DK170070B1 - Krystallinsk monohydrat af et beta-lactam-antibiotikum, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutisk præparat indeholdende monohydratet - Google Patents
Krystallinsk monohydrat af et beta-lactam-antibiotikum, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutisk præparat indeholdende monohydratet Download PDFInfo
- Publication number
- DK170070B1 DK170070B1 DK553788A DK553788A DK170070B1 DK 170070 B1 DK170070 B1 DK 170070B1 DK 553788 A DK553788 A DK 553788A DK 553788 A DK553788 A DK 553788A DK 170070 B1 DK170070 B1 DK 170070B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- monohydrate
- minutes
- stirred
- filter
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
i DK 170070 B1
Den foreliggende opfindelse angår et monohydrat af et />-lactam-antibiotikum, nemlig en hidtil ukendt krystallinsk monohydratform af et 1-carbacephalosporin.
5 Det pågældende £-lactam-antibiotikum er en forbindelse med formlen I
NH2 AÅA /\ 10 I ! i Π ί V 11
COOH
hvor stjernen angiver den stereokemiske R-form, og som 15 er et virkningsfuldt nyt peroralt antibiotikum. Dette antibiotikum er beskrevet f.eks. i US patentskrift nr.
4 335 211. For kortheds skyld vil i det følgende den vandfrie form af forbindelsen med den ovenfor viste formel blive omtalt med Li1ly-nummeret LY163892.
20 LY163892 er en forholdsvis ustabil form af forbindelsen, hvorfor oparbejdningen heraf kræver f.eks. en omstændelig og kostbar fugtighedskontrol af fabrikationsmiljøet.
25 Det har nu overraskende vist sig, at den omhandlede monohydratform af LY163892 har en forholdsvis stabil damp-tryksisotherm inden for et bredt område, hvilket er en stor fordel under industriel oparbejdning til farmaceutiske produkter. Herved reduceres det besværlige og kost- 30 bare behov for fugtighedskontrol af fabrikationsmiljøet betydeligt. En fordel ved den mere stabile form af forbindelsen er også, at der opnås en længere lagerstabilitet.
35 Den foreliggende opfindelse angår således det hidtil ukendte krystallinske monohydrat af LY163892. Det krystallinske monohydrat af LY163892 er et fortræffeligt 2 DK 170070 B1 farmaceutisk hydrat af stamforbindelsen. Det krystallinske monohydrat er stabilt inden for et bredt interval af relativ luftfugtighed (dvs. fra ca. 10% relativ fugtighed til ca. 70% relativ fugtighed) og specielt i det luftfug-5 tighedsområde, der er fremherskende under produktion og efterfølgende lagring (ca. 30% relativ fugtighed) af det 1 færdige (kommercielle) produkt indeholdende forbindelsen.
I modsætning hertil vil di-, tri- og tetra-hydratformerne enten tabe eller optage vand ved disse luftfugtigheder, 10 hvilket gør disse former uegnede til brug i farmaceutiske præparater. Det krystallinske monohydrat har tillige en overlegen rumvægt i forhold til de andre hydrater (såsom trihydratet og tetrahydratet) og er derfor en foretrukken form til brug i kapsler, et vigtigt fortrin frem for 15 andre hydratformer.
Det krystallinske monohydrat af LY163892 har følgende røntgenpulver-diffraktionsmønster: 20 25 30 35 3 DK 170070 B1
TABEL
d Ι/Ιχ 5 18,79 0,75 12,89 0,40 9,30 0,80 8,42 0,05 7,75 0,50 10 7,37 0,15 6,46 0,32 6,10 0,03 5,86 0,03 5,66 0,10 15 5,15 0,25 4.84 0,45 4,70 0,40 4,29 1,00 4,06 0,35 20 3,89 0,20 3.77 0,28 3,69 0,37 3,53 0,13 - 3,49 0,13 25 3,39 0,11 3,24 0,10 3,13 0,05 3,05 0,16 2,95 0,03 30 2,90 0,04 2.85 0,06 2.77 0,03 35 4 DK 170070 B1
Det ovennævnte mønster er opnået med nikkelfiltreret kobberstråling (Cu:Ni) med bølgelængden r = 1,5418 Å. Afstanden mellem planerne er opgivet i søjlen betegnet "d", og de relative intensiteter er angivet i søjlen .
5
En forbindelse med formel I kan eksistere i form af en zwitterion, og det er underforstået, at en sådan zwitter-ion er omfattet af opfindelsen.
10 Det krystallinske monohydrat er et hvidt mikrokrystal-linsk stof.
Som anført ovenfor og yderligere vist på fig. 1 i den vedhæftede tegning har monohydratet overlegen stabilitet 15 sammenlignet med di-, tri- og tetrahydrat-formerne. Resultaterne i fig. 1 er opnået ved at anbringe frisk fremstillede og vejede prøver (vandindholdet af hver form blev bestemt ved en standard Karl Fisher-titrering) i beholdere med kontrolleret luftfugtighed ved stuetemperatur 20 i tilstrækkelig lang tid til, at der opnås ligevægt (2 til 4 dage). På et passende tidspunkt blev prøverne derpå fjernet fra beholderne og vejet igen. Alt vægttab eller vægtforøgelse i de vejede prøver blev henført til tab af vand. Vandprocenten i prøven er i fig. 1 afsat mod den 25 relative fugtighed af beholderne, i hvilke prøven blev opbevaret.
For at påvise fordelen ved det omhandlede monohydrat i forhold til forbindelsen fra US patentskrift nr.
30 4 335 211 blev yderligere optaget en damptryksisotherm af det i US patentskriftet omhandlede LY163892 (3) sammenlignet med monohydratformen (1) heraf og, som reference til fig. 1, trihydratformen (2) heraf.
