FI76093C

FI76093C - Foerfarande foer framstaellning av en amorf form av 1-acetoxietylester av (6r,7r)-3-karbamoyloximetyl-7- /(z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/cef-3-em-4-karboxylsyra eller cefuroximaxetil.

Info

Publication number: FI76093C
Application number: FI832757A
Authority: FI
Inventors: Harold Alfred Crisp; John Charles Clayton; Leonard Godfrey Elliott; Edward Mckenzie Wilson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-07-30
Filing date: 1983-07-29
Publication date: 1988-09-09
Also published as: ZA835579B; DK164507B; EP0107276B1; CY1434A; DE3374010D1; DK68392D0; CZ403191A3; SE8304208D0; FR2531087A1; DE3327449A1; PL243228A1; EP0107276A2; YU44680B; KR840005454A; FI832757A0; IE831804L; GB2127401A; JPH0730084B2; SG26088G; CH657134A5

Description

1 76093

Menetelmä (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-^Tz)-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido^kef-3-eemi-4-karboksyy-lihapon 1-asetoksietyyliesterin eli kefuroksiimi-aksetii-lin amorfisen muodon valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee (6R,7R)-3-karbamoyylioksi-metyyli-7-/^(Z) -2- (fur-2-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido/-kef-3-eemi-4-karboksyylihapon 1-asetoksietyyliesterin uuden, amorfisen muodon (kefuroksiimi-aksetiilin) valmis-10 tusmenetelmää.

Yhdisteellä (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-IJZ)-2- (fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido?kef-3-eemi- 4-karboksyylihappo on hyväksytty nimi "kefuroksiimi".

Tämä yhdiste on arvokas antibiootti, jolle on luonteen-15 omaista hyvin leveäkirjoinen aktiivisuus gram-positiivi- sia ja -negatiivisia mikro-organismeja vastaan, ja tätä ominaisuutta lisää yhdisteen suuri stabiilisuus /S-lak-tamaaseja vastaan, joita jotkut gram-positiiviset ja gram-negatiiviset mikro-organismit tuottavat. Nisäkkään 20 ruumis sietää sitä hyvin ja sitä käytetään laajalti anti bioottina kliinisessä käytössä. Kefuroksiimi ja sen suolat ovat pääasiallisesti injektoitavia antibiootteja, koska ne absorboituvat huonosti gastro-intestinaaliselta alueelta ja niitä on sen vuoksi seerumissa ja virtsassa 25 vain pieniä pitoisuuksia suun kautta antamisen jälkeen.

Sen vuoksi on ollut tarvetta kefuroksiimin muodosta, joka voisi suun kautta annettuna imeytyä gastro-intestinaaliselta alueelta.

Nyt on havaittu, että kefuroksiimin karboksyyli-30 ryhmän sopiva esteröiminen parantaa suun kautta antamisen tehokkuutta. Sellaisen sopivan esteröintiryhmän läsnäolo aiheuttaa yhdisteen merkittävää imeytymistä gastro-intestinaaliselta alueelta, kun estoröintiryhmu hydrolysoituu entsyymien vaikutuksesta, joita on esimerkiksi seerumissa 35 ja ruumiin kudoksissa, jolloin muodostuu antibioottisesti aktiivinen emähappo. Ollakseen tehokas annostuksessa suun kautta, esterin pitää olla riittävän stabiili, jotta se 2 76093 saavuttaa imeytyrniskohdan hajoamatta huomattavasti ja sen täytyy imeytyä riittävästi sopivasta paikasta ja olla riittävän herkkä hydrolysoitumaan systeemisten esteraa-sien avulla, jotta emähappoa vapautuisi lyhyen ajan ku-5 luttua esterin imeytymisestä.

GB-patenttijulkaisussa 1 571 683 esitetään ja sen patenttivaatimusten kohteena on lukuisia kefuroksiimin estereitä, joiden ominaisuudet antavat niille merkittävää potentiaalista arvoa suun kautta annettavina antibioottei-10 na.

On tärkeää, että suun kautta annettavat kefalo-sporiiniyhdisteet ovat muodossa, joka antaa suuren biosaatavuuden, jolloin antibiootin imeytyminen vereen maksimoituu ja gastro-intestinaaliselle alueelle jäävän anti-15 biootin määrä minimoituu. Mikä tahansa antibiootti, joka ei imeydy, on terapeuttisesti tehoton ja myös jääminen gastro-intestinaaliselle alueelle voi aiheuttaa sivuvaikutuksia. Biosaatavuuden lisäksi muutkin tekijät ovat tärkeitä, mm. se, että kefalospriiniyhdisteen pitää olla 20 oleellisesti puhtaassa muodossa, joka pysyy stabiilina va rastoitaessa. Yleisesti on tähän mennessä havaittu, että hyvin puhtaassa kiteisessä muodossa olevassa kefalospo-riiniyhdisteissä ovat ominaisuudet parhaiten tasapainossa ja näillä aineilla on hyvä pysyvyys varastoitaessa, sekä 25 hyvä biosaatavuus annostuksessa.

GB-patenttijulkaisussa 1 571 683 kuvatuista estereistä on havaittu erityisen kiinnostavaksi kefuroksiimi-aksetiili. GB-patenttijulkaisussa 1 571 683 kuvatut yllämainitun esterin valmistusmenetelmät tuottavat aineen jo-30 ko suhteellisen epäpuhtaassa amorfisessa muodossa tai puhtaamman kiteisen aineen muodossa.

Kefalosporiinialan kokemuksen mukaan kefuroksii-mi-aksetiilia valmistettiin aluksi kaupallista arviointia varten oleellisen puhtaassa kiteisessä muodossa. Nyt on 35 kuitenkin yllättäen havaittu, että oleellisen puhtaalla kiteisellä kefuroksiimi-aksetiililla ei ole parasta ominaisuuksien tasapainoa kaupalliseen käyttöön ja että, päinvastoin kuin aiemmissa kokemuksissa kefalosporiini- 3 76093 alalla, kefuroksiimi-aksetiilia käytetään edullisesti hyvin puhtaassa, oleellisesti amorfisessa muodossa. Siten on todettu, että erittäin puhtaalla kefuroksiimi-aksetiililla, joka on oleellisesti amorfisessa muodossa, 5 on suurempi biosaatavuus suun kautta annosteltaessa kuin sen ollessa kiteisessä muodossa, ja että lisäksi kefur-oksiimi-aksetiilin amorfisella muodolla on sopiva kemiallinen stabilisuus varastoitaessa. Näin on huolimatta tunnetusta amorfisen aineen tendenssistä huonompaan kemial-10 liseen stabiilisuuteen kiteiseen materiaaliin verrattuna ja myös hyvin puhtaan amorfisen aineen tunnetusta tendenssistä kiteytyä. Näin ollen poiketen aiemmista kefa-losporiiniyhdisteistä, joita on kehitetty kaupalliseen käyttöön, kefuroksiimi-aksetiili valmistetaan ja käyte-15 tään edullisesti hyvin puhtaassa amorfisessa muodossa mieluummin kuin kiteisessä muodossa.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan kefuroksiimi-aksetiili erittäin puhtaassa, oleellisesti amorfisessa muodossa. Näin valmistettu kefuroksiimi-aksetiili 20 sisältää alle 5 paino-%, edullisesti alle 3 paino-%, epä puhtauksia. Mainitut "epäpuhtaudet" on ymmärrettävä siten, että niihin eivät kuulu kefuroksiimi-aksetiilin keksinnön mukaisessa valmistusprosessissa jäävät liuotin-jäämät. On toivottavaa, että liuotinta jää alle 6 paino-% 25 ja edullisimmin alle 2 paino-%.

