DK152757B - Fremgangsmaade til fremstilling af hoejkrystallinsk natriumcefoperazon - Google Patents

Description

DK 152757 B

Opfindelsen angår en hidtil ukendt, hensigtsmæssig og økonomisk fremgangsmåde til fremstilling af højkrystallinsk natriumcefoperazon.

Cefoperazon med formlen Ο .0 y—( « p / \ ! :/Sv

CH3-CH2-N^ n-conhchconh^—K

V ” L/

OH H,C

D

5 er et bredspektret β-lactam-antibioticum, der sædvanligvis indgives parenteralt som natriumsaltet, der ved de til rådighed værende procedurer (GB patentskrift nr.

1 508 071) fås som et amorft fast stof.

Amorfe forbindelser er i almindelighed mindre ønskelige 10 end krystallinske former deraf udfra et fremstillings-, opbevarings- og anvendelsessynspunkt. En krystallinsk forbindelse er i almindelighed betydelig mere stabil end en amorf form af forbindelsen og mere modstandsdygtig overfor nedbrydning og misfarvning. Til farmaceutisk brug 15 er det meget lettere at fremstille doseringsformer ud fra krystallinske forbindelser end fra forbindelser i amorf form. Endelig er amorfe forbindelser hyppigt mere hygroskopiske end forbindelserne i krystallinsk form.

Der er nu ifølge opfindelsen fundet en relativt simpel,

DK 152757 B

2 billig fremgangsmåde til fremstilling af højkrystallinsk natriumcefoperazon, som er i hovedsagen frit for resterende organiske opløsningsmidler.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 5 en vand/acetone/cefoperazon-opløsning indeholdende 1,0-.

1,5 volumendele vand, 2,0-5,0 volumendele acetone og 1 vægtdel natriumcefoperazon kombineres med tilstrækkeligt acetone til at vandindholdet i den resulterende vand/-acetone-opløsning bliver fra omkring 14 til omkring 17 10 vol. %, baseret på acetoneindholdet, ved en temperatur på fra omkring 5 til omkring 25 °G, fortrinsvis 18-25 °C, hvorpå der sættes tilstrækkeligt acetone til den resulterende opslæmning til at give et vandindhold i den resulterende vand/acetone-opløsning på fra omkring 3 til 15 omkring 5 vol.%, baseret på acetoneindholdet, og det udfældede krystallinske natriumcefoperazon skilles fra opslæmningen .

Den oprindelige vand/acetone/natriumcefoperazon-opløsning kan fremstilles ved kombinering af passende mængder af 20 en acetoneopløsning af cefoperazon som fri syre med en vandig opløsning indeholdende omkring et ækvivalent af en base valgt blandt natriumhydrogencarbonat, natrium-carbonat og natrium-2-ethylhexanoat.

Det højkrystallinske produkt kan skilles fra ved filtre-25 ring eller centrifugering og tørres under vakuum (0,Ι-ΙΟ mmHg) ved omkring 25 °C.

Højkrystallinsk natriumcefoperazon kan fremstilles ved kontrolleret trinvis tilsætning af acetone til en oprindelig vand/acetone/natriumcefoperazon-opløsning med sam-30 mensætningen 1,0-1,5 volumendele vand, 2,0-5,0 volumendele acetone og 1 vægtdel natriumcefoperazon. Den førnævnte oprindelige natriumcefoperazon-opløsning dannes 3

DK 152757 B

fortrinsvis in situ ved kombination af passende mængder af en acetoneopløsning af cefoperazon som fri syre med en vandig opløsning af omkring et ækvivalent af et basisk natriumsalt valgt blandt natriumhydrogencarbonat, 5 natriumcarbonat og natrium-2-ethyl-hexanoat.

Der sættes acetone til den oprindelige vandige acetoneopløsning af natriumcefoperazon, indtil vandindholdet er reduceret til 14-17 % af acetonevoluminet ved en temperatur på 5-25 °C, fortrinsvis 18-25 °C, til opnåelse af 10 et mængdeforhold i vand/acetone/natriumcefoperazon-opløs-ningen på 1,0-1,5 volumendele vand, 7,0-12,0 volumendele acetone og 1 vægtdel natriumcefoperazon. Opløsningen omrøres derpå, indtil der udvikles en uklarhed, og omrøringen fortsættes, indtil der er dannet en tyk opslæmning.

