JP2005162696A - 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】少量の添加量で、大きい溶出性の改善が得られ、製造方法が容易なセフジトレンピボキシル製剤の提供を目的とする。
【解決手段】セフジトレンピボキシル含有製剤において、非晶質セフジトレンピボキシルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンのいずれかの水溶性高分子を単独又は複合的に用いて混合・造粒したことを特徴とする。
【選択図】 図２
【解決手段】セフジトレンピボキシル含有製剤において、非晶質セフジトレンピボキシルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンのいずれかの水溶性高分子を単独又は複合的に用いて混合・造粒したことを特徴とする。
【選択図】 図２
Description
本発明は、安定で溶出性が改善されたセフジトレンピボキシル製剤に関する。
セフジトレンピボキシル（Cefditoren pivoxil）（（−）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２．２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル）は広域抗菌スペクトルを有する抗生物質セフジトレンの経口吸収性を賦与することを目的として、その４位カルボン酸にピバロイルオキシメチル基をエステル結合させたプロドラックである。セフジトレンピボキシルは毒性が低く、かつ極めて広範囲な抗菌スペクトルを有する経口剤としてグラム陽性菌あるいはグラム陰性菌により引き起こされる疾病の治療に用いられている。
セフジトレンピボキシルの結晶は高純度で、熱安定性が高く、高湿度の条件で保存しても充分に安定である利点を有するが（WO98/12200号国際公開公報）、水に対する溶解性が低く、経口投与に用いるのは適当ではない。
また、一般に水難溶性の医薬化合物の場合、溶解性を改善するため非晶質体に変えて利用することも溶出性改善の方法の一つであるが、結晶性セフジトレンピボキシルを粉砕等により非晶質体に変えても、充分な溶解性向上は得られなかった。
また、一般に水難溶性の医薬化合物の場合、溶解性を改善するため非晶質体に変えて利用することも溶出性改善の方法の一つであるが、結晶性セフジトレンピボキシルを粉砕等により非晶質体に変えても、充分な溶解性向上は得られなかった。
難溶性である結晶セフジトレンピボキシルを水溶性の高い非晶性物質に転換する方法としては、WO99/34832号国際公開公報記載の方法が報告されている。
すなわち、結晶性セフジトレンピボキシルを水溶性の高分子添加剤を含有する酸性水溶液に溶解し、この酸性水溶液を中和してセフジトレンピボキシルと水溶性高分子添加剤とを共沈殿させた後、採取、洗浄、乾燥する方法である。
この方法によれば、水に対する高い溶出性が得られるが、多くの工程を経る必要があるなどの問題がある。
また、結晶性セフジトレンピボキシルを製薬上許容される有機高分子化合物の存在下で粉砕する方法が報告されている（特開2003-12517号公報）。この方法も高い溶出性が得られるが、適切な粉砕機を用いる必要があること、有機高分子も多く添加する必要があることから、作業性や製剤の大きさなど改善すべき課題があった。
すなわち、結晶性セフジトレンピボキシルを水溶性の高分子添加剤を含有する酸性水溶液に溶解し、この酸性水溶液を中和してセフジトレンピボキシルと水溶性高分子添加剤とを共沈殿させた後、採取、洗浄、乾燥する方法である。
この方法によれば、水に対する高い溶出性が得られるが、多くの工程を経る必要があるなどの問題がある。
また、結晶性セフジトレンピボキシルを製薬上許容される有機高分子化合物の存在下で粉砕する方法が報告されている（特開2003-12517号公報）。この方法も高い溶出性が得られるが、適切な粉砕機を用いる必要があること、有機高分子も多く添加する必要があることから、作業性や製剤の大きさなど改善すべき課題があった。
少量の添加量で、大きい溶出性の改善が得られ、製造方法が容易なセフジトレンピボキシル製剤の提供を目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねたところ、非晶質セフジトレンピボキシルに水溶性高分子を配合し製剤化することで容易に溶出性が改善されることが判明した。
用いられる水溶性高分子としては、乾式下で混合・造粒しないと溶出性改善効果が得られないものもあるが、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンの３種類の水溶性高分子は乾式下のみならず、湿式下での混合・造粒においても溶出改善効果が高く、これにより、吸収性の高い経口投与用のセフジトレンピボキシル製剤を容易に製造可能となり、本発明を完成するに至った。
用いられる水溶性高分子としては、乾式下で混合・造粒しないと溶出性改善効果が得られないものもあるが、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンの３種類の水溶性高分子は乾式下のみならず、湿式下での混合・造粒においても溶出改善効果が高く、これにより、吸収性の高い経口投与用のセフジトレンピボキシル製剤を容易に製造可能となり、本発明を完成するに至った。
請求項１記載の発明は、セフジトレンピボキシル含有製剤において、非晶質セフジトレンピボキシルと水溶性高分子を乾式下で混合・造粒したものであることを特徴とし、請求項２記載の発明は、セフジトレンピボキシル含有製剤において、非晶質セフジトレンピボキシルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンのいずれかの水溶性高分子を単独又は複合的に用いて混合・造粒したことを特徴とする。
本発明の医薬組成物は、安定で溶出性の高いセフジトレンピボキシル含有製剤を簡便な製法で得ることができる。
非晶質セフジトレンピボキシルは、通常の分析手段である粉末Ｘ線回折によりその非晶質状態を確認することができる。
例えば、図１に粉末Ｘ線回折チャート例を示し、結晶性セフジトレンピボキシルは鋭い回折ピークを有しているのに対し、非晶質セフジトレンピボキシルは回折ピークを有さない。
微量の結晶を有するセフジトレンピボキシルを粉末Ｘ線回折により測定しても回折ピークを有さないので、この状態も本発明における非晶質セフジトレンピボキシルと言える。
例えば、図１に粉末Ｘ線回折チャート例を示し、結晶性セフジトレンピボキシルは鋭い回折ピークを有しているのに対し、非晶質セフジトレンピボキシルは回折ピークを有さない。
微量の結晶を有するセフジトレンピボキシルを粉末Ｘ線回折により測定しても回折ピークを有さないので、この状態も本発明における非晶質セフジトレンピボキシルと言える。
本発明において、非晶質セフジトレンピボキシルは公知の方法で製したものを使用することができる。たとえば、特許第１６９８８８７号記載の方法で製したものや、特開２００１−１３１０７１記載の方法で製したものが挙げられる。