Tyypillisiä läsnäolevia epäpuhtauksia ovat kefur-2 oksiimi-aksetiilin ^-isomeerit ja kefuroksiimi-aksetiilin vastaavat E-isomeerit.

Kefuroksiimi-aksetiilissa on asymmetrinen hiili-30 atomi 1-asetoksietyyliryhmän 1-asemassa ja se voi sen vuoksi esiintyä R- ja S-isomeerien ja näiden seosten muodossa. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu amorfinen kefuroksiimi-aksetiili on edullisesti R- ja S-isomeerien-sä seoksen muodossa ja tällaisella seoksella on oleelli-35 sesti parempi liukoisuus verrattuna amorfiseen R-isomee-riin tai amorfiseen S-isomeeriin yksinään. R-isomeerin moolisuhde S-isomeeriin voi olla esimerkiksi välillä 4 76093 3:2 - 2:3 ja edullisia ovat suhteet 1,1:1 - 0,9:1, erityisesti noin 1:1.

Keksinnön mukaisesti valmistetulla kefuroksii-

1% V

mi-aksetiililla on edullisesti E. Λ ,„:ssa metano- 1 cm ' max 5 lissa, korjattuna liuotinpitoisuudella, välillä noin 395 - 415. Lisäksi tällä kefuroksiimi-aksetiililla, jolla R- ja S-isomeerien suhde on välillä 0,9:1 - 1,:1, edullisesti 1:1, on edullisesti (P$arvo dioksaanissa välillä 35 - 41°, jälleen korjattuna liuotinpitoisuudel-10 la. Liitteenä olevien piirrosten kuviot 1 ja 2 ovat keksinnön mukaisesti valmistetun oleellisesti amorfisen ke-furoksiimi-aksetiilin erittäin puhtaiden näytteiden inf-rapuna- ja NMR-spektrit.

Imeytymisen jälkeen kefuroksiimi-aksetiili muut-15 tuu antibioottiseksi emähapoksi kefuroksiimiksi, jolla tiedetään olevan suuri antibakteerinen aktiivisuus lukuisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia organismeja vastaan. Näin ollen kefuroksiimi-aksetiili on hyödyllinen useiden patogeenisten bakteerien aiheuttamien sai-20 rauksien oraalisessa ja reaktaalisessa hoidossa.

Tämän keksinnön mukaisesti edellä kuvattua erittäin puhdasta, oleellisesti amorfista kefuroksiimi-akse-tiilia valmistetaan siten, että valmistetaan kefuroksii-mi-aksetiilin vastaavan isomeerin tai isomeeriseoksen 25 liuos orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuottimien homogeeniseen seokseen tai yhden tai useamman orgaanisen liuottimen ja veden homogeeniseen seokseen, jossa liuoksessa kefuroksiimi-aksetiilin pitoisuus on 1 - 30 pai-no-%, ja oleellisesti amorfinen kefuroksiimi-aksetiili 30 otetaan talteen tästä liuoksesta poistamalla nopeasti liuotin tai liuotinsaostuksella.

Menetelmiin, joita voidaan käyttää oleellisesti amorfisen kefuroksiimi-aksetiilin talteenottamiseen liuoksesta, kuuluvat ne, joissa liuotin poistetaan no-35 peasti liuoksesta, niin että tuote saostuu; ja ne, joissa tuote saostetaan liuoksesta. Tyydyttäviksi havaittuihin menetelmiin kuuluvat spraykuivaus, telakuivaus, liuotinsaostus ja kylmäkuivaus.

5 76093

Kefuroksiimi-aksetiilin liuottimet valitaan käytetyn tekniikan ja olosuhteiden mukaisesti. Sopivia liuottimia, joihin kefuroksiimi-aksetiili voidaan liuottaa ja joista se voidaan ottaa talteen, ovat orgaaniset 5 liuottimet, esimerkiksi ketonit, kuten asetoni; alkoho lit, kuten metanoli tai etanoli, haluttaessa denaturoitu sprii (esim. ISM); asetonitriili; tetrahydrofuraani; dioksaani; esterit, kuten metyyli- tai etyyliasetaatti; klooratut liuottimet, kuten dikloorimetaani tai klorofor-10 mi; ja näiden seokset haluttaessa muiden liuottimien, esim. veden kanssa, mikäli näin saadaan homogeeninen faasi.

Kefuroksiimi-aksetiilin pitoisuus liuottimessa on edullisesti niin korkea kuin mahdollista, jolloin saa-15 daan oleellisesti amorfista tuotetta, ja edullisia pitoisuuksia ovat pitoisuudet, jotka ovat yli 1 paino-%, edullisesti yli 10 paino-%. Kefuroksiimi-aksetiilin maksimi-pitoisuus liuottimessa riippuu käytetystä liuottimesta ja on alle 30 paino-%. Esimerkiksi kefuroksiimi-aksetii-20 Iin pitoisuus asetonissa on sopivasti välillä 10 - 20 paino-%. Liuottimet voidaan haluttaessa lämmittää liukoisuuden ja liuottimen poiston helpottamiseksi.

On havaittu, että kefuroksiimi-aksetiililla on riittävä lämpöstabilisuus spraykuivaukseen ja sen mukai-25 sesti spraykuivaus on edullinen menetelmä talteenotossa. Spraykuivaussysteemejä voidaan ohjata tunnetulla tavalla amorfisen tuotteen saamiseksi, joka on oleellisesti vapaa kiteisestä materiaalista ja vapaa hiukkasmuotoisesta liasta. Spraykuivaussysteemien suljetut piirit, joissa 30 kuivausainetta kierrätetään, ovat erityisen turvallisia ja taloudellisia käytettäviksi keksinnön mukaisen tuotteen saamiseksi.

