FI75169C - Foerfarande foer framstaellning av kristallint natriumcefoperazon. - Google Patents

Description

751 69

Menetelmä kiteisen natriumkefoperatsonin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta, vaivatonta ja talou-5 dellista menetelmää natriumkefoperatsonin valmistamiseksi. Tarkemmin sanoen se koskee kiteisen natriumkefoperatsonin valmistusta, joka on olennaisesti puhdas orgaanisista liuotinjäännöksistä.

Kefoperatsoni on laajaspektrinen /$—laktaami-10 antibiootti, jota annetaan tavallisesti potilaalle ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta natriumsuolana, joka aikaansaadaan käytettävissä olevilla menettelyillä (GB-patentti-julkaisu 1 508 071) amorfisena kiinteänä aineena.

Amorfiset yhdisteet ovat yleensä vähemmän toivot-15 tavia kuin niiden kiteinen muoto valmistuksen, varastoinnin ja käytön kannalta katsoen.

Kiteinen yhdiste on huomattavasti stabiilimpi kuin yhdisteen amorfinen muoto ja se vastustaa hajaantumista ja värjäytymistä. Farmaseuttiseen käyttöön on paljon 20 helpompaa muodostaa määrätty annostusmuoto käyttäen kiteistä yhdistettä verrattuna sen amorfiseen muotoon. Lopuksi yhdisteen amorfiset muodot ovat usein hygroskooppi-sempia kuin kiteinen muoto.

Nyt on keksitty, että suhteellisen yksinkertaista, 25 halpaa menetelmää voidaan käyttää kiteisen natriumkefoperatsonin saamiseksi, joka on olennaisesti puhdas orgaanisista liuotinjäännöksistä, joka menetelmä käsittää vaiheet, joissa yhdistetään vesipitoinen asetoniliuos, joka sisältää noin 3-30 prosenttia (w/v) natriumkefoperatsonia, 30 noin nelinkertaiseen tilavuusmäärään asetoni-metyleeniklo-ridiliuosta (95/5, v/v)noin5-40°C:n lämpötilassa; ja erotetaan ja kuivataan saatu kiteinen natriumkefoperatsoni.

Menetelmässä käytetään hyväksi heposti saatavissa olevaa laitteistoa ja sille on luonteenomaista käsittelyn 2 75169 helppous, kokonaistaloudellisuus ja kiteisen yhdisteen korkea laatu.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu stabiili, kiteinen natriumkefoperatsoni on hyödyllinen 5 samoina annostusmuotoina ja määrinä samoihin tarkoituksiin kuin alan aikaisemmat amorfiset tuotteet (ks. GB-patentti-julkaisu 1 508 071, esimerkki 1), mutta sillä ei ole yllä mainittuja amorfisen tuotteen puutteita.

Tämän keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää 10 kiteisen natriumkefoperatsonin valmistukseen vesipitoisesta asetoniliuoksesta, joka sisältää noin 3-30 prosenttia (w/v) natriumkefoperatsonia, edullisen pitoisuuden ollessa 5-15 prosenttia (w/v).

Edellä mainittu natriumkefoperatsonin vesipitoinen 15 asetoniliuos on helppo valmistaa in situ käsittelemällä asetoniliuosta tai -suspensiota, joka sisältää noin 5-35 prosenttia (w/v) vapaata kefoperatsonihappoa, vesiliuoksella, joka sisältää noin yhden ekvivalentin emäksistä yhdistettä, kuten natriumhydroksidia, natriumbikarbonaattia tai 20 natriumkarbonaattia. Kuten alaan perehtynyt tietää, monia muita natriumemästen lähteitä voidaan käyttää natriumkefoperatsonin kehittämiseen in situ, kuten natriummetyylihek-sanoaattia.

Tuloksena olevaa natriumkefoperatsonin vesipitoista 25 asetoniliuosta käsitellään noin nelinkertaisella tilavuudella (v/v) asetoni-metyleenikloridiliuosta (95/5, v/v).

