SK403191A3

SK403191A3 - 1-acetoxyethylester of cefuroxim, method of its production and pharmaceutical agents containing it

Info

Publication number: SK403191A3
Application number: SK4031-91A
Authority: SK
Inventors: Harold A Crisp; John C Clayton; Leonard G Elliott; Edward Mckenzie Wilson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-07-30
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 1995-07-11
Also published as: ZA835579B; DK164507B; EP0107276B1; CY1434A; DE3374010D1; DK68392D0; CZ403191A3; SE8304208D0; FR2531087A1; DE3327449A1; PL243228A1; EP0107276A2; YU44680B; KR840005454A; FI832757A0; IE831804L; GB2127401A; JPH0730084B2; SG26088G; CH657134A5

Description

Oblasť techniky

I imor fné3 f ornráíL· 1-acetoxyetylesteru cefuroximu (axetil cefuroxímu), spôsob. jeho prípravy a prípravk./. , ktoré ho obsahuj-é/h ktoré sú určené na liečebné použitie.

Doterajší stav techniky

Látka kyselina (6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur -2-yl)-2-metoxy iminoacetamido]cef-3-em-4-karboxylová a má schválený názov cefuroxím. Je to veľmi účinné širokospektrálne antibiotikum pôsobiace proti gram-pozitívnym i gram negatívnym mikroorganizmom. Táto vlastnosť je posilnená tým, že látka má vysokú stabilitu vzhľadom k β-laktamázam produkovaným gram-pozitívnymi i gram-negatívnymi mikroorganizmami. Je veľmi dobre tolerovaná a preto široko používaná v klinickej praxi. Cefuroxím a jeho soli sú zásadne používané v injekčnej forme, pretože sa zle vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu a tým dosahujú veľmi nízke hladiny v sére a v moči. Je teda potrebná taká forma cefuroxímu, ktorá by bola vstrebateľná z gastrointestinálneho traktu po perorálnom podaní.

Zistilo sa, že prijateľná forma esterifikácie karboxylových skupín cefuroxímu zlepšuje jeho vstrebávanie. Prítomnosť takýchto skupín vedie k významnej absorpcii látky z gastrointestinálneho traktu, kde hneď potom dochádza k hydro’lýze esterifikovaných skupín pomocou enzýmov prítomných ako v sére, tak v tkanivách tela a vzniká tak antibiotický aktívna materská kyselina. Ester musí vykazovať určité vlastnosti, aby mohol byť účinný pri perorálnom podaní. Musí byť dostatočne stabilný, aby dosiahol miesto absorpcie bez toho, aby došlo k významnej degradácii, musí byť dostatočne absorbovaný po dosiahnutí vhodného miesta a musí byť dosta-

točne citlivý na hydrolýzu systémovými esterázami, aby materská kyselina bola uvoľnená dostatočne rýchlo po absorpcii. Britský patentový spis č. 1571683 opisuje a nárokuje rad esterov cefuroxímu, ktoré majú žiadúce vlastnosti pre prípadne použitie ako perorálne podávané antibiotikum.

Je dôležité, aby cefalosporínové látky určené na perorálne podávanie boli v takej forme, ktorá im umožňuje vysokú biologickú dostupnosť, takže množstvo antibiotika v krvnom riečišti je čo najvyššie a množstvo antibiotika, ktoré zostáva v gastrointestinálnom trakte je čo najmenšie. Akékoľvek antibiotikum, ktoré nie je vstrebané je terapeuticky neúčinné a naviac jeho prítomnosť v gastrointestinálnom trakte môže viesť k vedľajším príznakom. Existujú ešte ďalšie faktory, ktoré sú dôležité, napríklad je nevyhnutné, aby boli cefalosporínové látky v podstate v čistej forme, ktorá je stabilná pre skladovanie. V zásade bolo zistené, že cefalosporínové látky majú najlepšie vyvážené vlastnosti, ak sú v čistej kryštalickej forme. V tomto prípade mal materiál dobrú stabilitu pri skladovaní a tiež vysokú biologickú dostupnosť po podaní.

Zo všetkých esterov opísaných v Britskom patentovom spise č. 1571683 sa zdal axetil cefuroxímu ako najzaujímavejší. Spôsob prípravy hore uvedeného esteru opisuje Britský patentový spis č. 1571683, kde bol docielený materiál v podobe buď amorfnej, alebo v čistej kryštalickej forme.