Kun käytetään spraykuivausta, sopiviin liuottimiin, joihin kefuroksiimi-aksetiili liuotetaan ennen 35 spraykuivausta, kuuluvat orgaaniset liuottimet, esimerkiksi ketonit, kuten asetoni; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli, haluttaessa denaturoidun spriin (esim. ISM) muodossa; asetonitriili; tetrahydrofuraani; esterit, 6 76093 kuten metyyli- tai etyyliasetaatti; klooratut liuottimet, kuten dikloorimetaani tai kloroformi, ja näiden seokset haluttaessa muiden liuottimien, esim. veden kanssa, mikäli näin saadaan homogeeninen faasi.

5 Kuivauskaasu voi olla ilmaa, mutta se ei ole toivottava syttyvien liuottimien kanssa, inerttien kaasujen, kuten typen, argonin ja hiilidioksidin ollessa edullisia tässä tapauksessa. Spraykuivaajän tulevan kaasun sisääntulolämpötila valitaan käytettävän liuottimen 10 mukaisesti, mutta se voi olla esimerkiksi välillä 50 - 140°C, edullisesti 60 - 125°C. Kaasun ulosmenolämpötila riippuu samoin liuottimesta, mutta voi olla esimerkiksi välillä 45 - 100°C, edullisesti 50 - 80°C.

Nopeiden haihdutusmenetelmien käyttö, erityises-15 ti spraykuivauksen käyttö, johtaa myös erityisen helpos ti sopivissa olosuhteissa sellaisten tuotteiden muodostumiseen, joilla on yhdenmukainen partikkelikokojen alue. Spraykuivauksella saatava tuote on onttoina mikropalloi-na, jotka voidaan mukavasti yhdistää farmaseuttisiin 20 koostumuksiin.

Kun käytetään telakuivausta, sopivia liuottimia kefuroksiimi-aksetiilin liuottamiseksi ennen kuivausta ovat esimerkiksi ketonit, kuten asetoni; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli, haluttaessa denaturoidun spriin 25 (esim. IMS) muodossa; asetonitriili; tetrahydrofuraani; dioksaani; esterit, kuten metyyli- tai etyyliasetaatti; klooratut liuottimet, kuten dikloorimetaani tai kloroformi; ja näiden seokset haluttaessa muiden liuottimien, esim. veden kanssa, mikäli näin saadaan homogeeninen faa-30 si.

Käytettäessä yllämainittuja spray- tai telakui-vausmenetelmiä on hyvin edullista, että käytetyn liuottimen kiehumispiste on keksinnön mukaisen tuotteen koagu-loitumispisteen alapuolella käytetyissä olosuhteissa.

35 Yleensä liuottimen kiehumispiste on edullisesti alle 80°C ellei käytetä alipainetta, jolloin voidaan käyttää korkeammissa lämpötiloissa kiehuvia liuottimia.

7 76093 Käytettäessä liuotinsaostusta sopivia liuottimia, joista kefuroksiimi-aksetiili voidaan saostaa, ovat ketonit, kuten asetoni; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli, haluttaessa denaturoidun spriin (esim. IMS) muo-5 dossa; asetonitriili; tetrahydrofuraani; dioksaani; esterit, kuten metyyli- tai etyyliasetaatti; klooratut liuottimet, kuten dikloorimetaani tai kloroformi; ja näiden seokset haluttaessa muiden liuottimien, esim. veden kanssa, mikäli näin saadaan homogeeninen faasi. Saosta-10 minen voidaan suorittaa lisäämällä sopivia määriä ainetta, joka ei ole kefuroksiimi-aksetiilin liuotin. Sopivia ei-liuottimia ovat vesi; alkaanit ja alkaanien, esim. heksaanin tai keskialueen kiehumispisteen omaavan petrolin (esim. 60 - 80°C) seokset; eetterit, kuten isopropyy-15 lieetteri, tai aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni.

Liuottimen ja ei-liuottimen pitäisi olla yhteensopivia, s.o. niiden pitäisi olla ainakin osittain toisiinsa sekoittuvia ja edullisesti täysin toisiinsa se-20 koittuvia. Tyypillisiä liuottimen ja ei-liuottimen kombinaatioita ovat dikloorimetaani/isopropyylieetteri, etyy-liasetaatti/petroli ja asetoni/vesi. Kiinteä aine pitäisi poistaa liuoksesta mahdollisimman nopeasti ja kuivata mahdollisimman nopeasti kiteisen aineen muodostumisen 25 välttämiseksi. Nopean talteenoton apuna voidaan antaa kantajakaasun, esim. ilman, kuplia liuoksen läpi.

Liuotinsaostustekniikkaa voidaan hyödyllisesti käyttää reaktioseokselle, joka jää esteröintireaktiosta, jossa kefuroksiimi-aksetiili on muodostettu, jotta saa-30 täisiin suoraan amorfista kefuroksiimi-aksetiilia. Tämä voidaan suorittaa lisäämällä liuotinta, esim. eetteriä, kuten etyyliasetaattia, reaktioseokseen ja sen jälkeen sopivaa ei-liuotinta, esim. petrolia.

Kun käytetään kylmäkuivausta, sopivia liuottimia 35 kefuroksiimi-aksetiilin liuottamiseksi ennen kuivausta ovay dioksaani ja t-butanoli. Lämpötila, jossa talteenotto voidaan suorittaa, riippuu käytetyn liuottimen jäätymispisteestä, esim. dioksaania käytettäessä talteenotto suoritetaan noin 12°C:n lämpötilassa.

8 76093

Jotta saataisiin kefuroksiimi-aksetiiliesteriä edellä mainituilla menetelmillä erittäin puhtaassa muodossa, on välttämätöntä käyttää lähtöainetta, jonka puhtaus on sopiva, s.o. ainakin yhtä puhdasta kuin lopputuo-5 te. Sellaista lähtöainetta voidaan saada millä tahansa sopivalla menetelmällä, esim. kiteyttämällä.

Liuos, josta kefuroksiimi-aksetiili otetaan talteen, sisältää edullisesti sekä R- että S-isomeerejä seoksena, jolloin tuote saadaan R- ja S-isomeerien seok-10 sena. Yleisesti tuotteen R/S-isomeerisuhde liuoksessa toistuu täsmällisesti lopputuotteessa, joka saadaan esim. spraykuivauksella, ja tätä lopputuotteen isomeerisuhdet-ta voidaan sen mukaisesti kontrolloida haluttaessa säätämällä R/S-isomeerisuhdetta liuoksessa.

15 Lopputuotteessa voi olla läsnä liuotinjäämiä vaihteleviä määriä heti haihdutuksen tai saostuksen jälkeen. Ne voidaan tarvittaessa poistaa jälkikäsittelyllä, esim. tyhjökuivauksella.

Keksinnön mukaisesti valmistettu kefuroksiimi-20 aksetiiliesteri voidaan formuloida oraalista (mukaan lukien bukkaalinen) tai rektaalista annostusta varten.