* 35 5 DK 170070 B1
Damptrykisotherm af LY163892 20-j-—-—- 5 Procent vandindhold 2 s*/ 3 0 - r^"™T— L “T’—'—i——7— 1 2Q 0 2® 40 60 80 100
Procent relativ fugtighed
Af ovenstående kurve fremgår det, at den krystallinske 25 monohydratform (1) udviser en god stabil isotherm fra 20 til 80% relativ fugtighed i modsætning til forbindelsen med kurve (3), der har en relativ ustabil isotherm inden for dette område. Dette er en betydelig fordel i forhold til den kendte form af LY163892, fordi behovet for fug-30 tighedskontrol reduceres betydeligt med de deraf følgende økonomiske og driftsmæssige fordele.
Opfindelsen omfatter tillige en fremgangsmåde til fremstilling af det krystallinske monohydrat af forbindelsen 35 med formlen I, der består i at justere pH af en vandig opløsning indeholdende forbindelsen med formlen I til omkring 2 til 6.
6 DK 170070 B1
Monohydratet kan fremstilles ud fra det vandfrie produkt, forskellige ethanolsolvater, forskellige DMF (dimethyl-formamid)-solvater (eller forskellige kombinationer DMF (dimethylformamid-solvat-hydrat) eller fra dihydratet af 5 LY163892. (Fremstillingen af flere af sådanne udgangsmaterialer omtales nedenfor i det eksperimentelle afsnit). *
Det foretrukne udgangsmateriale er enten det vandfri produkt eller ethanolsolvatet af LY163892, 10 De ovennævnte udgangsmaterialer opslæmmes først i vand.
Den mest almindelige fremgangsmåde er at opnå en opløsning af udgangsmaterialet ved tilsætning af en minimal mængde syre, i almindelighed 6N (eller mere fortyndet) saltsyre. Alternativt kan en opløsning af udgangsmateria-15 let opnås ved tilsætning af en minimal mængde base (f.eks. den mindste mængde 2N natriumhydroxid, der giver et pH på omkring 7,6).
Uanset hvordan opløsningen tilvejebringes, kontrolleres 20 krystallisationen ved langsomt at justere opløsningens pH af udgangsmaterialet til det ønskede interval, fortrinsvis til ca. 4 til 5, og særligt foretrukkent omkring 4,8.
Hvis opløsningen er tilvejebragt ved tilsætning af syre, foretrækkes det at hæve temperaturen af opløsningen til 25 omkring 50 “C og langsomt tilsætte triethylamin (alternativt natriumhydroxid) til opløsningen, indtil et pH på omkring 4,8 er opnået. Den suspension, der gradvist udvikler sig, omrøres og holdes ved omkring 50 °C under tilsætning af basen. Podning af opløsningen med en lille 30 mængde krystallinsk monohydrat på et tidligt tidspunkt af basetilsætningen foretrækkes. F.eks. foretages podning ofte, når pH af opløsningen er ca. 1,8. Hvis udgangsmaterialeopløsningen er tilvejebragt ved tilsætning af base, ændres pH langsomt til ca. 4 ved tilsætning af en syre 35 (fortrinsvis 2N saltsyre). Det foretrækkes at fremstille opløsningen af udgangsmaterialet med saltsyre og inducere krystallisation ved at justere pH af opløsningen til ca.
7 DK 170070 B1 4,8 med triethylamin.
Den suspension, der fremkommer ved at justere pH af udgangsmaterialeopløsningen til ca. 2 til 6, isoleres ved 5 kendt filtreringsteknik, såsom vakuumfiltrering på en Biichner-tragt. De opsamlede krystaller vaskes og tørres i luft ved stuetemperatur. Alternativt køles de varme pH-justerede suspensioner (50 °C) til ca. 20 °C, omrøres, filtreres (såsom på en Btichner-tragt), og det opsamlede 10 faste stof tørres ved 30 °C i 24 til 48 timer ved kendte metoder (såsom i ren-luft ovn).
Opfindelsen tilvejebringer endvidere et farmaceutisk præparat omfattende som en aktiv ingrediens et krystallinsk 15 monohydrat af forbindelsen med formel (I) i forbindelse med et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer, vehikler eller fortyndingsmidler. Disse farmaceutiske præparater er nyttige ved behandlingen af gram-positive og gram-negative bakterieinfektioner hos varmblodede dyr.
20
Med hensyn til præparater til peroral administration (såsom tabletter og kapsler) omfatter udtrykket "passende bærestof, vehikel eller hjælpestof" almindelige hjælpestoffer, såsom bindemidler, f.eks. sirup, akaciegummi, 25 gelatine, sorbitol, tragacanth, polyvinylpyrrolidin (Povidone), methylcellulose, ethylcellulose, natriumcarboxy-methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, saccharose og stivelse; fyldstoffer og bærestoffer, f.eks. majsstivelse, gelatine, mælkesukker og saccharose, mikrokrystal-30 linsk cellulose, kaolin, mannitol, dicalciumphosphat, na-triumchlorid og alginsyre; henfaldsmidler, såsom tværbunden natriumcarmellose, mikrokrystallinsk cellulose, majsstivelse, natriumstivelsesglycolat, alginsyre og forskellige befugtningsmidler, såsom natriumlaurylsulfat; og 35 smøremidler, såsom magnesiumstearat og andre metalsteara-ter, stearinsyre, flydende silicone, talkum, voksarter, olier og kolloidt silica. Aromastoffer, såsom pebermynte, 8 DK 170070 B1 vintergrønt olie, kirsebæraroma eller lignende, kan også anvendes. Det kan være ønskeligt at tilsætte farvestoffer for at gøre produktet mere æstetisk tilfredsstillende af udseende og til hjælp ved identifikation af produktet.