本発明において、非晶質セフジトレンピボキシルは、原末として用い、本発明における水溶性高分子の他、必要に応じて製薬上許容される添加剤、すなわち所望する量と種類の賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、界面活性剤、滑沢剤などを用いて散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤など医薬製剤として使用することが可能である。
前記賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、界面活性剤、滑沢剤などは、製剤の形態に応じて一種又は二種以上使用できる。
前記賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、界面活性剤、滑沢剤などは、製剤の形態に応じて一種又は二種以上使用できる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、ショ糖、結晶セルロース、マンニトールなどが挙げられ、結合剤としては、例えば、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴムなどが挙げられる。
また、崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン類などが挙げられる。
着色剤として、例えば、酸化チタン、ベンガラ、タール色素などが挙げられる。
界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油などが挙げられる。
また、崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン類などが挙げられる。
着色剤として、例えば、酸化チタン、ベンガラ、タール色素などが挙げられる。
界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油などが挙げられる。
（水溶性高分子）
本発明に用いられる水溶性高分子として、特徴的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンが選択される。
なお、乾式下の混合・造粒においてはヒドロキシプロピルセルロースを用いてもよい。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースには置換度の異なるタイプがあり、それぞれのタイプに各種粘度グレードが存在する。いずれのタイプも使用することができるが、低粘度タイプを用いるのが好ましい（商品名：ＴＣ−５ＥＷ、ＴＣ−５ＭＷ、ＴＣ−５ＲＷ、ＴＣ−５Ｓなど、いずれも信越化学製）。
本発明に用いられるメチルセルロースには各種粘度グレードが存在する。いずれのタイプも使用することができるが、低粘度タイプを用いるのが好ましい（商品名SM-4、SM-15など、いずれも信越化学製）。
ポリビニルピロリドンには各種粘度グレードが存在する。いずれのタイプも使用することができるが、低粘度タイプを用いるのが好ましい（商品名PVP-K30など BASF社製）。 本発明に用いられる水溶性高分子の配合量は特に限定されないが、非晶質セフジトレンピボキシルに対し、４％以上が好ましい。
本発明に用いられる水溶性高分子として、特徴的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンが選択される。
なお、乾式下の混合・造粒においてはヒドロキシプロピルセルロースを用いてもよい。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースには置換度の異なるタイプがあり、それぞれのタイプに各種粘度グレードが存在する。いずれのタイプも使用することができるが、低粘度タイプを用いるのが好ましい（商品名：ＴＣ−５ＥＷ、ＴＣ−５ＭＷ、ＴＣ−５ＲＷ、ＴＣ−５Ｓなど、いずれも信越化学製）。
本発明に用いられるメチルセルロースには各種粘度グレードが存在する。いずれのタイプも使用することができるが、低粘度タイプを用いるのが好ましい（商品名SM-4、SM-15など、いずれも信越化学製）。
ポリビニルピロリドンには各種粘度グレードが存在する。いずれのタイプも使用することができるが、低粘度タイプを用いるのが好ましい（商品名PVP-K30など BASF社製）。 本発明に用いられる水溶性高分子の配合量は特に限定されないが、非晶質セフジトレンピボキシルに対し、４％以上が好ましい。
（製法）
本発明において、特徴的なのは非晶質セフジトレンピボキシルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースあるいはポリビニルピロリドンを配合した製剤は、いずれの製法でも溶解性が充分改善される製剤が得られる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースあるいはポリビニルピロリドンは、非晶質セフジトレンピボキシルに対して、物理的に混合するだけで充分溶解性が改善される。
ここで、物理的混合とは、非晶質セフジトレンピボキシルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を適当な混合機や造粒機、また、篩を用いた篩過混合法などで均一に混合することを意味し、通常の製剤化工程で実施される混合工程をいう。
必要に応じて、他の添加剤を同時に混合することも可能である。物理的混合工程で使用できる製剤機器は、通常の製剤工程で使用される混合機能を有するものであれば、使用可能である。
本発明において、特徴的なのは非晶質セフジトレンピボキシルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースあるいはポリビニルピロリドンを配合した製剤は、いずれの製法でも溶解性が充分改善される製剤が得られる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースあるいはポリビニルピロリドンは、非晶質セフジトレンピボキシルに対して、物理的に混合するだけで充分溶解性が改善される。
ここで、物理的混合とは、非晶質セフジトレンピボキシルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を適当な混合機や造粒機、また、篩を用いた篩過混合法などで均一に混合することを意味し、通常の製剤化工程で実施される混合工程をいう。
必要に応じて、他の添加剤を同時に混合することも可能である。物理的混合工程で使用できる製剤機器は、通常の製剤工程で使用される混合機能を有するものであれば、使用可能である。
また、別の方法として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースあるいはポリビニルピロリドンを精製水に適当な濃度に溶解させ、この水溶液を非晶質セフジトレンピボキシル粉末に添加混合することも可能である。その際に非晶質セフジトレンピボキシル粉末あるいは非晶質セフジトレンピボキシル粉末に必要に応じて他の添加剤を混合した粉末に当該水溶液を添加またはスプレーする方法が可能である。