Yhdistelmät oraalista annostusta varten ovat edullisia, jolloin lisääntynyttä esterin imeytymistä gastro-intestinaaliselta alueelta voidaan hyödyntää. Sel-25 laiset farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimerkiksi tabletteina tai kapseleina, jotka valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden kanssa, kuten sideaineiden, esim. esigela-tioidun maissitärkkelyksen, polyvinyylipyrrolidonin tai 30 hydroksipropyylimetyyliselluloosan kanssa; täyteaineiden, kuten tärkkelyksen, laktoosin, mikrokiteisen selluloosan tai kalsiumfosfaattien kanssa; voiteluaineiden, kuten mag-nesiumstearaatin, hydrattujen kasviöljyjen, talkin piidioksidin, polyetyleeniglykolien kanssa; disintegrointi-35 aineiden, kuten perunatärkkelyksen tai natriumtärkkelyk- sen kanssa; tai kostutusaineiden, kuten natriumlauryyli-sulfaatin kanssa. Virtauksen apuaineita, kuten piidioksidia voidaan myös haluttaessa käyttää.

9 76093

Tabletit voidaan päällystää alalla hyvin tunnettuja menetelmiä käyttäen.

Tableteiksi, kapseleiksi tai rakeiksi sopiva koostumus voidaan valmistaa spraykuivaamalla tai telakui-5 vaarnalla puhtaan amorfisen kefuroksiimi-aksetiilin suspensiota mainituille tableteille, kapseleille tai rakeille sopivien täyteaineiden kanssa.

Nestemäiset valmisteet oraalista annostusta varten voivat olla esimerkiksi liuoksina, siirappeina tai 10 suspensioina, tai ne voivat olla kuivana tuotteena lisättäviksi veteen tai muuhun sopivaan apuaineeseen ennen käyttöä annostukseen nesteenä tai suoraan annostukseen huuhdottaviksi alas vedellä tai muulla sopivalla nesteellä. Sellaisia nestemäisiä valmisteita voidaan valmistaa 15 tavanomaisilla menetelmillä farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden, kuten suspendointiaineiden, esim. sor-bitolisiirapin, metyyliselluloosan tai hydrattujen syötävien rasvojen ja öljyjen, kuten hydratun risiiniöljyn; emulgointi- tai sakeutusaineiden, kuten lesitiinin, alu-20 miinistearaattien tai akaasian; vedettömien apuaineiden, kuten manteliöljyn, fraktioidun kookosöljyn, öljymäisten esterien tai etyylialkoholin; ja antiseptisten aineiden, kuten metyyli- tai butyyli-p-hydroksibentsoaattien tai sorbiinihapon; ja sopivien mauste- ja makeutusaineiden 25 kanssa.

Keksinnön mukaisesti valmistettu kefuroksiimi-aksetiili voidaan formuloida myös rektaalisiin koostumuksiin, kuten peräpuikkoihin tai retentioeneemoihin, jotka sisältävät esim. tavanomaisia peräpuikon pohja-aineita, 30 kuten kookosvoita tai muita glyseridejä.

Koostumukset voivat sisältää 0,1 - 99 % aktiivista aineosaa, sopivasti 30 - 90 % tableteilla ja kapseleilla ja 3 - 50 % nestemäisillä lääkeaineilla. Koostumukset, jotka ovat annosyksikkömuodossa, sisältävät sopivasti 35 50 - 500 mg aktiivista aineosaa. Ihmisten hoitoon tarkoi tetut annokset ovat tyypillisesti alueella 100 - 3000 mg päivässä, esim. 1000 - 1500 mg päivässä aikuisille ja 250 - 1000 mg päivässä lapsille, vaikkakin täsmällinen annos riippuu muun muassa annostuksen taajuudesta.

ίο 7 60 9 3

Kuten edellä on esitetty, GB-patenttijulkaisun 1 571 683 mukaisella menetelmällä saadaan kefuroksiimi-aksetiilista joko puhdas kiteinen muoto tai runsaasti epäpuhtauksia sisältävä amorfinen muoto. Viimeksimainit-5 tu on epäpuhtauksien vuoksi sopimaton farmaseuttisiin tarkoituksiin. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun puhtaan amorfisen kefuroksiimi-aksetiilin ja GB-patentti julkaisusta 1 571 683 tunnettujen kefuroksi.imi-ak-setiilimuotojen välisten erojen selvittämiseksi tutkit-10 tiin julkaisun esimerkissä 1 ja esimerkissä 9 (isomeerit A ja B) valmistettujen tuotteiden sekä keksinnön mukaisesti valmistetun kefuroksiimi-aksetiilin puhtautta HPLC:n, optisen kiertokyvyn ja NMR- ja UV-spektrien avulla. Seu-raavaan taulukkoon I on koottu optisen kiertokyvyn arvot 15 ja UV-spektriarvot.

Taulukko I

C°0r\ e} % 20 Tutkittava aine kohd.λ ____max US 4 267 320 esimerkin 1 tuote +84° (DMSO) 355 (EtOH) esimerkki 9, 25 isomeeri A +53° (DMSO) 414 (EtOH) isomeeri B +11° (DMSO) 422 (EtOH)

Keksinnön mukaisesti valmistettu amorfinen kefuroksiimi-aksetiili +30° (DMSO) 398 (MeOH) 30 +38° (DMSO)

Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistettu amorfinen kefuroksiimi-aksetiili eroaa olen-35 naisesti viitejulkaisun esimerkeissä 1 ja 9 valmistetuista tuotteista.

n 76093

Keksintö perustuu siihen yllättävään havaintoon, että kefuroksiimi-aksetiilin amorfisella muodolla on merkittävästi parempi biosaatavuus ja varastointikestävyys kuin kiteisellä muodolla. Keksintö tehtiin ajankohtana, 5 jolloin alalla yleisesti oltiin sitä mieltä, että β -lak- taamiantibioottien erittäin puhtailla kiteisillä muodoilla on paras ominaisuuksien yhdistelmä, koska niillä oli hyvä varastointikestävyys ja oraalisessa annossa hyvä biosaatavuus. Kaikki kaupallisesti saatavat oraaliseen antoon 10 tarkoitetut /3-laktaamiantibiootit (mm. kefalosporiinit, kefaklor, kefadroksiili, kefaleksiini, kefaloglysiini ja kefradiini, sekä monet penisilliinit) olivat kiteisiä muotoja. Tämä keksintö perustuu siihen, että yllättäen ja vastoin alalla vallitsevia oletuksia, havaittiin, että 15 erittäin puhtaalla amorfisella muodolla itse asiassa oli paras ominaisuuksien yhdistelmä. Sen absorboituminen oraalisessa annossa oli noin 30 % suurempi kuin kiteisen muodon absorboituminen. Tämä on selvästi olennainen parannus biosaatavuuteen.