Podstata vynálezu

Na základe skúseností v oblasti cefalosporínov, bola pripravená na komerčný vývoj prvá forma axetil cefuroxím v čistej kryštalickej podobe. Prekvapivé bolo zistenie, že čistý kryštalický axetil cefuroxím nevykazuje vlastnosti v optimálnej rovnováhe vzhľadom ku komerčnému použitiu a v rozpore s predchádzajúcimi skúsenosťami v oblasti cefalosporínov sa javila ako výhodnejšia amorfná forma s vysokou čistotou. Bolo zistené, že táto forma má vyššiu biologickú dostupnosť po perorálnom podaní v porovnaní s kryštalickou

-3 formou a naviac je amorfná forma axetil cefuroxímu chemicky oveľa stabilnejšia pri skladovaní. Je to tiež v rozpore so všeobecne známym sklonom amorfného materiálu k nižšej stabilite a tendencii ku kryštalizácii. Preto na rozdiel od predchádzajúcich cefalosporínových látok, bola uprednostnená na použitie vysoko čistá amorfná forma pred formou kryštalickou .

Vo vynáleze bol použitý axetil cefuroxím v amorfnej forme a obsahoval menej ako 5 % hmôt nečistoty.

Axetil cefuroxím použitý vo vynáleze obsahoval 5 % hmôt, , alebo skôr 3 % hmot„ prímesi. Označenie prímes sa v tomto prípade nevzťahuje na reziduálne rozpúšťadlá, ktoré prípadne zostali po procese prípravy. Akékoľvek reziduálne rozpúšťadlo bolo prítomné v množstve 6 % hmôt; ., väčšinou však v menej ako 2 % hmôt,

Charakteristické nečistoty, ktoré boli prítomné zahrňovali Δ. 2 - izoméry axetil cefuroxímu a zodpovedajúce E-izoméry.

Axetil cefuroxím' použitý vo vynáleze neobsahoval žiadny kryštalický materiál.

Pretože axetil cefuroxím má jeden asymetrický uhlík v polohe 1 pri 1-acetoxyetylovej skupine, môže existovať v podobe dvoch izomérov R a S. Amorfná forma axetil cefuroxímového esteru, ktorý bol použitý vo vynáleze obsahovala zmes obidvoch izomérov, čo viedlo k podstatnému zlepšeniu rozpustnosti v porovnaní s rozpustnosťou amorfného R alebo S izoméru samotného. Molárny pomer R a S izoméru bol v roz-. sahu od 3:2 až po 2:3, kde pomer mohol byť 1,1:1 až 0,9:1, optimálne okolo 1:1.

Axetil cefuroxím použitý vo vynáleze mal E£^i^/pri jeho vlnovej dĺžke maxima v metanole a po úprave na akékoľvek rozpúšťadlo rozsah od 395 do 415. Naviac axetil cefuroxím , ktorý mal pomer R a S izomérov od 0,9:1 do 1,1:1, najlepšie 1:1, mal žiadanú [aj^ hodnotu v dioxáne okolo +35° až +41° prepočítané na obsah akéhokoľvek rozpúšťadla. Krivka na obrázku 1 ukazuje infračervené spektrum a krivka na obrázku 2 spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie použitého amor-

fného a vysoko čistého axetil cefuroxímu.

Po absorpcii sa axetil cefuroxím mení na materskú kyselinu ·., o ktorej je známe, že má vysokú antibakteriálnu aktivitu proti širokému spektru gram-pozitivnych a gram-negatívnych organizmov. Axetil cefuroxím je preto veľmi vhodný na liečbu perorálne alebo rektálne rôznych chorôb alebo infekcií spôsobených patogénnymi baktériami.

Axetil cefuroxím r z bol pripravený nasledujúcim spôsobom. Roztok axetil cefuroxímu v organickom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, alebo homogénny roztok organických rozpúšťadiel s vodou sa vysušoval, alebo pOt-C'·. c4^;íZL··' ... t. a tak bola získaná amorfná forma axetil cefuroxímu vysokej čistoty, kde konečná látka obsahovala menej ako 5 % hmotnosti prímesí, ako boli definované vyššie.