この方法で使用できる製剤機器は、通常の製剤工程で使用される混合・造粒機能を有するものであれば、使用可能である。
この方法で使用できる製剤機器は、通常の製剤工程で使用される混合・造粒機能を有するものであれば、使用可能である。
本経口製剤を製造する場合、非晶質セフジトレンピボキシルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースあるいはポリビニルピロリドン、及びその他各種添加剤を均一に混合後、常法の製法で製剤化することができる。
例えば、湿式造粒法の場合は、上記混合粉体に対し適量の溶媒（例えば精製水やエタノールなど）を添加あるいはスプレーすることで散剤を製することができる。
また、上記適量の溶媒にヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースあるいはポリビニルピロリドンを溶解し、添加あるいはスプレーすることで散剤を製することができる。
これに適量の滑沢剤を混合後、打錠することで錠剤を製することができる。湿式造粒法では、攪拌造粒機、流動層造粒機、押し出し造粒機など、汎用される製剤機器を使用することができる。
また、乾式造粒法の場合には、非晶質セフジトレンピボキシルと混合する水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースあるいはポリビニルピロリドンの他にヒドロキシプロピルセルロースでも良く、これらと他各種添加剤を均一に混合後、ローラーコンパクターなどを用い乾式造粒品を製し、適当な粉砕機にて整粒することで散剤を製することができる。
また、これに適量の滑沢剤を混合後、打錠することで錠剤を製することができる。錠剤は、さらに適当なコーティング剤を用いてフィルムコーティング錠とすることも可能である。
本発明における非晶質セフジトレンピボキシル原末は、必要に応じて適当な粉砕機で粉砕処理して用いることも可能である。
例えば、湿式造粒法の場合は、上記混合粉体に対し適量の溶媒（例えば精製水やエタノールなど）を添加あるいはスプレーすることで散剤を製することができる。
また、上記適量の溶媒にヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースあるいはポリビニルピロリドンを溶解し、添加あるいはスプレーすることで散剤を製することができる。
これに適量の滑沢剤を混合後、打錠することで錠剤を製することができる。湿式造粒法では、攪拌造粒機、流動層造粒機、押し出し造粒機など、汎用される製剤機器を使用することができる。
また、乾式造粒法の場合には、非晶質セフジトレンピボキシルと混合する水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースあるいはポリビニルピロリドンの他にヒドロキシプロピルセルロースでも良く、これらと他各種添加剤を均一に混合後、ローラーコンパクターなどを用い乾式造粒品を製し、適当な粉砕機にて整粒することで散剤を製することができる。
また、これに適量の滑沢剤を混合後、打錠することで錠剤を製することができる。錠剤は、さらに適当なコーティング剤を用いてフィルムコーティング錠とすることも可能である。
本発明における非晶質セフジトレンピボキシル原末は、必要に応じて適当な粉砕機で粉砕処理して用いることも可能である。
ヒドロキシプロピルセルロースの場合には、混合・造粒時に水を用いると、その影響を受けやすいことが明らかになり、乾式下で混合・造粒するとセフジトレンピボキシル製剤の溶出性は改善されるが、湿式下では一部結晶化し、溶出性が改善されなかった。
以下、製剤の実施例について説明する。
まずは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）を例にその添加量を検討した。
以下、製剤の実施例について説明する。
まずは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）を例にその添加量を検討した。
（TC-5RW 50mg/T）（ここで、TC-5RW 50mg/Tとは、錠剤１錠あたりTC-5RW が50mg含まれるように製剤することをいい、以下、記載を省略する。）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）50g、D-マンニトール50.6g、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名HPC-L：日本曹達製）７ｇ、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。
精製水140gにラウリル硫酸Na15gを溶解させ、この水溶液をハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）50g、D-マンニトール50.6g、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名HPC-L：日本曹達製）７ｇ、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。
精製水140gにラウリル硫酸Na15gを溶解させ、この水溶液をハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（TC-5RW 30mg/T）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）30g、D-マンニトール77.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水140gにラウリル硫酸Na15gを溶解させ、この水溶液をハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）30g、D-マンニトール77.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水140gにラウリル硫酸Na15gを溶解させ、この水溶液をハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（TC-5RW 10mg/T）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）10g、D-マンニトール97.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水140gにラウリル硫酸Na15gを溶解させ、この水溶液をハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）10g、D-マンニトール97.