20 Parantunut kemiallinen varastointistabilisuus käy ilmi tuloksista, jotka saatiin 24 kuukautta kestävissä, jopa 50°C:ssa tehdyissä stabiilisuuskokeissa, jotka on esitetty seuraavassa taulukossa II.

12 76093

Taulukko II

Varastointiolosuhteet HPLC-ana-

Aika, kk Lämpötila, °C Ulkonäkö ρ51ΠΟ"% alkuperäinen luonnonvalk. jauhe 98 -25 valkoinen jauhe 98 31 " " 98 37 luonnonvalk. jauhe 98 50 luonnonvalk. - __kermanvärinen jauhe__98__ -25 valkoinen jauhe 98 4 «H _ huon. lämpö n n _ 3 31 " 98 37 luonnonvalk. jauhe 99 50 luonnonvalk. - __kermanvärinen jauhe__99__ -25 valkoinen jauhe 97 4 " 96 g huon. lämpö luonnonvalk. jauhe 97 31 luonnonvalk. - kermanvärinen jauhe 99 37 h " " 99 _50__kermanvärinen jauhe__96__ -25 valkoinen jauhe 99 4 n n 99 ^2 huon. lämpö luonnonvalk. jauhe 98 31 " " 98 37 " " 97 _50__keltainen jauhe__93__ -25 luonnonvalk. jauhe 100 4 " " 99 huon. lämpö luonnonvalk. - kermanvärinen jauhe 98 31 kermanvärinen jauhe 97 37 kermanvärinen - keltainen jauhe 96 __50__keltainen jauhe__90__ -25 valkoinen jauhe 98 4 " 98 huon. lämpö luonnonvalk. jauhe 98 24 31 luonnonvalk. - kermanvärinen jauhe 98 37 kermanvärinen jauhe 98 50 kermanvärinen - keltainen jauhe 93 13 76093

Kuten taulukosta ilmenee, tuotteella on varsin hyvä stabiilisuus korkeissakin lämpötiloissa, mikä on erityisen yllättävää, kun on kyseessä amorfinen tuote.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikissa 5 näissä esimerkeissä käytetyt kefuroksiimi-aksetiilin lähtöaineet olivat erittäin puhtaassa kiteisessä muodossa. Sellaisia lähtöaineita voidaan saada esimerkiksi menetelmillä, joita on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 571 683, tai vaihtoehtoisesti niitä voidaan valmistaa kiteyttä-10 mällä erittäin puhdasta kefuroksiimi-aksetiilia orgaanisesta liuottimesta, esimerkiksi esteristä, kuten etyyliasetaatista, seoksena eetterin, kuten isopropyylieetterin, tai aromaattisen hiilivedyn, kuten tolueenin, tai alkoholin vesiliuoksen, kuten teollisen denaturoidun spriin, 15 kanssa. Kiteytys voidaan suorittaa edullisesti 10 - 30°C:n lämpötilassa.

Erittäin puhdasta natriumkefuroksiimia, jota voidaan käyttää lähtöaineena esteröintiprosessiin, voidaan mm. saada (6R,7R)-3-hydroksimetyyli-7-^Tz)-2-(fur-2-yyli)-20 2-metoksi-iminoasetamid^)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon reaktiolla kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa alkyyli-asetaatin ollessa liuottimena -25 - +10°C:n lämpötilassa, ja sen jälkeen seuraavalla hydrolyysillä in situ 10 -30°C:n lämpötilassa, ja kiteytyksellä lisäten natrium-2-25 etyyliheksanoaattia asetonissa tai metyyliasetaatissa.

Näiden valmistusta kuvataan seuraavissa preparoinneissa. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

Preparointi 1

Kefuroksiimi-natrium 30 Kloorisulfonyyli-isosyanaattia (226 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli trietyyliamiinia (10 ml) metyyliasetaatissa (3,8 1). Saatu liuos jäähdytettiin -15°C:seen, ja suspensiota, jossa oli (6R,7R)-3-hydroksimetyyli-7-^(Z)-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3-eemi-35 4-karboksyylihappoa (763 g) metyyliasetaatissa (2,3 1) jäähdytettynä -15°C:seen, lisättiin 10 min aikana. Saatu kiinteä aine huuhdottiin metyyliasetaatilla (700 ml). Seosta sekoitettiin -5°C:ssa 30 min ja kirkas liuos saa- 14 76093 tiin 10 min kuluttua. Vettä (1,2 1) lisättiin nopeasti 18°C:ssa reaktioseokseen, jolloin lämpötila nousi nopeasti 10°C:seen ja sitten hitaasti 17°C:seen. Seosta sekoitettiin 60 min 15°C:ssa, jolloin saatiin paksu valkoinen 5 suspensio. Metyyliasetaattia (3,6 1) lisättiin, minkä jälkeen lisättiin tasaisesti natriumhydroksidin (288 g) vesiliuosta (5,2 1). Tällöin saatiin kirkas kaksifaasinen seos 26°C:ssa; pH 2,35. Kerrokset erotettiin ja ylempää, orgaanista kerrosta pestiin natriumkloridin (600 g) vesi-10 liuoksella (2 1). Kahta vesipitoista kerrosta pestiin sitten metyyliasetaatilla (2 1). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, sekoitettiin Norit SX Plus-hiilen kanssa (76 g) 30 min, ja suodatettiin Hyflo Supercel-kerroksen läpi ja kerros pestiin metyyliasetaatilla (1,5 1). Suodos 15 ja pesu yhdistettiin ja niitä sekoitettiin 20°C:ssa, ja liuosta, jossa oli natrium-2-etyyliheksanoaattia (338 g) metyyliasetaatin (2 1) ja veden (40 ml) seoksessa, lisättiin 20 min aikana, jolloin saatiin valkoista suspensiota, jonka pH oli 5,5. Tätä suspensiota sekoitettiin 10 min ja 20 suodatettiin, ja sakkaa pestiin metyyliasetaatilla (5x11). Imettiin kuivaksi ja kuivattiin 30°C:ssa vakuu-missa 24 tuntia, jolloin saatiin kefuroksiimi-natriumia (851,9 g); +60° (c 0,5; 0,1 M, pH 4,5 puskuri); ^•max 273 nm <E1 cm ' epäpuhtaudet HPLC:llä 25 2,0%.

