CZ20002542A3

CZ20002542A3 - Prostředek zahrnující krystalografický stabilní amorfní cefalosporin a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CZ20002542A3
Application number: CZ20002542A
Authority: CZ
Inventors: Masahiro Onodera; Masamichi Sukegawa; Kiyoshi Yasui; Tatsuo Watanabe; Toyomi Sato; Yasushi Murai; Katsuharu Iinuma
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd.
Priority date: 1998-01-07
Filing date: 1999-01-07
Publication date: 2000-12-13
Also published as: EP1051978A1; WO1999034832A1; HU230295B1; CZ302082B6; UA70311C2; ES2393972T8; EP1051978B1; BRPI9907084B8; HK1035148A1; TR200001903T2; PL194097B1; US20020037322A1; KR100435315B1; IL137004A; WO1999034832A8; EP1051978A4; EA200000742A1; EA002881B1; JP3413406B2; TW587946B

Description

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká orálně podávatelného práškového prostředku sestávajícího v podstatě z mnoha částic, z nichž každá zahrnuje krystalograficky stabilní- a amorfní cefalosporin. Konkrétněji se předmětný vynález týká nového, orálně podávatelného práškového prostředku sestávajícího v podstatě z částic, z nichž každá má homogenní vnitřní strukturu a které jsou tvořené homogenní směsí amorfní ve vodě rozpustné sloučeniny označované chemickým názvem jako pivaloyloxymethylester 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-( (Z)-2- (4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]3-cefem-4-karboxylové kyseliny, která je známa rovněž pod generickým názvem cefditoren pivoxil, s vysOkomolekulární ve vodě rozpustnou přísadou, například ve vodě rozpustným derivátem celulosy. Předmětný vynález se rovněž týká způsobu výroby tohoto nového orálně podávatelného práškového prostředku.

Dosavadní stav techniky

Cefemová sloučenina známá pod generickým názvem cefditoren

CH₃

a jejíž přesný chemický název zní 7-[2-methoxyimino-2-(2aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer, cisizomer) (viz. japonský patent číslo Hei 3-64503, patent Spojených států amerických číslo US 4839350 a evropský patent číslo EP 0175610).

Pivaloyloxymethylester cefditorenu je prekurzor léčiva známý pod generickým názvem cefditoren pivoxil, .který je možné znázornit vzorcem (2):

(2)

Cefditoren pivoxil je znám rovněž pod chemickým názvem 2,2-dimethylpropionyloxymethylester (—)—(6R_Z 7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4methylthiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a je popsán na straně 317 12. vydání publikace Merck Index jako světle žlutě zbarvená prášková sloučenina, jejíž teplota tání je 127 až 129 °C. Druhým chemickým názvem cefditoren pivoxilu je pivaloyloxymethylester 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3cefem-4-karboxylové kyseliny.

Pokud je cefditoren pivoxil podáván orálně, může být dobře absorbován zažívacím traktem, ve kterém dochází k jeho hydrolýze na cefditoren. Je známo, že cefditoren je antibiotická substance s výjimečně širokým antibakteriálnim spektrem, ale nízkou jedovatostí. Cefditoren je velice užitečný pro léčbu a prevenci nemocí způsobených grampozitivními a gramnegativními bakteriemi. V současné době se cefditoren pivoxil široce používá jakožto orálně podávatelný prekurzor léčiva pro výše uvedenou léčbu.

Byl proveden výzkum s cílem získat vysoce čistý cefditoren pivoxil, jehož výsledkem je cefditoren pivoxil ve formě substance krystalizující v kosočtverečné soustavě, jejíž čistota je 97 až 98 procent, teplota tání je 206 až 215,7 °C (při které dochází k rozkladu) , přičemž tento produkt se získává úpravou známého způsobu výroby (viz. způsob výroby popsaný v mezinárodní přihlášce číslo PCT/JP97/03340, zveřejněné pod číslem WO/12200 dne 26. března 1998) . Tento cefditoren pivoxil krystalizující v kosočtverečné soustavě je výhodný tím, že je velmi čistý, má vysokou tepelnou stabilitu a vysokou stabilitu při skladování ve velmi vlhkém prostředí, ale stále je nevýhodný tím, že jako takový není vhodný pro orální podávání, protože je málo rozpustný ve vodě.

Podstata vynálezu

Je všeobecně známo, že v případě léčivých sloučenin, které jsou málo rozpustné ve vodě, může rozpustnost nebo rychlost rozpouštění velmi ovlivnit in vivo absorpci těchto sloučenin. Z tohoto důvodu bylo již zveřejněno mnoho způsobů zvýšení rozpustnosti ve vodě takových léčivých sloučenin, které jsou málo rozpustné ve vodě. Jedním z takových návrhů je způsob, při kterém je léčivá sloučenina, která je jen málo rozpustná ve vodě, přeměněna na amorfní substanci, čímž se zvýší • ·

	• · · • · · 4 : .·· • · · · ·	·· ·· • · · · · • · · · • a ··	• · · · • ♦ · · • · · · • · · ·
rozpustnost dané sloučeniny	ve vodě.	Je známo,	že amorfní
substance má obecně větší	rozpustnost	ve vodě	ve srovnání
s odpovídající krystalickou	substancí. Proto lze	očekávat, že

převedením cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě, který je málo rozpustný ve vodě, na amorfní substanci, která má větší rozpustnost ve vodě, bude možné získat cefditoren pivoxilový produkt, který je natolik rozpustný ve vodě a natolik čistý, že je schopen vykazovat plný rozsah svého léčebného účinku.

Proto byl další výzkum zaměřen na vyřešení problému přeměny krystalického cefditoren pivoxilu na amorfní formu, která je více rozpustná ve vodě. Výsledkem je zjištění, že je možné úspěšně vyrobit orálně podávatelný, žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z takových částic, z nichž každá má homogenní vnitřní strukturu a které jsou tvořeny homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu, který je velmi rozpustný ve vodě a vysoce tepelně stabilní, a ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, které se vyrábějí způsobem zahrnujícím rozpuštění krystalického cefditoren pivoxilu v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu, například ve vodě rozpustný derivát celulosy, a kyselinu, čímž dojde k vytvoření kyselého vodného roztoku obsahujícího rozpuštěný cefditoren pivoxil, uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu, následné pomalé přidávání vodného roztoku anorganické zásady k tomuto výslednému kyselému vodnému roztoku pro jeho neutralizaci na neutrální nebo v podstatě neutrální pH, přičemž během této neutralizace dochází zároveň k vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, promytí oddělené sraženiny vodným roztokem uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, sušení promyté sraženiny a izolaci takto usušeného výsledného částečkovitého produktu. Předmětný vynález je založen na výše uvedených zjištěních.

Prvním podávatelný, aspektem předmětného vynálezu je orálně žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z pevných částic, z nichž každá zahrnuje homogenní směs krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, přičemž všechny tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, který je charakteristický tím, že uvedený žlutě zbarvený práškový prostředek sestává v podstatě z pevných částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí (i) krystalograficky stabilního amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu, tedy pivaloyloxymethylesteru 7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[ (Z)-2-(4methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, s (ii) ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou, kterou je buď z farmaceutického hlediska přijatelný, ve vodě rozpustný derivát celulosy vybraný ze propylmethylcelulosu, ftalát hydroxypropylcelulosu, hlediska přijatelné alkalický kov nebo skupiny zahrnující hydroxyhydroxypropylmethylcelulosy, methylcelulosu a z farmaceutického soli karboxymethylcelulosy obsahující kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, tím že uvedená ve vodě rozpustná vysokomolekulární přísada (ii) je obsažena ve výše zmíněných pevných částicích v množství od 0,5 do 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu, tím že uvedené částice se spojují při teplotě 120 °C nebo vyšší, ale nevykazují žádnou konkrétní teplotu tání, tím že amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích nevykazuje krystalizuj ícího

50 cm'

-i žádný pík úhlu difrakce ve spektru rentgenové práškové difraktometrie těchto částic, ale vykazuje ve svém infračerveném absorpčním spektru (měřeném v tabletě bromidu draselného) podstatně širší pás absorpce při vlnočtů 1750 cm'¹v porovnání s ostrým pásem absorpce, který je pozorován v infračerveném absorpčním spektru cefditoren pivoxilu v kosočtverečné soustavě při vlnočtů a tím že amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích je možné rozpustit v okyselené vodě obsahující kyselinu chlorovodíkovou (pH 1,2), přičemž rozpustnost cefditoren pivoxilu při teplotě 37 °C je minimálně 4 miligramy/mililitr, a tím že uvedený amorfní cefditoren pivoxil je natolik krystalograficky stabilní, že nedochází k jeho krystalizaci během jeho skladování při teplotě 40 °C po dobu 4 měsíců v uzavřené nádobě v suchém prostředí.

Jedním z výhodných příkladů práškového prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu je prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, kterou je hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, nebo polyvinylpyrrolidon, přičemž tato přísada je ve směsi přítomna v množství od 1 do 3 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

Konkrétní pevné částice, z nichž každá je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, a které jsou přítomné v práškovém prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, byly dále zkoumány polarizačním mikroskopem se 400 násobným zvětšením nebo elektronovým mikroskopem z hlediska struktury povrchu těchto částic a bylo zjištěno, že povrch • ·· · · ·· · · ·· • · · · ♦ « · · · * · * • ·· · · · · · · « * • · · · · · ····· ·· · ··· ·· · ···· • · · · · · · · · · · ·· každé částice má jednoduchou a homogenní strukturu. Při těchto měřeních nebyla ve struktuře povrchu částice zjištěna přítomnost nezávislých a oddělených zrn cefditoren pivoxilu nebo vysokomolekulámí přísady.