: Pienempää tilavuusmäärää tätä liuosta voidaan käyttää poikkeamatta keksinnön hengestä, mutta talteensaadun kiteisen natriumkefoperatsonin saanto pienenee. Näiden liuosten 30 yhdistämiseen käytetty lämpötila on noin 5 - 40°C, edullisen lämpötila-alueen ollessa 15 - 23°C.

Kiteisen natriumkefoperatsonin saostuksen jälkeen seoksen annetaan sekoittua noin tunnin ajan, mitä seuraa suodatus ja kuivaus.

35 Kuivaus voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tyh jössä tai se voidaan tehdä korotetussa lämpötilassa tyhjössä. Edullinen kuivauslämpötila on noin 42°C (200 Pa) tyhjössä. Näissä edullisissa olosuhteissa kiteinen natriumkefoperatsoni on kuiva noin 15 - 16 tunnissa.

Il 3 75169

Usein kun orgaanisia liuottimia käytetään orgaanisten yhdisteiden kiteisten suolojen muodostuksessa, suuria määriä epämieluisia orgaanisia liuottimia jää loukkuun suolan kiderakenteeseen ja tämä tekee ne sopimattomiksi 5 ihmiskäyttöön tai vaatii tavallisuudesta poikkeavia kui-vausolosuhteita orgaanisen liuottimen määrän pienentämiseksi ihmiskäyttöön hyväksyttävälle alueelle. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä aikansaadaan natriumkefo-peratsoni, joka on olennaisesti vapaa orgaanisista liuo-15 tinjäännöksistä, turvautumatta ankariin kuivausolosuhtei- siin.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun kiteisen natriumkefoperatsonin (tuote A) stabiilisuutta verrattiin GB-patenttijulkaisun 1 508 071 esimerkin 1 (sivu 20 14, rivit 3 - 10) mukaisesti valmistetun amorfisen nat riumkefoperatsonin £ts. 7-(D-(-)-£fc-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino-p-hydroksifenyyliasetamido^- 3-^5-( 1-metyyli-l ,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyli^/-kefeemi-4-karboksyylihapon natriumsuolan^ stabiilisuuteen 25 (tuote B) suorittamalla tavanomainen stabiilisuuskoe 50°C:ssa, joka kesti 12 viikkoa. Tuotteista otettiin näytteet kokeen alussa sekä 3, 6 ja 12 viikon kuluttua. Nämä näytteet analysoitiin suuren erotuskyvyn omaavalla neste-kromatografiällä (ts. HPCL-laitteella), ja niistä määri-30 tettiin kulloinkin muuttumattoman natriumkefoperatsonin määrä. Kokeessa saatiin seuraavat tulokset: 4 751 69

Aika Muuttumattoman natriumkefoperatsonin määrä viikkoina_Tuote B_Tuote A_ 0 100 100 3 85 95 56 78 91 12 57 87

Saadut tulokset osoittavat, että keksinnön mukai-10 sesti valmistettu kiteinen natriumkefoperatsoni (tuote A) säilyi huomattavasti paremmin muuttumattomana, eli se oli stabiilimpi kuin GB-patenttijulkaisun 1 508 071 esimerkin 1 mukainen amorfinen natriumkefoperatsoni (tuote B).

Tuotteiden A ja B röntgendiffraktio-analyysit 15 osoittivat, että tuote B oli amorfinen yhdiste, mutta tuote A oli kiteinen yhdiste.

Kuten edellä mainittiin, natriumkefoperatsoni on laajaspektrinen antibiootti, joka on hyödyllinen bakteeritartuntojen hoitamisessa ihmisillä. Tämän yhdisteen 20 käyttöä tähän tarkoitukseen on kuvattu alalla, mukaanluettuna GB-patenttijulkaisu 1 508 071 ja US-patenttijulkaisu 4 087 424.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1 25 Lietteeseen, jossa oli 10 g kefoperatsonia vapaa na happona 30 ml:ssa asetonia, lisättiin 1,23 g natriumbikarbonaattia 11,3 ml:ssa vettä 30 minuutin aikana samalla kun lämpötila pidettiin noin 4 - 6°C:ssa. Saatuun liuokseen, jonka pH oli alle 6,5, lisättiin tipoittain 30 ja sekoittaen 37 ml asetoni-metyleenikloridiliuosta (95/5, v/v) samalla pitäen lämpötila noin 15 - 20°C:ssa, ja seoksen annettiin sekoittua 1 tunnin ajan. Metyleeni-kloridia (66 ml) lisättiin tipoittain 17 minuutin aikana, ja kun suspensiota oli sekoitettu 1 tunti, se suodatet-35 tiin, pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin 42°C:ssa (200 Pa) 15 tuntia. Saanto 9,3 g (95 %).