Preparointi 2

Kiteinen kefuroksiimi-aksetiili (RS)-1-asetoksietyylibromidia (12,5 g) lisättiin sekoittaen seokseen, jossa oli natriumkefuroksiimia (20 g) 30 dimetyyliasetamidissa (110 ml), 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin l°C;ssa 90 min ja kaliumkarbonaattia lisättiin (0,5 g). Sekoittamista jatkettiin vielä 2 tuntia 1 - 3°C:ssa, jolloin reaktioseos lisättiin nopeasti sekoittaen seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (200 ml) ja 35 natriumbikarbonaatin vesiliuosta 3 % (200 ml) ylimääräi sen 1-asetoksietyylibromidin tuhoamiseksi. Tunnin kulut- 2 tua orgaaninenkerros (1,5 % A. "isomeeriä HPLC:n mukaan) erotettiin, pestiin N-vetykloridihapolla (100 ml) ja nat- is 76093 riumkloridin 20-%:isella vesiliuoksella, jossa oli 2 % natriumbikarbonaattia (30 ml). Kaikki 3 vesipitoista kerrosta pestiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistettyjä orgaanisia uutteita sekoitettiin 30 min hiilen 5 kanssa (Norit SX Plus; 2 g), suodatettiin piimaakerrok- sen läpi, joka pestiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin vakuumissa 150 g:ksi ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa tunnin ajan, kunnes kiteytyminen oli hyvin alkanut. Di-isopropyy-10 lieetteriä (250 ml) lisättiin 45 min aikana kiteytyksen loppuunsaattamiseksi ja sekoitusta jatkettiin vielä tunti. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin di-isoprop-yylieetteri/etyyliasetaatilla (2:1; 150 ml) ja kuivattiin viikonlopun ajan vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saatiin ki-15 teistä kefuroksiimi-aksetiilia (19,3 g). Liuotinpitoisuus (GLC) 0,2 % m/m. Epäpuhtaudet HPLC:lla 1,8 %. Isomeeri-suhde (HPLC) 1,09:1, D +37° (1 % dioksaanissa); (278 mm, MeOH) 389.

Kefuroksiimin 1-asetoksietyyliesterin erilliset 20 R- ja S-isomeerit merkitään mukavuuden vuoksi kirjaimilla A ja B, ja näitä kirjaimia käytetään merkitsemään vastaavia isomeerejä kuin GB-patenttijulkaisussa 1 571 683. Isomeerien A ja B identiteettejä ei ole määrätty. Seuraavis-sa esimerkeissä annetut isomeerisuhteet on ilmaistu suh-25 teenä A:B. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

E1 cm:lle ja (POD!lie annettuja arvoja ei ole korjattu liuotinpitoisuudella.

Esimerkki 1

Kefuroksiimi-aksetiilin R- ja S-isomeerien 10 % 30 (m/v) liuosta pantiin Niro Mobile Minor Drier'in (Niro, Kööpenhamina, Tanska) läpi, käyttäen kuivauskaasuna ilmaa ja pyörivää sumutinta nopeudella 35000 kierr./min. Kaasun sisäänmeno- ja ulostulolämpötilat olivat 124°C ja 70°C vastaavasti. Saatiin talteen 75 % m/m spraykuivattua 35 tuotetta. Mikroskooppinen ulkonäkö oli tyypillinen spray-kuivatulle tuotteelle (onttoja palloja). Analyysi HPLC:llä oli 97 % m/m, ja epäpuhtaudet HPLC:llä 2,0 % m/m, kumpikin laskettu kuivaksi lasketusta tuotteesta mitatusta ie 76093 liuotinpitoisuudesta 0,15 % m/m (GLC) ja vesipitoisuudesta 0,8 i m/m (Karl Fischer). Isomeerisuhde oli 1,04:1 (HPLC). Infrapunaspektri (Nujol) λ. 3480 - 3210 (NH, max NH2 kompleksi), 1782 ( -laktaami), 1760 (asetaatti), 5 1720 (4-esteriryhmä), 1720 ja 1594 (karbamaatti) ja 1676 ja 1534 cm ^ (7-amidi) ; (P0-q +38° (dioksaani) ; 398 (MeOH). Jauheröntgenanalyysi halkaisijaltaan 0,3 mm:n kapillaarissa Debye-Scherrer-menetelmällä kameralla, jonka halkaisija oli 114,6 mm, 3 tunnin säteilytyksellä CuKCfc-10 säteilyä antoi yksinkertaisen renkaan (ei kiteitä, mikä vahvisti tuotteen amorfisen luonteen).

Esimerkki 2

Kefuroksiimi-aksetiilin R- ja S-isomeerien seosta (20,25 g) liuotettiin asetoniin (200 ml) ympäristön 15 lämpötilassa. Liuos selkeytettiin lasisintterin läpi ja pumpattiin kaksinesteisen suihkuttimen läpi käyttäen suih- 2 kutusaineena typpeä 1 kg/cm paineessa, Mini Spray HO-spraykuivauslaitteen lasiseen kuivauskammioon käyttäen sunnilleen 50:50 ilman ja typen seosta kuivauskaasuna.

O

20 Kaasun sisäänmeno- ja ulostulolämpötilat olivat 75 C ja 55°C vastaavasti. Saatiin talteen 14,1 g (70,5 %) amorfista ainetta, jossa oli 1,1 % m/m asetonia (GLC). Epäpuhtaudet (HPLC:lla) 1,7 % m/m sisältäen 0,2 % m/m kef-2-eemiyhdistettä. Isomeerisuhde 1,03:1. \? (Nujol) saman-25 lainen kuin kuviossa 1 on esitetty. (CX^7D +35° (dioksaani) ; E?· % 386 (MeOH) .

1 cm

Esimerkki 3 15 % kefuroksiimi-aksetiilin asetoniliuosta (noin 1:1 R- ja S-isomeerien seos) pantiin suljettukiertoisen 30 spraykuivaimen läpi käyttäen kierrätyskaasuna typpeä ja pyörivää suihkutinta, joka pyöri nopeudella 24000 kierr./ min. Kaasun sisäänmeno- ja ulostulolämpötilat olivat 105°C ja 70°C vastaavasti. Kierrätyskaasu jäähdytettiin haihtuneen asetonin suurimman osan poistamiseksi. Amorfi-35 sen tuotteen saanto oli 90 %; asetonipitoisuus 1,0 % m/m (GLC); vesi 0,7 % m/m (Karl Fischer); epäpuhtausaste (HPLC:llä) 1,3 % m/m. Infrapuna (Nujol) (KBr-levyt) ja NMR-spektri (DMSO-dg) esitetään kuvioissa 1 ja 2 vastaa- 17 76093 taavasti. +38° (dioksaani) ; E, * 398 (MeOH) .

k. ^ d 1 cm

Esimerkit 4-17

Esimerkit 4-17, jotka kuvaavat amorfisen kefur-oksiimi-aksetiilin valmistusta on esitetty seuraavassa 5 taulukossa. Näissä esimerkeissä käytetty menetelmä oli samanlainen kuin esimerkissä 2. Tuotteiden Nujol-infra-punaspektri oli samanlainen kuin kuviossa 1 on esitetty.

