等實施例。以下實施例1--1 4所使用之結晶特戊氧頭 孢托林（cefditoren pivoxyl)係爲P C T國際公開公告第 W〇9 8 / 1 2 2 0 0之實施例1所得之斜方晶特戊氧頭 孢托林（cefditoren pivoxyl)物質（熔點2 1 5°C ’純度約 9 7百分比）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ •26- ^— 一請先閲_讀背面之注意事項再填 訂 線 587946 A7 ___B7 五、發明説明（） 24 ----------^1 (請先閲讀背面之注意事項再填Λ頁 以下實施例1〜3係說明本發明第一態樣之黃色粉末 組合物之製備，實施例4〜1 4係說明本發明第二態.樣之 黃色粉末組合物之製備。 實施例1 -、?τ- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結晶7 —〔 （Z) - 2 —（2 -胺基噻嗤一 4 一基） 一 2 —甲氧基亞胺基乙醯胺基〕一 3 —〔 （Z) — 2 —（ 4 一甲基噻唑一 5 —基）乙烯基〕一 3 —頭芽分一 4 一羧 酸特戊醯氧甲酯一—即特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )物質（2 0克）溶於溶有羥丙基纖維素（2 0 0毫克） 及濃度爲1 N . H C 1之鹽酸之酸性水溶液（1 4 0毫升 )中，花費1 1分鐘以將特戊氧頭孢托林（cefditoren Pivoxyl )溶於其中。於溶解操作期間，水溶液保持5 °C或 較低溫度。因此，製備特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl 完全溶解於其中之酸性水溶液（Ρ Η 0 . 6 )。此含 有特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)之酸性水溶液於5 t或較低溫度下藉著逐滴緩緩添加1 N氨水溶液（約 1 3 8毫升）而於6 0分鐘時間內中和。產生沉澱物沉積 。形成之含有沉積之沉澱物的中和反應混合物於5 °C或較 低溫度下攪拌隔夜。 過濾該反應混合物以收集所沉積之沉澱物，使用 0 · 5百分比（以重量計）之羥丙基纖維素水溶液（6 0 毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥。因而， 產生1 9 · 6克黃色粉末（本發明組合物'），基本上由大 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -27 - 587946 A7 B7 26 五、發明説明（ 隔夜。過濾收集所沉積之沉澱物，使用0 . 重量計）之羥丙基甲基纖維素水溶液（1 5 滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥。因而， 黃色粉末（本發明組合物），基本上由大量 細粒各由非晶形特.戊氧頭孢托林（cefditoren 與羥丙基甲基纖維素之均勻混合物所形成。 形成之黃色粉末中所含之細粒中之羥丙 含量經計算出以特戊氧頭孢托林（cefditoren 計爲1百分比（以重量計）。此外，藉著於 射線繞射裝置中分析該細粒，發現此等細粒 氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)成分係爲非 5百分比（以 毫升）充分洗 產生4 . 9克 細粒組成 '，該 pivoxyl)物質 基甲基纖維素 pivoxyl )成分 前述粉末X -中所含之特戊 晶形物質。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )物質（5克 )於5 °C或較低溫度下溶於溶有聚乙烯基吡咯啉酮（5 0 毫克）及1 N H C 1之酸性水溶液（3 5毫升）中’花 費1 0分鐘以溶解特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)。 因此，製備將特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)完全溶 解於其中之酸性水溶液（p Η 0 · 4 )。此水溶液於5 °C 或較低溫度下藉著逐滴緩緩添加1 N氨水溶液（約3 4毫 升）而於3 0分鐘時間內中和。產生沉澱物沉積。形成之 含有沉積之沉澱物的中和反應混合物（P Η : 6 · 8 )於 5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。過濾收集所沉積之沉澱物’ 使用0 · 5百分比（以重量計）之聚乙嫌基卩比咯啉酮水溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 587946 A7 B7 五、發明説明（27 ) 液（1 5毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥 。因而，產生4· 9克黃色粉末（本發明組合物），基本 上由大量細粒組成，該細粒各由非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質與聚乙烯基吡咯啉酮之均勻混合物 所形成。 形成之黃色粉末中所含之細粒中之聚乙烯基吡咯啉酮 含量經計算出以特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)成分 計爲1百分比（以重量計）。此外，藉著於前述粉末X_ 射線繞射裝置中分析該細粒，發現此等細粒中所含之特戊 氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )成分係爲非晶形物質。 