Spôsoby použité na získanie amorfnej formy axetil cefuroximu z roztoku boli dvojakého druhu. Buď bolo rozpúšťadlo rýchlo odstránené roztoku a konečná látka bola v podobe usadeniny, alebo bola výsledná látka vyzrážaná z roztoku. Ako vhodné sa ukázali tieto postupy: sušenie rozprašovaním, sušenie vo valcovom mlyne, roztoková precipitácia a lyofilizácia.

Podľa zvolenej techniky a podmienok boli použité _ ........ λ. · . . ’. 'Víhodné rozpúšťadlá, z ktorých bolo možné znovu získať axetil cefuroxím, BoliVnapríklad organické rozpúšťadla, óí/Z/'J ketóny (napríklad acetón);

alkohol (napríklad metanol alebo etanol)., fví^!- 1'

CcfCčT'i&cq £(/&' ; acetonitril; tetrahydrof urán; dioxán; estery (napríklad metyl alebo etyl acetát); chlórované rozpúšťadla (napríklad dichlórmetán alebo chloroform) a ich zmesi, prípadne aj s inými rozpúšťadlami ako je voda, s ktorou tvoria homogénnu fázu.

Je žiadúce, aby koncentrácia axetil cefuroxímu v roztoku bola čo najvyššia a bola porovnateľná s amorfným produktom, ktorý bol získaný. Vhodná koncentrácia bola väčšia ako 1 % hmotnostné, vhodnejšia bola nad 10 % hmotnostných. Maximálna koncentrácia axetil cefuroxímu závisela na použitom rozpúšťadle, ale všeobecne nepresiahla 30 % hmotnostných.

Napríklad koncentrácia axetil cefuroxímu v acetóne bola v rozsahu 10 až 20 % hmotnostných. Na zlepšenie rozpustnosti alebo na odstránenie rozpúšťadla bolo možné roztok zahriať.

Všeobecne možno povedať, že axetil cefuroxím má dostatočnú tepelnú stabilitu, aby odolal sušeniu rozprašovaním a v súlade s tým je sušenie rozprašovaním vhodný^postup na získanie ·r/ý'. Sústava na sušenie rozprašovaním môže byť Jc-riadená tak, aby ^7?/-/úí/bol v zásade bez kryštalickej látky a kontaminujúcich častíc. Uzatvorený okruh sústavy na sušenie rozprašovaním, v ktorom sušiace médium malo možnosť recirkulácie, sa ukázal ako zvlášť bezpečný a úsporný,;

V prípade použitia metódy sušenia rozprašovaním sa ukázali ako vhodné nasledujúce rozpúšťadlá: ketóny, napríklad acetón; alkoholy, napríklad metanol alebo etanoly ýt-xz

4l^cEU? ¹

; acetonitril;

tetrahydrofurán; estery, naprí-

klad metyl alebo etyl acetát; chlórované klad dichlórmetán alebo chloroform a ich potreby tiež zmesi s inými rozpúšťadlami, pokiaľ vytvárali homogénne fázy.

Ako sušiaci plyn bolo možné použiť o horľavé rozpúšťadlá. V takých prípadoch boli argón sušení rozpúšťadla naprízmesi a v prípade napríklad s vodou, vzduch, pokiaľ sa nej ednalo vhodnejšie inertné plyny ako dusík, tý. Teplota prívodného plynu zvolená podľa rozpúšťadla, najlepšie 60 až 125 od rozpúšťadla, ale vcelku najlepšie 50 až 80 ’C. rýchlej rozprašovaním k tvorbe ,

/...../ .

: Z/Z7_;- pri susem pri ale vcelku

140°C, tiež závisela ’C.

Teplota až 100 ’C,

Použitie alebo oxid uhličirozprašovaním bola v rozsahu 50 až výstupného, plynu bola v rozsahu od sušenia mienok častíc. mikroskopických guličiek, odparovacej techniky, zvlášť použitie vedie pomerne ľahko za vhodných podktorý má zhodný rozsah veľkosti rozprašovaním je vo forme dutých ktoré sú obvykle zmiešané vo farmaceutických zmesiach.

V prípade použitia postupu valcového sušenia sa ukáza6 li ako vhodné rozpúšťadlá px_;±ä.. tieto látky: ketóny, napríklad acetón; alkoholy, napríklad metanol alebo etanol, a pokiaľ to bolo požadované, tak v podobe metylovaného liehu _ ; acetonitril; tetrahydrofurán; estery, napríklad metyl alebo etyl acetát; chlórované rozpúšťadlá, napríklad dichlórmetán alebo chloroform; a ich zmesi a v prípade potreby tiež zmesi s inými rozpúšťadlami, napríklad s vodou, pokiaľ vytvárali homogénne fázy.