5 Tabletterne kan også overtrækkes ved metoder, som er kendt i faget.
De farmaceutiske præparater i henhold til den omhandlede opfindelse kan også være i form af perorale flydende præ-10 parater, der kan være enten (a) vandige eller oliesuspensioner, opløsninger, emulsioner eller sirupper; eller (b) et tørt pulver, der kan rekonstitueres med vand eller et andet passende vehikel forud for brugen. Når udtrykket "passende bærestof, vehikel eller hjælpestof" bruges i 15 forbindelse med sådanne perorale flydende præparater, forstås kendte tilsætningsstoffer, såsom fyldstoffer som akaciegummi, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, car-boxymethylcellulose, cellulose med natriumcarboxymethyl-cellulose (Avicel®), xanthangummi eller stivelse; søde-20 midler, såsom saccharose, sirup, glucose, saccharin, sorbitol eller aspartam; befugtningsmidler, såsom natrium-laurylsulfat, siliconeolie, forskellige overfladeaktive midler, Pluronics® eller glycerol; konserveringsmidler, såsom methyl, propyl eller butyl p-hydroxybenzoater eller 25 sorbinsyre, farvestoffer, smagsstoffer og salte, såsom natriumchlorid, citronsyre, vintergrønt olie eller natriumcitrat; og vand, olier og estere, såsom mandelolie, fraktioneret kokosnøddeolie, hydrogeneret ricinusolie, lecithin, aluminiumstearat og lignende.
30
Topiske præparater kan formuleres med "passende bærestoffer, vehikler eller hjælpestoffer", såsom hydrofobe eller hydrofile grundsubstanser. Sådanne grundsubstanser omfat-ter salver, cremer eller lotioner.
Veterinære farmaceutiske præparater af de antibiotiske forbindelser kan administreres i foderet eller drikkevan- 35 9 DK 170070 B1 det til husdyr. Alternativt kan forbindelserne formuleres som intramammære præparater med "passende bærestoffer, vehikler eller hjælpestoffer", såsom langtids- eller korttids-frigivende grundsubstanser.
5
Det krystallinske monohydrat LY163892 kan også formuleres i enhedsdoseringsform i sterile ampuller, sterile plastposer forsynet med en åbning med en membran eller sterile, hermetisk forseglede ampuller. Mængden af det kry-10 stallinske monohydrat pr. enhedsdosering kan variere fra omkring 100 mg til omkring 10 g. En foretrukken mængde er fra 200 til 500 mg pr. enhedsdosering.
En "terapeutisk effektiv mængde" af de krystallinske mo-15 nohydratforbindelser med formel I er fra ca. 2,5 mg til ca. 70 mg af forbindelsen pr. kg legemsvægt pr. dosis. Denne mængde vil i almindelighed totalt udgøre fra ca.
200 mg til ca. 7 g pr. dag for et voksent menneske.
20 Under behandling med det omhandlede krystallinske monohydrat antibiotikum kan den antibiotiske forbindelse administreres i en enkelt daglig dosis eller i flere doser pr. dag. Behandlingsplanen kan kræve administrering over forlængede tidsperioder, f.eks. i adskillige dage eller 25 fra 2 til 3 uger. Den mængde, der administreres pr. dosis, eller den totale administrerede mængde vil afhænge af sådanne faktorer som arten og sværhedsgraden af infektionen, alder og helbredstilstand af patienten og tolerancen over for de krystallinske monohydrat-antibiotiske 30 forbindelser med formlen I for både patienten og mikroorganismen eller mikroorganismerne, der er involveret i infektionen. 1 de følgende synteser og eksempler vil udtrykkene dime-35 thylformamid, kernemagnetisk resonansspektrum, infrarød spektroskopi være forkortet til henholdsvis DMF, NMR og IR.
10 DK 170070 B1 I forbindelse med NMR spektrene anvendes følgende forkortelser: "s" betegner singlet, "d" betegner dublet, og "dd" betegner dubletter af dubletter, "t" betegner triplet, "g" betegner quartet, og "m" betegner multiplet.
5 NMR-spektrene blev optaget på et General Electric QE-300 ·= 30 MHz-instrument. De kemiske skift er udtrykt i 6-værdi-er (parts pr. million efter tetramethylsilan).
10 EKSPERIMENTELT AFSNIT
EKSEMPEL 1 7/3-[2f —(R)—21 -phenyl-21 -aminoacet amido] -3-chlor-3- (1-car-15 ba-l-dethiacephem)-4-carboxylsyre monohydrat ud fra den tilsvarende vandfri forbindelse (LY163892) (Eksempel 1 viser, hvordan man fremstiller den ønskede forbindelse ud fra den tilsvarende vandfri forbindelse.
20 Endvidere viser de forskellige fremgangsmåder under "Trin 1", hvordan man fremstiller den amorfe vandfri forbindelse og de forskellige fremgangsmåder under "Trin 2" viser omdannelsen af den amorfe vandfri forbindelse til det krystallinske monohydrat. Endvidere bemærkes i fremgangs-25 måderne tilstedeværelsen af andre mellemprodukter, solva-ter og hydrater, der dannes under fremstillingen).