實施例4 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質（1 〇 克）於5 °C或較低溫度下溶於溶有約1克羥丙基甲基纖維 素（濃度爲1百分比）及1 N H C 1之酸性水溶液（ 1 0 0毫升）中。因此，製備將特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)完全溶解於其中之酸性水溶液。所得之 酸性水溶液於保持5 °C或較低溫度下藉著逐滴緩緩添加 1 N氫氧化鈉水溶液（1 0 0毫升）而中和。於中和操作 期間，自該水溶液緩緩產生沉澱物沉積。形成之含有之沉 澱物的中和反應混合物於5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。 過濾該中和反應混合物，所收集之沉澱物置於於減壓 下操作之過濾表置上。於該過濾裝置上添加1百分比羥丙 基纖維素水溶液，之後於推壓下進一步洗滌該沉澱物。經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填‘ 疼-- 窝本頁)
、?T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -30- 587946 A7 B7 五、發明説明（29 ) ^I (請先閲讀背面之注意事項再填IR頁 時，自形成之黃色粉末取得之數個細粒發現此等細粒之表 面具有單純而均勻之結構或組織，另外該細粒表面實質上 未發現個別獨立之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)晶 粒或任何個別獨立之羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素晶 粒。 實施例5 訂 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質（5 0 克）於5 °C或較低溫度下溶於溶有羥丙基甲基纖維素（ 500毫克）及IN HC1之酸性水溶液（350毫升 )中，花費4 5分鐘以使特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )溶解。形成之水溶.液經mi 11 ip ore ( 1微米）膜濾 器濾除溶液中之不溶物。因此，製備將特戊氧頭孢托林（ cefdhoren pivoxyl)及羥丙基甲基纖維素及鹽酸完全溶解於 萁中之酸性水溶液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所得之酸性水溶液於保持5 °C或較低溫度下藉著逐滴 緩緩添加1 N氫氧化鈉水溶液（3 1 5毫升），之後緩緩 添加1 N碳酸氫鈉水溶液（4 3 · 5毫升）而中和至p Η 7 . 0。完成逐滴添加該無機鹼水溶液之總時間係爲 1 · 5小時。 於中和操作期間，自該水溶液緩緩產生沉澱物沉積。 形成之含有之沉澱物的中和反應混合物於5 °C或較低溫度 下攪拌隔夜，再逐滴添加1 N碳酸氫鈉水溶液而將其p Η 調至7 . 0。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) '" • 32 - 587946 A7 B7 五、發明説明（⑽） όΌ 過濾該中和反應混合物，以回收沉澱物。形成之沉澱 物以0 . 5百分比羥丙基纖維素水溶液（1 5 0毫升·）充 分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥。得到4 8 · 5克 黃色粉末（本發明組合物），基本上由大量細粒組成·，該 細粒各由非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質 與羥丙基甲基纖維素之均勻混合物所形成。 形成之黃色粉末中所含之細粒中之羥丙基甲基纖維素 總含量以特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )成分計係爲 1 · 1百分比（以重量計）。 形成之黃色粉末所含之細粒置於粉末X —射線繞射分 析器中以進行檢測。所得之X -射線繞射圖之分析結果表 示圖中繞射角中無尖峰，因而該細粒中所含之特戊氧頭孢 托林（cefditoren pivoxyl)成分係爲非晶形物質形式。此外 ，於電子顯微鏡下檢測數個所得細粒時，發現該粒子表面 真有單純結構，而該細粒表面實質上未發現任何獨立個別 晶粒。 此實施例所得之黃色粉末所含之細粒確實具有一種結 構，其中此等細粒之中心部分或核心部分係由包含非晶形 特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質及經丙基甲基纖 維素之均勻混合物所形成，而該細粒之表層係由包含非晶 形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質、羥丙基甲基 纖維素、及羥丙基纖維素之均勻混合物所形成。 對照例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填^頁) 裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33- 587946 A7 B7____ 五、發明説明（） 31 以與實施例5相同之方式重複實施例5之方法，不同 處係完全不使用羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。.換言 之，將結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質（5 克）溶於含有IN HC1之水（50毫升）中，花費 2 3分鐘以泉特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)溶解， 此時溶液保持5 °C或較低溫度。