V práškových prostředcích podle prvního aspektu předmětného vynálezu je možné použít ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu, která má být smíchána s amorfním cefditoren pivoxilem, a která je vybrána ze skupiny zahrnující deriváty celulosy rozpustné ve vodě, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, o takové kvalitě, která je obvyklá při použití této přísady jakožto pojivá nebo suspenzního činidla ve farmaceutických prostředcích. Ze skupiny ve vodě rozpustných přísad, které mohou být použity v prostředcích podle prvního aspektu předmětného vynálezu jsou zvlášť výhodné ve vodě rozpustné deriváty celulosy. Skupina ve vodě rozpustných derivátů celulosy, které mohou být použity, zahrnuje hydroxypropylmethylcelulosu (označovanou zkratkou HPMC), ftalát hydroxypropylmethylcelulosy (označovaný zkratkou HPMCP), hydroxypropylcelulosu (označovanou zkratkou HPC) , methylcelulosu (označovanou zkratkou MC) , vápenatou sůl karboxymethylcelulosy nebo sodnou sůl karboxymethylcelulosy. Zvlášť výhodné je použití hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC), hydroxypropylcelulosy (HPC) nebo methylcelulosy (MC).

Množství ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, které má zabudováno do homogenní směsi, která tvoří pevné částice přítomné v práškovém prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu a která je složena z amorfního cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, je od 0,5 do 5 hmotnostních procent, výhodně od 1 do 3 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

• · · · «· ·· • * ♦ « · 9 « ♦ ···· · · * ♦ • · ·· · · ··

Dále byly provedeny pokusy změřit teplotu tání pevných částic přítomných v prostředku podle prvního aspektu tohoto vynálezu, přičemž tyto částice byly umístěny do přístroje pro měření teploty tání. Výsledkem bylo zjištění, že uvedené pevné částice se spolu spojily při teplotě 120 až 150 °C, přičemž docházelo zároveň k jejich rozkladu, ale nebyla pozorována žádná konkrétní teplota tání.

Dále byla provedena měření práškové rentgenové difrakce pevných částic přítomných v prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, přičemž tyto částice byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce (Rigaku Denki K. K.: Geigerflex 2027) . Analýza tvaru získaného spektra rentgenové difrakce ukázala, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazuje, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených pevných částicích je amorfní.

Dále bylo provedeno měření infračerveného absorpčního spektra pevných částic přítomných v prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, přičemž tyto pevné částice byly smíchány s určitým množstvím bromidu draselného, výsledná směs byly slisována do tablety a následně umístěna do infračerveného absorpčního spektrometru. Takto získané infračervené absorpční spektrum cefditoren pivoxilu přítomného v uvedeném prášku vykazuje při vlnočtů 1750 cm'¹ absorpční pás, který je podstatně širší než obdobný ostrý absorpční pás, který je možné pozorovat v infračerveném .absorpčním spektru kosočtverečného krystalického cefditoren pivoxilu při vlnočtů 1750 cm'¹.

Dále bylo provedeno měření práškové rentgenové difrakce pevných částic přítomných v prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, které byly před měřením skladovány, přičemž tyto pevné částice byly umístěny a skladovány po dobu • · · * * · ·λ·* ·· · · · · · a * ♦ • · · · ······ < i · měsíců v uzavřené nádobě v suché atmosféře a teplotě 40 °C a následně byla měřena prášková rentgenová difrakce těchto skladovaných částic ve výše uvedeném přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce. Analýza tvaru získaného spektra rentgenové difrakce ukázala, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík úhlu v difrakce. Tento výsledek potvrdil, že cefditoren pivoxil přítomný v částicích skladovaných shora popsaným způsobem zůstal v amorfním stavu, že je krystalograficky stabilní a že si může zachovat amorfní strukturu i při jeho dlouhodobém skladování.

Předpokládá se, že ve vodě rozpustná vysokomolekulární přísada, která se v prostředku podle tohoto vynálezu vyskytuje v pevných částicích ve směsi s cefditoren pivoxilem, může být schopná inhibovat krystalizaci molekul cefditoren pivoxilu.

Střední hodnota průměru pevných částic přítomných v prostředku podle předmětného vynálezu je v rozmezí od 0,5 do 100 mikrometrů.

Byla měřena rozpustnost pevných částic přítomných v prostředku podle předmětného vynálezu ve vodě. Způsob tohoto měření je popsán dále v jednom z příkladů. Bylo zjištěno, že amorfní cefditoren pivoxil obsažený v těchto částicích byl rozpustný v okyselené vodě, jejíž pH bylo 1,2 a která obsahovala přibližně 0, 1 N kyselinu chlorovodíkovou (což je množství odpovídající umělé trávicí šťávě popsané v japonské Pharmacopedii), a jeho rozpustnost v takto okyselené vodě při teplotě 37 °C byla alespoň 4 miligramy/mililitr.

Kromě uvedeného byl prováděn další výzkum. Tak v případě, kdy byl, za účelem výroby částic práškového prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, prováděn způsob, který zahrnoval stupně úplného rozpuštění krystalického cefditoren pivoxilu v kyselém vodném roztoku obsahujícím rozpuštěnou ve • 9 » « ·· vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu a kyselinu, čímž vznikl kyselý vodný roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu a kyselinu, následné pomalé přidávání vodného roztoku anorganické zásady k tomuto výslednému kyselému vodnému roztoku pro jeho neutralizaci na neutrální nebo v podstatě neutrální pH, přičemž během této neutralizace docházelo zároveň k souběžnému vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady z uvedeného vodného kyselého roztoku, postupné oddělení a promytí oddělené sraženiny vodným roztokem prvně zmíněné ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady a následné sušení promyté sraženiny, bylo zjištěno, že tento způsob je možné upravit tak, že tato prvně zmíněná ve vodě rozpustná vysokomolekulámí přísada, kterou obsahoval uvedený kyselý vodný roztok ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady a kyseliny používaný pro rozpouštění cefditoren pivoxilu, a kterou má obsahovat promývací vodný roztok ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady používaný při promývání oddělené sraženiny, je pří přípravě promývacího vodného roztoku ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, který má být používán ve stupni promývání uvedené oddělené sraženiny, nahrazena druhou ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadou, kterou je sloučenina lišící se od prvně zmíněné ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, takže alespoň část této druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady přítomné v takto připraveném promývacím vodném roztoku druhé přísady je použitím ve zmíněném promývacím stupni ponechána během tohoto promývacího stupně přejít do struktury povrchu vysrážených částic. Dále bylo zjištěno, že pokud se postupuje tak, že se při promývacím stupni používá uvedený vodný roztok druhé přísady, s následným

:: i

provedením izolačních a sušicích stupňů vysrážených částic, jejichž povrch obsahuje ve své struktuře uvedenou druhou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu, která do této struktury přešla při použití uvedeného promývacího roztoku v promývacím stupni, je možné získat takové usušené částice sraženiny, ve kterých povrchová vrstva takto izolovaných pevných částic je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s prvně uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou a druhou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou, ve kterých ale vnitřní část, neboli jádro, všech těchto pevných částic, ležící pod povrchovou vrstvou, je tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s prvně uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou.

Dalším, druhým, aspektem předmětného vynálezu je tedy orálně podávatelný, žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá v podstatě zahrnuje směsi krystalograficky stabilního amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a jedné nebo více ve vodě rozpustných vysokomolekulárních přísad, přičemž všechny tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, který je charakteristický tím, že uvedený žlutě zbarvený práškový prostředek sestává v podstatě z částic, z nichž každá v podstatě zahrnuje směs (i) krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu, tedy pivaloyloxymethylesteru 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3cefem-4-karboxylové kyseliny, s (ii) první ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou, kterou je buď z farmaceutického hlediska přijatelný, ve vodě rozpustný derivát celulosy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylcelulosu, * · * · » : ♦ * · t • · · * · ·Ά W * t * .··. .1 r.1.1 IÍ :

• · · * a I · · · výšokomolekulární přísady a rozpustné výšokomolekulární methylcelulosu a z farmaceutického hlediska přijatelné soli karboxymethylcelulosy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, tím, že vnitřní část, neboli jádro, dané částice, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené částice je tvořeno pouze homogenní směsí (i) amorfního cefditoren pivoxilu a (ii) shora uvedené první ve vodě rozpustné výšokomolekulární přísady, přičemž ale povrchová vrstva těchto částic je tvořena homogenní směsí (i) amorfního cefditoren pivoxilu a (ii) první ve vodě rozpustné (iii) takové druhé ve vodě přísady, která je dodatečně zabudovávána do struktury této vrstvy, a kterou je sloučenina lišící se od shora uvedené první ve vodě rozpustné výšokomolekulární přísady přítomné ve vnitřní části, neboli jádře, uvedené částice, které leží pod touto povrchovou vrstvou, přičemž druhá ve vodě rozpustná výšokomolekulární přísada je vybrána ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a polyvinylpyrrolidon, tím že obsah uvedené první ve vodě rozpustné výšokomolekulární přísady (ii) a uvedené druhé ve vodě rozpustné výšokomolekulární přísady (iii) ve výše zmíněných pevných částicích je od 0,5 do 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu obsaženého v těchto částicích, tím že uvedené částice se spojují při teplotě 120 °C a vyšší, ale nevykazují žádnou konkrétní teplotu tání, tím že amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích nevykazuje žádný pík úhlu difrakce ve spektru rentgenové práškové difraktometrie těchto částic, ale vykazuje ve svém infračerveném absorpčním spektru (měřeném v tabletě bromidu draselného) podstatně širší pás absorpce při vlnočtu

« 4

1750 cm^-1 v porovnání s ostrým pásem absorpce, který je pozorován v infračerveném absorpčním spektru cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě při vlnočtů 1750 cm“¹, a tím že amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích je možné rozpustit v okyselené vodě obsahující kyselinu chlorovodíkovou (pH 1,2), přičemž rozpustnost cefditoren pivoxilu při teplotě 37 °C je minimálně 4 miligramy/mililitr, a tím že uvedený amorfní cefditoren pivoxil je natolik krystalograficky stabilní, že nedochází k jeho krystalizaci během jeho skladování při teplotě 40 °C po dobu 4 měsíců v uzavřené nádobě v suchém prostředí.