Trin 1 30 LY163892, vandfri forbindelse
Trin 1, fremgangsmåde A
Under en nitrogenatmosfære opvarmedes DMF (10,5 liter) 35 til 45 °C, og 7/5-amino-3-chlor-3-( 1-carba-l-dethiace- phem)-4-carboxylsyre zwitterion (583,5 g) og Ν,Ν'-bis-(trimethylsilyl)urinstof (1259,3 g, 6,16 mol) i 1 time 11 DK 170070 B1 ved 45 °C og derpå afkøledes til -45 °C. Til pyridin (397 ml, 4,90 mol) sattes i løbet af 2 til 3 minutter 2-(R)-2-phenyl-2-aminoacetylchlorid, hydrochlorid (550,2 g, 2,46 mol), og den resulterende opløsning blev omrørt i 2 timer 5 ved temperaturer på -45 °C til -35 °C. Blandingen blev afkølet til -45 °C, og 5N saltsyre (49,16 ml) og derpå vand (1,05 liter) tilsattes i løbet af 10 minutter, idet temperaturen hævedes til mellem -45 °C og -25 °C. Blandingen blev omrørt og opvarmet til 20 °C i løbet af 30 10 minutter, hvilket resulterede i en blanding med et pH på 3,5. Blandingen blev filtreret over Hyflo®. (På dette punkt indeholdt filtratet 75-[2,-(R)-2,-phenyl-2,-amino-acetamido]-3-chlor-3-(1-carba-l-dethiacephem)-4-carboxyl-syre, mono(dimethylformamid)dihydrat). Filteret blev vas-15 ket med den mindst mulige mængde af DMF:vand-opløsning (9:1). Filtratet (med den kombinerede vaskevæske) blev opvarmet til 50 °C, og pH blev justeret til 4,6 ved tilsætning af triethylamin (400 ml). Opløsningen blev podet med lidt LY163892 mono(DMF) dihydrat, hvorefter pH blev 20 justeret til 4,8 ved tilsætning af triethylamin. Opløsningen blev omrørt i 30 minutter til begyndende udkrystallisation. Triethylamin (200 ml) tilsattes for at bringe opløsningens pH til 6,1. Opløsningen blev omrørt i yderligere 30 minutter ved 50 °C for at stabilisere pH.
25 Den resulterende blanding blev filtreret over polypropylen gennem to (rensede) Bdchner-filtre. Hvert filter blev vasket med en DMF:vand blanding (9:1) (50 °C, 1,5 liter), derpå med acetonitril (2x1 liter). Filterkagerne blev suget tørre på Buchner-fi 11rene og derpå opslæmmet i 3A 30 ethanol (6 liter) i 30 minutter. Opslæmningen blev filtreret på et 32 cm Biichner-filter (filtreringen fandt sted over 3 timer). Det opsamlede faste stof blev vasket med 3A ethanol (2x1 liter) og et gummispærre blev anbragt på filteret og vakuum opretholdt natten over. Det 35 resulterende faste stof blev tørret i 2 dage i lufttørre-skab ved 30 °C, hvilket resulterede i 745 g, 73,7% udbytte (af teoretisk mulige) af vandfrit 75-[2*-(R)-2'-phe- 12 DK 170070 B1 nyl-2'-aminoacetamido]-3-chlor-3-(1-carba-l-dethiace-phem)-4-carboxylsyre (vandfrit LY163892).
Trin 1, fremgangsmåde B 5 DMF (1 liter) blev opvarmet til 45 °C, og 70-amino-3-chlor-3-(1-carba-l-dethiacephem)-4-carboxylsyre zwitter-ion (60,0 g, 0,267 mol) blev opslæmmet heri. Ν,Ν'-bis-(trimethylsilyl)urinstof (136,9 g, 0,670 mol) blev vasket 10 i suspensionen med yderligere DMF (140 ml). Suspensionen blev opvarmet til 45 °C og fremstod som en gylden opløsning. Opløsningen blev omrørt ved denne temperatur i 1 time og derpå kølet til -50 °C. Pyridin (43,15 ml, 0,533 mol) og 2-(R)-2-phenyl-2-aminoacetylchlorid, hydrochlorid 15 (59,80 g, 0,267 mol) sattes til opløsningen i løbet af 10 minutter, medens temperaturen af opløsningen blev fastholdt ved -48 °C. Opløsningen blev omrørt ved -46 °C til -44 °C i 85 minutter for at opnå en homogen opløsning. Opløsningen blev omrørt i yderligere i 30 minutter og 20 derpå bratkølet med 5N saltsyre (5,33 ml, 0,026 mol) og vand (110 ml). (Under bratkølingen oversteg opløsningens temperatur ikke -30 °C). Opløsningen blev opvarmet til 9 °C og filtreret. Den filtrerede opløsning blev opvarmet til 50 °C, og pH blev justeret til 4,2 i løbet af 34 mi-25 nutter, idet der blev anvendt en neddykket trimethylamin-pumpe. Opløsningen blev podet med vandfrit LY163892, og pH blev forøget til 4,33 i løbet af 1,5 minutter ved tilsætning af triethylamin. Opløsningen blev omrørt i yderligere 30 minutter, hvorved den blev omdannet til en tyk 30 opslæmning. pH af opslæmningen blev hævet til 6,2 i løbet af 24 minutter ved tilsætning af triethylamin. IN saltsyre blev sat til opslæmningen for at justere pH til 6,06, og den resulterende opslæmning blev omrørt i yderligere 10 minutter og derpå filtreret. Filterkagen blev vasket 35 med en 9:1 DMF:vand blanding (500 ml), derpå tørret i Biichner-tragten natten over. Filterkagen blev opslæmmet i 3A ethanol (1150 ml), filtreret og tørret ved 45 °C i 18 13 DK 170070 B1 timer, hvilket resulterede i 70,11 g af det vandfri LY163892 (svagt forurenet med ethanol).