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水140gにラウリル硫酸Na15gを溶解させ、この水溶液をハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（TC-5RW 5mg/T）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）5g、D-マンニトール117.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し、攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）5g、D-マンニトール117.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し、攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（TC-5EW 10mg/T）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5EW：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコータミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5EW：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコータミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（TC-5EW 10mg/T 水溶液添加）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とD-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gにヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5EW：信越化学製）10g、を溶解させ、ハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコータミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とD-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gにヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5EW：信越化学製）10g、を溶解させ、ハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコータミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（TC-5MW 10mg/T）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5MW：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
次に、乾式下での製剤を検討した。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5MW：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
次に、乾式下での製剤を検討した。
（TC-5EW 10mg/T）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5EW：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ローラーコンパクターに投入し、乾式造粒品を得た。これをコーミルにより整粒し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5EW：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ローラーコンパクターに投入し、乾式造粒品を得た。これをコーミルにより整粒し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（メチルセルロース SM-4 10mg/T）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とメチルセルロース（商品名SM-4：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とメチルセルロース（商品名SM-4：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（ポリビニルピロリドン PVP K30 10mg/T）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とポリビニルピロリドン（商品名PVP K30：BASF社製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とポリビニルピロリドン（商品名PVP K30：BASF社製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（比較例１）
（HPC-L 7mg/T 水溶液添加）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とD-マンニトール100.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で物理混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水140gにラウリル硫酸Na15g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L：日本曹達製）7.0ｇを溶解させ、この水溶液をハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し、造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し、打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（比較例２）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とD-マンニトール100.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で物理混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水140gにラウリル硫酸Na15g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L：日本曹達製）7.0ｇを溶解させ、この水溶液をハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し、造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し、打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（比較例２）