Prvním výhodným příkladem práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu je takový prostředek, ve kterém je vnitřní část, neboli jádro, částice tvořících tento prostředek, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené částice, tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulosou, přičemž ale povrchová vrstva této částice je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulosou a hydroxypropylcelulosou nebo methylcelulosou.

Druhým výhodným příkladem práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu je takový prostředek, ve kterém je vnitřní část, neboli jádro, částice tvořících tento prostředek, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené částice, tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulosou, přičemž ale povrchová vrstva této částice je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulosou a hydroxypropylmethylcelulosou nebo methylcelulosou.

Třetím výhodným příkladem práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu je takový prostředek, ve • w f · t · >··· • · · ·· M ·· ·« kterém je vnitřní část, neboli jádro, částice tvořících tento prostředek, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené částice, tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s methylcelulosou, přičemž ale povrchová vrstva této částice je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s methylcelulosou a hydroxypropylmethylcelulosou nebo hydroxypropylcelulosou.

Čtvrtým výhodným příkladem práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu je takový prostředek, ve kterém je vnitřní část, neboli jádro, částice tvořících tento prostředek, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené částice, tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s polyvínylpyrrolidonem, přičemž ale povrchová vrstva této částice je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s polyvínylpyrrolidonem a hydroxypropylmethylcelulosou nebo hydroxypropylcelulosou nebo methylcelulosou.

Pevné částice přítomné v prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu mají v podstatě stejné fyzikální a fyzikálně-chemické vlastnosti jako pevné částice přítomné v prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu.

Kromě toho bylo při zkoumání povrchu pevných částic přítomných v prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu polarizačním nebo elektronovým mikroskopem zjištěno, že povrch každé částice má jednoduchou, homogenní vnitřní strukturu, která v podstatě neobsahuje žádná nezávisle oddělená zrna cefditoren pivoxilu ani žádná nezávisle oddělená zrna ve vodě rozpustných vysokomolekulárních přísad.

Jak práškový prostředek podle prvního aspektu předmětného vynálezu, tak práškový prostředek podle druhého aspektu předmětného vynálezu jsou orálně podávatelné a mohou mít formu tablet vytvořených smísením uvedeného prostředku s jednou nebo — · w * · · « více pomocnými látkami, jako je například škrob nebo mastek, a/nebo jedním nebo více pojivý, jako je například želatina nebo hydroxypropylcelulosa a vhodnou přísadou a následným slisováním výsledné směsi do formy tablet. Jak práškový prostředek podle prvního aspektu předmětného vynálezu, tak práškový prostředek podle druhého aspektu předmětného vynálezu mohou rovněž mít formu práškových přípravků vytvořených smísením uvedeného prostředku s farmaceuticky přijatelným práškovým nosičem, jako je například škrob nebo celulosový prášek.

Dalším, třetím, aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby práškového prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, přičemž se jedná o způsob výroby žlutě zbarveného práškového prostředku sestávajícího v podstatě z pevných částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, přičemž všechny tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, který je charakteristický tím, že uvedený způsob stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu v kosočtverečné soustavě, tedy pivaloyloxymethylesteru 7- [(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3cefem-4-karboxylové kyseliny, v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu, kterou je buď ve vodě rozpustný derivát celulosy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a z farmaceutického hlediska přijatelné soli karboxymethylcelulosy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polyvýroby zahrnuje krystalizuj ícího

I uvedený kyselý chlorovodíkovou, propylenglykolový ester kyseliny alginové, přičemž koncentrace uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž vodných roztok obsahuje dále kyselinu kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou nebo kyselinu máselnou v koncentraci 0,1 N až 12 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do 130násobku celkové hmotnosti shora uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním vodného roztoku nebo roztoků hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného, nebo uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, přičemž tyto roztoky je možné přidávat samostatně nebo ve směsi, nebo vodného roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 10 °C a nižší, přičemž množství shora uvedené zásadité sodné nebo draselné sloučeniny nebo hydroxidu amonného přidávané do neutralizovaného kyselého vodného roztoku je takové, aby pH výsledného zneutralizovaného roztoku bylo v rozmezí od 6,5 do 7,1; a stupeň nepřetržitého míchání vodného roztoku obsahujícího cefditoren pivoxil během jeho neutralizace při teplotě 10 °C a nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi pomocí filtrace nebo odstřeďování; stupeň promývání izolované «I · >· *

t ♦ · ♦ * ·» • »« · « · · > ·

9 9 I

99 99

sraženiny vodným roztokem ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je shodná s prvně uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou a jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent, přičemž během tohoto promývání je alespoň část této ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, rozpuštěné v promývacím vodném roztoku, ponechána přejít z promývacího vodného roztoku do struktury povrchu promývaných částic uvedené sraženiny; stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z. částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je ve směsi přítomna v množství 0,5 až 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

Při praktickém provedení způsobu podle třetího aspektu předmětného vynálezu může být kyselinou přítomnou ve vodném roztoku ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady a kyselinou používanou při rozpouštění krystalického cefditoren pivoxilu výhodně kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová nebo kyselina sírová. Zvlášť výhodnou kyselinou je kyselina chlorovodíková. Koncentrace kyseliny v uvedeném vodném roztoku může být v rozmezí od 0,1 N do 12 N, přičemž zvlášť výhodný je rozsah koncentrace od 0,5 N do 2,0 N.

Stupeň rozpouštění krystalického cefditoren pivoxilu v kyselém vodném roztoku obsahujícím uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu může výhodně probíhat při teplotě 10 °C a nižší. Rozpouštění krystalického cefditoren pivoxilu může výhodně probíhat během 10 až • φ φφφ φφ φ • φφφ φφφ

minut. Při úpravě těchto pracovních podmínek je nezbytné, aby bylo vždy dosaženo k úplného rozpuštění cefditoren pivoxilu ve vodném roztoku ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady a kyseliny.

Dále se provádí stupeň neutralizace výsledného vodného roztoku cefditoren pivoxilu, ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady a kyseliny pomocí anorganické zásady. Vodným roztokem anorganické zásady, který se používá při této neutralizaci, může být výhodně vodný roztok hydroxidu amonného, tedy vodný amoniak, nebo vodný roztok hydroxidu sodného, vodný roztok hydroxidu draselného, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného nebo vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného. Zvlášť výhodně se používá vodný amoniak. Koncentrace anorganické zásady v jejím vodném roztoku může být v rozmezí od 0,1 N do 14 N, avšak výhodně je v rozmezí od 0,5 N do 2,0 N. Je rovněž možné použít vodný roztok jedné anorganické zásady spolu s vodným roztokem jiné anorganické zásady. Přidávání vodného roztoku anorganické zásady se výhodně provádí pomalu za současného udržování teploty neutralizované směsi na hodnotě 10 °C a nižší. Výhodně může být uvedený roztok přidáván po kapkách. Neutralizace může probíhat po dobu 5 minut až 24 hodin, výhodně po dobu 5 minut až 10 hodin. Množství přidané anorganické zásady během neutralizační reakce je výhodně regulováno tak, aby výsledná reakční směs po ukončení neutralizace měla pH v rozmezí od 6,5 do 7,0. S postupující neutralizací dochází k souběžnému srážení cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady z vodného roztoku, které vede ke vzniku pevné sraženiny. Tato sraženina je složena ze směsi cefditoren pivoxilu s uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadou.

·· ** »♦ ·· ♦ ♦ » · · · · · ··*· ·· · * · · t · · * • · · · 9 *♦· · · 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9· 99 99

Po ukončení neutralizační reakce je sraženina izolována z výsledné neutralizační reakční směsi. Tato izolace může být provedena filtrací, například filtrací za sníženého tlaku, nebo odstřeďováním.