Trin 2 5
LY163892 Monohydrat Trin 2, fremgangsmåde A
10 Vand (filtreret, renset, 8 liter) og vandfrit 7/5-[2'-(R)-2’-phenyl-2'-aminoacetamido]-3-chlor-3-(l-carba-l-dethia-cephem)-4-carboxylsyre (1447,5 g) blev blandet og omrørt i 30 minutter ved 15 °C. Til den resulterende opslæmning sattes saltsyre (6N, 333 ml i 1 liter vand). Opslæmningen 15 blev omrørt i 30 minutter, hvorpå en yderligere mængde saltsyre (20 ml) tilsattes for at opnå fuldstændig opløsning. Opløsningen blev omrørt i 20 minutter efter den afsluttende tilsætning af saltsyre. Darco® G60 aktivt kul (750 ml) og (tetranatrium) (ethylendiamintetraacetat) (32 20 g) tilsattes, og opslæmningen blev omrørt i yderligere 30 minutter. Opslæmningen blev filtreret over en Hyflo® filterskive, hvorpå filterskiven blev vasket med vand (750 ml). Filtratet og vaskevandet blev kombineret, omrørt og opvarmet til 50 °C i løbet af 15 minutter. Filtratets pH 25 blev justeret til 1,65 med triethylamin, idet filtratets temperatur blev holdt mellem 48 og 49 °C. Den resulterende opløsning blev podet med 100 mg vandfrit LY163892. pH i den podede blanding blev justeret til 1,8 i løbet af de næste 8 minutter ved tilsætning af triethylamin. Blandin-30 gen blev omrørt langsomt i 1 time for at tillade udkrystallisation. Opslæmningens pH blev justeret til 4,8 ved tilsætning af triethylamin, idet opslæmningens temperatur blev holdt mellem 50 og 52 °C. Opløsningen blev omrørt i 25 minutter og derpå kølet til 20 "C i løbet af 1 time.
35 Suspensionen blev filtreret over polypropylen på en 32 cm Biichner-tragt. Filteret blev dækket med en spærre, og vakuum blev opretholdt på filterkagen natten over. Filter- 14 DK 170070 B1 kagen blev skilt fra filtret og omrørt i 1 time i vand (4 liter) ved 5 °C. Opslæmningen blev filtreret, filteret blev vasket med filtreret, renset vand ved 5 °C (2x1 liter), og filterkagen blev dækket og holdt under vakuum 5 i 2 timer. Filterkagen blev skilt fra filteret og anbragt i en renluft-ovn til tørring i 48 timer ved 30 °C. Denne * fremgangsmåde resulterede i 958,1 g LY163892 monohydrat.
Trin 2, fremgangsmåde B
10
Vandfrit 70-[2'-(R)-2'-phenyl-2'-aminoacetamido]-3-chlor- 3-(l-carba-l-dethiacephem)-4-carboxylsyre (206,27 g) blev opslæmmet i vand (15 °C, 1,07 liter) under omrøring.
Saltsyre (45 ml, 12N i 135 ml vand) tilsattes, og opslæm-15 ningen blev omrørt i 30 minutter for at opnå opløsning (hvilket krævede tilsætning af yderligere 2 ml saltsyre). Opløsningen blev filtreret gennem glasfiber filterpapir, og filterpapiret blev vasket med vand (50 ml). Filtratet blev opvarmet til 50 °C. Triethylamin sattes til filtra-20 tet (der blev holdt ved ca. 50 °C) i løbet af 80 minutter for at hæve pH i opløsningen til 4,8. Opløsningen blev omrørt i yderligere 30 minutter ved 50 °C, derpå kølet til 20 “C og omrørt i 45 minutter. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering på en 24 cm Biichner-25 tragt. Filterkagen blev vasket med vand (100 ml), og filterkagen blev skilt fra filteret. Filterkagen sattes til koldt (5 °C) vand (600 ml). Den resulterende opslæmning blev omrørt ved 5 °C i 30 minutter. Opslæmningen blev derpå filtreret, filterkagen blev vasket med koldt (5 °C) 30 vand (2 x 100 ml), og filterkagen blev tørret i vakuum på filtertragten natten over. Filterkagen blev lufttørret i en renluft-ovn ved 30 °C i 24 timer, hvilket resulterede i 131,44 g LY163892 monohydrat (74% udbytte).
35 15 DK 170070 B1
Trin 2, fremgangsmåde C
Vand (9 liter) og saltsyre (410 ml 12N i 1 liter vand) blev blandet. Vandfrit LY163892 blev tilsat, og opslæm-5 ningen blev omrørt i 15 minutter. En yderligere mængde saltsyre (10 ml) blev tilsat, og opløsningen blev omrørt i 1 time ved 16 °C for at opnå opløsning. Opløsningen blev filtreret gennem en glasfiber filterskive på en 24 cm renset filtertragt, filteret blev vasket med vand (500 10 ml), hvorefter filtratet blev overført til en renset kolbe, idet der til rensning og vask anvendtes vand, der var destilleret to gange. Filtratet blev opvarmet til 50 °C i løbet af 1,25 timer. Til det opvarmede filtrat sattes i løbet af 10 minutter triethylamin for at hæve opløsnin-15 gens pH til 1,55. Opløsningen blev podet med LY163892 monohydrat, og opløsningens pH blev justeret til 1,85 i løbet af 40 minutter ved tilsætning af triethylamin. Den resulterende opslæmning blev omrørt i 40 minutter ved 50 °C, hvorefter pH blev justeret til 4,8 ved tilsætning af 20 triethylamin i løbet af 45 minutter. Den resulterende opslæmning blev omrørt ved 50 °C i 25 minutter og derpå afkølet til 22 °C i løbet af 1 time. Opslæmningen blev filtreret på en renset 32 cm Buchner-filtertragt og en renset 24 cm Biichner-tragt. Filtrene blev vasket med vand 25 (stuetemperatur, i alt 1 liter). Filterkagen fra begge filtre blev tørret i vakuum i 15 minutter. Filterkagen blev skilt fra begge filtrene og opslæmmet i vand (5,0 liter). Den resulterende opslæmning blev omrørt ved 5 °C i 30 minutter og derpå filtreret over polypropylen på en 30 32 cm Biichner-filtertragt. Filtertragten blev tildækket, og vakuum blev opretholdt på filterkagen natten over. Filterkagen blev vasket med koldt (5 °C) vand (2x1 liter). Filterkagen blev tørret i vakuum (1,5 timer), derpå skilt fra filteret og tørret i en renluft-ovn ved 35 mellem 25 og 30 °C i 2 dage, hvilket resulterede i 188,8 g LY163892 monohydrat.