Il 5 75169

Tuote, natriumkefoperatsoni, sisälsi 0,003 % jään-nösasetonia, 0,12 % metyleenikloridia ja 1,9 % vettä.

Esimerkki 2

Suspensioon, jossa oli 3,3 g kefoperatsonia vapaa-5 na happona 30 mltssa asetonia, joka oli jäähdytetty 4 - 8°C:seen, lisättiin 196 mg natriumhydroksia 10 mlsssa vettä 10 minuutin aikana jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi 4 - 8°C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin 40 ml asetoni-metylenikloridiliuosta (95:5, v/v) tipoittain ja 10 sekoittaen 20 minuuttia samalla pitäen lämpötila noin 5 - 15°C:ssa. Sen jälkeen, kun saatua lietettä oli sekoitettu 1 tunti, lisättiin vielä 120 ml asetoni-metyleeni-kloridiliuosta (95/5, v/v) 5 - 15°C:ssa ja sekoitusta jatkettiin 1 tunti. Metyleenikloridia (50 ml) lisättiin 15 15 minuutin aikana ja lietteen annettiin sekoittua vielä 1 tunnin ajan. Suspensio suodatettiin, ja haluttu tuote pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin noin 42°C:ssa (200 Pa) 16 tunnin ajan.

Esimerkki 3 20 Suspensioon, jossa oli 14,2 g kefoperatsonia 60 ml:ssa asetonia, lisättiin 1,1 g natriumkarbonaattia ' 22 ml:ssa vettä 45 minuutin aikana samalla pitäen lämpö tila 4 - 6°C:ssa. Saatuun seokseen lisättiin tipoittain ja sekoittaen 80 ml asetoni-metyleenikloridiliuosta 25 (95:5, v/v) samalla pitäen lämpötila 35 - 40°C:ssa.

2 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin vielä 280 ml asetoni-metyleenikloridiliuosta (95/5, v/v) ja sekoitusta jatkettiin 2 tuntia. Suspensio suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin metyleenikloridilla. Kiteistä nat- 30 riumkefoperatsonia kuivattiin 42°C:ssa (200 Pa) 18 tuntia .

Claims (4)

1. Menetelmä kiteisen natriumkefoperatsonin valmistamiseksi, joka on olennaisesti puhdas orgaanisista 5 liuotinjäännöksistä, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa yhdistetään vesipitoinen aseto-niliuos, joka sisältää noin 3-30 prosenttia (w/v) nat-riumkefoperatsonia, noin nelinkertaiseen tilavuusmää-rään (v/v) asetoni-metyleenikloridiliuosta (95/5, v/v) 10 noin 5-40°C:n lämpötilassa; ja erotetaan ja kuivataan saatu kiteinen natriumkefoperatsoni.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sanottu vesipitoinen aseto-niliuos, joka sisältää natriumkefoperatsonia muodostetaan 15 in situ yhdistämällä asetoniliuos tai -suspensio, joka sisältää noin 5-35 prosenttia (w/v) kefoperatsonin vapaata happoa, vesiliuokseen joka sisältää noin yhden ekvivalentin emästä, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat natriumhydroksidi, natriumkarbonaatti ja natriumbi-20 karbonaatti.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sanottu vesipitoinen asetoniliuos sisältää noin 5-15 prosenttia (w/v) natriumkefoperatsonia ja sanotun liuoksen ja sanotun asetoni-metyleenikloridi- 25 liuoksen yhdistäminen suoritetaan noin 15-23°C:ssa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sanottu erottaminen tapahtuu suodattamalla ja sanottu kuivaus tapahtuu tyhjössä (200 Pa) noin 42°C:ssa. Il