Dále je takto izolovaná sraženina promývána při teplotě 10 °C a nižší, přičemž jako promývací roztok slouží vodný roztok obsahující stejnou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu, jako je vysokomolekulární přísada obsažená ve sraženině a jejíž koncentrace v uvedeném vodném roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent. Tímto promýváním je možné odstranit soli přítomné ve sraženině, přičemž během promývání je alespoň část této ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, rozpuštěné v promývacím vodném roztoku, ponechána přejít z promývacího vodného roztoku do struktury povrchu promývaných částic uvedené sraženiny. Pokud byla při promývání sraženiny použita čistá voda, bylo možné ze sraženiny vymýt část ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady přítomné v této sraženině. V takovém případě jsou částice prášku, který je možné získat usušením sraženiny promyté čistou vodou, nežádoucí jakožto konečný produkt, protože obsah ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady v těchto částicích je nižší než je požadováno. Tento nežádoucí produkt je nevhodný v tom smyslu, že cefditoren pivoxilová složka přítomná v tomto produktu může vykazovat určitý sklon ke krystal!žací.

Sraženina, která byla promyta shora popsaným způsobem je v dalším stupni běžným způsobem sušena. Sušení probíhá výhodně při teplotě 30 °C a nižší a za sníženého tlaku. Takto je jakožto usušený konečný produkt možné získat žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše

9 9« 9 9 99 99 • 9 9999 · 9 9 » <9 9999 9999 • · 9 9 9 ·99 99 99 9 • 9 99 9 999·

999 99 99 9· 9· uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je ve směsi přítomna v množství 0,5 až 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

Výhodně se způsob podle třetího aspektu předmětného vynálezu provádí tak, že zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu vybranou ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a polyvinylpyrrolidon, přičemž koncentrace uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž uvedený kyselý vodný roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu fosforečnou v koncentraci 0,5 N až 2 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do lOOnásobku celkové hmotnosti shora uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním 1 N až 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a/nebo 1 N až 2 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo pomalým přidáváním 1 N až 2 N roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší, přičemž uvedený kyselý vodný roztok je neutralizován na pH 6,5 až 7,0; stupeň nepřetržitého míchání vzniklé neutralizační směsi během neutralizace při teplotě 5 °C nebo nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené ve vodě rozpustné vysoko21 molekulární přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je shodná s prvně uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou a jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent,; a stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je ve směsi přítomna v množství 1 až 3 hmotnostní procenta, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

Dalším, čtvrtým, aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu, přičemž se jedná o způsob výroby žlutě zbarveného práškového prostředku sestávajícího v podstatě z částic, z nichž každá je tvořena směsmi krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustných vysokomolekulámích přísad, přičemž tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, který je charakteristický tím, že uvedený způsob výroby zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím první ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu, kterou je buď ve vodě rozpustný derivát celulosy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a z farmaceutického hlediska přijatelné soli karboxymethylcelulosy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, • ·

4 • •·· 4 · 4 4 ···· • 44 4 4 4 4 « 4 · 4

4 4 4 « 4 9~99 4 4 4 4 · • » 4 44 4 4 4 4 9

444 44 4* 99 90 90 karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, přičemž koncentrace uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž uvedený kyselý vodných roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou nebo kyselinu máselnou v koncentraci 0,1 N až 12 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do 130násobku celkové hmotnosti shora uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, první ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním vodného roztoku nebo roztoků hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného, nebo uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, přičemž tyto roztoky je možné přidávat samostatně nebo ve směsi, nebo pomalým přidáváním vodného roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 10 °C a nižší, přičemž množství shora uvedené zásadité sodné nebo draselné sloučeniny nebo hydroxidu amonného přidávané do neutralizovaného kyselého vodného roztoku je takové, aby pH výsledného zneutralizovaného roztoku bylo v rozmezí od 6,5 do 7,1; stupeň nepřetržitého míchání vodného roztoku obsahujícího cefditoren pivoxil během jeho neutralizace při teplotě 10 °C a nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny * 0 • 0 • * • · · · · 000 0 * 0 0 0 • · · · · · «0·«

9 99 9 9 99 0 0 «0 z výsledné neutralizační směsi pomocí filtrace nebo odstřeďování; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která se liší od první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady obsažené v kyselém vodném roztoku obsahujícím cefditoren pivoxil a jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent, přičemž během tohoto promývání je alespoň část této druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, rozpuštěné v promývacím vodném roztoku, ponechána přejít z promývacího vodného roztoku do struktury povrchu promývaných částic uvedené sraženiny; stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá obsahuje cefditoren pivoxil, přičemž vnitřní část, neboli jádro, každé částice je tvořeno pouze homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je ve směsi přítomna v množství 0,5 až 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu, zatímco povrchová vrstva každé částice je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady a výše uvedené druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady.

Způsob výroby podle čtvrtého aspektu předmětného vynálezu je možné provádět stejně jako způsob výroby podle třetího aspektu předmětného vynálezu.

Výhodně se způsob podle čtvrtého aspektu předmětného vynálezu provádí tak, že zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě ·< ·» »· 00 • · · ·* > * 0 0 0 ·· · · 0 « 0 «0 0

0 · « 0 ··· · · « 0 · ·· 0Φ 0 0000

0· 00 00 00 v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu vybranou ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a polyvinylpyrrolidon, přičemž koncentrace uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž uvedený kyselý vodný roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu fosforečnou v koncentraci 0,5 N až 2,0 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do lOOnásobku celkové hmotnosti shora uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním 1 N až 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a/nebo 1 N až 2 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo pomalým přidáváním 1 N až 2 N roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší, přičemž uvedený kyselý vodný roztok je neutralizován na pH 6,5 až 7,0; stupeň nepřetržitého míchání vzniklé neutralizační směsi během neutralizace při teplotě 5 °C nebo nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která se liší od uvedenou první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, a která je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu,

* « 9 • « • ·Λ hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a polyvinylpyrrolidon a jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent, přičemž alespoň část této druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady používané v uvedeném promývacím vodném roztoku je ponechána během tohoto promývacího stupně přejít do struktury povrchu vysrážených částic; a stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, jejichž vnitřní část, neboli tvořeno pouze homogenní směsí krystalograficky amorfního a ve vodě l výše uvedené první jádro, je stabilního, pivoxilu rozpustného cefditoren ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, zatímco povrchová vrstva každé částice je stabilního, pivoxilu a tvořena amorfního výše uvedené homogenní a ve vodě vysokomolekulární přísady rozpustné vysokomolekulární přísady.

směsí krystalograficky rozpustného cefditoren první ve vodě rozpustné výše uvedené druhé ve vodě

Popis obrázků na výkresech

Na obrázku 1 je znázorněn tvar práškového rentgenového difrakčního spektra práškového prostředku, který sestával v podstatě z částic tvořených homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulosou, který byl vyroben způsobem popsaným v příkladu 6, které bylo získáno měřením v difraktometru pro měření práškové rentgenové difrakce.

Na obrázku 2a je infračervené absorpční spektrum (měřené v tabletě bromidu draselného) cefditoren pivoxilové složky obsažené v částicích, které byly v podstatě tvořeny homogenní

• 4 · 4 444 4 · • 4 · 4 4 • 4 • 4 směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulosou, které byly vyrobeny způsobem popsaným v příkladu 6.

Na obrázku 2b je infračervené absorpční spektrum (měřené v tabletě bromidu draselného) krystalického cefditoren pivoxilu kterým byla sloučenina krystalizující v kosočtverečné soustavě, jejíž výroba byla popsána v příkladu 1 zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/12200. Šipky zakreslené v uvedených infračervených absorpčních spektrech ukazují absorpční pásy při vlnočtů 17 50 cm’¹.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále detailně popsán následujícími příklady, které jsou zde uvedeny pouze pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Krystalický cefditoren pivoxil používaný v příkladech 1 až 14 uvedených níže, je cefditoren pivoxil krystalizující v kosočtverečné soustavě (teplota tání 215 °C, čistota přibližně 97 procent) získaný způsobem popsaným v příkladu 1 zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/12200.

Následující příklady 1 až 3 popisují výrobu žlutě zbarveného práškového prostředku podle prvního aspektu předmětného vynálezu, příklady 4 . až 14 popisují výrobu žlutě zbarveného práškového prostředku podle druhého aspektu předmětného vynálezu.

Příklad 1 gramů krystalického pivaloyloxymethylesteru 7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(499 •

999 ·· 4 · • ·· • · · • · · ··· 99 ·· • 9 9

9 9

9

9 ^9

9 9

99 methylthiazol-5-yl) ethenyl] -3-cefe~i-4-karboxylové kyseliny, tedy cefditoren pivoxilu, bylo během 11 minut rozpuštěno ve 140 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 200 miligramů rozpuštěné hydroxypropylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci i N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,6), ve kterém byl cefditoren pivoxil zcela rozpuštěný. Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 138 mililitrů 1 N vodného amoniaku během 60 minut při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 7,0. Během neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně přes noc míchána při teplotě 5 °C nebo nižší .

Vzniklá sraženina byla izolována filtrací a následně důkladně promyta 60 mililitry vodného roztoku obsahujícího 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulosy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 19,6 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulosou. Při pozorování povrchu těchto jemných částic přítomných ve výsledném žlutě zbarveném prášku pod elektronovým mikroskopem (se zvětšením lOOOOx) bylo pozorováno, že povrch těchto částic má jednoduchou a homogenní strukturu.