Pri použití rozprašovacej a valcovej techniky sušenia je nevyhnuté, aby teplota varu rozpúšťadla, ktoré bolo použité, bola nižšia ako je koagulačná teplota výrobku. Všeobecne možno povedať, že je požadované, aby teplota rozpúšťadla bola pod 80 °C, pokiaľ nie je znížený tlak, čo by umožňovalo použitie rozpúšťadla s vyššou teplotou varu.

V prípade postupu zrážania roztoku sa javia ako vhodné tieto rozpúšťadlá , . : * ketóny, napríklad acetón; alkoholy, napríklad metanol alebo etanol, v prípade potreby metylovaný lieh ; acetonitril; tetrahydrofurán; dioxán; estery, napríklad metyl alebo etylacetát; chlórované rozpúšťadlá, napríklad dichlórmetán alebo chloroform a ich zmesi, a v prípade potreby tiež zmesi s inými rozpúšťadlami, napríklad s vodou, pokiaľ vytvárajú homogénnu fázu. Zrážanie môže byť uskutočnené pridaním dostatočného množstva rozpúšťadla, v ktorom sa axetil cefuroxím nerozpúšťa. Medzi takéto látky patrí voda, alkány a zmesi alkánov, napríklad hexán alebo benzín so strednou teplotou varu (napríklad 60 až 80 °C), étery, napríklad izopropyléter alebo aromatické uhľovodíky napríklad benzén a toluén. Rozpúšťadlo, v ktorom sa daná látka rozpúšťa a rozpúšťadlo, v ktorom sa daná látka nerozpúšťa, majú byť kompatibilné, napríklad mali byť čiastočne miešatelné a žiadúce je, aby boli úplne miešateľné. Charakteristická kombinácia týchto dvoch rozpúšťadiel je dichlórmetán/izopropyléter, etylacetát / benzín a acetón/voda. Tuhá látka by mala byť oddelená od rozpúšťadla najrýchlejšie, ako je to možné a usušená najrýchlejšie ako je to možné, aby sa zabránilo tvorbe akého kolvek kryštalického materiálu. Rýchlejšej izolácii _r.. j pomáha nosný plyn, napríklad vzduch, ktorý môže bublať roztokom .

í

Techniku zrážania roztoku možno výhodne použiť pr$ reakčnúz| zmesi po esterifikačnej reakcii, kde vzniká amorfný axetil cefuroxiiw priamo. To sa dá dosiahnuť pridaním rozpúšťadla, ako je napríklad etylacetát , k reakčnej zmesi a následne sa potom pridá rozpúšťadlo, v ktorom sa daná látka nerozpúšťa, ako napríklad benzín.

V prípade použitia lyofilizácie je vhodným rozpúšťadlom pre axetil cefuroxím pred sušením dioxán a terc. butanol.. Teplota, pri ktorej prebieha delenie závisí od teploty tuhnutia rozpúšťadla, ktoré bolo použité. V prípade dioxánu je to teplote okolo 12 C.

Pokiaľ sa vyžaduje získanie . axetil cefuroximu vo vysoko čistej forme pomocou vyššie uvedených techník, potom je nevyhnutné použiť už východiskový materiál vysokej čistoty, napríklad materiál, ktorý je najmenej tak čistý ako výsledný produkt. Takýto východiskový materiál možno získať akoukoľvek vhodnou metódou, napríklad kryštalizáciou.

Je vhodné, aby roztok, z ktorého sa získava axetil cefuroxím . obsahoval zmes oboch izomérov, takže výsledný produkt je potom zmesou R- a S-izomérov.

Všeobecne možno povedať, že výsledný produkt získaný napríklad sušením pomocou rozprašovania, presne odráža pomer R/S izomérov v roztoku. Je preto možné regulovať pomer R/S izomérov vo výslednom produkte tým, že sa upraví ich pomer v roztoku.

Zbytkový roztok môže byť prítomný v konečnom produkte v rôznom množstve na konci odparovania a <>' &< . Možno ho odstrániť ďalším spracovaním, napríklad sušením vo vákuu.