特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)完全溶解於酸性水中之後，逐滴緩緩添 加1 N氫氧化鈉水溶液（4 0毫升）於形成之特戊氧頭孢 托林（cefditoren pivoxyl)酸性水溶液中，以將後一種溶液 中和至P Η 2 · 1。之後，將1 Ν碳酸氫鈉水溶液（ 1 0毫升）逐滴添加於特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )水溶液中，以進一步中和該水溶液。中和步驟期間，反 應溶液保持於5 °C或較低溫度。完全添加此等無機鹼水溶 液所花費之總時間係爲2 7分鐘。 ' 形成之含有沉澱物之中和反應混合物（P Η 6 · 2 )於5 °C或較低溫度下攪拌1 · 5小時，之後逐滴添加 1 N碳酸氫鈉水溶液以進一步中和至p Η 7.0。 後一個中和反應步驟期間，自水溶液沉積特戊氧頭孢 托林（cefditoren pivoxyl )沉澱物。所得之中和反應混合物 於5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。 所得之含有沉澱物之中和反應混合物經過濾，以回收 所沉積之沉澱物。所收集之沉澱物以冷卻至5 °C之水（ 2 5毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物乾燥產生細粉（ 4 . 4克），其係由結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填Hi頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 587946 A7 B7 五、發明説明（） 0L· pivoxy 1 )物質形成。該細粉中所含之細粒以粉末X -射線 繞射分析單檢測，發現形成之X -射線繞射圖之繞射角中 出現尖峰。因而推論所得之細粉中所含之特戊氧頭孢托林 (cefditoren pivoxyl)成分係爲結晶物質形式。 實施例6 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質（5 0 克）於5 °C或較低溫度下於4 5分鐘內溶於溶有羥丙基甲 基纖維素（5 0 0毫克）及1 N H C 1之酸性水溶液（ 3 5 0毫升）中。形成之含特戊氧頭孢托林（cefditoren p i v ο X y 1 )水溶液經m i 11 i ρ 〇 r e ( 1微米）膜濃器濾、除溶液中 之不溶物。因此，製備將特戊氧頭孢托林（cefdhoren pivoxyl)及羥丙基甲基纖維素及鹽酸完全溶解於其中之酸 性水溶液。 、 所得之酸性水溶液於保持5 °C或較低溫度下藉著逐滴 緩緩添加1 N氨水溶液--即1 N氫氧化銨水溶液（ 33 1毫升）中和至pH 7 · 0。完成逐滴添加該無機 鹼水溶液之總時間係爲1 · 5小時。於中和反應期間，緩 緩沉積沉澱物。形成之含有之沉澱物的中和反應混合物於 5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。再逐滴添加1 N氨水而將其 P Η調至7 · 0。 過濾該中和反應混合物，以回收沉澱物。形成之沉澱 物以0 . 5百分比（以重量計）羥丙基纖維素水溶液（ 1 5 0毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填^^頁) •裝· *1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35· 587946 A7 B7 五、發明説明（Μ ) όό 得到48 · 8克黃色粉末（本發明組合物），基本上由大 量細粒組成，該細粒各由包含非晶形特戊氧頭孢托林（. cefditoren pivoxyl)物質與經丙基甲基纖維素之均勻混合物 所形成。 ， 形成之黃色粉中所含之細粒以高效液體層析分析，發 現該細粒之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )成分含量 以該細粒重量計係爲9 6百分比（以重量計）。此外，該 細粒中該羥丙基甲基纖維素加羥丙基纖維素之總含量以特 戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxy 1 )成分重量計係爲1 · 3 百分比（以重量計）。 形成之黃色粉末所含之細粒置於粉末X -射線繞射分 析器（Geiger flex 2027, Rigaku Denki Κ·Κ·製造）中以進行 檢測，產生該細粒之粉末X -射線繞射圖。該X -射線繞 射圖之分析結果表示圖中繞射角中無尖峰，因而該細粒中 所含之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )成分係爲非晶 形物質形式。此外，於電子顯微鏡下檢測數個所得細粒時 ，發現該粒子表面具有單純結構，而該細粒表面實質上未 發現任何獨立個別晶粒。 此實施例所得之黃色粉末所含之細粒確實具有一種結 構，其中此等細粒之中心部分或核心部分係由包含非晶形 特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質及經丙基甲基纖 維素之均勻混合物所形成，而該細粒之表層係由包含非晶 形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質、經丙基甲基 纖維素、及羥丙基纖維素之均勻混合物所形成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填· .