Esim. Sisäänmeno- Ulostulo- 10 n:o Liuotin lämpötila lämpötila

___°C

4 asetoni/vesi 62 55 5 teollinen denaturoitu sprii 80 70 6 asetonitriili 72 63 15 7 tetrahydrofuraani 75 65 8 metyyliasetaatti 63 55 9 kloroformi (vedellä kyllästetty) 64 58 10 asetoni/vesi 70 50 20 11 etyyliasetaatti/vesi 72 64 12 metyyliasetaatti/vesi 64 57 13 metanoli/vesi 67 - 70 55 - 59 14 metanoli/asetoni 63 54 15 etanoli/asetoni 83 65 25 16 asetoni/metyyliasetaatti 63 54 17 asetoni 85-90 75

Esim. Tuotteen Epäpuhtaudet (pOD Ei % n:o isomeeri- (% m/m) . .. ...

30 _suhde_(dioksaani) (MeOH) 4 1,05:1 1,8 +35° 390 5 1,05:1 1,9 +36° 386 6 1,00:1 1,6 +35° 389 7 1,04:1 2,0 +34° 384 35 8 0,94:1 1,3 +35° 387 9 1,02:1 1,5 10 1,05:1 1,2 11 1,02:1 1,4 12 0,98:1 1,2 40 13 1,04:1 1,9 14 1,03:1 1,4 15 1,02:1 1,6 16 1,02:1 1,6 17 puhdas B 0,9 +9° 387 ie 76093

Esimerkki 18

Liuosta, jossa oli puhdistettua kiteistä kefurok-siimi-l-asetoksietyyliesteriä (isomeeri A) (77 g) asetonissa (1,8 1) 45°C:ssa, spraykuivattiin kuten esimerkis- 5 sä 2, kaksinesteisen suihkusuuttimen läpi typen avulla 2 typen paineessa 0,5 kg/cm . Kaasun sisäänmenolämpötila oli 85 - 90°C ja ulostulolömpötila n. 75°C. Tuotteen (39 g) asetonipitoisuus oli 0,15 % m/m ja epäpuhtaudet HPLCrllä 2,8 % m/m. Infrapunaspektri (Nujol) vahvisti tuot-10 teen amorfisen luonteen. Jauheröntgenanalyysi antoi muutamia heikkoja viivoja, mikä voi olla merkkinä muutamien kiteiden läsnäolosta. (&)D +64° (dioksaani; 386 (MeOH).

Esimerkki 19 15 Kefuroksiimi-aksetiilin R- ja S-isomeerien seos ta (10 g) liuotettiin kuumaan asetoniin (70 ml) ja haihdutettiin vakuumissa vaahdoksi. Tämä rikottiin ja kuivattiin yön yli vakuumissa 40°C:ssa, jolloin saatiin 9,8 g kefuroksiimi-aksetiilia, joka osoitettiin IR:llä (Nujol) (joka 20 oli samanlainen kuin kuviossa 1 esitetty) ja mikroskooppisella tutkimuksella amorfiseksi. Asetonipitoisuus (GLC) oli 2,9 %. Epäpuhtaudet HPLCrllä olivat 3,4 % m/m ja iso-meerisuhde 1,14:1.

Yllä olevaa menetelmää noudattamalla saatiin puh-25 dasta amorfista kefuroksiimi-aksetiilia myös käyttäen liuottimina IMS:a, metanolia ja etyyliasetaattia.

Esimerkki 20

Kefuroksiimi-aksetiilin (5 g) R- ja S-isomeerejä n. 1:1-seoksessa liuotettiin kiehuvaan etyyliasetaattiin 30 (200 ml) ja konsentroitiin ilmakehän paineessa 70 ml:ksi.

Liuos pidettiin kuumana, ja se lisättiin 27 min aikana ti-poittain,nopeasti sekoittaen petrolieetteriin (kp. 60 -80°C; 560 ml), jota pidettiin alle 3°C:ssa. Lisäyksen jälkeen suspensiota sekoitettiin vielä 10 min, suodatettiin, 35 pestiin petrolieetterillä (kp. 60 - 80°C) ja kuivattiin yön yli vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saatiin 4,5 g amorfista kefuroksiimi-aksetiilia. Liuotinpitoisuus (GLC) oli „ 76093 0,25 % m/m; /QW_, +39° (1 % dioksaanissa) ; E, * 388 ^ s d i cm (MeOH). Mikroskooppinen tutkimus vahvisti tuotteen amorfisen luonteen.

Esimerkki 21 5 Kefuroksiimi-aksetiilin R- ja S-isomeerien noin l:l-seosta (6 g) liuotettiin kiehuvaan dikloorimetaaniin (240 ml), annettiin jäähtyä ja suodatettiin. Suodos tislattiin 55 ml:n tilavuuteen ilmakehän paineessa ja lisättiin tipoittain 42 min aikana di-isopropyylieetteriin, 10 sekoittaen nopeasti (195 ml; jäähdytetty alle 3°C:seen). Lisäyksen jälkeen suspensiota sekoitettiin vielä 15 min, suodatettiin, pestiin di-isopropyylieetterillä (100 ml) ja kuivattiin yön yli vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saatiin 5,5 g amorfista kefuroksiimi-aksetiilia. Mikroskoop-15 pinen tutkimus osoitti kiteistä materiaalia olevan alle 1 %. d +36° (1 % dioksaani); e| ^ 387 (MeOH); liuo- tinpitoisuus (GLC) 1 %.

Esimerkki 22

Kylmää vettä syötettiin nopeudella 750 ml/min 5 20 litran muoviseen dekantterilasiin, jossa oli vaakasuora aukko juuri yläreunan alapuolella. Vettä sekoitettiin jatkuvasti siipisekoittimella (600 kierr./min) ja samalla typen annettiin kuplia sisään nopeudella 12 1/min. Kefuroksiimi-aksetiilin R- ja S-isomeerien seosta (200 g) liuo-25 tettuna lämpimään (45°C) asetonin (600 ml) ja veden (66 ml) seokseen, lisättiin sitten peristalttisen pumpun avulla vakionopeudella 13 min aikana veden pyörteeseen. Saostunut amorfinen kefuroksiimi kulkeutui vaakasuoran aukon kautta vaahtona ja otettiin talteen. Amorfinen ke-30 furoksiimi-aksetiilituote otettiin talteen välittömästi ja kuivattiin vakiopainoon vakuumissa 55°C:ssa; saanto 170 g. Liuotinpitoisuus (GLC) <0,1 % m/m; epäpuhtaudet HPLC:llä 1,8 %. Isomeerisuhde oli 1,14:1. (JXJ_ +40° (1% 1 % ^ ^ u dioksaani); E^ 395 (MeOH). Röntgenkristallografia 35 osoitti tuotteen olevan oleellisesti amorfista, joukossa pieni määrä kiteistä ainetta.