（HPC-L 15mg/T）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルセルロース（商品名HPC-L：日本曹達製）15g、D-マンニトール107.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で物理混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水140gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し、打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルセルロース（商品名HPC-L：日本曹達製）15g、D-マンニトール107.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で物理混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水140gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥し、打錠用顆粒とした。
打錠用顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、単発式打錠機にて直径9.5mm、１錠280mgの錠剤を得た。
（HPC-L10mg/T 乾式造粒）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルセルロース（商品名HPC-L：日本曹達製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ローラーコンパクターに投入し、乾式造粒品を得た。これをコーミルにより整粒し顆粒とした。
顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、散剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルセルロース（商品名HPC-L：日本曹達製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ローラーコンパクターに投入し、乾式造粒品を得た。これをコーミルにより整粒し顆粒とした。
顆粒193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、散剤を得た。
（TC-5EW 10mg配合 湿式造粒）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5EW：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコータミニにて流動層乾燥した。
造粒品193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、散剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5EW：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水160gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し攪拌造粒した。造粒後、フローコータミニにて流動層乾燥した。
造粒品193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、散剤を得た。
（TC-5EW 10mg配合 乾式造粒）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5EW：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ローラーコンパクターに投入し、乾式造粒品を得た。これをコーミルにより整粒した。
乾式造粒品193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、散剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5EW：信越化学製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ローラーコンパクターに投入し、乾式造粒品を得た。これをコーミルにより整粒した。
乾式造粒品193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、散剤を得た。
（比較例３）
（水溶性高分子無添加品）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）と、D-マンニトール122.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ローラーコンパクターに投入し、乾式造粒品を得た。これをコーミルにより整粒した。
整粒品193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、散剤とした。
（比較例４）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）と、D-マンニトール122.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で混合後、ローラーコンパクターに投入し、乾式造粒品を得た。これをコーミルにより整粒した。
整粒品193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、散剤とした。
（比較例４）
（HPC-L 10mg配合 湿式造粒法）
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルセルロース（商品名HPC-L：日本曹達製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で物理混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水140gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥した。
造粒品193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、散剤を得た。
非晶質セフジトレンピボキシル原末124.4g（100g力価相当）とヒドロキシプロピルセルロース（商品名HPC-L：日本曹達製）10g、D-マンニトール112.6g、クロスカルメロースNa30.0gを秤量し、ポリエチレン袋内で物理混合後、ハイスピードミキサー内に入れた。精製水140gをハイスピードミキサー内の混合粉体に添加し造粒した。造粒後、フローコーターミニにて流動層乾燥した。