裝· -、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 36 - 587946 A7 B7 五、發明説明（ 34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於粉末X -射線繞射分析器（Geigerflex 2027，Rigaku Denki K.K.製造）中檢測此實施例所產製之黃色粉末.之細 粒所得之粉末X -射線繞射圖形係列示於附圖1中。 前述細粒所含之非晶形特戊氧頭孢托林（cefcHtoren Pivoxyl)物質之紅外光吸收光譜（以造粒K B 1：方法測定 )亦藉著將該細粒放置於紅外光光譜儀中而測定。 所得之紅外光吸收光譜係列示於附圖2 a中。同樣針 對此實施例中作爲起始物質之結晶特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質測定紅外光吸收光譜，所測之圖亦 列示於附圖2 b中。 對照例2 以與實施例6相同之方式重複實施例6之方法，不同 處係完全不使用羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。 即於5 °C或較低溫度下使用3小時將結晶特戊氧頭孢 托林（cefdhoren pivoxyl)物質（2 0克）溶於含有1 N HC 1之水（1 9 0毫升）中。特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)完全溶解於酸性水中之後，形成之水溶 液經millipore (0 · 1微米）膜濾器過濾。形成之含特戊氧 頭孢托林（c e f d i t 〇 r e n p i v ο X y 1 )酸性水溶液逐滴緩緩添加 IN氨水溶液（40毫升），以中和至pH 6.03， 此時該酸性溶液保持5 °C或較低溫度。形成之含有沉澱物 之中和反應混合物（P Η 6 · .0 3 )於5 °C或較低溫度 下攪拌隔夜，之後逐滴添加1 N氨水溶液以將反應混合物 調至P Η 5 · 8。此中和反應期間，自水溶液沉積特戊 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 頁 m 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -37· 587946 A7 B7 五、發明説明（） 35 氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )沉澱物。所得之中和反應 混合物於5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。 . 所得之含有沉澱物之中和反應混合物經過濾，以回收 所沉積之沉澱物。所收集之沉澱物以冷卻至5 °C之水（ 6 0毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物乾燥產生細粉（ 1 9 · 4克），其係由結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )物質形成。該細粉中所含之細粒以粉末X -射線 繞射分析單檢測，發現形成之X -射線繞射圖之繞射角中 出現尖峰。因而確定所得之細粒中所含之特戊氧頭孢托林 (cefditoren pivoxyl)成分係爲結晶物質形式。 實施例7 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質（5克 )於5 °C或較低溫度下於1 6分鐘內溶於溶有羥丙基甲基 纖維素（5 0毫克）及1 N H C 1之酸性水溶液（3 5 毫升）中。製備完全溶解特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )、羥丙基甲基纖維素及鹽酸之酸性水溶液（p Η 0.8)。 所得之酸性水溶液於保持5 °C或較低溫度下藉著逐滴 緩緩添加1 N氨水溶液（約3 4毫升）中和至p Η 6 . 7。完成逐滴添加該氨水溶液之總時間係爲3 3分鐘 。於中和反應期間，緩緩沉積沉澱物。形成之含有之沉澱 物的中和反應混合物於5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。 過濾該中和反應混合物，以回收沉澱物。形成之沉澱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^I I (請先閲讀背面之注意事項再填iR頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38- 587946 A7 B7 五、發明説明（36 ) 物以〇 · 5百分比（以重量計）羥丙基纖維素水溶液（ 7 5毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥.。得 到4 · 8克黃色粉末（本發明組合物），基本上由大量細 粒組成，該細粒各由包含非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質與羥丙基甲基纖維素之均勻混合物 所形成。 形成之黃色粉末所含之細粒中該羥丙基甲基纖維素與 羥丙基纖維素之總含量以特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )成分重量計係爲1 . 1百分比（以重量計）。 所得之細粒置於粉末X -射線繞射分析器中以進行檢 測。該X -射線繞射圖之分析結果表示圖中繞射角中無尖 峰，因而該細粒中所含之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )成分係爲非晶形物質形式。