^xetil cefuroxím v tomto vynáleze je pripravený na perorálny alebo rektálny spôsob podávania .

Prípravok na perorálne podávanie je najvhodnejší, pretože sa využíva zvýšená absorpcia esteru v gastrointestinálnom trakte. Farmaceutické prípravky sú v podobe tabliet ale8 bo kapsúl. Pripravené sú konvenčnými postupmi za použitia farmaceutický prijateľných pomocných látok, ako sú pojivá, napríklad preželatinizovaný kukuričný škrob, polyvinyl pyrolidón alebo hydroxypropyl metylcelulóza; plnidlá, napríklad škrob, laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý; mazivá, napríklad stearát horečnatý, hydrogenovaný rastlinný olej, mastenec, oxid kremičitý, polyetylénglykoly; rozmelňovadlá, napríklad zemiakový škrob alebo sodná sol glykolátu škrobu; zvlhčovadlá, napríklad laurylsíran sodný. Pokiaľ to bolo požadované, mohli byť použité látky zaisťujúce sypnosť, napríklad oxid kremičitý. Tablety boli potiahnuté postupom, ktorý je bežne používaný.

Zo suspenzie čistého amorfného axetil cefuroxímu, ktorá bola spracovaná sušením pomocou rozprašovania alebo valcovým sušením sa získal prípravok vhodný na tablety, kapsule alebo granule, za pridania pomocných látok vhodných pre jednotlivé liekové formy.

Tekuté prípravky na perorálne podávanie môžu byť v podobe napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť v podobe suchého produktu, ktorý sa riedi vodou alebo iným vhodným vehikulom pred podaním, ale tiež môže byť použitý suchý produkt tak, že sa zapije vodou alebo nejakým iným vhodným vehikulom. Tieto tekuté prípravky môžu byť pripravené konvenčným spôsobom za pomoci farmaceutický prijateľných prísad ako stabilizátor suspenzie, napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky a oleje ako je hydrogenovaný ricínový olej; emulgačné činidlá a zahusťovadlá, napríklad lecitín, stearát hlinitý alebo akáciový kaučuk; nevodné vehikulá ako je mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery a etylalkohol; konzervačné prostriedky, napríklad metyl- alebo butyl-phydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová; a vhodné sladidlá alebo aromatizačné prostriedky.

V tomto vynáleze bol axetil cefuroxím upravený tiež do formy rektálnych prípravkov, ako sú čipky alebo retenčnej klyzmy, napríklad tak, že obsahoval čipkový základ ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.

Prípravok môže obsahovať 0,1 až 99 % hmotnostných aktívnych ingrediencií, bežne okolo 30 až 90 % hmotnostných u tabliet a kapsúl a 3 až 50 % hmotnostných pre tekuté liekové formy. Prípravky obsahujú v jednej dávkovej jednotke obvykle 50 až 500 mg aktívnej ingrediencie. Dávky určené na liečenie ľudí sú v rozsahu 100 až 3000 mg na deň, napríklad 1000 až 1500 mg na deň pre dospelých a 250 až 1000 mg na deň pre deti, i keď presná dávka bude, okrem iného, závisieť tiež na frekvencii podávania.

Ďalšie uskutočnenie vynálezu predstavuje farmaceutický výrobok pozostávajúci z axetil cefuroxímu, ako bolo vyššie uvedené, a s prímesou jedného alebo viacerých farmaceutických nosičov alebo pomocných látok. Taký výrobok je prednostne upravený pre absorpciu gastrointestinálnym traktom, napríklad pre perorálne podanie. Žiada sa, aby takýto, prípravok obsahoval takú formu axetil cefuroxímu, ktorá v podstate neobsahuje kryštalický materiál.

Nasledujúce príklady, ktoré neslúžia na obmedzenie rozsahu vynálezu dokresľujú vynález. Vo všetkých prípadoch bol východiskový materiál vo vysoko kryštalickej podobe. Slová Hyflo, Supercel a Nujol, ktoré sú použité v príkladoch alebo v predchádzajúcej príprave sú registrované ochranné známky.