16 DK 170070 B1 NMR (300 MHz, D20-DC1): δ 1,33 (m), 1,62 (m), 2,60 (m), 3,95 (q), 5,03 (s), 5,25 (s), 5,45 (d), 7,57 (s).
IR (KBr) (5-lactam region) 1790, 1750, 1680, 1600.
5 EKSEMPEL 2 LY163892 monohydrat fra det tilsvarende mono(dimethyl-formamid) dihydrat 10
Vand (9,75 liter) blev filtreret ned i en kolbe, hvorefter saltsyre (275 ml, 12 molær) tilsattes, og opløsningen blev omrørt ved 20 "C i 10 minutter. 75-[2'-(R)-2'-phe-nyl-2'-aminoacetamido]-3-chlor-3-(1-carba-l-dethiace-15 phem)-4-carboxylsyre, mono (dimethylformamid) dihydrat (1465,0 g) tilsattes, og den resulterende opslæmning blev omrørt i 15 minutter. Yderligere saltsyre (27,5 ml, 12 molær) tilsattes, og opslæmningen blev omrørt i 20 minutter for at opnå opløsning. Aktivt kul (Darco® G60, 750 20 ml, ca. 250 g) sattes til opløsningen, og den resulterende opslæmning blev omrørt ved 24 °C i 30 minutter. Opslæmningen blev filtreret på en 18,5 cm Biichner-filtertragt forsynet med glasfiberpapirfilter og Hyflo®-filtre-ringsmiddel. Den filtrerede opløsning blev endnu en gang 25 behandlet med Hyflo®-filtreringsmiddel, der blev tilsat opløsningen, og den frafiltrerede Hyflo® blev skyllet med vand (600 ml). Opløsningen blev igen filtreret på en Btichner-filtertragt (11 cm) forsynet med glasfiberpapir.
Den filtrerede opløsning blev filtreret gennem Hyflo®-30 filtreringsmiddel og derpå opvarmet til 47 "C i løbet af 55 minutter. Opløsningens pH blev langsomt hævet til pH 1,55 ved dråbevis tilsætning af triethylamin i løbet af 35 minutter. Denne opløsning blev podet med 100 mg LY163892 monohydrat. Den podede opløsnings pH blev hævet 35 til 1,8 ved langsom tilsætning af triethylamin, hvorefter opløsningen blev omrørt langsomt i 1,25 timer. Opløsningens pH blev derpå langsomt hævet til pH 4,8 under omrø- 17 DK 170070 B1 ring, idet der opretholdtes en temperatur på ca. 50 °C.
Den resulterende opslæmning blev omrørt i yderligere 15 minutter, derpå afkølet til 20 °C. Opslæmningen blev filtreret på to 32 cm Biichner-filtertragte forsynet med po-5 lypropylenfilterskiver i løbet af 30 minutter. Filtrene i hver af de to Buchner-filtertragte blev vasket med filtreret, renset vand (500 ml) på den måde, at man først afbrød vakuumet til filtertragtene og derefter lod vaskevandet stå i 10 minutter i filtertragtene, inden der igen 10 blev sat vakuum på filtrene. (To vaskninger af hvert filter blev gennemført). Filtrene blev dækket og henstod under vakuum i 12 timer. De tørrede filterkager blev anbragt i en renluft-ovn og tørret ved 30 °C i 48 timer, hvilket resulterede i 894,5 g krystallinsk LY163892 mono-15 hydrat (74,3% udbytte).
EKSEMPEL 3 LY163892 monohydrat fra det tilsvarende trihydrat 20 (Trihydrat-udgangsmaterialet kan fremstilles, f.eks. ved at bruge moderluden og vaskevæsken (1,5 liter) fra fremstillingen af monohydratet i trin 2, fremgangsmåde B, afkøle opløsningen til køleskabstemperatur og blande den 25 afkølede opløsning med acetonitril (6 liter). Den resulterende opløsning blev afkølet til 0 °C i løbet af 1 time. Den resulterende opslæmning blev filtreret over glasfiberpapir, og filterkagen blev vasket med yderligere acetonitril (500 ml). Materialet på filterkagerne var 30 LY163892 trihydrat, der kunne bruges uden yderligere rensning).
Fremgangsmåde 35 Vand (1,62 liter) og saltsyre (12 molær, 43,0 ml) blev blandet og omrørt ved 20 °C. 7^-[2'-(R)-2,-phenyl-2'-ami-noacetamido]-3-chlor-3-(l-carba-l-dethiacephem)-4-carbo- 18 DK 170070 B1 xylsyre trihydrat (200,0 g) sattes til opløsningen, og den resulterende opslæmning blev omrørt i 30 minutter. Yderligere saltsyre (10 ml) tilsattes, og opslæmningen blev omrørt i 20 minutter for at opnå opløsning. Aktivt 5 kul (8,0 g) sattes til opløsningen, og den resulterende opslæmning blev omrørt i 30 minutter. Opslæmningen blev filtreret gennem Hyflo® filtreringsmiddel på glasfiberpapir (filteret blev derpå vasket med 100 ml vand). Filtratet blev opvarmet til 45 °C i løbet af 25 minutter. Tri-10 ethylamin sattes langsomt til filtratet for at hæve opløsningens pH til 1,8 (temperaturen af filtratet blev vedligeholdt mellem 45 og 50 °C under tilsætningen). Opløsningen blev podet med 100 mg LY163892 monohydrat, hvilket resulterede i en opslæmning. Opslæmningen blev 15 omrørt i 1 time ved 50 °C. Opslæmningens pH blev langsomt hævet til 4,8 ved tilsætning af triethylamin. Opslæmningen blev omrørt i yderligere 15 minutter ved 50 °C og derpå afkølet til 25 °C og omrørt i 1 time. Opslæmningen blev filtreret på en 24 cm Biichner-filtertragt forsynet 20 med polypropylen-filterskiver. Filterkagen blev vasket med vand (2 x 250 ml), hvorefter filtertragten blev dækket, og filteret stod under vakuum natten over. Filterkagen blev anbragt i et renluft-tørreskab ved 30 °C i 24 timer, hvilket resulterede i 119,90 g krystallinsk 25 LY163892 monohydrat (udbytte 65,9%).