此外，於電子顯微鏡 下檢測數個所得細粒時，發現該粒子表面具有單純結構。 * 此實施例所得之黃色粉末所含之細粒確實具有一種結 構，其中此等細粒之中心部分或核心部分係由包含非晶形 特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質及羥丙基甲基纖 維素之均勻混合物所形成，而該細粒之表層係由包含非晶 形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質、羥丙基甲基 纖維素、及羥丙基纖維素之均勻混合物所形成。 實施例8 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質（5克 )於5 °C或較低溫度下於1 0分鐘內溶於溶有羥丙基甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ί請先閲讀背面之注意事項再填^?^頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39 - 587946 A7 B7 五、發明説明（ 37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 纖維素（100毫克）及IN HC 1之酸性水溶液（ 3 5毫升）中。製備完全溶解特戊氧頭孢托林（cefdhoren pivoxyl )、羥丙基甲基纖維素及鹽酸之酸性水溶液（p Η 0.7)。 所得之酸性水溶液於保持5 °C或較低溫度下藉著逐滴 緩緩添加1 N氨水溶液（約3 4毫升）中和至pH 6 . 7。完成逐滴添加該氨水溶液之總時間係爲3 0分鐘 。於中和反應期間，緩緩沉積沉澱物。形成之含有之沉澱 物的中和反應混合物於5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。 過濾該中和反應混合物，以回收沉澱物。形成之沉澱 物以0 · 5百分比（以重量計）羥丙基纖維素水溶液（ 1 5毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥。得 到5克黃色粉末（本發明組合物），基本上由大量細粒組 成，該細粒各由包含非晶形特戊氧頭孢托林（cefdhoren pivoxyl)物質與羥丙基甲基纖維素之均勻混合物所形成。 形成之黃色粉末所含之細粒中該羥丙基甲基纖維素加 羥丙基纖維素之總含量以特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)成分重量計係爲2 · 0百分比（以重量計）。 所得之細粒置於粉末X -射線繞射分析器中以進行檢 測。該X —射線繞射圖之分析結果表示圖中繞射角中無尖 峰，因而該細粒中所含之特戊氧頭孢托林（cefcHtoren Pivoxyl )成分係爲非晶形物質形式。 此實施例辦得之黃色粉末所含之細粒確實具有一種結 構，其中此等細粒之中心部分或核心部分係由包含非晶形 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 40- 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（38 ) 特戊氧頭孢托林（cefdhoren pivoxyl)物質及羥丙基甲基纖 維素之均勻混合物所形成，而該細粒之表層係由包含.非晶 形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質、羥丙基甲基 纖維素、及羥丙基纖維素之均勻混合物所形成。 實施例9 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl》物質（5克 )於5 °C或較低溫度下於1 0分鐘內溶於溶有羥丙基甲基 纖維素（40毫克）及IN HC 1之酸性水溶液（35 毫升）中。製備完全溶解特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )、羥丙基甲基纖維素及鹽酸之酸性水溶液（P Η 0.4)° 所得之酸性水溶液於保持5 °C或較低溫度下藉著逐滴 緩緩添加1 N氨水溶液（約3 4毫升）中和至p Η 6 . 9。完成逐滴添加該氨水溶液之總時間係爲3 0分鐘 。於中和反應期間，緩緩沉積沉澱物。形成之含有之沉澱 物的中和反應混合物於5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。 過濾該中和反應混合物，以回收沉澱物。形成之沉澱 物以0 · 5百分比（以重量計）羥丙基纖維素水溶液（ 1 5毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥。得 到5克黃色粉末 '(本發明組合物），基本上由大量細粒組 成，該細粒各由包含非晶形特戊氧頭孢托林（cefdi tore η pivoxyl)物質與羥丙基甲基纖維素之均勻混合物所形成。 形成之黃色粉末所含之細粒中該羥丙基甲基纖維素加 ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（39 ) 羥丙基纖維素之總含量以特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)成分重量計係爲1 · 1百分比（以重量計）。· 所得之細粒置於粉末X -射線繞射分析器中以進行檢 測。該X —射線繞射圖之分析結果表示圖中繞射角中無尖 峰，因而該細粒中所含之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)成分係爲非晶形物質形式。 