Obsah hydroxypropylcelulosy obsažené v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku byl vypočítán na základě analýzy plynovou chromatografií a činil 1 hmotnostní procento, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky. Dále bylo analýzou uvedených

	44		44	44
4 4		4	4 4	4 4
	··		4 4	4 4
4 4		4 4	4 4	444
4 4		4	4 4	4
44	44		44	44

·· • 4 4

4 4

44 jemných částic ve shora uvedeném přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Příklad 2 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 1,32), ve kterém byl cefditoren pivoxil zcela rozpuštěný. Tento vodný roztok obsahující cefditoren pivoxil byl pomalým přikapáním přibližně 33 mililitrů 1 N vodného amoniaku během 30 minut při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 6,9. Během neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší. Vzniklá sraženina byla izolována filtrací a následně důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku obsahujícího 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylmethylcelulosy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulosou.

Obsah hydroxypropylmethylcelulosy obsažené v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku byl vypočítán na základě analýzy plynovou chromatografií a činil 1 hmotnostní procento, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky. Dále bylo analýzou uvedených jemných částic ve shora uvedeném přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce zjištěno, že cefditoren pívoxíl obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Příklad 3 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěného polyvinylpyrrolidonu a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,4), ve kterém byl cefditoren pivoxil zcela rozpuštěný vodný roztok obsahující cefditoren pivoxil přikapáním přibližně 34 mililitrů 1 N vodného amoniaku během 30 minut při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován. Během

Tento kyselý byl pomalým neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs (pH 6,8) obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší. Vzniklá sraženina byla izolována filtrací a následně důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku obsahujícího 0,5 hmotnostního procenta polyvinylpyrrolidonu. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrrolidonem.

• ·

Obsah polyvinylpyrrolidonu obsaženého v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku byl vypočítán na základě analýzy plynovou chromatografií a činil 1 hmotnostní procento, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky. Dále bylo analýzou uvedených jemných částic ve shora uvedeném přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce zjištěno, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Příklad 4 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo rozpuštěno ve 100 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 1 gram rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 10 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok, ve kterém byl cefditoren pivoxil zcela rozpuštěný. Tento kyselý vodný roztek byl pomalým přikapáním 100 mililitrů 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizovár.. Během neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs izolovaná sraženina byla umístěna pracující za sníženého tlaku. Do přidán 1 procentní roztok hydroxypropylcelulosy a následně byla sraženina, s využitím rozdílu tlaků, promyta. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 9, 6 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného přefiltrována a takto do filtrační aparatury filtrační aparatury byl vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných část:

• · · ·» · · · · • · · 9 · · ♦ · · ♦ · * • 9 · 9 · 9 9 · · 9 ♦

9 999 9 999 99 99 9

9·· · · · · 9 · 9

99999 99 99 9· 99 z nichž každá byla tvořena směsí zahrnující cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu.

Analýzou uvedených jemných částic přítomných ve výsledném žlutě zbarveném prášku ve shora uvedeném přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce (Geigerflex 2027, Rigaku Denki K. K.) a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Obsah hydroxypropylmethylcelulosy a hydroxypropylcelulosy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku byl vypočítán na základě analýzy plynovou chromatografií a činil 2 hmotnostní procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Dále byl po promytí sraženiny izolované z výše uvedené neutralizační směsi roztokem hydroxypropylcelulosy zpět izolován tento promývací roztok a bylo provedeno stanovení celkového množství hydroxypropylcelulosy, které zbylo v tomto roztoku po promývání sraženiny. Takto stanovené celkové zbývající množství hydroxypropylcelulosy přítomné v uvedeném zpětně izolovaném roztoku po promývacím stupni bylo výrazně nižší než původní celkové množství hydroxypropylcelulosy přítomné ve vodném roztoku před promývacím stupněm. Na základě tohoto pozorování bylo odvozeno, že během promývání sraženiny došlo k přenosu určitého množství hydroxypropylcelulosy rozpuštěné v promývacím roztoku do struktury sraženiny, a to alespoň do struktury povrchové vrstvy této sraženiny.

Dále bylo při pozorování povrchu několika jemných částic přítomných ve výsledném žlutě zbarveném prášku pod elektronovým mikroskopem (se zvětšením lOOOOx) pozorováno, že povrch těchto částic měl jednoduchou a homogenní strukturu a • · · · · · 0 ·· · · • · 0 · · · · · 0 ·· * • · · · · · · 0 0 0 » 0 0 0 0 0 000000 · · 0 • · · 0 0 0 0 0 0 0 · · 0 · 00 00 00 00 dále, že na povrchu těchto jemných částic nebyl v podstatě pozorován výskyt nezávisle oddělených zrn cefditoren pivoxilu nebo hydroxypropylmethylcelulosy nebo hydroxypropylcelulosy.

Příklad 5 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 45 minut rozpuštěno v 350 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 500 miligramů rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C. Z výsledného vodného roztoku byly filtrací skrz membránový filtr s velikostí pórů 1 mikrometr odstraněny pevné nerozpustné podíly. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok obsahující zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním hydroxidu sodného a poté přidáním

315 mililitrů zneutralizován

N vodného roztoku nejprve na pH 3,3

43,5 mililitru 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,0, přičemž během celé doby neutralizace byla teplota směsi udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Celková doba přikapávání uvedených vodných roztoků činila 1,5 hodiny.

Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně přes noc míchána při teplotě 5 °C nebo nižší a poté bylo pH směsi znovu upraveno přikapáním 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 7,0.

Takto získaná neutralizační směs byla přefiltrována, čímž byla izolována vzniklá sraženina. Sraženina byla důkladně promyta 150 mililitry vodného roztoku obsahujícího • · » · · · ♦ · · ·· · · · · · · · · ··· · · · · · · ·· · • ·· · ···· • · · · · · ·· · ·

0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulosy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 48,5 gramu žlutého prášku ' (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla v podstatě tvořena homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropylmethylcelulosy a hydroxypropylcelulosy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,1 hmotnostního procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice přítomné ve výsledném žlutě zbarveném prášku byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní. Dále bylo při pozorování povrchu několika jemných částic prášku pod elektronovým mikroskopem pozorováno, že povrch těchto částic měl jednoduchou homogenní strukturu a dále, že na povrchu těchto jemných částic nebyl v podstatě pozorován výskyt jakýchkoli nezávisle oddělených zrn.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto příkladu měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulosu a hydroxypropylcelulosu.

« · ·

Srovnávací příklad 1 krystalického rozpuštěno v

Byl zopakován postup popsaný v příkladu 5 s tím rozdílem, že z tohoto postupu byla vynechána jak hydroxyp-ropylmethylcelulosa, tak hydroxypropylcelulosa. Jinými slovy 5 gramů cefditoren pivoxilu bylo během 23 minut 50 mililitrech kyselého vodného roztoku

N kyseliny chlorovodíkové, přičemž během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Po dokončení rozpouštění cefditoren pivoxilu v okyselené vodě, bylo k roztoku pomalu přikapáno 40 mililitrů 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, čímž byla směs zneutralizována na pH 2,1. Poté bylo ke směsi přikapáno 10 mililitrů 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž došlo k další neutralizaci směsi, přičemž během celé doby neutralizace byla teplota směsi udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Celková doba přikapávání uvedených vodných roztoků anorganických zásad činila 27 minut.

Výsledná neutralizační směs, jejíž pH bylo 6,2, a která obsahovala sraženinu, byla míchána 1,5 hodiny při teplotě 5 °C nebo nižší a poté bylo pH směsi upraveno přikapáním 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 7,0.

Během tohoto stupně dodatečné neutralizace došlo k vysrážení cefditoren pivoxilu z vodného roztoku. Takto získaná neutralizační směs byla míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Neutralizační směs obsahující sraženinu byla přefiltrována, čímž byla tato sraženina izolována. Sraženina byla důkladně promyta 25 mililitry vody ochlazené na teplotu 5 °C. Takto promytá sraženina byla usušena a bylo získáno 4,4 gramu jemného prášku, který byl tvořen krystalickým • · · · ·· ·· • · » · · · * « · * · * o r · ·· 9999 9999

JJ ..····♦··♦♦··· ··· 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 cefditoren pivoxilem. Jemné částice přítomné v uvedeném jemném prášku byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra zjištěno, že toto spektrum obsahovalo pík v úhlu difrakce, z čehož bylo odvozeno, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl krystalický.

Příklad 6 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 45 minut rozpuštěno v 350 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 500 miligramů rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Z výsledného vodného roztoku byly filtrací skrz membránový filtr s velikostí pórů 1 mikrometr odstraněny pevné nerozpustné podíly. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok obsahující zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním 331 mililitrů 1 N vodného amoniaku, tedy 1 N vodného roztoku hydroxidu amonného, zneutralizován na pH 7,0, přičemž během celé doby neutralizace byla teplota směsi udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Celková doba přikapávání uvedených vodných roztoků činila 1,5 hodiny. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší a poté bylo pH směsi znovu upraveno přikapáním 1 N vodného amoniaku na hodnotu 7,0.

Takto získaná neutralizační směs byla přefiltrována, čímž byla izolována vzniklá sraženina. Tato sraženina byla důkladně > · » · · ♦ •M · 9 9 9 · obsahuj íčího Takto promytá Bvlo získáno . . . .

• · · • 9 9 · · promyta 150 mililitry vodného roztoku 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulosy. sraženina byla sušena při sníženém tlaku.

48,8 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla v podstatě tvořena homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu.