EKSEMPEL 4 Hårde gelatinekapsler blev fremstillet under anvendelse 30 af følgende ingredienser: 35 19 DK 170070 B1 Mængde (mg/kapsel) LY163892 krystallinsk monohydrat 200 5 Stivelse, fritflydende pulver 186
Stivelse, fritflydende pulver med 5% silicone 50
Magnesiumstearat 2,5 10
De ovenfor nævnte ingredienser blandes og fyldes i hårde gelatinekapsler i 438,5 mg portioner.
EKSEMPEL 5 15
En tabletformulering fremstilles, idet der anvendes nedenstående ingredienser: Mængde 20 (mg/tablet) LY163892 krystallinsk monohydrat 200
Cellulose, mikrokrystallinsk 200
Siliciumdioxid, syrebehandlet 10 25 Stearinsyre 5
Ingredienserne blandes og presses til tabletter, der hver vejer 415 mg.
30 35 DK 170070 B1 5 20 EKSEMPEL 6
Suppositorier hver indeholdende 200 mg aktivt stof fremstilles som følger: ___________ ft LY163892 krystallinsk monohydrat 200 mg
Glycerider af mættede fedtsyrer til 2000 mg 10
Det aktive stof sigtes gennem en nr. 60 mesh US-sigte og opslæmmes i glycerider af mættede fedtsyrer, der i forvejen er smeltet under anvendelse af mindst mulig varme.
Blanding udhældes derpå i en suppositorieform med nominel 15 kapacitet 2 g og henstilles til afkøling.
EKSEMPEL 7
Brugsfærdig vandig suspension - 200 mg/5 ml 20 LY163892 krystallinsk monohydrat 210 mg
Cellulose med natrium- carboxymethylcellulose 95 mg 25 Saccharose 1,85 g
Paraffiner 3 mg
Emulsionsilicone 2,5 mg
Pluronic® 5 mg
Aromastof 2 mg 30 Farvestof 0,5 mg
Renset vand ad 5 ml m
Ingredienserne sigtes. Paraffinerne opløses i varmt ren-35 set vand, og efter afkøling tilsættes de øvrige ingredienser. Der tilsættes tilstrækkeligt renset vand til at opnå det ønskede rumfang. Suspensionen kan derpå behand- 21 DK 170070 B1 les i en kolloidmølle eller en homogenisator med henblik på at opnå en mere ensartet dispersion.
EKSEMPEL 8 5
Suspension til rekonstituering LY163892 krystallinsk monohydrat 210 mg 10 Saccharose 3 g
Xanthangummi 5 mg
Modificeret stivelse 10 mg
Emulsionssilicone 5 mg
Natriumlaurylsulfat 0,5 mg 15 Methylcellulose 2 mg
Aromastof 0,5 mg
Farvestof 3 mg 20 Ingredienserne sigtes og blandes i en passende blender, såsom en dobbelt-skals, dobbelt-kerne Nauta®-type eller båndblander. Ved rekonsituering tilsættes renset vand til det ønskede rumfang.
25 30 35
Claims (3)
1. Krystallinsk monohydrat af et Æ-lactam-antibiotikum 5 med formlen (I) 9 NHs H AAAr/N .o i i n > V </ Y C00H
2. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv ingrediens indeholder et krystallinsk monohydrat af forbindelsen med formlen (I) ifølge krav 1 i forbindelse med et eller flere farmaceutiske acceptable bærestoffer, vehikler eller hjælpestoffer. 20
3. Fremgangsmåde til fremstilling af et krystallinsk monohydrat af forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man justerer pH af en vandig opløsning indeholdende forbindelsen med formel (I) 25 til omkring 2 til 6. 30 tt jr 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10576687A | 1987-10-06 | 1987-10-06 | |
| US10576687 | 1987-10-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK553788D0 DK553788D0 (da) | 1988-10-04 |
| DK553788A DK553788A (da) | 1989-04-07 |
| DK170070B1 true DK170070B1 (da) | 1995-05-15 |
Family
ID=22307671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK553788A DK170070B1 (da) | 1987-10-06 | 1988-10-04 | Krystallinsk monohydrat af et beta-lactam-antibiotikum, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutisk præparat indeholdende monohydratet |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0311366B1 (da) |
| JP (1) | JP2641745B2 (da) |
| KR (1) | KR970002637B1 (da) |
| CN (1) | CN1029966C (da) |
| AR (1) | AR248407A1 (da) |
| AT (1) | ATE103916T1 (da) |
| AU (1) | AU598155B2 (da) |
| BG (1) | BG47036A3 (da) |
| CA (1) | CA1334970C (da) |
| CS (1) | CS270594B2 (da) |
| DD (1) | DD273634A5 (da) |
| DE (1) | DE3888913T2 (da) |
| DK (1) | DK170070B1 (da) |
| EG (1) | EG18529A (da) |
| ES (1) | ES2063049T3 (da) |
| FI (1) | FI884554A (da) |
| HK (1) | HK15497A (da) |
| HU (1) | HU206348B (da) |
| IE (1) | IE62108B1 (da) |
| IL (1) | IL87905A (da) |
| MX (1) | MX13277A (da) |
| MY (1) | MY104063A (da) |
| NO (1) | NO884416L (da) |
| NZ (1) | NZ226450A (da) |
| OA (1) | OA08958A (da) |
| PH (1) | PH31002A (da) |
| PL (1) | PL152022B1 (da) |
| PT (1) | PT88662B (da) |
| SU (1) | SU1731058A3 (da) |
| UA (1) | UA19149A (da) |
| YU (1) | YU46699B (da) |
| ZA (1) | ZA887409B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA887408B (en) * | 1987-10-07 | 1990-06-27 | Lilly Co Eli | Monohydrate and solvates of a new beta-lactam antibiotic |
| CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
| CA2002597C (en) * | 1988-11-14 | 1999-03-23 | Thomas M. Eckrich | Solvates of b-lactam antibiotic |
| CA2034592C (en) * | 1990-01-26 | 2001-06-05 | Ralph R. Pfeiffer | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor |
| US5399686A (en) * | 1993-06-04 | 1995-03-21 | Eli Lilly And Company | Loracarbef isopropanolate and a process for converting loracarbef isopropanolate to loracarbef monohydrate |
