SK286631B6 - Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie a spôsob jej prípravy - Google Patents

Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK286631B6
SK286631B6 SK1026-2000A SK10262000A SK286631B6 SK 286631 B6 SK286631 B6 SK 286631B6 SK 10262000 A SK10262000 A SK 10262000A SK 286631 B6 SK286631 B6 SK 286631B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
aqueous solution
cefditoren pivoxil
additive
particles
precipitate
Prior art date
Application number
SK1026-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10262000A3 (sk
Inventor
Masahiro Onodera
Masamichi Sukegawa
Kiyoshi Yasui
Tatsuo Watanabe
Toyomi Sato
Yasushi Murai
Katsuharu Iinuma
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd. filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd.
Publication of SK10262000A3 publication Critical patent/SK10262000A3/sk
Publication of SK286631B6 publication Critical patent/SK286631B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie pozostáva z častíc tvorených z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode. Tieto kompozície sa môžu vyrábať pomocou rozpúšťania kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu a vysokomolekulového aditíva rozpustného vo vode vo vodnom roztoku kyseliny, potom neutralizáciou výsledného roztoku, čím sa spoluzráža produkt a vysušením vyzrážaného produktu, po čom nasleduje získanie produktu vo forme uvedených častíc.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka práškovej kompozície na orálne podávanie pozostávajúcej v podstate z početných častíc, ktoré obsahujú kryštalograficky stabilný a amorfný cefalosporín. Konkrétnejšie sa tento vynález týka novej práškovej kompozície na orálne podávanie pozostávajúcej v podstate z častíc, ktoré majú rovnomernú vnútornú textúru vo všetkých časticiach a všetky sú tvorené z homogénnej zmesi amorfnej a vo vode rozpustnej látky pivaloyloxymetylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]-3-cecfem-4-karboxylovej, teda Cefditoren pivoxil (generický názov), s vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode, napríklad vo vode rozpustným derivátom celulózy. Tento vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy uvedenej novej práškovej kompozície na orálne podávanie .
Doterajší stav techniky „Cefemová“ látka známa pod generickým názvom „Cefditoren“ je látka všeobecného vzorca (A)
ch3 a táto látka sa najprv volala kyselina 7-[2-metoxyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylová (syn-izomér, cis-izomér) (pozri Japonskú patentovú publikáciu Hei 3-64503, USA patent č. 4,839,350 a Európsky patent č. 0175610).
Cefditoren pivaloyloxymetylester je prekurzor známy pod generickým názvom „Cefditoren pivoxil“ a je to látka všeobecného vzorca (B)
Cefditoren pivoxil je tiež známy pod názvom „2,2-dimetylpropionyloxy-metylester kyseliny (-)-(67?,7/?)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej“ a je opísaný na strane 317 literatúry „Merck Index“, 12. vydanie ako bledá do žlta sfarbená prášková látka taviaca sa pri 127 až 129 °C. Ďalším chemickým názvom látky „cefditoren pivoxil“ je pivaloyloxymetylester kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]-3-cefem-4-karboxylovej.
Pri orálnom podávaní môže byť Cefditoren pivoxil dobre absorbovaný tráviacim traktom, v ktorom sa Cefditoren pivoxil hydrolyzuje na Cefditoren. Je známe, že Cefditoren je antibiotická látka, ktorá má extrémne široké antibakteriálne spektrum, ale nízku toxicitu a Cefditoren je veľmi užitočný na terapeutické liečenie a prevenciu chorôb, ktoré sú spôsobené gram-pozitívnymi a gram-negatívnymi baktériami. V súčasnosti sa Cefditoren pivoxil široko používa ako orálne podávateľný prekurzor pri terapii.
Autori tohto vynálezu robili výskum s cieľom získať vysoko čistý produktu Cefditoren pivoxilu a ako výsledok už úspešne získali Cefditoren pivoxil vo forme ortorombickej kryštalickej látky (s čistotou 97 až 98 %) a s teplota topenia 206 až 215,7 °C (s rozkladom), úpravou niektorých čiastkových procesov (pozri medzinárodnú zverejnenú patentovú prihlášku č. W098/12200 PCT prihlášky č. PCT/JP97/03340, vydanej 26. marca 1998). Táto ortorombická kryštalická forma Cefditoren pivoxilu má výhody v tom, že má vysokú čistotu, vysokú tepelnú stabilitu a vysokú stabilitu pri uskladnení za podmienok vysokej vlhkosti, ale ešte stále má nevýhodu v tom, že samotná nie je vhodná na účely orálneho podávania pre jej slabú rozpustnosť vo vode.
Podstata vynálezu
Všeobecne je o takýchto medicínskych látkach, ktoré sú slabo rozpustné vo vode, známe, že rozpustnosť alebo rýchlosť rozpúšťania takejto slabo rozpustnej látky vo vode môže mať veľký vplyv na absorpciu tejto látky in vivo. Boli publikované mnohé správy o tom, ako zlepšiť rozpustnosť tých medicínskych látok, ktoré sú slabo rozpustné vo vode. Jedným z uvedených návrhov je spôsob, v ktorom sa liečivá látka slabo rozpustná vo vode konvertuje na amorfnú látku, čím sa zlepší rozpustnosť tejto látky vo vode. Je známe, že amorfné látky majú všeobecne vyššiu rozpustnosť vo vode, v porovnaní s rozpustnosťou zodpovedajúcej kryštalickej látky. Preto sa môže očakávať, že ak sa ortorombická kryštalická forma Cefditoren pivoxilu slabo rozpustná vo vode konvertuje na amorfnú látku, ktorá má vyššiu rozpustnosť vo vode, môže sa tak poskytnúť taký vo vode rozpustný a vysoko čistý produkt Cefditoren pivoxilu, ktorý je schopný preukázať svoju terapeutickú účinnosť v plnom rozsahu.
Preto sa vykonával výskum ďalej tak, aby sa riešil problém konvertovania kryštalického Cefditoren pivoxilu na amorfnú látku, ktorá má vyššiu rozpustnosť vo vode. Pritom sa zistilo, že sa môže úspešne pripraviť orálne podávateľná do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z takých častíc, ktoré majú rovnomernú vnútornú textúru alebo tkanivo v každej častici a ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi amorfného Cefditoren pivoxilu, ktorý má vysokú rozpustnosť vo vode a vysokú tepelnú stabilitu, s vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode, keď sa použije proces, ktorý zahrnuje rozpúšťanie kryštalického Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku obsahujúcom vysokomolekulové aditívum rozpustné vo vode , napríklad vo vode rozpustný derivát celulózy a v ňom rozpustenú kyselinu, čím sa tvorí kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, vysokomolekulové aditívum rozpustné vo vode a v ňom rozpustenú kyselinu, potom sa do výsledného kyslého vodného roztoku pomaly pridáva vodný roztok anorganickej zásady na neutralizovanie tohto kyslého vodného roztoku na neutrálnu alebo v podstate neutrálnu pH hodnotu, so spoluzrážaním Cefditoren pivoxilu a daného vysokomolekulového aditíva rozpustného vo vode simultánne z tohto vodného roztoku počas operácie neutralizácie, potom nasleduje premytie vylúčenej zrazeniny vodným roztokom vysokomolekulového aditíva rozpustného vo vode, vysušenie premytej zrazeniny, a odoberanie takto vysušeného výsledného časticového produktu. Tento vynález bol urobený na základe týchto uvedených zistení.
Podstatou vynálezu je žltá prášková kompozícia na orálne podávanie pozostávajúca v podstate z tuhých častíc, ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode, kde všetky častice majú rovnomernú vnútornú textúru, pričom
- táto žltá prášková kompozícia pozostáva v podstate z tuhých častíc tvorených z homogénnej zmesi (i) kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu, menovite pivaloyloxymetylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyl-tiazol-5yl)etenyl]-3-cefem-4-karboxylovej, s (ii) vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode, ktorým je napríklad farmaceutický prijateľný, vo vode rozpustný derivát celulózy vybraný z hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinylpyrolidónu alebo polypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej, a
- vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum (ii) obsiahnuté v uvedených tuhých časticiach je prítomné v týchto časticiach v podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných z Cefditoren pivoxilovej látky, a
- tieto častice sa topia pri teplote 120 °C alebo vyššej, ale nemajú žiadnu určitú teplotu topenia, a
- amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach nemá žiaden pík difrakcie v zázname rôntgenovej práškovej difraktometrie týchto častíc, ale nemá vo svojom infračervenom absorpčnom spektre (pri meraní metódou tabliet bromidu draselného) podstatne širší pík absorpcie pri vlnočte 1750 cm'1, v porovnaní s ostrým píkom absorpcie vykazovaným ortorombickou kryštalickou formou Cefditoren pivoxilu pri vlnočte 1750 cm'1 v infračervenom absorpčnom spektre, a
- amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach sa môže rozpustiť v okyslenej vode obsahujúcej kyselinu chlorovodíkovú (pH 1,2) pri rozpustnosti najmenej 4 mg/ml Cefditoren pivoxilu pri 37 °C, a
- má takú kryštalografickú stabilitu, že táto forma amorfného Cefditoren pivoxilu nemá kryštalizáciu pri uskladnení pri 40 DC počas 4 mesiacov v uzavretom kontajneri v suchom prostredí.
Výhodným príkladom práškovej kompozície podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu je takáto kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc tvorených z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode, ktorým je hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza alebo polyvinyl-pyrolidón, a kde aditivum po primiešaní je prítomné v podiele 1 % až 3 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilu.
Ďalej sa teraz pre zodpovedajúce tuhé častice, ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi amorfného Cefditoren pivoxilu s vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode a ktoré sú prítomné v práškovej kompozí cii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, pozorovala pod polarizačným mikroskopom so 400-násobným zväčšením alebo pod elektrónovým mikroskopom, povrchová textúra alebo tkanivo týchto tuhých častíc a zistilo sa, že povrch častíc má jednoduchú a rovnomernú textúru alebo tkanivo. Na povrchu častíc sa nezistila prítomnosť nezávislých a oddelených zŕn ani Ccfditoren pivoxilu, ani vysokomolekulového aditíva.