Jemné částice přítomné ve vzniklém žlutě zbarveném prášku byly analyzovány vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií a bylo zjištěno, že obsahují 96 hmotnostních procent cefditoren pivoxilové složky, vztaženo na hmotnost těchto jemných částic. Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropylmethylcelulosy a hydroxypropylcelulosy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,3 hmotnostního procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice přítomné ve výsledném žlutě zbarveném prášku byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce (Geigerflex 2027, Rigaku Denki K. K.) a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní. Dále bylo při pozorování povrchu několika jemných částic prášku pod elektronovým mikroskopem pozorováno, že povrch těchto částic má jednoduchou a homogenní strukturu a dále, že na povrchu těchto jemných částic nebyl pozorován výskyt jakýchkoli nezávisle oddělených zrn.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto příkladu měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo

9 * ·

9 ♦ « • · • 9 tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulosu a hydroxypropylcelulosu.

Spektrum práškové rentgenové difrakce získané měřením jemných částic žlutě zbarveného prášku vyrobeného podle tohoto příkladu v analyzátoru práškové rentgenové difrakce (Geigerflex 2027, Rigaku Denki K. K.) je znázorněno na obrázku 1, který je přiložen k tomuto popisu.

Bylo rovněž změřeno infračervené absorpční spektrum (měřené v tabletě bromidu draselného) amorfního cefditoren pivoxilu přítomného v právě popsaných jemných částicích, přičemž toto měření probíhalo tak, že uvedené jemné částice byly umístěny do infračerveného spektrometru.

Takto získané infračervené spektrum je zobrazeno na obrázku 2a, který je přiložen k tomuto popisu. Podobně bylo změřeno i infračervené spektrum krystalického cefditoren pivoxilu, který byl použit v tomto příkladu jako výchozí surovina, a získané spektrum je zobrazeno na obrázku 2b, který je rovněž přiložen k tomuto popisu.

Srovnávací příklad 2

Byl zopakován postup popsaný v příkladu 6 s tím rozdílem, že z tohoto postupu byla vynechána jak hydroxypropylmethylcelulosa, tak hydroxypropylcelulosa.

gramů krystalického cefditoren pivoxilu, bylo během 3 hodin rozpuštěno ve 190 mililitrech vody obsahující kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Po ·9 ·· 99 ·· ♦· • 99 9 · ·· · · 9 · ♦

99 9 9 9 9 9 ♦ 9 9 • 9 9*9 9 9« 9 · 9 99 9 • •9 99 9 9999

9*9 99 99 99 99 99 ukončení rozpouštění byl výsledný vodný roztok přefiltrován skrz membránový filtr s velikostí pórů 1 mikrometr. Výsledný kyselý vodný roztok obsahující zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil byl pomalým přikapáním 192 mililitrů 1 N vodného amoniaku zneutralizován na pH 6,03, přičemž během celé doby neutralizace byla teplota směsi udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Výsledná neutralizační směs (jejíž pH bylo 6,03) obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší a poté bylo pH směsi znovu upraveno přikapáním 1 N vodného amoniaku na hodnotu 5,8. Během této neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny cefditoren pivoxilu. Takto získaná neutralizační směs byla opět míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla přefiltrována. Izolovaná sraženina byla důkladně promyta 60 mililitry vody ochlazené na teplotu 5 °C. Promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku a bylo získáno 19,4 gramu jemného prášku, který byl tvořen krystalickým cefditoren pivoxilem. Jemné částice přítomné v uvedeném jemném prášku byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum obsahovalo pík v úhlu difrakce, čímž bylo potvrzeno, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl krystalický.

Příklad 7 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 16 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během ·· 4 4 ·· ·· Μ • · ♦ * 4 4 · 4 · 4 4 · • ·· 4 4 4 4 4 4 4 4 • » 4 · · ···♦·· 4 4 4 4 4 4 · · · 4 4 4 4 • · · · 4 44 · · · * 44 rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,8), ve kterém byl cefditoren pivoxil zcela rozpuštěný.

Výsledný kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 6,7, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 33 minut. Během neutralizace docházelo ke vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promyta 75 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulosy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,8 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropylmethylcelulosy a hydroxypropylcelulosy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1, 1 hmotnostního procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní. Dále bylo při pozorování povrchu několika jemných částic prášku pod • ··· · ····· I»· · » · · · · · * · * «· ·· · · · · · · elektronovým mikroskopem pozorováno, že povrch těchto částic má jednoduchou a homogenní strukturu.

Příklad 8 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 100 miligramů rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během

I rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,7), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulosu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 7,0, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 30 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxy41

44 44 44 44 44 • 44 · 4 · · · 4 44 4

44 4 · 4 · 4444 j · · * · · **; * j ♦

44444 44 44 44 44 propylcelulosy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 5 gramů žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropylmethylcelulosy a hydroxypropylcelulosy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 2,0 hmotnostní procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto příkladu měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulosu a hydroxypropylcelulosu .

Příklad 9 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 40 miligramů rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během ·» ·· 99 > 9 · · · · 9 9

9 9 · 9 9 9

999*9 99 9

9 9 9 9 9

99 99 • 9 > 9 · • · 9

I · * ·

I · 9

9 · · rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,4), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulosu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 6,9, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 30 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulosy. Takto promytá sraženina sníženém tlaku. Bylo získáno 5 gramů (prostředku podle předmětného v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu.

Jemné částice byly umístěny do přístroje pro měření práškové rentgenové dífrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

byla sušena při žlutého prášku vynálezu) sestávajícího

44 4* 44 44 44

444 4 4 44 4 4 44 4

44 4444 4444

4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4

444 44 4 4444

44444 44 44 44 44

Příklad 10 gramu krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné hydroxypropylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,7), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulosu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 6,7, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 36 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc pří teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylmethylcelulosy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 5 gramů žlutého prášku • 4 44 44 44

4 4 · 4 4 4

4 4 4 4 4 4

44444 44 4

4 4 4 4 4

44 44 44

44 (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylcelulosu.?

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosý . obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,0 hmotnostní procento, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Jemné částice byly umístěny a zkoumány v přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce a rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích byl amorfní.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto příkladu měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylcelulosu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulosu a hydroxypropylmethylcelulosu.

Příklad 11 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné hydroxypropylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,3), který

99

9 9

99 «· ·· ·· • · 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 999

9 9 9 9

99 99 99 obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulosu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34,5 mililitru 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 6,9, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 43 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta methylcelulosy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylcelulosu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu hydroxypropylcelulosy a methylcelulosy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,0 hmotnostní procento, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto příkladu měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil • 4 • 4 4444 444· • 4 4* 4 4 4 444 • «44 4 444 44 44 «

4* 44 · 4444 »»· 44 44 44 «4 44 a hydroxypropylcelulosu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulosu a methylcelulosu.

Příklad 12 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné hydroxypropylmethylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 1,1), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, hydroxypropylmethylcelulosu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 7,0, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 50 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulosy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a hydroxypropylmethylcelulosu.

• * ·

• 4

4 4··

4444

Příklad 13 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 16 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné methylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,4), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, methylcelulosu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34 mililitrů 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší ·0 ·» 0· 00 00 »0»* 0 0 0 0 0000

00 0 0 0 « «000 00 0 0 · 0 000 00 0 0 0 000 »0 · 0··0 00 0 * 0 00 00 0« 0 · zneutralizován na pH 6,7, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 40 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylcelulosy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramů žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a methylcelulosu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu methylcelulosy a hydroxypropylcelulosy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 2,0 hmotnostní procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto příkladu měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a methylcelulosu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, methylcelulosu a hydroxypropylcelulosu.

• ·· ·· »· ·· ·· ···· ···· ··«· • ·· · · · · · · · · • 9 999 · 999 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 *♦

Příklad 14 gramů krystalického cefditoren pivoxilu bylo během 10 minut rozpuštěno v 35 mililitrech kyselého vodného roztoku obsahujícího 50 miligramů rozpuštěné methylcelulosy a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 N. Během rozpouštění byla teplota roztoku udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší. Takto byl tedy připraven kyselý vodný roztok (pH 0,3), který obsahoval zcela rozpuštěný cefditoren pivoxil, methylcelulosu a kyselinu chlorovodíkovou.

Tento kyselý vodný roztok byl pomalým přikapáním přibližně 34,5 mililitru 1 N vodného amoniaku při teplotě 5 °C nebo nižší zneutralizován na pH 6,7, přičemž uvedený objem vodného amoniaku byl do roztoku přikapán během 23 minut. Během neutralizace docházelo k pomalému vzniku sraženiny. Výsledná neutralizační směs obsahující sraženinu byla následně míchána přes noc při teplotě 5 °C nebo nižší.

Poté byla neutralizační směs přefiltrována a takto izolovaná sraženina byla důkladně promyta 15 mililitry vodného roztoku, který obsahoval 0,5 hmotnostního procenta hydroxypropylmethylcelulosy. Takto promytá sraženina byla sušena při sníženém tlaku. Bylo získáno 4,9 gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) sestávajícího v podstatě z mnoha jemných částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a methylcelulosu.

Vypočtená hodnota celkového obsahu methylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy obsažených v jemných částicích přítomných v uvedeném výsledném žlutě zbarveném prášku činila 1,1 hmotnostního procenta, vztaženo na množství přítomné cefditoren pivoxilové složky.