| US5374719A (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-20 | Eli Lilly And Company | Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate |
| US5352782A (en) * | 1993-06-04 | 1994-10-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing crystalline β-lactam monohydrate |
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| US5412094A (en) * | 1993-06-28 | 1995-05-02 | Eli Lilly And Company | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes |
| US5580977A (en) * | 1995-03-01 | 1996-12-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing loracarbef monohydrate |
| US6001996A (en) * | 1995-05-11 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens |
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| JP4589919B2 (ja) | 2003-03-07 | 2010-12-01 | シェーリング コーポレイション | 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用 |
| US7235543B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-06-26 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3655656A (en) * | 1970-06-04 | 1972-04-11 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalexin monohydrate |
| JPS5672698A (en) * | 1979-11-14 | 1981-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Preparation of optically active cephalosporin analogue |
| ZA887408B (en) * | 1987-10-07 | 1990-06-27 | Lilly Co Eli | Monohydrate and solvates of a new beta-lactam antibiotic |
-
1988
- 1988-10-03 DD DD88320417A patent/DD273634A5/de unknown
- 1988-10-03 MY MYPI88001103A patent/MY104063A/en unknown
- 1988-10-03 YU YU184588A patent/YU46699B/sh unknown
- 1988-10-03 CA CA000579158A patent/CA1334970C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-03 ZA ZA887409A patent/ZA887409B/xx unknown
- 1988-10-03 EG EG506/88A patent/EG18529A/xx active
- 1988-10-04 AU AU23372/88A patent/AU598155B2/en not_active Expired
- 1988-10-04 JP JP63251712A patent/JP2641745B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-04 BG BG085594A patent/BG47036A3/xx unknown
- 1988-10-04 FI FI884554A patent/FI884554A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-10-04 AR AR88312109A patent/AR248407A1/es active
- 1988-10-04 PH PH37636A patent/PH31002A/en unknown
- 1988-10-04 PT PT88662A patent/PT88662B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-04 NZ NZ226450A patent/NZ226450A/xx unknown
- 1988-10-04 MX MX1327788A patent/MX13277A/es unknown
- 1988-10-04 DK DK553788A patent/DK170070B1/da active IP Right Grant
- 1988-10-04 IL IL87905A patent/IL87905A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-10-05 NO NO88884416A patent/NO884416L/no unknown
- 1988-10-05 SU SU884356543A patent/SU1731058A3/ru active
- 1988-10-05 UA UA4356543A patent/UA19149A/uk unknown
- 1988-10-05 ES ES88309261T patent/ES2063049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 PL PL1988275093A patent/PL152022B1/pl unknown
- 1988-10-05 KR KR1019880012961A patent/KR970002637B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 IE IE301588A patent/IE62108B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 DE DE3888913T patent/DE3888913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 OA OA59444A patent/OA08958A/xx unknown
- 1988-10-05 CN CN88109140A patent/CN1029966C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 HU HU885171A patent/HU206348B/hu unknown
- 1988-10-05 EP EP88309261A patent/EP0311366B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 AT AT88309261T patent/ATE103916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-06 CS CS886666A patent/CS270594B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-05 HK HK15497A patent/HK15497A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170070B1 (da) | Krystallinsk monohydrat af et beta-lactam-antibiotikum, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutisk præparat indeholdende monohydratet | |
| US5407929A (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochhloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| FI76093C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en amorf form av 1-acetoxietylester av (6r,7r)-3-karbamoyloximetyl-7- /(z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/cef-3-em-4-karboxylsyra eller cefuroximaxetil. | |
| JPH08512315A (ja) | オメプラゾールマグネシウム | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| CA2002596A1 (en) | Hydrates of b-lactam antibiotic | |
| JPS59148789A (ja) | 高度に結晶性のナトリウムセフオペラゾンの製法 | |
| US4863915A (en) | β-lactam antibiotics | |
| JPH0324086A (ja) | 結晶質セフェム酸付加塩およびそれらの製法 | |
| EP0439353B1 (en) | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor | |
| WO2013010297A1 (zh) | 纯化头孢唑肟钠的方法 | |
| JPH021489A (ja) | 結晶性β―ラクタム溶媒和物 | |
| KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
| JPH0692970A (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| PH26811A (en) | Monohydrate and solvates of a B-lactam antibiotics | |
| JPH11512730A (ja) | ペニシリングリコレート | |
| DD216240A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-naphthylglycylamidocephalosporinen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) |