V práškovej kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu môže byť vo vode rozpustné vysoko molekulové aditívum, ktoré sa má zmiešať s amorfným Cefditoren pivoxilom, a ktorým je vo vode rozpustný celulózový derivát, alebo pluran, karagénan, polyvinylpyrolidón alebo polypropylénglykolový ester kyseliny algínovej, takého typu, ktorý sa obvykle používa a začleňuje do prípravkov liečiv ako spojivo alebo suspendujúce činidlo. Spomedzi vysokomolekulových aditív rozpustných vo vode použiteľných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu sú zvlášť výhodné vo vode rozpustné deriváty celulózy. Ako vo vode rozpustné deriváty celulózy sa môžu používať hydroxypropylmetylcelulóza (označovaná skratkou ako HPMC), ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (označovaný skratkou ako HPMCP), hydroxypropylcelulóza (označovaná skratkou ako HPC), metylcelulóza (označovaná skratkou ako MC), vápenatá soľ karboxymetylcelulózy alebo sodná soľ karboxymetylcelulózy. Použitie hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC), hydroxypropylcelulózy (HPC) alebo metylcelulózy (MC) je zvlášť výhodné.
V homogénnej zmesi, ktorá tvorí tuhé častice prítomné v práškovej kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, a ktorá je vytvorená amorfným Cefditoren pivoxilom a vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode, môže byť podiel vysokomolekulového aditíva rozpustného vo vode, ktoré sa do nej začleňuje, v rozsahu 0,5 % až 5 % hmotnostného, výhodne v rozsahu 1 % až 3 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilu.
Ďalej sa autori pokúsili merať teplotu topenia tuhých častíc prítomných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, vložením častíc do prístroja na meranie teploty topenia. Pritom sa zistilo, že tieto tuhé častice sa tavia pri 120 až 150 °C s rozkladom, ale nemajú žiadnu určitú teplotu topenia.
Ďalej sa vykonali merania práškovej rôntgenovej difrakcie tuhých častíc prítomných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, vložením častíc do prístroja rôntgenovej práškovej difrakcie (Rigaku Denki K. K.: Geigerflex 2027). Pri analýze obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie z tejto rontgenovej práškovej difrakcie sa ukazuje, že sa tam nevyskytuje žiaden pík difrakcie, čo indikuje, že Cefditoren pivoxil existujúci v týchto tuhých časticiach má amorfnú povahu.
Ďalej sa uskutočnili merania infračerveného absorpčného spektra tuhých častíc prítomných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, zmiešaním tuhých častíc s istým množstvom bromidu draselného, zlisovaním výslednej zmesi na vytvorenie tablety a potom vložením výsledných tabliet do infračerveného absorpčného spektrometra. V takto získanom obraze spektra infračervené absorpčné spektrum formy Cefditoren pivoxilu prítomnej v tomto prášku má pri vlnočte 1750 crn1 absorpčný pík, ktorá je podstatne širší, než takýto ostrý absorpčný pík, ktorý má pri vlnočte 1750 cm’1 vo svojom infračervenom absorpčnom spektre ortorombická kryštalická forma Cefditoren pivoxilu.
Urobili sa tiež merania práškovej rôntgenovej difrakcie dlhšie uskladnených tuhých častíc prítomných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, vložením a uskladnením týchto tuhých častíc do uzavretého kontajnera pod atmosférou suchého vzduchu pri 40 °C počas 4 mesiacov, po čom nasledovalo meranie práškovej rôntgenovej difrakcie uskladnených častíc v prístroji práškovej rôntgenovej difrakcie ako je uvedené. Analýza obrazu výsledného záznamu práškovej rôntgenovej difrakcie neukázala na zázname žiaden pík difrakcie. Preukázalo sa teda, že Cefditoren pivoxil prítomný v časticiach uskladnených ako je uvedené, sa zachováva v amorfnom stave a že je kryštalograficky stabilný a môže si udržať amorfný stav aj po jeho uskladnení počas dlhej doby.
Predpokladá sa, že v kompozícii podľa tohto vynálezu, vysokomolekulové aditívum rozpustné vo vode koexistujúce v zmesi s Cefditoren pivoxilom v tuhých časticiach môže mať funkciu inhibície molekúl Cefditoren pivoxilu proti ich kryštalizácii.
Tuhé častice prítomné v kompozícii podľa tohto vynálezu majú stredný priemer častíc v rozsahu 0,5 pm až 100 pm.
Tuhé častice prítomné v kompozícii podľa tohto vynálezu sa testovali meraním ich rozpustnosti vo vode, ako je ukázané v testovacom príklade uvedenom v tomto dokumente. Takto sa zistilo, že amorfný Cefditoren pivoxil obsiahnutý v týchto časticiach bol rozpustný v okyslenej vode s pH 1,2 obsahujúcej asi 0,1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej (čo zodpovedá umelej žalúdočnej šťave podľa Japanese Pharmacopedia) a mal rozpustnosť najmenej 4 mg/ml v okyslenej vode pri 37 °C.
Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby práškovej kompozície podľa prvého uskutočnenia vynálezu, ktorý zahrnuje kroky úplného rozpustenia kryštalického Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje rozpustené vysokomolekulové aditívum rozpustné vo vode a kyselinu, čím sa pripraví kyslý vodný roztok obsahujúci rozpustené Cefditoren pivoxil, vysokomolekulové aditívum rozpustné vo vode a kyselinu, potom pomalé pridávanie vodného roztoku anorganickej zásady do takto pripraveného výsledného kyslého vodného roztoku, čím sa neutralizuje kyslý vodný roztok na neutrálnu pH hodnotu alebo v podstate neutrálnu pH hodnotu, čo umožní počas neutralizačnej operácie simultánne spoluzrážanie Cefditoren pivoxilu a uvede4 ného vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva z tohto vodného kyslého roztoku, oddelenie a potom premytie vylúčenej zrazeniny s vodným roztokom uvedeného vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a následne vysušenie premytej zrazeniny. Zistilo sa, že tento spôsob sa môže uskutočniť takým modifikovaným spôsobom, že uvedené vysokomolekulové aditívum rozpustné vo vode, ktoré bolo obsiahnuté v tomto kyslom vodnom roztoku vysokomolekulového aditíva rozpustného vo vode a kyseliny použitej na rozpustenie Cefditoren pivoxilu, a ktoré má byť obsiahnuté v premývacom vodnom roztoku vysokomolekulového aditíva na premytie vylúčenej zrazeniny, je nahradené druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ktoré je vyrobené z látky odlišnej od tohto uvedeného vysokomolekulového aditíva, keď je určené na prípravu premývacieho vodného roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva, ktorý sa má použiť v kroku premytie vylúčenej zrazeniny, a tým sa umožní, že najmenej časť druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva prítomného v takto pripravenom premývacom vodnom roztoku druhého aditíva používaného pre uvedený premývací krok sa prenesie na povrch zrazeniny častíc počas tohto premývacieho kroku. Ďalej sa zistilo, že keď je tento premývací krok uskutočnený s týmto vodným roztokom druhého uvedeného aditíva, po čom nasleduje uskutočnenie krokov oddelenia a vysušenia zrazeniny častíc, ktorých povrch obsahuje druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum prenesené z premývacieho vodného roztoku použitého v tomto premývacom kroku, môžu sa poskytnúť také vysušené častice zrazeniny, kde povrchová vrstva každej z týchto tuhých odoberaných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi amorfného Cefditoren pivoxilu s prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ale kde centrálna časť alebo jadrová časť každej z týchto tuhých častíc ležiaca pod povrchovou vrstvou tuhých častíc je vytvorená z homogénnej zmesi amorfného Cefditoren pivoxilu s prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom.
Podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu sa teda poskytuje orálne podá vate ľná žlto sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc, ktoré v podstate obsahujú zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode alebo aditívami a tieto častice majú rovnomernú vnútornú textúru častíc, pričom,
- do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostáva v podstate z častíc v podstate obsahujúcich zmes (i) kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu, menovite pivaloyloxymetylestem kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]-3-cefem-4-karboxylovej, s (ii) prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ktorým je jeden takýto farmaceutický prijateľný vo vode rozpustný derivát celulózy vybraný z hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinylpyrolidónu alebo polypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej, a
- centrálna časť alebo jadrová časť zodpovedajúcich častíc, ktorá leží pod povrchovou vrstvou týchto častíc je vytvorená len z homogénnej zmesi (i) amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s (ii) uvedeným prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená z homogénnej zmesi (i) amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s (ii) prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a tiež s (iii) takýmto druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ktoré sa začleňuje dodatočne a toto druhé aditívum je vyrobené z látky odlišnej od uvedeného prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva prítomného práve v centrálnej časti alebo jadrovej časti týchto častíc ležiacej pod touto povrchovou vrstvou častíc, a toto druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum je vybrané z hydroxypropyl-metylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvinylpyrolidónu, a
- aj prvé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum (ii) aj druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum (iii) sú prítomné v celkovom podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných z Cefditoren pivoxilu obsiahnutého v týchto časticiach, a
- tieto častice sa tavia pri teplote 120 °C alebo vyššej, ale nemajú žiadnu určitú teplotu topenia, a
- amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach nemá žiaden pík difrakcie v zázname práškovej rôntgenovej difraktometrie týchto častíc, ale má v ich infračervenom absorpčnom spektre (pri meraní metódou tabliet bromidu draselného) podstatne širší pík absorpcie pri vlnočte 1750 cm’', v porovnaní s ostrým píkom absorpcie pri vlnočte 1750 cm1 vykazovaným v infračervenom absorpčnom spektre ortorombickou kryštalickou formou Cefditoren pivoxilu, a
- amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach sa môže rozpustiť v okyslenej vode obsahujúcej kyselinu chlorovodíkovú (pH 1,2) pri rozpustnosti najmenej 4 mg/ml Cefditoren pivoxilu pri 37 °C a
- má takú kryštalografickú stabilitu, že táto forma amorfného Cefditoren pivoxilu nemá kryštalizáciu pri uskladnení pri 40 °C počas 4 mesiacov v uzavretom kontajneri v suchom prostredí.
Prvým výhodným príkladom práškovej kompozície podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu je taká kompozícia, kde centrálna časť alebo jadrová časť častíc tvoriaca kompozíciu, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefdi5 toren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou a tiež s hydroxypropylcelulózou alebo metylcelulózou.
Druhým výhodným príkladom práškovej kompozície podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu je taká kompozícia, kde centrálna časť alebo jadrová časť častíc tvoriacich kompozíciu, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxy-propylmetylcelulózou, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulózou a tiež s hydroxypropylmetylcelulózou alebo metylcelulózou.
Tretím výhodným príkladom práškovej kompozície podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu je taká kompozícia, kde centrálna časť alebo jadrová časť častíc tvoriacich kompozíciu, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s metyl-celulózou, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s metylcelulózou a tiež s hydroxypropylmetyl-celulózou alebo hydroxypropylcelulózou.
Štvrtým výhodným príkladom práškovej kompozície podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu je taká kompozícia, kde centrálna časť alebo jadrová časť častíc tvoriacich kompozíciu, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s polyvinyl-pyrolidónom, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrolidónom a tiež s hydroxypropyl-metylcelulózou alebo hydroxypropylcelulózou, alebo metylcelulózou.
Tuhé častice prítomné v kompozícii podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu majú fyzikálne a fyzikálno-chemické vlastnosti v podstate rovnaké ako vlastnosti tuhých častíc prítomných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu.
Okrem toho sa zistilo, že tuhé častice prítomné v kompozícii podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu sú také, že keď sa povrch častíc pozoruje pod polarizačným mikroskopom alebo pod elektrónovým mikroskopom, tento povrch má jednoduchú a rovnomernú vnútornú textúru v každej častici a neobsahuje v podstate žiadne nezávislé oddelené zrná Cefditoren pivoxilu, ani nezávislé oddelené zrná vo vode rozpustných vysokomolekulových aditiv v povrchovej textúre alebo tkanive týchto častíc.
Aj prášková kompozícia podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, aj prášková kompozícia podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu sú orálne podávateľné a môžu byť upravené vo forme tabliet zmiešaním tejto kompozície s vehikulom(ami), napríklad škrobom alebo mastencom, a/alebo spojivom(ami), napríklad želatínou alebo hydroxypropylcelulózou, a vhodným aditívnym činidlom a potom zlisovaním výslednej zmesi na tablety. Práškové kompozície podľa prvého aj druhého uskutočnenia tohto vynálezu môžu tiež byť upravené vo forme práškových prípravkov zmiešaním takejto kompozície s farmaceutický prijateľným práškovým nosičom, napríklad škrobom alebo práškovou celulózou.
Ďalej v treťom aspekte vynález poskytuje spôsob prípravy do žlta sfarbenej práškovej kompozície podľa prvého uskutočnenia pozostávajúcej v podstate z častíc, ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode, a tieto častice majú rovnomernú vnútornú textúru v každej častici, ktorý zahrnuje
- krok rozpúšťania ortorombickej kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu, menovite pivaloyloxymetylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)-etenyl]-3-cefem-4-karboxylovej, v kyslom vodnom roztoku, ktorý' obsahuje vo vode rozpustné vysoko molekulové aditívum vyrobené z niektorého vo vode rozpustného derivátu celulózy vybraného z hydroxypropyl-metylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metyl-celulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinylpyrolidónu alebo polypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej, rozpustených s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné, a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú alebo kyselinu maslovú s koncentráciou 0,1 mol/1 až 12 mol/1 kyseliny, takže množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v tomto kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10-krát až 130-krát vzhľadom na celkovú hmotnosť tohto vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, a tak že je pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
- krok následnej neutralizácie kyslého vodného roztoku takto pripraveného pomocou pomalého pridávania vodného roztoku alebo roztokov hydroxidu sodného alebo draselného, hydrogenuhličitanu sodného alebo draselného, alebo uhličitanu sodného alebo draselného, samostatne alebo v kombinácii, alebo vodného roztoku hydroxidu amónneho, pri udržiavam tohto kyslého vodného roztoku pri teplote 10 °C alebo menej za premiešavania, a s množstvom zásaditej sodnej alebo draselnej látky alebo hydroxidu amónneho, ktoré sa pridáva do tohto kyslého vodného roztoku, upraveným tak, že výsledná reakcia roztoku po neutralizácii má pH hodnotu 6,5 až 7,1; a
- krok pokračovania premiešavania po dobe neutralizačnej reakcie vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil pri teplote 10 °C alebo nižšej, čo privedie ku spoluzrážaniu Cefditoren pivoxilu a vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z vodného roztoku;
- krok oddelenia pomocou filtrácie alebo centrifugácie takto vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi;
- krok premytia oddelenej zrazeniny s vodným roztokom vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva vyrobeným z rovnakej látky ako je látka prvého uvedeného vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a obsahujúcim toto aditívum rozpustené v tomto roztoku s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných, pričom najmenej časť tohto vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva používaného tu v premývacom vodnom roztoku sa počas operácie premývania ponechá preniesť sa z premývacieho vodného roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva na povrchy častíc tejto zrazeniny; a potom
- krok vysušenia premytej zrazeniny, čim sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc tvorených z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s uvedeným vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom prítomným v podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných z Cefditoren pivoxilu.
Pri vykonávaní spôsobu podľa tretieho aspektu tohto vynálezu, kyselinou prítomnou vo vodnom roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a kyseliny, ktorá sa používa na rozpustenie kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu, môže výhodne byť kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová alebo kyselina sírová. Zvlášť výhodná je kyselina chlorovodíková. Koncentrácia kyseliny v tomto vodnom roztoku môže byť v rozsahu 0,1 mol/1 až 12 mol/1, pričom rozsah 0,5 mol/1 až 2,0 mol/1 je zvlášť výhodný.
Krok rozpúšťania kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku obsahujúcom toto vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a kyselinu sa môže výhodne uskutočňovať pri teplote 10 °C alebo nižšej. Rozpustenie kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu môže výhodne byť vykonané počas 10 až 60 minút. Úprava týchto pracovných podmienok je potrebná na úplné rozpustenie Cefditoren pivoxilu vo vodnom roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a kyseliny.
Ďalej sa vykonáva krok neutralizácie výsledného vodného roztoku Cefditoren pivoxilu, vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a kyseliny, s anorganickou zásadou. Vodným roztokom anorganickej zásady používaným pri tomto neutralizačnom kroku môže výhodne byť vodný roztok hydroxidu amónneho, menovite vodný roztok amoniaku, alebo vodný roztok hydroxidu sodného, vodný roztok hydroxidu draselného, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného alebo vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného. Vodný roztok amoniaku je zvlášť výhodný. Koncentrácia anorganickej zásady vo vodnom roztoku anorganickej zásady môže byť v rozsahu 0,lmol/l až 14 mol/1, ale koncentrácia zásady v rozsahu 0,5 mol/1 až 2,0 mol/1 je zvlášť výhodná. Vodný roztok jednej anorganickej zásady sa môže používať v kombinácii s vodným roztokom ďalšej anorganickej zásady. Pridávanie vodného roztoku anorganickej zásady sa výhodne vykonáva pomaly, pričom sa udržiava neutralizačná reakčná zmes pri teplote 0 °C až 10 °C. Pridávanie môže výhodne byť vykonané po kvapkách. Čas použitý na neutralizačnú reakciu môže byť 5 minút až 24 hodín a výhodne 5 minút až 10 hodín. Počas neutralizačnej reakcie je výhodné, ak sa množstvo pridávanej anorganickej zásady riadi tak, že výsledná reakčná zmes má pH hodnotu 6,5 až 7,0 po dokončení neutralizácie. S postupom neutralizačnej reakcie sa Cefditoren pivoxil a vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum nechajú simultánne spoluzrážať z vodného roztoku, čo vedie k vylúčeniu tuhej zrazeniny. Táto zrazenina je vytvorená zmesou Cefditoren pivoxilu s vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode.
Po dokončení neutralizačnej reakcie sa potom zrazenina oddeľuje z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi. Oddelenie zrazeniny môže byť vykonané pomocou filtrácie, napríklad filtráciou za zníženého tlaku, alebo pomocou centrifugácie, konvenčným spôsobom.
Ďalej sa takto oddelená zrazenina podrobuje kroku premytia pri teplote 10 °C alebo nižšej s vodným roztokom obsahujúcim také vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, ktoré je rovnaké ako vysokomolekulové aditívum práve spoluzrážané a teda začlenené v tejto zrazenine a toto vysokomolekulové aditívum je prítomné s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných v tomto vodnom roztoku. Pomocou tejto operácie premytia sa odstránia soli, ktoré sú zachytené na zrazenine a umožní sa najmenej časti vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva prítomného v premývacom vodnom roztoku preniesť sa na povrch častíc zrazeniny z premývacieho vodného roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva počas operácie premytia. Ak by sa použila na krok premytia zrazeniny obyčajná voda, časť vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva, ktorá bola začlenená a obsiahnutá v zrazenine, by z nej mohla byť vymytá. V takomto prípade by častice prášku, ktorý by sa získal po vysušení zrazeniny takto premytej s čistou vodou, boli nežiaduce ako očakávaný cieľový produkt, pretože obsah vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva v časticiach by bol nevhodne nižší než požadovaný obsah. Taký nežiaduci produkt je nevhodný tým, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v ňom môže mať istý sklon k vykryštalizovaniu.
Zrazenina, ktorá prešla krokom premývania, ako je uvedené, sa potom vysušila konvenčným spôsobom. Krok vysušenia sa výhodne vykonáva pri teplote 30 °C alebo nižšej za zníženého tlaku. Teda, ako vysušený konečný produkt, sa môže poskytnúť prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z tuhých častíc, ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu a vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva primiešaného ako podiel 0,5 % až 5 % hmotnostných tohto aditíva z hmotnosti Cefditoren pivoxilu.
Výhodne môže byť spôsob podľa tretieho aspektu tohto vynálezu uskutočnený takým postupom, ktorý zahrnuje:
- krok rozpúšťania ortorombickej kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje také vo vode rozpustné vysoko molekulové aditívum vybrané z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvinylpyrolidónu, ktoré je rozpustené s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú alebo kyselinu fosforečnú s koncentráciou 0,5 mol/1 až 2,0 mol/1 kyseliny, takže množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v tomto kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10-krát až 100-krát oproti celkovej hmotnosti tohto vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, a tak sa pripraví kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
- krok následnej neutralizácie takto pripraveného kyslého vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil, pomalým pridávaním 1 mol/1 až 2 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a/alebo 1 mol/1 až 2 mol/1 vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, alebo pomalým pridávaním 1 mol/1 až 2 mol/'l vodného roztoku hydroxidu amónneho, pričom sa udržiava tento kyslý vodný roztok pri teplote 5 °C alebo nižšej za premiešavania, kým tento kyslý vodný roztok nie je neutralizovaný na pH hodnotu 6,5 až 7,0;
- krok pokračovania premiešavania po čase neutralizačnej reakcie výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi pri teplote 5 °C alebo nižšej, čo vedie k spoluzrážaniu Cefditoren pivoxilu a vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z tohto vodného roztoku;
- krok oddelenia takto vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi;
- krok premytia oddelenej zrazeniny s vodným roztokom vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva, pripraveným z rovnakej látky ako je látka prvého uvedeného vo vode rozpustného vysokomolekulového aditiva a obsahujúcom toto aditívum rozpustené v tomto roztoku s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných; a potom
- krok vysušenia premytej zrazeniny, čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc tvorených z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s uvedeným vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom prítomným v podiele 1 % až 3 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilu.
Ďalej v štvrtom aspekte vynález poskytuje spôsob prípravy do žlta sfarbenej práškovej kompozície pozostávajúcej v podstate z častíc, ktoré obsahujú zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode alebo aditivami a tieto častice majú rovnomernú, vnútornú textúru v každej častici, ktorý zahrnuje:
- krok rozpúšťania ortorombickej formy Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku, ktorá obsahuje prvé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum pripravené z jedného takéhoto vo vode rozpustného derivátu celulózy vybraného z hydroxy-propylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinyl-pyrolidónu alebo polypropylcnglykolového esteru kyseliny algínovej, rozpusteného s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú alebo kyselinu maslovú s koncentráciou 0,1 mol/1 až 12 mol/1 kyseliny, takže množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v tomto kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10-krát až 130-krát oproti celkovej hmotnosti tohto prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, a tak je pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, prvé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
- krok následnej neutralizácie takto pripraveného kyslého vodného roztoku pomalým pridávaním vodného roztoku alebo roztokov hydroxidu sodného alebo draselného, hydrogenuhličitanu sodného alebo draselného, alebo uhličitanu sodného alebo draselného, samostatne alebo v kombinácii, alebo pomalým pridávaním vodného roztoku hydroxidu amónneho, pri udržiavaní tohto kyslého vodného roztoku pri teplote 10 °C alebo nižšej za premiešavania, a pritom množstvo zásaditej sodnej alebo draselnej látky alebo hydroxidu amónneho, ktoré sa pridáva do tohto kyslého vodného roztoku je tak nastavené, že reakcia roztoku po neutralizácii má pH hodnotu 6,5 až 7,1;
- krok pokračovania premiešavania po čase neutralizačnej reakcie vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil pri teplote 10 °C alebo nižšej, čo privedie k spoluzrážaniu Cefditoren pivoxilu a prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z vodného roztoku;
- krok oddelenia pomocou filtrácie alebo centrifugácie takto vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi;
- krok premytia oddelenej zrazeniny takým vodným roztokom, ktorý obsahuje druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, pripravené z látky odlišnej od uvedeného prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku obsahujúcom Cefditoren pivoxil, a tento vodný roztok obsahuje toto druhé vysokomolekulové aditívum rozpustené s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných, pričom sa najmenej časť tohto druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva používaného tu v premývacom vodnom roztoku počas operácie premytia ponechá preniesť sa z premývacieho vodného roztoku druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva na povrchy častíc zrazeniny; a potom
- krok vysušenia premytej zrazeniny, čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z takých častíc, ktoré obsahujú Cefditoren pivoxil, a ktorých centrálna časť alebo jadrová časť častice je vytvorená len z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s prvým vysokomolekulovým aditívom rozpustným vo vode prítomným v podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných tejto formy Cefditoren pivoxilu, a ktorých povrchová vrstva častice je vytvorená z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s týmto prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a tiež s týmto druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom.
Spôsob podľa štvrtého aspektu tohto vynálezu sa môže uskutočňovať rovnakým spôsobom ako spôsob podľa tretieho aspektu tohto vynálezu.
Spôsob podľa štvrtého aspektu tohto vynálezu výhodne zahrnuje:
- krok rozpúšťania ortorombickej kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, vybrané z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvmylpyrolidónu, rozpustené s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú alebo kyselinu fosforečnú s koncentráciou 0,5 mol/1 až 2,0 mol/1 kyseliny, takže množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10-krát až 100-krát oproti celkovej hmotnosti tohto prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, a tak je pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
- krok následnej neutralizácie takto pripraveného kyslého vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil pomalým pridávaním vodného 1 mol/1 až 2 mol/1 roztoku hydroxidu sodného a/alebo vodného 1 mol/1 až 2 mol/1 roztoku hydrogenuhličitanu sodného alebo pomalým pridávaním vodného 1 mol/1 až 2 mol/1 roztoku hydroxidu amónneho, pričom sa udržiava kyslý vodný roztok pri teplote 5 °C alebo nižšej za premiešavania, kým kyslý vodný roztok nie je neutralizovaný na pH hodnotu 6,5 až 7,0; krok pokračovania premiešavania neutralizačnej reakčnej zmesi pri teplote 5 °C alebo nižšej počas neutralizačnej reakcie, čo privedie k spoluzrážaniu Cefditoren pivoxilu a tohto prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z vodného roztoku;
- krok oddelenia vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi;
krok premytia oddelenej zrazeniny takým vodným roztokom, ktorý obsahuje druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum pripravené z látky odlišnej od uvedeného prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva, také vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum je vybrané z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvmylpyrolidónu, a tento vodný roztok obsahuje toto druhé vysokomolekulové aditívum rozpustené s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných, pričom sa najmenej časť druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva používaného tu v premývacom vodnom roztoku počas operácie premytia ponechá preniesť sa z tohto vodného roztoku druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva na povrchy častíc zrazeniny; a potom
- krok vysušenia premytej zrazeniny, čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z takých častíc, ktorých centrálna časť alebo jadrová časť častice je vytvorená len z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, a ktorých povrchová vrstva častice je vytvorená z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s týmto prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a tiež s druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom.
Ďalej je tento vynález konkrétne ilustrovaný pomocou typických príkladov, ale nie je obmedzený na tieto príklady. Kryštalickou formou Cefditoren pivoxilu používanou v uvedených príkladoch 1 až 14 je ortorombická kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (t. t. 215 °C, čistota asi 97 %) získaná v príklade 1 PCT medzinárodnej zverejnenej patentovej prihlášky č. W098/12200.
Nasledujúce príklady 1 až 3 ilustrujú prípravu do žlta sfarbenej práškovej kompozície podľa prvého uskutočnenia a príklady 4 až 14 ilustrujú prípravu do žlta sfarbenej práškovej kompozície podľa druhého uskutočnenia vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje obraz záznamu práškovej rontgenovej difrakcie získaný meraním v práškovom rôntgenovom diftaktometri práškovej kompozície, ktorá pozostáva v podstate z častíc tvorených z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou, a ktorá bola vyrobená v príklade 6 tohto vynálezu, ako je uvedené.
Obrázok 2a ukazuje infračervené absorpčné spektrum (pri meraní technikou KBr tablety) Cefditoren pivoxilovej zložky obsiahnutej v časticiach, ktoré sú v podstate tvorené z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou, a ktoré boli vyrobené v príklade 6 tohto vynálezu, ako je uvedené.
Obrázok 2b ukazuje infračervené absorpčné spektrum (pri meraní technikou KBr tablety) kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu (ktorou je ortorombická kryštalická látka získaná v príklade 1 medzinárodnej zverejnenej patentovej prihláške č. W098/12200). Šípky uvedené na týchto záznamoch infračervených absorpčných spektier označujú absorpčné piky pri vlnočte 1750 cm’1.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kryštalická látka (20 g) pivaloyloxymetylester kyseliny 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]-3-cefem-4-karboxylovej, menovite Cefditoren pivoxil, bola rozpustená v kyslom vodnom roztoku (140 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylcelulózu (200 mg) a kyselinu chlorovodíkovú s koncentráciou 1 mol/1 HC1, počas 11 minút na rozpustenie Cefditoren pivoxilu. Počas tejto operácie rozpustenia sa vodný roztok udržiaval na teplote 5 °C alebo nižšej. Bol teda pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,6), v ktorom bol Cefditoren pivoxil úplne rozpustený. Tento kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil bol potom neutralizovaný (na pH hodnotu 7,0) pomocou pridania pomaly po kvapkách vodného roztoku amoniaku (asi 138 ml) počas 60 minút pri teplote 5 °C alebo nižšej. Nastalo vylučovanie zrazeniny. Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca vylúčenú zrazeninu sa potom premiešavala počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Vylúčená zrazenina sa oddelila filtráciou tejto reakčnej zmesi a potom sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (60 ml). Takto premytá zrazenina sa vysušila za zníženého tlaku. Tak sa poskytlo 19,6 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, ktoré boli tvorené z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulózou. Keď sa urobilo pozorovanie pod elektrónovým mikroskopom (zväčšenie: x 10000) povrchu jemných častíc prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku, ukázalo sa, že povrch týchto jemných častíc má jednoduchú a rovnomernú fázu alebo textúru.
Obsah hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných v tomto výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný z analýzy pomocou plynovej chromatografie ako 1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky. Ďalej sa analýzou týchto jemných častíc v uvedenom prístroji práškovej rôntgenovej difrakcie zistilo, že sa na obraze výsledného záznamu rontgenovej difrakcie nevyskytuje žiaden pík difrakcie, a teda Cefditoren pivoxilová zložka prítomná v týchto jemných časticiach bola vo forme amorfnej látky.
Príklad 2
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (50 mg) a 1 mol/1 HCI pri teplote 5 °C alebo nižšej a počas 10 minút na rozpustenie Cefditoren pivoxilu. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 1,32), v ktorom bol Cefditoren pivoxil úplne rozpustený. Výsledný vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil bol potom neutralizovaný (na pH hodnotu 6,9) pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/1 vodnom roztoku amoniaku (asi 33 ml) počas 30 minút pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Nastalo vylučovanie zrazeniny. Výsledná neutralizačná reakčná zmes sa potom premiešavala počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej. Vylúčená zrazenina sa oddelila pomocou filtrácie a potom sa dobre premyla vodným roztokom (15 ml) 0,5 % hmotnostného hydroxypropylmetylcelulózy. Takto premytá zrazenina sa vysušila za zníženého tlaku. Tak sa poskytlo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, ktoré boli tvorené z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou.
Obsah hydroxypropylmetylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky. Ďalej sa pomocou analýzy týchto jemných častíc v uvedenom prístroji práškovej rontgenovej difrakcie zistilo, že Cefditoren pivoxilová zložka prítomná v týchto jemných časticiach bola vo forme amorfnej látky.
Príklad 3
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) bola rozpustená v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustený polyvinylpyrolidón (50 mg) a HCI s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 5 °C alebo nižšej a počas 10 minút na rozpustenie Cefditoren pivoxilu. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,4), v ktorom bol Cefditoren pivoxil úplne rozpustený. Tento vodný roztok bol potom neutralizovaný pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml) počas 30 minút pri teplote 5 °C alebo nižšej. Počas neutralizačnej reakcie sa vylúčila zrazenina. Výsledná neutralizačná reakčná zmes (pH: 6,8) obsahujúca vytvorenú zrazeninu sa premiešavala pri teplote 5 °C alebo nižšej počas noci. Vylúčená zrazenina sa oddelila pomocou filtrácie a potom sa dobre premyla vodným roztokom (15 ml) 0,5 % hmotnostného polyvinylpyrolidónu. Takto premytá zrazenina sa vysušila za zníženého tlaku. Tak sa získalo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, ktoré boli tvorené z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrolidónom.
Obsah polyvinylpyrolidónu v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky. Pomocou analýzy týchto jemných častíc v uvedenom analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie sa zistilo, že Cefditoren pivoxilová zložka existujúca v týchto jemných časticiach bola vo forme amorfnej látky.
Príklad 4
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (10 g) bola rozpustená v kyslom vodnom roztoku (100 ml) obsahujúcom asi 1 g rozpustenej hydroxypropylmetyl-celulózy (s koncentráciou 1 % hmotnostné) a HC1 s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 10 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok, v ktorom bol Cefditoren pivoxil úplne rozpustený. Tento získaný kyslý vodný roztok bol potom neutralizovaný pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml), pričom sa teplota udržiavala pri 5 °C alebo nižšia. Počas neutralizačnej reakcie sa z vodného roztoku pomaly vylúčila zrazenina. Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca zrazeninu sa premiešavala počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Potom sa neutralizačná reakčná zmes prefiltrovala a takto oddelená zrazenina sa umiestnila do filtračného zariadenia, ktoré pracovalo za zníženého tlaku. Do filtračného zariadenia sa pridal vodný roztok 1 % hmotnostné hydroxy-propylcelulózy, po čom nasledovalo ďalšie premytie zrazeniny pod tlakom. Takto premytá zrazenina sa vysušila za zníženého tlaku a získalo sa tak 9,6 g do žlta sfarbeného prášku pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, ktoré boli tvorené zo zmesi obsahujúcej Cefditoren pivoxil a hydroxypropylmetylcelulózu.
Jemné častice prítomné vo výslednom žlto sfarbenom prášku boli preskúšané pomocou analyzátora práškovej rôntgenovej difrakcie (Geigerflex 2027, vyrobený Rigaku Denki K.K.), čím sa získal záznam práškovej rôntgenovej difrakcie týchto jemných častíc. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na zázname nevidno žiaden pík difrakcie, a že Cefditoren pivoxilová zložka prítomná v týchto jemných časticiach bola vo forme amorfnej látky.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy plus hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 2 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Ďalej sa po operácii premytia vodný roztok hydroxypropylcelulózy, ktorý sa použil na operáciu premytia oddelenej zrazeniny z uvedenej neutralizačnej reakčnej zmesi, úplne zachytil. Potom sa urobilo meranie celkového zvyšného množstva hydroxypropylcelulózy zostávajúcej vo vodnom roztoku hydroxypropylcelulózy, ktorý sa použil v operácii premytia a potom sa zachytil, ako je uvedené. Pozorovalo sa, že takto odmerané celkové zvyšné množstvo hydroxypropyl-celulózy prítomné v takto zachytenom vodnom roztoku po premývacom kroku bolo významne menšie než počiatočné celkové množstvo hydroxylpropylcelulózy, ktorá bola pôvodne vo vodnom roztoku hydroxypropylcelulózy dávkovaná v premývacom kroku. Na základe tejto pozorovanej skutočnosti sa dedukovalo, že počas operácie premytia zrazeniny sa množstvo hydroxypropylcelulózovej zložky prítomnej ako rozpustená látka v premývacom vodnom roztoku prenieslo do zrazeniny, alebo aspoň na povrch zrazeniny, z premývacieho vodného roztoku hydroxypropylcelulózy použitej v tomto premývacom kroku.
Okrem toho, keď sa robilo preskúšanie pod elektrónovým mikroskopom (zväčšenie x 10000), vzhľadom na viaceré jednotlivé z jemných častíc vybraných z výsledného do žlta sfarbeného prášku, ako je uvedený, sa ukázalo, že povrch týchto jemných častíc mal jednoduchú a rovnomernú textúru alebo tkanivo, a že ďalej na povrchu jemných častíc v podstate nebola pozorovaná prítomnosť nezávislých oddelených zŕn Cefditoren pivoxilu alebo prítomnosť nezávislých oddelených zŕn hydroxypropylmetylcelulózy alebo hydroxypropylcelulózy.
Príklad 5
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (50 g) bola rozpustená v kyslom vodnom roztoku (350 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (500 mg) a HC1 s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 5 °C a počas 45 minút na rozpustenie Cefditoren pivoxilu. Výsledný vodný roztok sa preflitroval cez Millipore (1 pm) membránový filter, čím sa odstránili nerozpustné tuhé látky z roztoku. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci úplne rozpustený Cefditoren pivoxil a hydroxypropylmetylcelulózu, ako aj kyselinu chlorovodíkovú.
Takto získaný výsledný kyslý vodný roztok bol potom neutralizovaný na pH hodnotu 3,3 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného (315 ml) a potom na pH hodnotu 7,0 pomocou pomaly pridania 1 mol/1 vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (43,5 ml), pričom teplota výsledného reakčného roztoku sa udržiavala pri 5 °C alebo nižšie. Celkový čas spotrebovaný do ukončenia pridávania po kvapkách vodných roztokov anorganických zásad bol 1,5-hodiny.
Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Výsledný roztok neutralizačnej reakcie obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa potom premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej a potom sa reakcia roztoku znova nastavila na pH hodnotu 7,0 pomocou po kvapkách pridaním vodného 1 mol/1 roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Takto získaná neutralizačná reakčná zmes, ako je uvedené, sa prefiltrovala, čím sa z nej oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (150 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Získalo sa teda 48,5 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, ktoré boli v podstate tvorené z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy plus hydroxypropylcelulózy v týchto jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1,1 % hmotnostného z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Jemné častice prítomné vo výslednom do žlta sfarbenom prášku sa umiestnili do analyzátora práškovej rontgenovej difrakcie na ich preskúmanie. Výsledok analýzy obrazu takto získaného záznamu rontgenovej difrakcie ukazuje, že na zázname nevidno žiaden pík difrakcie, a teda že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky. Ďalej sa pri preskúmaní robenom pod elektrónovým mikroskopom vzhľadom na viaceré jednotlivé z jemných takto získaných častíc ukázalo, že povrch týchto jemných častíc mal jednoduchú a rovnomernú textúru, a že na povrchu jemných častíc v podstate nebola pozorovaná prítomnosť žiadnych nezávislých oddelených zŕn.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Porovnávací príklad 1
Opakoval sa postup z príkladu 5 v podstate rovnakým spôsobom ako v príklade 5 s výnimkou, že použitie aj hydroxypropylmetylcelulózy, aj hydroxypropylcelulózy bolo úplne vynechané. Inými slovami, kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) bola rozpustená vo vode (50 ml) obsahujúcej 1 mol/1 HC1 počas 23 minút na rozpustenie Cefditoren pivoxilu, pričom sa teplota roztoku udržiavala pri 5 °C alebo nižšie. Po dokončení rozpustenia Cefditoren pivoxilu v kyslej vode sa pomaly po kvapkách pridal vodný 1 mol/1 roztok hydroxidu sodného (40 ml) do výsledného kyslého vodného roztoku Cefditoren pivoxilu na neutralizovanie tohto roztoku na pH hodnotu 2,1. Potom sa po kvapkách pridal vodný 1 mol/1 roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) do vodného roztoku Cefditoren pivoxilu na ďalšie neutralizovanie tohto roztoku. Počas kroku neutralizácie sa reakčný roztoku udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Celkový čas na dokončenie pridávania týchto vodných roztokov anorganických zásad bol 27 minút.
Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca vytvorenú zrazeninu (pH 6,2) sa premiešavala počas 1,5-hodiny pri teplote 5 °C alebo nižšej a potom sa neutralizovala ďalej na pH 7,0 pomocou pridania po kvapkách vodného 1 mol/1 roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Počas posledného kroku neutralizačnej reakcie sa z vodného roztoku vylúčila zrazenina Cefditoren pivoxilu. Takto získaná neutralizačná reakčná zmes sa premiešavala pri teplote 5 °C alebo nižšej počas noci.
Potom sa získaná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca zrazeninu prefiltrovala, čím sa oddelila vylúčená zrazenina. Takto oddelená zrazenina sa dobre premyla vodou (25 ml) ochladenou na 5 °C. Takto premytá zrazenina sa vysušila, čím sa poskytol jemný prášok (4,4 g), ktorý bol tvorený z kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu. Jemné častice prítomné v tomto jemnom prášku boli preskúšané pomocou analyzátora práškovej rontgenovej difrakcie, ktorá ukazuje, že v obraze výsledného záznamu rontgenovej difrakcie sa vyskytuje pík difrakcie. Teda sa dedukovalo, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v jemnom prášku získanom v tomto príklade bola prítomná vo forme kryštalickej látky.
Príklad 6
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (50 g) sa rozpustila počas 45 minút v kyslom vodnom roztoku (350 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (500 mg) a HC1 s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 5 °C alebo nižšej. Výsledný vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil sa prefiltroval cez Millipore (1 pm) membránový filter, čím sa z neho odstránili nerozpustné tuhé látky. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok, v ktorom boli úplne rozpustené Cefditoren pivoxil hydroxypropylmetylcelulóza a kyselina chlorovodíková.
Takto získaný kyslý vodný roztok bol neutralizovaný na pH hodnotu 7,0 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku, menovite vodného roztoku 1 mol/1 hydroxidu amónneho (331 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Celkový čas na dokončenie pridania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 1,5-hodiny. Počas tejto neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca vytvorenú zrazeninu sa potom premiešavala počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej. Potom sa hodnota pH reakčnej zmesi znova nastavila na pH hodnotu 7,0 pomocou pridania po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku.
Získaná neutralizačná reakčná zmes, ako je uvedené, sa prefiltrovala, čím sa z nej odstránila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (150 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Získalo sa teda 48,8 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, ktoré boli tvorené v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Jemné častice prítomné vo výslednom žlto sfarbenom prášku sa analyzovali pomocou vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie, čím sa detegovalo, že v jemných časticiach bol obsah 96 % hmotnostných Cefditoren pivoxilovej zložky z hmotnosti jemných častíc. Ďalej bol vypočítaný celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy plus hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach ako 1,3 % hmotnostného z hmotnosti Cefditoren pivoxilovej zložky.
Jemné častice prítomné vo výslednom do žlta sfarbenom prášku sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rontgenovej difrakcie (Geigerflex 2027, vyrobený Rigaku Denki K.K.), čím sa poskytol záznam práškovej rontgenovej difrakcie týchto jemných častíc. Výsledok analýzy obrazu záznamu rontgenovej difrakcie odhalil, že na zázname nevidno žiaden pík difrakcie a teda že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky. Ďalej bola urobená prehliadka pod elektrónovým mikroskopom viacerých jednotlivých jemných častíc. Ukázalo sa, že povrch jemných častíc mal jednoduchú a rovnomernú textúru a ďalej, že na povrchu jemných častíc sú v podstate neprítomné akékoľvek nezávisle oddelené zrná.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová Časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Difrakčný záznam práškovej rontgenovej difrakcie, ktorý sa získal meraním jemných častíc do žlta sfarbeného prášku vyrobeného v tomto príklade v analyzátore práškovej rontgenovej difrakcie (Geigerflex 2027, vyrobený Rigaku Denki K. K.), je uvedený na obrázku 1 pripojených výkresov.
Infračervené absorpčné spektrum (merané metódou KBr tabliet) amorfnej formy Cefditoren pivoxilu prítomnej v uvedených jemných časticiach bolo tiež merané vložením týchto jemných častíc do infračerveného spektrometra.
Záznam takto získaného infračerveného absorpčného spektra je uvedený na obrázku 2a pripojených výkresov. Infračervené absorpčné spektrum bolo podobne merané pre kryštalickú formu Cefditoren pivoxilu používanú v tomto príklade ako východiskový materiál a jej nameraný záznam je tiež uvedený na obrázku 2b pripojených výkresov.
Porovnávací príklad 2
Postup z príkladu 6 sa opakoval v podstate rovnakým spôsobom ako v príklade 6 s výnimkou, že použitie hydroxypropylmetylcelulózy aj hydroxypropylcelulózy bolo vynechané.
Menovite sa Cefditoren pivoxil vo forme kryštalickej látky (20 g) rozpustil počas 3 hodín v objeme vody (190 ml) obsahujúcom HC1 s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 5 °C alebo nižšej. Po rozpustení Cefditoren pivoxilu v okyslenej vode sa výsledný vodný roztok prefiltroval cez Millipore (1 pm) membránový filter. Výsledný kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil sa potom zneutralizoval na pH 6,03 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku (192 ml), pričom sa kyslý roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Výsledná zneutralizovaná reakčná zmes obsahujúca vzniknutú zrazeninu (pH 6,03) sa premiešavala počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej a potom sa znova pridal po kvapkách vodný roztok amoniaku, aby sa pH reakčnej zmesi upravilo na pH 5,8. Počas tohto kroku neutralizačnej reakcie sa z vodného roztoku vylúčila zrazenina Cefditoren pivoxilu. Takto neutralizačnou reakciou získaná zmes sa premiešavala pri teplote 5 °C alebo nižšej počas noci.
Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca zrazeninu sa prefiltrovala, čím sa získala vylúčená zrazenina. Oddelená zrazenina sa dobre premyla studenou vodou pri 5 °C (60 ml). Takto premytá zrazenina sa vysušila a poskytla jemný prášok (19,4 g), ktorý bol tvorený kryštalickou formou Cefditoren pivoxilu. Získa13 ný výsledný jemný prášok bol podrobený rôntgenovej práškovej difrakčnej analýze, ktorá indikovala výskyt difrakčného piku na takto získanom rontgenovom difrakčnom zázname. Potvrdilo sa teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá vo výsledných jemných časticiach bola prítomná vo forme kryštalickej látky.
Príklad 7
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 16 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (50 mg) a HCl s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak sa pripravil kyslý vodný roztok (pH 0,8), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylmetylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Výsledný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,7 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 33 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca vytvorenú zrazeninu sa premiešavala počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (75 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Získalo sa teda 4,8 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1,1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky·
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky. Ďalej sa urobila prehliadka pod elektrónovým mikroskopom viacerých jednotlivých jemných častíc a ukázalo sa, že povrch jemných častíc mal jednoduchú a rovnomernú fázu alebo textúru.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Príklad 8
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (100 mg) a HCl s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,7), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylmetylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 7,0 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 30 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 5 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 2,0 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Príklad 9
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (40 mg) a HC1 s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,4), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylmetylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,9 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 30 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 5 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1,1 % hmotnostného z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Príklad 10
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylcelulózu (50 mg) a HC1 s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,7), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,7 pomocou pomalého pridávania po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridávania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 36 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylmetylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 5 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Príklad 11
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylcelulózu (50 mg) a HC1 s koncentráciou 1 ιηοΙ'Ί pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,3), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,9 pomocou pomalého pridávania po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku (asi 34,5 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridávania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 43 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného metylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylcelulózy a metylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylcelulózu a metylcelulózu.
Príklad 12
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (50 mg) a HC1 s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 1,1), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylmetylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 7,0 pomocou pomalého pridávania po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridávania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 50 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1,1 % hmotnostného z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Príklad 13
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 16 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú metylcelulózu (50 mg) a HC1 s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,4), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, metylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,7 pomocou pomalého pridávania po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridávania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 40 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a metylcelulózu.
Celkový obsah metylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 2 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a metylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, metylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Príklad 14
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú metylcelulózu (50 mg) a HC1 s koncentráciou 1 mol/1 pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,3), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, metylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,7 pomocou pomalého pridávania po kvapkách 1 mol/1 vodného roztoku amoniaku (asi 34,5 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridávania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 23 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čim sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a metylcelulózu.
Celkový obsah metylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1,1% hmotnostného z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a metylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, metylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Testovací príklad 1
Ako vzorka sa zobral jeden gram do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu), ktorý bol získaný v uvedenom príklade 6, ktorý pozostáva v podstate z častíc vytvorených z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu a ktorej povrchová vrstva spomínaných častíc obsahuje dodatočne hydroxypropylcelulózu. Táto vzorka sa vložila do 250 ml okyslenej vody (pH 1,2) obsahujúcej asi 1 mol/1 HC1 pri 37 °C a premiešavala sa pri 37 °C počas 2 hodín. Výsledný vodný roztok sa nechal prejsť cez Millipore (1 pm) membránový filter, čím sa z neho odstránili nerozpustné tuhé látky. V takto získanom priehľadnom vodnom roztoku, ktorý obsahoval Cefditoren pivoxil a rozpustené vo vode rozpustné uvedené deriváty celulózy, sa potom merala koncentrácia Cefditoren pivoxilu. Pomocou toh17 to testu sa zistilo, že amorfná forma Cefditoren pivoxilu obsiahnutá v tomto do žlta sfarbenom prášku má rozpustnosť najmenej 4 mg/ml v tejto okyslenej vode pri 37 °C.
Z druhej strany, test podobný uvedenému testu sa vykonal na to, aby sa odmerala rozpustnosť kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu (ortorombická kryštalická forma Cefditoren pivoxilu získaná v príklade 1 medzinárodnej zverejnenej patentovej prihlášky č. W098/12200), ktorá sa používala ako východiskový materiál. Zistilo sa, že táto kryštalická forma Cefditoren pivoxilu má rozpustnosť len asi 0,4 mg/ml v uvedenej okyslenej vode pri 37 °C.
Testovací príklad 2
Päť gramov do žlta sfarbenej práškovej kompozície získanej tak, ako je uvedené v príklade 6, sa umiestnilo v uzavretom kontajneri a potom sa v ňom uskladnilo pri 40 °C pod atmosférou suchého vzduchu počas 4 mesiacov. Po uskladnení sa do žlta sfarbená prášková kompozícia vybrala z kontajnera a merala sa jej rôntgenová difrakcia v rovnakom analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie, ako sa používal v príklade 6, analýza obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že sa na zázname nevyskytoval žiaden pík difrakcie. Takto sa zistilo, že Cefditoren pivoxil obsiahnutý v jemných časticiach prítomných v uvedenom do žlta sfarbenom prášku aj po jeho uskladnení pri 40 °C počas 4 mesiacov zostal vo forme amorfnej látky a teda má kryštalografickú stabilitu.
Priemyselná použiteľnosť
Do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc vytvorených z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, napríklad vo vode rozpustným derivátom celulózy, sa teraz poskytuje podľa tohto vynálezu a táto kompozícia je orálne podávateľná a je užitočná ako orálne podávateľné antibakteriálne činidlo, ktoré má široké antibakteriálne spektrum. Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v tejto kompozícii má vysokú rozpustnosť v HCl-okyslenej vode, ktorá má pH hodnotu asi 1,2 a teda kompozícia podľa tohto vynálezu môže mať vysokú terapeutickú účinnosť, keď sa podáva orálne.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie pozostávajúca v podstate z tuhých častíc, ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi (i) kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu a (ii) vo vode rozpustného aditíva, vybraného zo skupiny, ktorá obsahuje (iia) farmaceutický prijateľný, vo vode rozpustný derivát celulózy, vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózu a metylcelulózu, (iib) farmaceutický prijateľnú soľ karboxymetylcelulózy s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín, (iic) plurán, karagenán alebo polyvinylpyrolidón, a (iid) ester kyseliny alginovej a polypropylénglykolu, pričom všetky častice majú rovnomernú vnútornú textúru, vyznačujúca sa tým, že (a) aditívum (ii) je prítomné v časticiach v podiele 0,5 % až 5 % hmotn. vo vzťahu k Cefditoren pivoxilu, (b) častice sa fuzujú pri teplote 120 °C alebo vyššej, ale nemajú žiadnu určitú teplotu topenia, (c) amorfná látka Cefditoren pivoxil (i) obsiahnutá v týchto časticiach (ci) nemá žiaden pík difrakcie v zázname rôntgenovej práškovej difraktometrie týchto častíc, (cii) má vo svojom infračervenom absorpčnom spektre, pri meraní metódou tabliet bromidu draselného, podstatne širší pík absorpcie pri vlnočte 1750 cm'1, v porovnaní s ostrým píkom absorpcie vykazovaným ortorombickou kryštalickou formou Cefditoren pivoxilu pri vlnočte 1750 cm-1 v infračervenom absorpčnom spektre, a (ciii) je rozpustná v okyslenej vode obsahujúcej kyselinu chlorovodíkovú (pH 1,2) pri rozpustnosti najmenej 4 mg/ml Cefditoren pivoxilu pri 37 °C, a (civ) má takú kryštalografickú stabilitu, že táto forma amorfného Cefditoren pivoxilu nemá kryštalizáciu pri uskladnení pri 40 °C počas 4 mesiacov v uzavretom kontajneri, v suchom prostredí.
  2. 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aditívum je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu a polyvinyl-pyrolidón, a je prítomné v množstve 1 % až 3 % hmotn. vo vzťahu k Cefditoren pivoxilu.
  3. 3. Kompozícia podľa nároku 1, ktorej častice majú uniformnú vnútornú textúru, pričom každá častica má centrálnu časť alebo jadrovú časť, ktorá leží pod povrchovou vrstvou týchto častíc, pričom centrálna alebo jadrová časť častíc je tvorená len homogénnou zmesou Cefditoren pivoxilu s prvým, vo vode rozpustným aditívom, ktoré je rovnaké ako aditívum definované v nároku 1, vyznačujúca sa tým, že centrálna časť alebo jadrová časť častice je tvorená len homogénnou zmesou Cefditoren pivoxilu s týmto prvým aditívom, zatiaľ čo povrchová vrstva častíc je tvorená homogénnou zmesou Cefditoren pivoxilu s prvým aditívom a aj s druhým, ďalším aditívom, ktorý sa líši od prvého aditíva a ktoré je vybrané zo skupiny obsahujúcej hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu a polyvinylpyrolidón; pričom prvé aditívum a druhé aditívum sú prítomné v celkovom množstve 0,5 % až 5 % hmotn. vo vzťahu k hmotnosti
    Cefditoren pivoxilu obsiahnutého v týchto časticiach.
  4. 4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že centrálna časť alebo jadrová časť častíc, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou, a povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylmety-celulózy a celulózového derivátu vybraného z hydroxypropylcelulózy a metylcelulózy.
  5. 5. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že centrálna časť alebo jadrová časť zodpovedajúcich častíc, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou, a povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulózou a celulózovým derivátom vybraným z hydroxypropylmetylcelulózy a metylcelulózy.
  6. 6. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že centrálna časť alebo jadrová časť zodpovedajúcich častíc, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s metylcelulózou, a povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu, metylcelulózy a celulózového derivátu vybraného z hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy.
  7. 7. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že centrálna časť alebo jadrová časť zodpovedajúcich častíc, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrolidónom, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu, polyvinyl-pyrolidónu a celulózového derivátu, vybraného z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a metylcelulózy.
  8. 8. Spôsob prípravy žltej práškovej kompozície na orálne podávanie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje: - (a) krok rozpúšťania ortorombickej kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu, v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje uvedené aditívum, ktoré je vybrané z (i) vo vode rozpustného derivátu celulózy vybraného z hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy, (ii) farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, (iii) pluranu, karagénanu alebo polyvinylpyrolidónu, a (iv) polypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej, pričom toto aditívum je v koncentrácii 0,05 % až 1 % hmotn. uvedenom kyslom vodnom roztoku; a uvedený kyslý vodný roztok obsahuje kyselinu, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú a kyselinu maslovú s koncentráciou 0,1 mol/1 až 12 mol/1 kyseliny, takže množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v tomto kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10-krát až 130-krát vzhľadom na celkovú hmotnosť tohto aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, čím sa pripraví kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, aditívum a kyselinu; - (b) krok následnej neutralizácie kyslého vodného roztoku pripraveného v kroku (a) pomocou pomalého pridávania vodného roztoku hydroxidu alebo uhličitanu, vybraných zo skupiny obsahujúcej hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydroxid amónny, samostatne alebo v kombinácii, pri udržiavaní tohto kyslého vodného roztoku pri teplote 10 °C alebo nižšej, za premiešavania, a s množstvom zásaditej sodnej alebo draselnej látky, alebo hydroxidu amónneho, ktoré sa pridáva do tohto kyslého vodného roztoku, upraveným tak, že výsledná reakcia roztoku po neutralizácii má pH hodnotu 6,5 až 7,1; - (c) krok kontinuálneho premiešavania roztoku počas neutralizácie kyslého roztoku pri teplote 10 °C alebo nižšej, na simultánne spoluzrážanie na produkciu precipitátu tvoreného zmesou Cefditoren pivoxilu a aditíva z neutralizačného roztoku; - (d) krok oddelenia pomocou filtrácie alebo centrifugácie takto vylúčenej zrazeniny z výsledného neutralizovaného roztoku; - (e) krok premytia zrazeniny získanej v kroku (d) s vodným roztokom aditíva s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotn., pričom najmenej časť tohto aditíva používaného v premývacom vodnom roztoku sa počas operácie premývania ponechá preniesť sa z premývacieho vodného roztoku na povrchy častíc tejto zrazeniny; a - (í) krok vysušenia premytej zrazeniny z kroku (e), čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia s aditívom prítomným v podiele 0,5 % až 5 % hmotn. vztiahnutých na Cefditoren pivoxil.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že aditívum na použitie v kroku (a) je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu a polyvinylpyrolidón, a pridáva sa na koncentráciu aditíva 0,05 % až 1 % hmotn. a kyslý vodný roztok používaný v kroku (a) obsahuje kyselinu vybranú z kyseliny chlorovodíkovej a kyseliny fosforečnej v koncentrácii 0,5 mol/1 až 2,0 mol/1 kyseliny, takže množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10-krát až 100-krát oproti celkovej hmotnosti aditíva obsiahnutého v tomto kyslom roztoku, - pričom kyslý vodný roztok sa potom neutralizuje v následnom kroku (b) pomalým pridávaním vodného 1 mol/1 až 2 mol/1 roztoku vybraného z roztoku hydroxidu sodného, roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku hydroxidu amórmeho, pričom sa udržiava kyslý vodný roztok pri teplote 5 °C alebo nižšej za premiešavania, kým kyslý vodný roztok nie je neutralizovaný na pH hodnotu 6,5 až 7,0; - krok (c) sa uskutočňuje kontinuálnym miešaním počas neutralizačnej reakcie výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi pri teplote 5 °C alebo nižšej, na realizáciu spoluzrážania Cefditoren pivoxilu a aditíva simultánne z neutralizovaného roztoku na produkciu zrazeniny, a - zrazenina, ktorá je výsledkom krokov (d) a (e) sa vysuší v kroku (f), čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia obsahujúca aditívum v podiele 1 % až 3 % hmotn. vo vzťahu k hmotnosti Cefditoren pivoxilu.