造粒品193.9gに対し、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、散剤を得た。
（粉末Ｘ線回折結果）
上記実施例及び比較例で用いたセフジトレンピボキシル原末について、粉末Ｘ線回折装置（RINT2200 / PC, 理学電気社製）を用いて測定し、その結果を図１に示した。
上記実施例及び比較例で用いたセフジトレンピボキシル原末は、ハローパターンを示し、非晶質体であることが認められた。
上記実施例及び比較例で用いたセフジトレンピボキシル原末について、粉末Ｘ線回折装置（RINT2200 / PC, 理学電気社製）を用いて測定し、その結果を図１に示した。
上記実施例及び比較例で用いたセフジトレンピボキシル原末は、ハローパターンを示し、非晶質体であることが認められた。
（溶出試験結果）
実施例及び比較例で得た錠剤または散剤を溶出試験した。
試験条件は試験液に精製水900mlを用い、パドル法50rpmで実施した。
経時的に試験液をサンプリングし、波長272nm-400nm吸光度を測定し溶出率を算出し、
溶出曲線を図２乃至図７に示した。
図２に示す実施例１〜４は、錠剤の場合のヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）の添加量を検討したものである。
その結果、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を添加しない図７に示した比較例３や、湿式下でヒドロキシプロピルセルロースを用いて製剤した比較例１、２（図５）、比較例４（図７）と比較すると明らかに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを5mg/T添加するだけで、溶出性が大きく、改善されているのが判る。
また、図３に示す実施例５〜８はヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び水溶液の影響について検討したものであるが、この場合も比較例に比較して、溶出性が大きく、改善されているのが判る。
図４に示す実施例９はメチルセルロース、実施例１０はポリビニルピロリドンを添加した場合であるが、これらの場合も比較例に比較して、溶出性が大きく、改善されているのが判る。
図６に示す実施例１１、１２、１３は、散剤の実施例を示し、特徴的なのは実施例１１はヒドロキシプロピルセルロースを用いて乾式下で製剤すると、湿式下で製剤した比較例４に比較して溶出性が高いことである。
これは、乾式下であれば、どのような水溶性高分子でも、非晶質セフジトレンピボキシルに添加することで、その溶出性が改善されるが、ヒドロキシプロピルセルロースは水の影響を受けやすく、湿式下では一部結晶化し、溶出性があまり改善されなっかたことが判る。
一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンの３種類については、湿式下、乾式下を問わずに添加効果が認められる。
実施例及び比較例で得た錠剤または散剤を溶出試験した。
試験条件は試験液に精製水900mlを用い、パドル法50rpmで実施した。
経時的に試験液をサンプリングし、波長272nm-400nm吸光度を測定し溶出率を算出し、
溶出曲線を図２乃至図７に示した。
図２に示す実施例１〜４は、錠剤の場合のヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5RW：信越化学製）の添加量を検討したものである。
その結果、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を添加しない図７に示した比較例３や、湿式下でヒドロキシプロピルセルロースを用いて製剤した比較例１、２（図５）、比較例４（図７）と比較すると明らかに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを5mg/T添加するだけで、溶出性が大きく、改善されているのが判る。
また、図３に示す実施例５〜８はヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び水溶液の影響について検討したものであるが、この場合も比較例に比較して、溶出性が大きく、改善されているのが判る。
図４に示す実施例９はメチルセルロース、実施例１０はポリビニルピロリドンを添加した場合であるが、これらの場合も比較例に比較して、溶出性が大きく、改善されているのが判る。
図６に示す実施例１１、１２、１３は、散剤の実施例を示し、特徴的なのは実施例１１はヒドロキシプロピルセルロースを用いて乾式下で製剤すると、湿式下で製剤した比較例４に比較して溶出性が高いことである。
これは、乾式下であれば、どのような水溶性高分子でも、非晶質セフジトレンピボキシルに添加することで、その溶出性が改善されるが、ヒドロキシプロピルセルロースは水の影響を受けやすく、湿式下では一部結晶化し、溶出性があまり改善されなっかたことが判る。
一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンの３種類については、湿式下、乾式下を問わずに添加効果が認められる。
Claims (2)
- セフジトレンピボキシル含有製剤において、非晶質セフジトレンピボキシルと水溶性高分子を乾式下で混合・造粒したものであることを特徴とする医薬組成物。
- セフジトレンピボキシル含有製剤において、非晶質セフジトレンピボキシルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンのいずれかの水溶性高分子を単独又は複合的に用いて混合・造粒したことを特徴とする医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003406105A JP2005162696A (ja) | 2003-12-04 | 2003-12-04 | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP2003406105A JP2005162696A (ja) | 2003-12-04 | 2003-12-04 | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005162696A true JP2005162696A (ja) | 2005-06-23 |
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-
2003
- 2003-12-04 JP JP2003406105A patent/JP2005162696A/ja active Pending
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Effective date: 20100817 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |