PL178231B1

PL178231B1 - Sposób wytwarzania nowej przeciwbakteryjnej, iniekcyjnej formy farmaceutycznej

Info

Publication number: PL178231B1
Application number: PL95307006A
Authority: PL
Inventors: Jerzy Winiarski; Piotr Gwiazda; Marek Cieślak; Bogusław Prościewicz; Ewa Bujnowska; Włodzimierz Wdowiarek; Krystyna Nowakowska; Maria B. Lewandowska; Ewa Gwóźdź; Dorota Ryll; Marzena Godlewska
Original assignee: Pan; Tarchominskie Zaklad Farma
Priority date: 1995-01-31
Filing date: 1995-01-31
Publication date: 2000-03-31
Also published as: PL307006A1

Abstract

· Sposób wytwarzania nowej przeciwbakteryjnej iniekcyjnej formy farmaceutycznej zawierającej sól sodowąkwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3'-deacetoksycefalosporynowego, znamienny tym, że kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' deacetyoksycefalosporynowy oczyszcza się przez rozpuszczenie w mieszaninie wody ze współczynnikiem - rozpuszczalnym w wodzie alkoholem, o pH 4 - 8, poddanie roztworu ultrafiltracji w temperaturze -30°C do 30°C przez membranę ultrafiltracyjnąo granicy odcięcia 500 - 30000 oraz wydzielenie go z roztworu przez obniżenie pH, po czym wydzielony wten sposób kwasZ,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetylo-amino]3' -deacetoksycefalospo-rynowy rozpuszcza się wwodzie przy pH 6 - 8 przeprowadzając gojednocześnie w sól sodową, po czym roztwór wyjaławia się i poddaje liofolizacji·

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania formy faramaceutycznej kwasu Z,7 [2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino] 3' -deacetoksycef alo-sporynowego o wysokiej czystości.

Kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowyjest substancjąwykazującąszerokie spektrum przeciwbakteryjne typowe dla tak zwanych cefalosporyn trzeciej generacji. Substancja ta we właściwej postaci chemicznej i odpowiedniej formie faramaceutycznej stanowi nowoczesny i bardzo skuteczny antybiotyk.

Dotychczas nie była znana, ani stosowana forma injekcyrna, która jako substancję czynną zawierałaby kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowy. Nie był również znany sposób wytwarzania takiej formy farmaceutycznej.

Natomiast znane i stosowane formy innych cefalosporyn maja krótkee czaiy półtrwania.

Dotychczas znane były sposoby oczyszczania substancji czynnych antybiotyków cefalosporynowych polegające na ich krystalizacji z odpowiednich rozpuszczalników z wykorzystaniem zmain rozpuszczalności powstających przy wprowadzeniu do układu drugiego rozpuszczalnika lub spowodowaniu przemiany substancji w jej sól lub solwat o niskiej rozpuszczalności. Tego typu podejście powoduje, że razem z substancjąantybiotyku współkrystalizują z roztworu związki o wysokiej masie cząsteczkowej, z natury mające gorszą rozpuszczalność i zanieczyszczające antybiotyk.

Nieoczekiwanie kazało się że sposobem według wynalazku można otrzymać nową iniekcyjną formę farmaceutyczną dającąwydłużony czas utrzymywania się wysokiego stężenia leku w organizmie pacjenta.

Sposób wytwarzania iniekcyrnej formy farmaceutycznej zawierającej sól sodową kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino] 3' -deacetoksycefalosporynowego, z zastosowaniem ultrafiltracji, polega na tym, że kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowy oczyszcza się przez rozpuszczenie w mieszaninie

178 231 wody ze współrozpuszczalnikiem - rozpuszczalnym w wodzie alkoholem o pH 4 -8, poddanie roztworu ultrafiltracji w temperaturze -30°C do 30°C przez membranę ultrafiltracyjnąo granicy odcięcia 500 - 30000 (daltonów) oraz wydzielenie go z roztworu przez obniżenie pH, po czym wydzielony w ten sposób kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowy rozpuszcza się w wodzie przy pH 6 - 8 przeprowadzając go jednocześnie w sól sodową, po czym roztwór wyjaławia się i poddaje liofolizacji.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako rozpuszczalny w wodzie alkohol stosuje się metanol lub etanol.W sposobie według wynalazku, korzystnie, roztwór ultrafiltruje się przez membranę ultrafilt^^^j^yj^^o granicy odcięcia 3000 (daltonów).

Proces ultrafiltracji prowadzi się w temperaturze od -30°C do 30°C, korzystnie od -5°C do 5°C.

Nieoczekiwanie, przy doborze odpowiedniego współrozpuszczalnika, którym w tym wypadku jest rozpuszczalny w wodzie alkohol, rozdzielenie kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3'-deacetoksycefalosporynowego od zanieczyszczeń jest całkowite i wystarczające do zastosowania tej substancji czynnej do przygotowania formy iniekcyjnej.

Także nieoczekiwanym efektemjestto że podanie domięśniowe nowej, otrzymanej sposobem według wynalazku, formy farmaceutycznej powoduje efekt przedłużonego działania leku, czyli stężenie skuteczne terapeutycznie utrzymuje się przez długi okres po podaniu leku. Na grupie dwunastu ochotników, którym podano domięśniowo 1 g preparatu stwierdzono maksymalny poziom antybiotyku w osoczu krwi od 14 do 38 mg/ml. Poziom po 6 godzinach od podania wyniósł 5 do 10 mg/ml a po 10 godzinach od 0.5 do 3.6 mg/ml.

Ponadto forma farmaceutyczna otrzymana sposobem według wynalazku jest rozpuszczalna w wodzie, a jej roztwory sąłatwe w przygotowaniu i charakteryzują się dużą stabilnością pod względem klarowności.

Poniżej przedstawiono przykład wykonania wynalazku.

Przykład.

Oczyszczanie kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowego

Kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowy (120 g) rozpuszczono w mieszaninie wody apyrogennej (1200 ml) i metanolu (80 ml) w temperaturze 0-5°C, w czasie mieszania, za pomocądozowania 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, utrzymując pH mieszaniny poniżej 8. Następnie roztwór sączono dla sklarowania (usunięcia stałych zanieczyszczeń) i poddano ultrafiltracj i w temperaturze 0-5°C stosując wkład filtrujący wykonany z modyfikowanej celulozy o nominalnej wartości odcięcia 3000 (daltonów). Po odebraniu około 90% pierwotnej objętości roztworu filtrację przerwano, a uzyskany filtrat zakwaszono do pH 2.8 za pomocą kwasu mineralnego. Wydzielony osad odwirowano i przemyto dwukrotnie wodą apyrogenną. Produkt - kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowy wysuszono w suszami próżniowej.

Przygotowanie roztworu soli sodowej kwasu Z, 7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowego

75.3 g kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetylo-amino]3' -deacetoksycefalosporynowego zawieszono w 200 ml schłodzonej redestylowanej wody i przy ciągłym mieszaniu wkraplano w ciągu 1-1.5 godziny 204 ml 8% NaHCO₃ utrzymując temperaturę 0-4°C. Wartość pH mieszaniny reakcyjnej utrzymywano na wysokości 6.4 - 7.0. Roztwór mieszano jeszcze przez 30 minut kontrolując pH. Otrzymany roztwór uzupełniono wodą redestylowaną apyrogenną. Do objętości 485 ml (do stężenia kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowego 0.155 g/l) i sączono przez filtr membranowy a po sprawdzeniu czystości dozowano po 7.5 ml do fiolek o pojemności 20 ml w temperaturze nie przekraczającej 12°C i nakłada korki liofilizacyjne.

178 231

Zamrożenie roztworu soli sodowej kwasu Z, 7[2, (2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowego

Fiołki z preparatem ustawiono na półki załadowcze liofolizatora schłodzone do temperatury -8°C i pozostawia przez około 2 godziny, aby temperatura zamrażanego roztworu osiągnęła wartość -3°C. Zamrażanie prowadzono obniżając temperaturę półki o 2°C co pół godziny do temperatury -36°C. Po upływie 1 godziny od chwili osiągnięcia żądanej temperatury półki obniża się temperaturę do -50°C. Zamrażanie zakończono po upływie następnych 2 godzin, kiedy temperatura preparatu osiągnęła wartość -40°C.

Liofilizacja roztworu soli sodowej kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowego

Proces liofilizacji prowadzono w cyklu 40 -45 godzin. Suszenie główne (sublimacja) odbywa się w czasie 16-20 godzin przy ciśnieniu około 12 Pa. Półkę ogrzewano około 25 °C na 1 godzinę do temperatury 40°C. Dosuszenie (desorpcja) odbywa się w czasie 20-25 godzin przy ciśnieniu 13 Pa. Po zakończeniu procesu liofilizacji próżnie w komorze liofolizacyjnej redukuje się jałowym azotem. Korki gumowe dociska się w komorze liofilizacyjnej przez wytworzenie nadciśnieniajałowego azotu. Fiolki zamknięte korkami gumowymi kapsluje się kapslami aluminiowymi. Liofilizacja roztworów soli sodowej kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalo-sporynowego o stężeniu 125 mg/ml - 200 mg/l.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowej przeciwbakteryjnej, iniekcyjnej formy farmaceutycznej zawierającej sól sodową kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' -deacetoksycefalosporynowego, znamienny tym, że kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]3' deacetyoksycefalosporynowy oczyszcza się przez rozpuszczenie w mieszaninie wody ze współczynnikiem - rozpuszczalnym w-wodzie alkoholem, o pH 4 - 8, poddanie roztworu ultrafiltracji w temperaturze -30°C do 30°C przez membranę ultraiiltracyynąo granicy odcięcia 500 - 30000 oraz wydzielenie go z roztworu przez obniżenie pH, po czym wydzielony w ten sposób kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetylo-amino]3' -deacetoksycefalospo-rynowy rozpuszcza się w wodzie przy pH 6 - 8 przeprowadzając gojednocześnie w sól sodową, po czym roztwór wyjaławia się i poddaje liofolizacri.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalny w wodzie alkohol stosuje się metanol lub etanol

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór ultrafiltruje się przez membranę ultrafiltracyjnąo granicy odcięcia 3000.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces ultrafiltracji prowadzi się w temperaturze od -5C do

5°C.