20 7 6 0 9 3

Esimerkki 23

Kefuroksiimi-aksetiilin R- ja S-isomeerien noin l:l-seosta (100 g) liuotettiin sekoittamalla asetoniin (1 1) ja lämmitettiin 40°C:seen. Kuivaajan telat oli läm-5 mitetty 75°C:seen, höyryä (2 bar'in paine) pantiin vaip paan ja laitteeseen vedettiin 77 nun:n vakuumi. Käyttäen telan nopeutta 1,75 kierr./min valmistettua kefuroksiimi-aksetiililiuosta imettiin sisään nopeudella n. 200 ml/min. Tuote kaavittiin teloilta ja saatiin talteen 94 % m/m.

10 Epäpuhtaudet (HPLC) olivat 1,1 % m/m; liuotinpitoisuus (GLC) oli 1,6 % m/m. Röntgenkristallografia ja infrapuna (Nujol) osoittivat, että tuote oli amorfista. Nujol-inf-rapunaspektri oli samanlainen kuin kuviossa 1 on esitetty.

Esimerkki 24 15 Kefuroksiimi-aksetiilin R- ja S-isomeerien noin l:l-seoksen (10 g) dioksaaniliuos (100 ml) kylmäkuivat-tiin, jolloin saatiin tuotetta (10,7 g), joka sisälsi di-oksaania 5,5 % m/m, kun se oli ajettu 40 meshin seulan läpi ja kuivattu uunissa vakuumissa 50°C:ssa 20 tuntia.

20 Infrapunaspektri (Nujol) oli samanlainen kuin kuviossa 1. Infrapunaspektri ja mikroskooppinen tarkastelu vahvistivat tuotteen amorfisen luonteen. ^0+37° (1 % diok- saanissa) ; E?" * 388 (MeOH) .

1 cm

Esimerkki 25 25 Liete, jossa oli natriumkefuroksimiinia (20 g) dimetyyliasetamidissa (100 ml), jäähdytettiin 14°C:seen ja (RS)-1-asetoksietyylibromidia (10 ml) lisättiin. Seosta sekoitettiin 14°C:ssa 45 min ja sen jälkeen lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,5 g). Kun sekoitusta oli 30 jatkettu vielä 45 min, etyyliasetaattia (200 ml) ja 3-%:ista natriumbikarbonaattiliuosta (200 ml) lisättiin. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa tunti ja kahden faasin annettiin erottua. Vesipitoinen kerros pestiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja kaksi orgaanista kerrosta 35 pestiin sitten peräkkäin M-vetykloridihapolla (100 ml) ja 20-%:isella natriumkloridiliuoksella (30 ml). Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia sekoitettiin hiilen kanssa (2 g) 30 min ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin vakuumissa 176 ml:ksi. Vettä (1,9 ml) lisättiin konsentraattiin, 21 76093 joka vietiin sekoittaen 60 - 80°C:iseen petroliin (1,761) 15 min aikana. Saostunut tuote suodatettiin pois ja pestiin petrolin (105 ml) ja etyyliasetaatin (12 ml) seoksella ja sen jälkeen petrolilla (118 ml). Kuivattiin 5 40°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin kefuroksiimi-akse- tiilia 17,9 g. Liuottimet (GLC): etyyliasetaatti 1,6 %, petroli 1,5 %; epäpuhtaudet HPLC:llä 4,1 % m/m; isomeeri-1 % suhde 1,06:1; E^ cro 364 (MeOH). Infrapunaspektri (Nujol) oli tyypillinen amorfiselle materiaalille.

10 Esimerkki 26

Asetonia (2000 ml), vettä (324 ml) ja IMS (36 ml) lisättiin sekoittaen pulloon ja sen jälkeen lisättiin ke-furoksiimi-aksetiilin R- ja S-isomeerien noin l:l-seosta (600 g). Pullon sisältö lämmitettiin 42°C:seen ja sekoi- 15 tettiin, kunnes kiinteä aine liukeni. Juuri ennen käyttöä liuos jäähdytettiin 20°C:seen.

Vettä (2000 ml) lisättiin saostusastiaan ja sekoitettiin nopeudella 800 kierr./min. Typpeä syötettiin liuokseen siipirattaan aiheuttaman pyörteen keskelle no-20 peudella 10 1/min. Vettä (850 ml/min) ja kefuroksiimi-ak-setiililiuosta (115 ml/min) lisättiin samanaikaisesti saostimen turbulenttiin vyöhykkeeseen. Saostimen ylivir-taus johdettiin 125 mikromeshin seulalle, jolle jäi saostunut tuote ilmastetun lietteen muodossa, ja kirkkaat 25 nesteet menivät läpi poisheitettäviksi.

Seulalle kerätty saostunut tuote siirrettiin suodattimeen, jolla oli suodatinpaperi, veden poiston jatkamiseksi. Tuotetta, josta vesi oli poistettu, kuivattiin vakuumissa 45°C:ssa, kunnes kosteuspitoisuus laski alle 30 1 %:n, jolloin saatiin 410 g kefuroksiimi-aksetiilia.

Infrapunaspektri (Nujol) vahvisti tuotteen oleellisesti amorfisen luonteen.

Claims

22 7 6 0 9 3

1. Menetelmä (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-(\z)-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7kef-3-eemi- 5 4-karboksyylihapon 1-asetoksietyyliesterin eli kefurok- siimi-aksetiilin oleellisesti amorfisen ja alle 5 paino-% epäpuhtauksia sisältävän, R- tai S-isomeerinä tai R- ja S-isomeerien seoksena olevan muodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan kefuroksiimi-10 aksetiilin vastaavan isomeerin tai isomeeriseoksen liuos orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuottimien homogeeniseen seokseen tai yhden tai useamman orgaanisen liuottimen ja veden homogeeniseen seokseen, jossa liuoksessa kefuroksiimi-aksetiilin pitoisuus on 1 - 30 paino-%, 15 ja oleellisesti amorfinen kefuroksiimi-aksetiili otetaan talteen tästä liuoksesta poistamalla nopeasti liuotin tai liuotinsaostuksella.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos sisältää orgaanista 20 liuotinta, joka on valittu ketoneista, alkoholeista, ase-tonitriilistä, tetrahydrofuraanista, dioksaanista, estereistä, klooratuista liuottimista, vähintään kahden edellä mainitun liuottimen homogeenisista seoksista ja vähintään yhden edellä mainitun liuottimen ja veden homogeeni-25 sista seoksista.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että esterin konsentraatio liuoksessa ennen talteenottoa on vähintään 10 paino-%.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on R- ja S-isomeerien seos, jossa R- ja S-isomeerien suhde on välillä 0,9:1 - 1,1:1.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että talteenotto 35 suoritetaan spraykuivauksella.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että spraykuivaus tapahtuu iner-tin kuivauskaasun läsnäollessa. 23 7 6 0 9 3

7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotteella on yhdenmukainen partikkelikokojakauma ja se on onttojen mikropal-lojen muodossa.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että talteenotto suoritetaan telakuivauksella.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että talteenotto 10 suoritetaan kylmäkuivaamalla. 24 76093