此實施例所得之黃色粉末所含之細粒確實具有一種結 構，其中此等細粒之中心部分或核心部分係由包含非晶形 特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質及羥丙基甲基纖 維素之均勻混合物所形成，而該細粒之表層係由包含非晶 形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質、經丙基甲基 纖維素、及羥丙基纖維素之均勻混合物所形成。 實施例1 0 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質（5克 )於5 °C或較低溫度下於1 0分鐘內溶於溶有羥丙基纖維 素（50毫克）及IN HC 1之酸性水溶液（35毫升 )中。製備完全溶解特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl) 、羥丙基纖維素及鹽酸之酸性水溶液（Ρ Η 〇 · 7 ) ° 所得之酸性水溶液於保持5 °C或較低溫度下藉著逐滴 緩緩添加1 N氨水溶液（約3 4毫升）中和至ρ Η 6 . 7。完成逐滴添加該氨水溶液之總時間係爲3 6分鐘 。於中和反應_期間，緩緩沉積沉澱物。形成之含有之沉激 物的中和反應混合物於5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。 (請先閲讀背面之注意事項再 -裝- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42- 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（40 ) 過濾該中和反應混合物，以回收沉澱物。形成之沉源 物以0 · 5百分比（以重量計）羥丙基甲基纖維素水.溶液 (1 5毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥。 得到5克黃色粉末（本發明組合物），基本上由大量細粒 組成，該細粒各由包含非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren 鲁 P1v〇Xyl)物質與羥丙基纖維素之均勻混合物所形成。 形成之黃色粉末所含之細粒中該羥丙基纖維素加羥丙 基甲基纖維素之總含量以特戊氧頭孢托林（cefditoren Pivoxyl)成分重量計係爲1百分比（以重量計）。 所得之細粒置於粉末X -射線繞射分析器中以進行檢 測。該X -射線繞射圖之分析結果表示圖中繞射角中無尖 峰，因而該細粒中所含之特戊氧頭孢托林（cefditoren Pivoxyl )成分係爲非晶形物質形式。 此實施例所得之黃色粉末所含之細粒確實具有一種結 構，其中此等細粒之中心部分或核心部分係由包含非晶形 特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質及經丙基纖維素 之均勻混合物所形成，而該細粒之表層係由包含非晶形特 戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質、經丙基纖維素、 及羥丙基甲基纖維素之均勻混合物所形成。 實施例1 1 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質（5克 )於5 °C或較低溫度下於1 〇分鐘內溶於溶有羥丙基纖維 素（5 0毫克）及1 N H C 1之酸性水溶液（3 5毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -43- 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（41 ) )中。製備完全溶解特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl) 、羥丙基纖維素及鹽酸之酸性水溶液（pH 0.3).。 所得之酸性水溶液於保持5 °C或較低溫度下藉著逐滴 緩緩添加1 N氨水溶液（約3 4 . 5毫升）中和至p Η 6 . 9。完成逐滴添加該氨水溶液之總時間係爲4 3分鐘 。於中和反應期間，緩緩沉積沉澱物。形成之含有之沉澱 物的中和反應混合物於5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。 過濾該中和反應混合物，以回收沉澱物。形成之沉澱 物以〇 · 5百分比（以重量計）甲基纖維素水溶液（1 5 毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥。得到 4 . 9克黃色粉末（本發明組合物），基本上由大量細粒 組成，該細粒各由包含非晶形特戊氧頭孢托林（cefdhoren pivoxyl)物質與羥丙基纖維素之均勻混合物所形成。 形成之黃色粉末所含之細粒中該羥丙基纖維素加甲基 纖維素之總含量以特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)成 分重量計係爲1百分比（以重量計）。 所得之細粒置於粉末X -射線繞射分析器中以進行檢 測。該X -射線繞射圖之分析結果表示圖中繞射角中無尖 峰，因而該細粒中所含之特戊氧頭孢托林（cefditoren Pivoxyl)成分係爲非晶形物質形式。 此實施例所得之黃色粉末所含之細粒確實具有一種結 構，其中此等細粒之中心部分或核心部分係由包含非晶形 特戊氧頭孢托林（cefdhoren pivoxyl)物質及羥丙基纖維素 之均勻混合物所形成，而該細粒之表層係由包含非晶形特 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 H 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44- 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（42 ) 戊氧頭孢托林（cefditoren p1V0Xyl)物質、羥丙基纖維素、 及甲基纖維素之均勻混合物所形成。 . 實施例1 2 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質（5克 )於5 °C或較低溫度下於1 0分鐘內溶於溶有羥丙基甲基 纖維素（50毫克）及IN HC1之酸性水溶液（35 毫升）中。製備完全溶解特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )、羥丙基甲基纖維素及鹽酸之酸性水溶液（p Η 1.1)° 所得之酸性水溶液於保持5 °C或較低溫度下藉著逐滴 緩緩添加1 N氨水溶液（約3 4毫升）中和至p Η 7 . 0。完成逐滴添加該氨水溶液之總時間係爲5 0分鐘 。於中和反應期間，緩緩沉積沉澱物。形成之含有之沉澱 物的中和反應混合物於5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。 過濾該中和反應混合物，以回收沉澱物。形成之沉澱 物以0 · 5百分比（以重量計）羥丙基纖維素水溶液（ 1 5毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥。得 到4 . 9克黃色粉末（本發明組合物），基本上由大量細 粒組成，該細粒各由包含非晶形特戊氧頭孢托林（ cefditoren phoxyl)物質與羥丙基甲基纖維素之均勻混合物 所形成。 形成之黃色粉末所含之細粒中該羥丙基甲基纖維素加 羥丙基纖維素之總含量以特戊氧頭孢托林（cefditoren (請先閲讀背面之注意事項再填9頁 -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45· 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（43 ) pivoxyl)成分重量計係爲1 · 1百分比（以重量計）。 所得之細粒置於粉末X -射線繞射分析器中以進行檢 測。該X —射線繞射圖之分析結果表示圖中繞射角中無尖 峰，因而該細粒中所含之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)成分係爲非晶形物質形式。 此實施例所得之黃色粉末所含之細粒確實具有一種結 構，其中此等細粒之中心部分或核心部分係由包含非晶形 特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質及經丙基甲基纖 維素之均勻混合物所形成，而該細粒之表層係由包含非晶 形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質、羥丙基甲基 纖維素、及羥丙基纖維素之均勻混合物所形成。 實施例1 3 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質（5克 、於5 °C或較低溫度下於1 6分鐘內溶於溶有甲基纖維素 (5 0毫克）及1 N H C 1之酸性水溶液（3 5毫升） 中。製備完全溶解特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)、 甲基纖維素及鹽酸之酸性水溶液（ρ Η 0.4)。 所得之酸性水溶液於保持5 °C或較低溫度下藉著逐滴 緩緩添加1 N氨水溶液（約3 4 · 5毫升）中和至ρ Η 6 · 7。完成逐滴添加該氨水溶液之總時間係爲4 0分鐘 。於中和反應期間，緩緩沉積沉澱物。形成之含有之沉澱 物的中和反應Μ合物於5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。 過濾該中和反應混合物，以回收沉澱物。形成之沉澱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填^頁) 訂 -46 · 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) 物以0 · 5百分比（以重量計）羥丙基纖維素水溶液（1 5毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥。.得到 4 · 9克黃色粉末（本發明組合物），基本上由大量細粒 組成，該細粒各由包含非晶形特戊氧頭孢托林（cefdito re η p^oxyl )物質與甲.基纖維素之均勻混合物所形成。 形成之黃色粉末所含之細粒中該甲基纖維素加羥丙基 纖維素之總含量以特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )成 分重量計係爲2百分比（以重量計）。 所得之細粒置於粉末X -射線繞射分析器中以進行檢 測。該X —射線繞射圖之分析結果表示圖中繞射角中無尖 峰，因而該細粒中所含之特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)成分係爲非晶形物質形式。 此實施例所得之黃色粉末所含之細粒確實具有一種結 構，其中此等細粒之中心部分或核心部分係由包含非晶形 特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質及甲基纖維素之 均勻混合物所形成，而該細粒之表層係由包含非晶形特戊 氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質、甲基纖維素、及經 丙基纖維素之均勻混合物所形成。 實施例1 4 結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )物質（5克 )於5 °C或較低溫度下於1 0分鐘內溶於溶有甲基纖維素 (5 0毫克）及1 N H C 1之酸性水溶液（3 5毫升） 中。