15 Derpå tilsættes yderligere acetone under omrøring i det førnævnte temperaturområde, indtil der er opnået et endeligt vandindhold på 3-5 % af acetonevoluminet. De udfældede krystaller af natriumcefoperazon kan opsamles på konventionel måde, fortrinsvis ved centrifugering eller 20 vakuumfiltrering, og kan, om ønsket, vaskes med det forhåndenværende organiske opløsningsmiddel, fortrinsvis 3¾ vand/acetone-opløsning og derpå med acetone eller ethanol og tørres. Produktet tørres fortrinsvis ved fra omkring 25 til omkring 50 °C, fortrinsvis under et vakuum 25 på fra omkring 0,1 til omkring 10 mmHg, i fra omkring 1 til omkring 20 timer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen muliggør dannelsen af højkrystallinsk natriumcefoperazon. Ved højkrystallinsk forstås et krystallinsk produkt, som er i det væsentlige 30 frit for amorft materiale. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen resulterer også i højkrystallinsk natriumcefoperazon, som er i hovedsagen frit for resterende organiske opløsningsmidler, uden at der kræves ekstraordinære tørrings-betingelser for at reducere mængden af organisk opløs- 4

DK 152757 B

ningsmiddel til et område, som er acceptabelt for human brug. Natriumcefoperazon er et bredspektret antibioticum, som er nyttigt til behandling af bakterieinfektioner hos mennesker. Det krystallinske natriumcefoperazon fremstil-5 let ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes på samme måde som det kendte amorfe produkt, der er beskrevet i f.eks. GB patentskrift 1 508 071 og US patentskrift nr.

4 087 424. Det højkrystallinske natriumcefoperazon fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er mere 10 stabilt, mindre tilbøjeligt til uønsket nedbrydning og mere hensigtsmæssigt at håndtere og inkorporere i farmaceutiske doseringsformer end det amorfe materiale.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempeler.

15 EKSEMPEL 1 10 g delvis krystallinsk natriumcefoperazon blev opløst i 15 ml vand ved en temperatur på 20-25 QC. Til den omrørte opløsning sattes 106 ml acetone ved en temperatur på 20-25 °C, hvilket resulterede i en svag uklarhed. Den 20 uklare opløsning blev omrørt ved 18-21 QC, indtil der udvikledes en tyk opslæmning. Efter at den tykke opslæmning var udviklet, tilsattes 325 ml acetone i løbet af 2 timer. Det endelige vandindhold blev målt til 3-4 % af acetoneindholdet. Omrøringen fortsattes i 5 timer ved 20-25 25 °C, og de resulterende krystaller af natriumcefopera zon blev opsamlet ved vakuumfiltrering, udbytte 8,9 g.

EKSEMPEL 2

En opslæmning af 25 g cefoperazon som fri syre i 75 ml acetone ved 20-25 °C blev behandlet med en opløsning af 30 3,08 g natriumhydrogencarbonat i 37,5 ml vand under om røring for at indstille pH-værdien til 6,5-6,8 ved 20-25 °C.

5

DK 152757 B

Dé.n resulterende opløsning blev klaret, og der tilsattes 170 ml acetone i løbet af en halv time ved 20-25 DC, indtil der var dannet en svag uklarhed. Den uklare opløsning blev omrørt ved 20-25 °C i omkring 2 timer indtil der var 5 udviklet en tyk opslæmning. Derpå tilsattes 640 ml acetone i løbet af 2 timer, idet temperaturen holdtes ved 20-25 °C. Omrøringen fortsattes i 5 timer ved 20-25 °C, og krystallerne blev opsamlet ved vakuumfiltrering, udbytte 21,5 g.

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af højkrystallinsk na-triumcefoperazon, kendetegnet ved, at (a) en vand/acetone/natriumcefoperazon-opløsning indeholdende 5 1-1,5 volumendele vand, 2,0-5,0 volumendele acetone og 1 vægtdel natriumcefoperazon kombineres med tilstrækkeligt acetone til at give et vandindhold i den resulterende vand/acetone-opløsning på omkring fra 14 til omkring 17 νο1.?ά, baseret på acetoneindholdet, ved en tem-10 peratur på fra omkring 5 til omkring 25 °C, hvorpå (b) der sættes tilstrækkeligt acetone til den resulterende opslæmning til at reducere vandindholdet i vand/acetone-opløsningen til fra omkring 3 til omkring 5 vol.%, baseret på acetoneindholdet, og (c) det udfældede krystal-15 linske natriumcefoperazon skilles fra opslæmningen.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at temperaturen er 18-25 °C.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den nævnte vand/acetone/natriumcefoperazon-opløs- 20 ning er dannet in situ ved kombination af en acetoneopløsning af cefoperazon som fri syre med en vandig opløsning indeholdende omkring et ækvivalent af en base valgt blandt natriumhydrogencarbonat, natriumcarbonat og natrium-2-ethylhexanoat.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det krystallinske natriumcefoperazon tørres under vakuum ved fra omkring 25 til omkring 50 °C.