  10. 10. Spôsob prípravy žltej práškovej kompozície podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zrazenina oddelená a získaná v kroku (d) spôsobu podľa nároku 8 sa premýva s druhým vodným roztokom obsahujúcim druhé vo vode rozpustné aditívum, ktoré sa líši od prvého aditíva obsiahnutého v uvedenom kyslom vodnom roztoku, pričom druhé aditívum má koncentráciu 0,05 % až 1 % hmotn. v druhom vodnom roztoku, a aspoň časť uvedeného druhého aditíva v druhom vodnom roztoku sa počas premývania nechá prejsť z druhého vodného roztoku na povrchy častíc zrazeniny; pričom zrazenina sa premýva s druhým vodným roztokom v predchádzajúcom kroku (e) spôsobu a potom sa suší v kroku (í) na získanie žltej práškovej kompozície podľa nároku 3, ktorá pozostáva z častíc, ktorých centrálna časť alebo jadrová časť je tvorená len homogénnou zmesou kryštalografícky stabilného, amorfného a vo vode rozpustného Cefditoren pivoxilu s prvým aditívom, a ktorých povrchová vrstva je tvorená homogénnou zmesou kryštalografícky stabilnej, amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s prvým aditívom a aj s druhým aditívom.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že prvé vo vode rozpustné aditívum na použitie v kroku (a) je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu a polyvinylpyrolidón, a kyslý vodný roztok obsahuje kyselinu vybranú z kyseliny chlorovodíkovej a kyseliny fosforečnej v koncentrácii 0,5 mol/1 až 2,0 mol/1 kyseliny, a množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10-krát až 100-krát oproti celkovej hmotnosti prvého aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, na poskytnutie kyslého vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil, prvé aditívum a kyselinu, a pričom kyslý roztok sa potom neutralizuje v následnom kroku (b) pomalým pridávaním vodného 1 mol/1 až 2 mol/1 roztoku vybraného z roztoku hydroxidu sodného, roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku hydroxidu amónneho, pričom sa udržiava kyslý vodný roztok pri teplote 5 °C alebo nižšej za premiešavania, kým kyslý vodný roztok nie je neutralizovaný na pH hodnotu 6,5 až 7,0; a - krok (c) sa uskutočňuje kontinuálnym miešaním neutralizačnej reakčnej zmesi počas neutralizačnej reakcie, pri teplote 5 °C alebo nižšej, na realizáciu spoluzrážania Cefditoren pivoxilu a prvého aditíva simultánne z neutralizovaného vodného roztoku na produkciu depozitnej zrazeniny.
    3 výkresy
SK1026-2000A 1998-01-07 1999-01-07 Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie a spôsob jej prípravy SK286631B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP192098 1998-01-07
PCT/JP1999/000020 WO1999034832A1 (fr) 1998-01-07 1999-01-07 Compositions de cephalosporine amorphes, stables du point de vue cristallographique et procede de preparation de ces compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10262000A3 SK10262000A3 (sk) 2001-01-18
SK286631B6 true SK286631B6 (sk) 2009-02-05

Family

ID=11515039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1026-2000A SK286631B6 (sk) 1998-01-07 1999-01-07 Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie a spôsob jej prípravy

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6342493B1 (sk)
EP (1) EP1051978B1 (sk)
JP (1) JP3413406B2 (sk)
KR (1) KR100435315B1 (sk)
CN (1) CN1151845C (sk)
AU (1) AU736555B2 (sk)
BR (1) BRPI9907084B8 (sk)
CA (1) CA2316841C (sk)
CZ (1) CZ302082B6 (sk)
EA (1) EA002881B1 (sk)
ES (1) ES2393972T3 (sk)
HK (1) HK1035148A1 (sk)
HU (1) HU230295B1 (sk)
ID (1) ID25469A (sk)
IL (2) IL137004A0 (sk)
NZ (1) NZ505871A (sk)
PL (1) PL194097B1 (sk)
PT (1) PT1051978E (sk)
SK (1) SK286631B6 (sk)
TR (1) TR200001903T2 (sk)
TW (1) TW587946B (sk)
UA (1) UA70311C2 (sk)
WO (1) WO1999034832A1 (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL194097B1 (pl) * 1998-01-07 2007-04-30 Meiji Seika Kaisha Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzania
JP4803935B2 (ja) 1999-10-08 2011-10-26 アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｆａｂｉ阻害剤
EP1560584B1 (en) 2001-04-06 2009-01-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
ES2389179T3 (es) 2001-04-26 2012-10-23 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Composición de cefditoren pivoxilo amorfo y procedimiento para producir el mismo
DE60334391D1 (de) * 2002-10-02 2010-11-11 Meiji Seika Kaisha Antibakterielle medizinische zusammensetzung mit erhöhtem oralem absorptionsvermögen
DK1575951T3 (da) 2002-12-06 2014-09-15 Debiopharm Int Sa Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi
JP4880448B2 (ja) * 2003-03-17 2012-02-22 アフィナム ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 複数の抗生物質を含む組成物、及びそれを用いる方法
US20070167402A1 (en) * 2003-06-20 2007-07-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Product of coprecipitation of sparingly soluble substance and water-soluble polymer and process for producing the same
ES2379631T3 (es) 2003-10-08 2012-04-30 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Composición antibacteriana no cristalina que contiene cefditoren pivoxilo
CN1902207A (zh) * 2003-11-07 2007-01-24 兰贝克赛实验室有限公司 高纯度3－(2－取代乙烯基)头孢菌素的制备方法
JP2005162696A (ja) * 2003-12-04 2005-06-23 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤
WO2005082330A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Co-precipitated amorphous cefditoren pivoxil and dosage forms comprising the same
WO2007053131A2 (en) 2004-06-04 2007-05-10 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as antibiotic agents
US20080069879A1 (en) * 2006-05-02 2008-03-20 Ravishekhar Bhiwgade Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof
CA2658506C (en) 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
WO2008057058A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Nobel Ilac Sanayii Ve Ticaret As Oral pharmaceutical compositions
US8263613B2 (en) 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
CN101560216B (zh) * 2009-05-27 2011-06-15 上海交通大学 头孢妥仑酯的制备方法
US20130143857A1 (en) * 2010-07-23 2013-06-06 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefditoren pivoxil
SG188662A1 (en) 2010-09-30 2013-05-31 Toyama Chemical Co Ltd Meglumine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide
ES2554630T3 (es) 2010-09-30 2015-12-22 Toyama Chemical Co., Ltd. Sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
KR101720885B1 (ko) 2012-06-19 2017-03-28 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 (e)-n-메틸-n-((3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의전구약물 유도체
US9951009B2 (en) * 2013-08-29 2018-04-24 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof
WO2016114727A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Öğün Yusuf Toktamiş Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof
LT3419628T (lt) 2016-02-26 2021-01-25 Debiopharm International Sa Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti
CN109053768A (zh) * 2018-08-07 2018-12-21 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种无定型头孢妥仑酯的制备方法
CN110251467A (zh) * 2019-06-26 2019-09-20 北京济美堂医药研究有限公司 一种无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法
CN112190539B (zh) * 2020-11-10 2021-11-02 深圳立健药业有限公司 一种头孢妥仑匹酯组合物及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0678234B2 (ja) * 1988-04-19 1994-10-05 明治製菓株式会社 経口投与用抗菌組成物
JPH05306227A (ja) * 1992-04-27 1993-11-19 Lion Corp 徐放性口腔内疾患治療剤
JP2576927B2 (ja) * 1992-05-15 1997-01-29 ファイザー製薬株式会社 細粒核
JPH06316517A (ja) * 1993-02-22 1994-11-15 Grelan Pharmaceut Co Ltd 放出制御製剤
JPH0717866A (ja) * 1993-06-16 1995-01-20 Meiji Seika Kaisha Ltd 医薬組成物
AR004014A1 (es) * 1995-10-13 1998-09-30 Meiji Seika Kaisha Una composicion antibacteriana de cefditoren pivoxilo para administracion oral y metodo para obtener dicha composicion
AU714735B2 (en) * 1996-09-20 2000-01-13 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same
PL194097B1 (pl) * 1998-01-07 2007-04-30 Meiji Seika Kaisha Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzania

Also Published As

Publication number Publication date
IL137004A0 (en) 2001-06-14
EP1051978A1 (en) 2000-11-15
AU1784599A (en) 1999-07-26
PL194097B1 (pl) 2007-04-30
IL137004A (en) 2008-11-03
NZ505871A (en) 2002-10-25
CA2316841C (en) 2007-11-20
KR100435315B1 (ko) 2004-06-10
US20020037322A1 (en) 2002-03-28
ID25469A (id) 2000-10-05
US6342493B1 (en) 2002-01-29
ES2393972T8 (es) 2013-02-25
EA200000742A1 (ru) 2001-02-26
CN1290177A (zh) 2001-04-04
TW587946B (en) 2004-05-21
HK1035148A1 (en) 2001-11-16
TR200001903T2 (tr) 2000-11-21
US6486149B2 (en) 2002-11-26
ES2393972T3 (es) 2013-01-03
KR20010033961A (ko) 2001-04-25
UA70311C2 (uk) 2004-10-15
CN1151845C (zh) 2004-06-02
WO1999034832A8 (fr) 1999-10-28
CZ302082B6 (cs) 2010-09-29
BRPI9907084B8 (pt) 2021-05-25
HUP0101272A2 (hu) 2001-12-28
EP1051978A4 (en) 2007-05-02
CA2316841A1 (en) 1999-07-15
WO1999034832A1 (fr) 1999-07-15
HUP0101272A3 (en) 2002-07-29
PL341589A1 (en) 2001-04-23
EP1051978B1 (en) 2012-08-22
AU736555B2 (en) 2001-08-02
EA002881B1 (ru) 2002-10-31
CZ20002542A3 (cs) 2000-12-13
SK10262000A3 (sk) 2001-01-18
PT1051978E (pt) 2012-11-20
JP3413406B2 (ja) 2003-06-03
BR9907084A (pt) 2000-10-17
BRPI9907084B1 (pt) 2017-04-25
HU230295B1 (hu) 2015-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286631B6 (sk) Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie a spôsob jej prípravy
EP2870163B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof
SK283674B6 (sk) Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje
SK284973B6 (sk) Kryštalická forma Cefditoren pivoxylu a spôsob jej výroby
IL182647A (en) Oral preparation with bioavailability
JP2005504785A (ja) 結晶性クリンダマイシン遊離塩基
JP2716966B2 (ja) 結晶性クラバラン酸カリウム及びその医薬組成物
MXPA00006722A (en) Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same
EP0535269A1 (en) Pharmaceutical compositions containing thiazolidinedione derivatives
CA2052637A1 (en) Pharmaceutical preparation having an improved absorption property

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MEIJI SEIKA PHARMA CO., LTD, CHUO-KU, TOKYO, JP

Effective date: 20120309

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150107