製備完全溶解特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)、 ---------^-- (請先閲讀背面之注意事項再頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47- 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（45 ) 甲基纖維素及鹽酸之酸性水溶液（pH 0.3)。 所得之酸性水溶液於保持5 °C或較低溫度下藉著.逐滴 緩緩添加1N氨水溶液.（約3 4 · 5毫升）中和至pH 6 . 7。完成逐滴添加該氨水溶液之總時間係爲2 3分鐘 。於中和反應期間，緩緩沉積沉澱物。形成之含有之沉澱 物的中和反應混合物於5 °C或較低溫度下攪拌隔夜。 過濾該中和反應混合物，以回收沉澱物。形成之沉澱 物以0 . 5百分比（以重量計）羥丙基甲基纖維素水溶液 (1 5毫升）充分洗滌。經洗滌之沉澱物於減壓下乾燥。 得到4 . 9克黃色粉末（本發明組合物），基本上由大量 細粒組成，該細粒各由包含非晶形特戊氧頭孢托林（ cefdhoren p^oxyl)物質與甲基纖維素之均勻混合物所形成 〇 形成之黃色粉末所含之細粒中該甲基纖維素加羥丙基 '甲基纖維素之總含量以特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )成分重量計係爲1 · 1百分比（以重量計）。 所得之細粒置於粉末X -射線繞射分析器中以進行檢 測。該X -射線繞射圖之分析結果表示圖中繞射角中無尖 峰，因而該細粒中所含之特戊氧頭孢托林（cefditoren Pivoxyl )成分係爲非晶形物質形式。 此實施例所得之黃色粉末所含之細粒確實具有一種結 構，其中此等細粒之中心部分或核心部分係由包含非晶形 特戊氯頭孢托# (cefditoren pivoxyl)物質及甲基纖維素之 均勻混合物所形成，而該細粒之表層係由包含非晶形特戊 (請先閲讀背面之注意事項再 ，裝- 頁 訂 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •48- 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（46 ) 氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質、甲基纖維素、及羥 丙基甲基纖維素之均勻混合物所形成。 試驗例1 取1克前述實施例6所得之黃色粉末（本發明組合物 )作爲試樣，其基本上係由粒子組成，該粒子實質上係由 包含非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質與羥 丙基甲基纖維素之均勻混合物所形成，而粒子表層另外含 有羥丙基纖維素。所得之試樣置於3 7 °C下含有約1 N HC1之250毫升酸性水（pH 1 · 2)中，於37 °C下攪拌2小時。形成之水溶液通經millipore ( 1微米）膜 濾器，以去除不溶物。所得之透明水溶液中如前述般溶有 特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)及水溶性纖維素衍生 物，進行特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl )之濃度測定 。根據此項測定，發現該黃色粉末所含之非晶形特戊氧頭 孢托林（cefditoren pivoxyl)物質於該3 7 °C酸性水中之溶 解度至少4毫克/毫升。 另一方面，進行前述試驗以測定結晶特戊氧頭孢托林 (cefditoren pivoxyl)物質（P CT申請案國際公開公告第 W〇9 8/1 2 2 0 0號所得之斜方晶特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)物質）之溶解度，其係作爲起始物質。 此種結晶特戊氧頭孢托林（cefditoren pivoxyl)物質於前述 3 7 °C酸性水中僅具有約0 · 4毫克/毫升之溶解度。 (請先閲讀背面之注意事項再頁) |裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •49- 587946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 47 試驗例2 將5克前述實施例6所得之黃色粉末組合物置於.密封 容器中，儲存於4 0°C乾燥空氣氛圍中歷經4個月。儲存 之後，自該容器取出該黃色粉末組合物，於與實施例· 6相 同之粉末X -射線繞射分析器中測定其X -射線繞射。形 成之X —射線繞射圖分析顯示該圖之繞射角中無尖峰。發 現前述黃色粉末所含之細粒中之特戊氧頭孢托林（ cefditoren pivoxyl)即使於4 0°C下儲存4個月仍保持非晶 形式，因此具有結晶安定性。 工業應用性 本發明所提出之基本上由粒子組成之黃色粉末組合物 -一該粒子係由非晶形特戊氧頭孢托林（cefditoren pi voxyl )物質與水溶性高分子量添加劑例如溶於水之纖維素衍生 物之均勻混合物所形成- -可經口用藥，而可作爲具有廣 效抗菌活性之經口用藥抗菌劑。此組合物所含之特戊氧頭 孢托林（cefditoren pi voxyl )成分於p Η値約1 · 2之經 H C 1酸化之水中具有高溶解度，故本發明組合物於經口 用藥時具有高療效。 (請先閱讀背面之注意事項再填」 -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -50-