• ·· ·· ·· ·· ·· ··· · · «· · · «· · • ·· · · · · ···» • · · · · ······ ·· · ··· ·· · · · · · ····· ·· ·· · · ··

Má se za to, že jemné částice přítomné ve žlutě zbarveném prášku získaném podle tohoto příkladu měly takovou strukturu, že vnitřní část, neboli jádro, těchto jemných částic bylo tvořeno homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil a methylcelulosu, zatímco povrchová vrstva těchto jemných částic byla tvořená homogenní směsí zahrnující cefditoren pivoxil, methylcelulosu a hydroxypropylmethylcelulosu.

Zkušební příklad 1

Byl odebrán vzorek jednoho gramu žlutého prášku (prostředku podle předmětného vynálezu) vyrobeného podle příkladu 6 sestávajícího v podstatě z částic, z nichž každá byla tvořena v podstatě homogenní směsí zahrnující amorfní cefditoren pivoxil povrchová vrstva hydroxypropylcelulosu přidán do a hydroxypropylmethylcelulosu, přičemž těchto částic obsahovala navíc Tento vzorek byl při teplotě 37 °C která

250 mililitrů okyselené vody (pH 1,2), obsahovala přibližně 1 N kyselinu chlorovodíkovou a vzniklá směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 37 °C. Z výsledného roztoku byly filtrací skrz membránový filtr s velikostí pórů 1 mikrometr odstraněny nerozpustné pevné složky a v takto získaném čirém roztoku, který obsahoval cefditoren pivoxil a uvedené ve vodě rozpustné deriváty celulosy, byla stanovena koncentrace cefditoren pivoxilu. Tímto měřením bylo zjištěno, že rozpustnost amorfního cefditoren pivoxilu obsaženého

• · · · • · · · v uvedeném žlutém v uvedené okyselené vodě při teplotě 37 °C byla alespoň 4 miligramy/mililitr.

Podobná zkouška rozpustnosti byla provedena pro krystalický cefditoren pivoxil (konkrétně pro cefditoren pivoxil krystalizující v kosočtverečné soustavě, jehož způsob výroby byl popsán v příkladu 1 zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/12200), který byl použit jako výchozí surovina. Bylo zjištěno, že rozpustnost tohoto krystalického cefditoren pivoxilu v uvedené okyselené vodě při teplotě 37 °C byla pouze přibližně 0,4 miligramu/milílitr.

Zkušební příklad 2 gramů žlutě zbarveného prostředku vyrobeného podle příkladu 6 bylo umístěno do pevně uzavřených nádob a skladováno 4 měsíce v suchém vzduchu při teplotě 40 °C. Po uplynutí této doby byl žlutě zbarvený práškový prostředek vyjmut z nádoby a v přístroji pro měření práškové rentgenové difrakce, který byl shodný s přístrojem uvedeným v příkladu 6, bylo měřeno jeho spektrum rentgenové difrakce. Rozborem získaného spektra bylo zjištěno, že toto spektrum neobsahovalo žádný pík v úhlu difrakce, což dokazovalo, že cefditoren pivoxil obsažený v uvedených jemných částicích měl i po 4 měsíčním skladování při teplotě 40 °C amorfní formu, což bylo jasným důkazem jeho krystalografické stability.

Průmyslová využitelnost

Předmětem tohoto vynálezu je žlutě zbarvený práškový tvořený homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, například ve vodě • · • · · · · · · · · · · * • ·· ···· · · · · « · · · · · ··· · · · · · ··· · · · ···· ····· ·· ·· ·· ·· rozpustného derivátu celulosy, přičemž tento prostředek je možné podávat orálně a je užitečný jakožto orálně podávatelné široké pivoxilová spektrum složka činidlo, které má účinků. Cefditoren obsažená v tomto prostředku má vysokou rozpustnost ve vodě okyselené kyselinou chlorovodíkovou, jejíž pH je 1,2, a tak může prostředek podle předmětného vynálezu při jeho orálním podávání vykazovat vysoký léčebný účinek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orálně podávatelný, žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z pevných částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, přičemž všechny tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, vyznačující se tím, že uvedený žlutě zbarvený práškový prostředek sestává v podstatě z pevných částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí (i) krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu, tedy pívaloyloxymethylesteru 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- [ (Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) ethenyl] -3-cefem-4karboxylové kyseliny, s (ii) ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou, kterou je buď z farmaceutického hlediska přijatelný, ve vodě rozpustný derivát celulosy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a z farmaceutického hlediska přijatelné soli karboxymethylcelulosy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, přičemž uvedená ve vodě rozpustná vysokomolekulámí přísada (ii) je obsažena ve výše zmíněných pevných částicích v množství od 0,5 do 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu, přičemž uvedené částice se spojují při teplotě 120 °C nebo vyšší, ale nevykazují žádnou konkrétní teplotu tání, přičemž amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích nevykazuje žádný pík úhlu difrakce ve spektru rentgenové práškové difraktometrie těchto částic, ale vykazuje ve svém infračerveném absorpčním spektru (měřeném v tabletě bromidu draselného) podstatně širší pás absorpce při vlnočtu 1750 cm^-1v porovnání s ostrým pásem absorpce, který je pozorován v infračerveném absorpčním spektru cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě při vlnočtu 1750 cm^-1, přičemž amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích je možné rozpustit v okyselené vodě obsahující kyselinu chlorovodíkovou (pH 1,2), přičemž rozpustnost cefditoren pivoxilu při teplotě 37 °C je minimálně i miligramy/mililitr, přičemž uvedený amorfní cefditoren pivoxil je natolik krystalograficky stabilní, že nedochází k jeho krystalizaci během jeho skladování při teplotě 40 °C po dobu 4 měsíců v uzavřené nádobě v suchém prostředí.
2. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že sestává v podstatě z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulosou, hydroxypropylcelulosou, methylcelulosou nebo polyvinylpyrrolidonem, které se v této směsi používají jako ve vodě rozpustná vysokomolekulární přísada, jejíž množství ve směsi je od 1 do
3 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

Orálně podávatelný, žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá * · ·» · · v podstatě zahrnuje směsi krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a jedné nebo více ve vodě rozpustných vysokomolekulárních přísad, přičemž všechny tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, vyznačující se tím, že uvedený žlutě zbarvený práškový prostředek sestává v podstatě z částic, z nichž každá v podstatě zahrnuje směs (i) krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu, tedy pivaloyloxymethylesteru 7- [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- [ (Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cefem-4karboxylové kyseliny, s (ii) první ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou, kterou je buď z farmaceutického hlediska přijatelný, ve vodě rozpustný derivát celulosy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a z farmaceutického hlediska přijatelné soli karboxymethylcelulosy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, přičemž vnitřní část, neboli jádro, dané částice, které leží pod povrchovou vrstvou uvedené částice je tvořeno pouze homogenní směsí (i) amorfního cefditoren pivoxilu a (ii) shora uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, přičemž ale povrchová vrstva těchto částic je tvořena homogenní směsí (i) amorfního cefditoren pivoxilu a (ii) první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady a (iii) takové druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je dodatečně zabudovávána do struktury této vrstvy, a kterou • · · · · · · · ·»#♦ ···· ···· · 4 · · • · · · · · · ·· · • · · · · · · • · · · · · · · je sloučenina lišící se od shora uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady přítomné ve vnitřní části, neboli jádru uvedené částice, které leží pod touto povrchovou vrstvou, přičemž druhá ve vodě rozpustná vysokomolekulární přísada je vybrána ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a polyvinylpyrrolidon, přičemž obsah uvedené . první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady (ii) a uvedené druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady (iii) ve výše zmíněných pevných částicích je od 0,5 do 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu obsaženého v těchto částicích, přičemž uvedené částice se spojují při teplotě 120 °C nebo vyšší, ale nevykazují žádnou konkrétní teplotu tání, přičemž amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích nevykazuje žádný pík úhlu difrakce ve spektru rentgenové práškové difraktometrie těchto částic, ale vykazuje ve svém infračerveném absorpčním spektru (měřeném v tabletě bromidu draselného) podstatně širší pás absorpce při vlnočtů 1750 cm’¹v porovnání s ostrým pásem absorpce, který je pozorován v infračerveném absorpčním spektru cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě při vlnočtů 1750 cm^-1, přičemž amorfní cefditoren pivoxil (i) obsažený v těchto částicích je možné rozpustit v okyselené vodě obsahující kyselinu chlorovodíkovou (pH 1,2), přičemž rozpustnost cefditoren pivoxilu při teplotě 37 °C je minimálně 4 miligramy/mililitr, přičemž uvedený amorfní cefditoren pivoxil je natolik krystalografíčky stabilní, že nedochází k jeho • · • · · · ·· ·· krystalizaci během jeho skladování při teplotě 40 °C po dobu 4 měsíců v uzavřené nádobě v suchém prostředí.
4. Prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že vnitřní část, neboli jádro daných částic, které leží pod povrchovou vrstvou daných částic je tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulosou, avšak povrchová vrstva těchto částic je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmethylcelulosou a dále s hydroxypropylcelulosou nebo methylcelulosou.
5. Prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že vnitřní část, neboli jádro daných částic, které leží pod povrchovou vrstvou daných částic je tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulosou, avšak povrchová vrstva těchto částic je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulosou a dále s hydroxypropylmethylcelulosou nebo methylcelulosou.
6. Prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že vnitřní část, neboli jádro daných částic, které leží pod povrchovou vrstvou daných částic je tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s methylcelulosou, avšak povrchová vrstva těchzo částic je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s methylcelulosou a dále s hydroxypropylmethylcelulosou nebo hydroxypropylcelulosou.

• ·· ·· • · ·· • · * • · · · · ♦ ♦ • • · · · · · • ·· · ♦ ♦ • » • · · · · • · • • • ·· · ·· ·· • · • · • ·
7. Prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že vnitřní část, neboli jádro daných částic, které leží pod povrchovou vrstvou daných částic je tvořeno homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrrolidonem, avšak povrchová vrstva těchto částic je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrrolidonem a dále s hydroxypropylmethylcelulosou nebo hydroxypropylcelulosou nebo methylcelulosou.
8. Způsob výroby práškového žlutě zbarveného práškového prostředku sestávajícího v podstatě z pevných částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, přičemž všechny tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě, tedy pivaloyloxymethylesteru 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cefem-4karboxylové kyseliny, v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu, kterou je buď ve vodě rozpustný derivát celulosy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a z farmaceutického hlediska přijatelné soli karboxymethylcelulosy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, přičemž koncentrace uvedené ve vodě rozpustné • ·

4 4 · 4 • · ♦ 4

4 ·

44444 44 • 4 4 4 výšokomolekulární přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž uvedený kyselý vodných roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou nebo kyselinu máselnou v koncentraci 0, 1 N až 12 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do 130násobku celkové hmotnosti shora uvedené ve vodě rozpustné výšokomolekulární přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou výšokomolekulární přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním vodného roztoku nebo roztoků hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného, nebo uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, přičemž tyto roztoky je možné přidávat samostatně nebo ve směsi, nebo vodného roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 10 °C a nižší a množství shora uvedené zásadité sodné nebo draselné sloučeniny nebo hydroxidu amonného přidávané do neutralizovaného kyselého vodného roztoku je takové, aby pH výsledného zneutralizovaného roztoku bylo v rozmezí od 6,5 do 7,1; a stupeň nepřetržitého míchání vodného roztoku obsahujícího cefditoren pivoxil během jeho neutralizace při teplotě 10 °C a nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené ve vodě rozpustné výšokomolekulární přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny • • •4 44 ··

4 · # 4 « 44 · » 44 4 4 44 4 jejíž koncentrace do 10 hmotnostních z výsledné neutralizační směsi pomocí filtrace nebo odstřeďování; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem ve vodě rpzpustné vysokomolekulámí přísady, která je shodná s prvně uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadou a v promývacím roztoku je od 0,5 procent, přičemž během tohoto promývání je alespoň část této ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, rozpuštěné v promývacím vodném roztoku, ponechána přejít z promývacího vodného roztoku do struktury povrchu promývaných částic uvedené sraženiny; stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, která je ve směsi přítomna v množství 0,5 až 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu vybranou ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a polyvinylpyrrolidon, přičemž koncentrace uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž uvedený kyselý vodných roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu fosforečnou v koncentraci

4 4 9 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 * · 4 • 4 3 ÍJ • · • 4 4 4 4 4 4 4· 44 4 4 4 4 4

0,5 N až 2,0 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do lOOnásobku celkové hmotnosti shora uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním 1 N až 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a/nebo 1 N až 2 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo pomalým přidáváním 1 N až 2 N vodného roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší a uvedený kyselý vodný roztok je neutralizován na pH 6,5 až 7,0; stupeň nepřetržitého míchání vzniklé neutralizační směsi během neutralizace při teplotě 5 °C nebo nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je shodná s prvně uvedenou ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadou a jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent; a stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, z nichž každá je tvořena homogenní směsí amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která je ve směsi • 9 99 ► 9 9 ♦ » · · · • 9 ·· přítomna v množství 1 až 3 hmotnostní procenta, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu.

vyznačující se tím, cefditoren pivoxilu
10. Způsob výroby žlutě zbarveného práškového prostředku sestávajícího v podstatě z částic, z nichž každá je tvořena směsmi krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a jedné nebo více ve vodě rozpustných vysokomolekulámí ch přísad, přičemž tyto částice mají homogenní vnitřní strukturu, že zahrnuje stupeň rozpouštění krystalizujícího v kosočtverečné soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím první ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu, kterou je buď ve vodě rozpustný derivát celulosy vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a z farmaceutického hlediska přijatelné soli karboxymethylcelulosy obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, nebo pluran, karagenan, polyvinylpyrrolidon nebo polypropylenglykolový ester kyseliny alginové, přičemž koncentrace uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž uvedený kyselý vodných roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou nebo kyselinu máselnou v koncentraci 0,1 N až 12 N, takže množství cefditoren pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do 130násobku celkové hmotnosti shora uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady obsažené v tomto kyselém vodném ♦ 44 ·4 *4 44 44 • 44 4 ♦ ·· 4 · 44 ·

4 44 4 · 4 · 4 4 4 ·

44 4 · 4 4 444 44 44 4

444 44 4 44·· • •• 44 44 4 · 4 4 44 roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, první ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním vodného roztoku nebo roztoků hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného, nebo uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, přičemž tyto roztoky je možné přidávat samostatně nebo ve směsi, nebo pomalým přidáváním vodného roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 10 °C a nižší a množství shora uvedené zásadité sodné nebo draselné sloučeniny nebo hydroxidu amonného, přidávané do neutralizovaného kyselého vodného roztoku je takové, aby pH výsledného zneutralizovaného roztoku bylo v rozmezí od 6,5 do 7,1; stupeň nepřetržitého míchání vodného roztoku obsahujícího cefditoren pivoxil během jeho neutralizace při teplotě 10 °C a nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi pomocí filtrace nebo odstřeďování; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která se liší od první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady obsažené v kyselém vodném roztoku obsahujícím cefditoren pivoxil a jejíž koncentrace v promývacím vodném roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent, přičemž během tohoto promývání je alespoň část této druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, rozpuštěné

99 99 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9* 99 v promývacím vodném roztoku, ponechána přejít z promývacího vodného roztoku do struktury povrchu promývaných částic uvedené sraženiny/ stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek, který sestává v podstatě z částic, z nichž každá obsahuje cefditoren pivoxil, přičemž vnitřní část, neboli jádro, každé částice je tvořeno pouze homogenní směsí krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady, která je ve směsi přítomna v množství 0,5 až 5 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost cefditoren pivoxilu, zatímco povrchová vrstva každé částice je tvořena homogenní směsí . krystalograficky stabilního, amorfního a ve vodě rozpustného cefditoren pivoxilu a výše uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady a výše uvedené druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady.
11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň rozpouštění cefditoren pivoxilu krystalizujícího v kosočtverečné soustavě v kyselém vodném roztoku obsahujícím ve vodě rozpustnou vysokomolekulámí přísadu vybranou ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a polyvinylpyrrolidon, přičemž koncentrace uvedené ve vodě rozpustné vysokomolekulámí přísady rozpuštěné v tomto roztoku je od 0,05 do 1 hmotnostního procenta, přičemž uvedený kyselý vodný roztok obsahuje dále kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu fosforečnou v koncentrací 0,5 N až 2,0 N, takže množství cefditoren

99 99 > 9 9 9 » 9 9 9 » 9 9 9 » 9 9 9

99 99 ·· • 9

9 9

9 9 » · 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 pivoxilu rozpuštěného v tomto kyselém vodném roztoku se pohybuje v rozmezí od 10 do lOOnásobku celkové hmotnosti shora uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady obsažené v tomto kyselém vodném roztoku, takže v tomto stupni je připraven roztok obsahující rozpuštěný cefditoren pivoxil, ve vodě rozpustnou vysokomolekulární přísadu a kyselinu; stupeň následné neutralizace kyselého vodného roztoku pomalým přidáváním 1 N až 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a/nebo 1 N až 2 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo pomalým přidáváním 1 N až 2 N roztoku hydroxidu amonného, přičemž neutralizovaný kyselý vodný roztok je míchán a jeho teplota je udržována na hodnotě 5 °C nebo nižší a uvedený kyselý vodný roztok je neutralizován na pH 6,5 až 7,0; stupeň nepřetržitého míchání vzniklé neutralizační směsi během neutralizace při teplotě 5 °C nebo nižší, čímž se dosáhne souběžného vysrážení cefditoren pivoxilu a uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady z tohoto vodného roztoku; stupeň izolace sraženiny z výsledné neutralizační směsi; stupeň promývání izolované sraženiny vodným roztokem druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, která se liší od uvedenou první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, a která je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu a polyvinylpyrrolidon a jejíž koncentrace v promývacím roztoku je od 0,5 do 10 hmotnostních procent, přičemž alespoň část této druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady používané v uvedeném promývacím vodném roztoku je ponechána během tohoto promývacího stupně přejít do struktury povrchu • 99 ·♦ ·· ·» ·· ·· · ♦ · » · · · « · · • 99 · · · · ····

9 9 9 9 9 9 999 99 9 9 9

9 9 9 9 9 · · · · 9

999 99 9» 99 99 99 vysrážených částic; a stupeň následného sušení promyté sraženiny, čímž se získá žlutě zbarvený práškový prostředek sestávající v podstatě z částic, jejichž vnitřní část, neboli jádro, je tvořeno pouze homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu a výše uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady, zatímco povrchová vrstva každé částice je tvořena homogenní směsí amorfního cefditoren pivoxilu a výše uvedené první ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady a výše uvedené druhé ve vodě rozpustné vysokomolekulární přísady.