Ako východiskový materiál bol vo všetkých príkladoch s výnimkou príkladu 25 použitý vysoko čistý axetil cefuroxím . Príklad 25 bol pripravený postupom opísaným v Britskom patentovom spise č. 1571683, ale bolo možné získať axetil cefuroxím tiež kryštalizáciou vysoko čistého axetil cefuroxímu z organického rozpúšťadla, napríklad z esteru ako etylacetát, s prísadou éteru ako propyléter alebo aromatický alebo aromatický uhľovodík ako toluén; alebo alkohol, ako je priemyselný metylovaný lieh. Kryštalizácia prebiehala obyčajne pri 10 až 30 ’C.

Vysoko čistý cefuroxím sodný, ktorý bol použitý ako východisková látka pre vyššie uvedenú esterifikáciu, a ktorý je uvedený ako východiskový materiál v príklade 25, možno okrem iného získať reakciou (6R,7R)-3-hydroxymetyl-7-[(Z)10

2- (fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]cef-3-em-4-karboxylovej kyseliny s chlórsulfonylizokyanátom v alkylacetáte ako rozpúšťadle pri teplote od -25 °C do +10 °C, s následnou hydrolýzou in situ pri teplote +10 °C až +30 °C a kryštalizáciou za pridania 2-etylhexanoátu sodného v acetóne alebo v metylacetáte ako rozpúšťadle.

Príprava týchto materiálov je znázornená v nasledujúcich )^A>i · .4fadoP;. Všetky teploty sú uvedené v ’C.

Príprava 1

Cefuroxím sodný

Chlórosulfonylizokyanát (226 ml) bol pridaný k roztoku trietylamí (10 ml) v metylacetáte (3,8 ml). Výsledný číry roztok bol ochladený na -15° a suspenzia (6R,7R)-3-hydroxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]cef3-em-4-karboxylovej kyseliny (763 g) v metylacetáte (2,3,0} , predchladená na -15° bola pridaná v priebehu 10 minút.

tuhá látka bola vymytá metylacetátom (700 ml) . Zmes bola miešaná pri -5° počas 30 minút, hoci číry roztok sa objavil už za 10 minút. Voda (1,2 1) s teplotou 18° bola rýchlo pridaná ku zmesi, teplota rýchle stúpala na 10° a potom pomaly stúpala na 17°. Zmes bola miešaná počas 60 minút pri teplote 15°, až vznikla hustá biela suspenzia. Metylacetát (3,6 1) bol pridaný za stáleho pridávania roztoku hy droxidu sodného (288 g) vo vode (5,2 1). To viedlo ku vzniku jasne dvojfázovej zmesi pri teplote 26° a pH 2,35. Vrstvy boli oddelené a horná organická vrstva bola premytá roztokom chloridu sodného (600 g) vo vode (2 1). Dve vodné vrstvy boli premyté postupne metylacetátom (2 1). Organické vrstvy boli spojené, miešané s aktívnym uhlím Norit SX Plus (76 g) po dobu 30 minút a filtrované cez vrstvu Hyflo Supercelu, ďalej potom bola trát a ^! 'J tiaľ čo bol

2-etylhexanoátu vrstva premytá metylacetátom (1,5 1). Fil?’·' í/./ýó'· P. boli spojené a miešané pri 20° zav priebehu 20 minút pridávaný roztok sodného (338 g) v zmesi metylacetátu (2

1) s vodou (40 ml), čo viedlo ku vzniku bielej suspenzie s pH 5,5. Suspenzia bola miešaná počas 10 minút a prefiltrovaná, filtračný koláč bol premytý metylacetátom (5x1 1), odsatý do sucha a sušený pri teplote 30° vo vákuu po dobu 24 hodín a tak bol získaný cefuroxím sodný (851,9 g);

+60°, Je 0,5; 0, IM pH 4,5 pufgr) ; A max (H₂0) 273 nm (E-^^í^j ; nečistota na HPLC 2,0 %.

Príprava 2

Kryštalická forma axetil cefuroxímu (RS) -1 -y^.cetďjetylbromíd (12,5 g) ku zmesi cefuroxímu sodného (20 g) bol pridaný za miešania v dimetylacetamide (110 ml) pri teplote 0 °C. Zmes bola miešaná pri +1° 90 minút a potom bol pridaný uhličitan draselný (0,5 g). Miešanie pokračovalo ďalšie dve hodiny pri teplote 1-3°^. ' ·potomvreakčná zmes pridala k rýchle miešanej zmesi etylace<3% Ó'.' V tátu (200 ml) a y vodného roztoku hydrquhličitanu sodného (200 ml), s cieľom odstrániť prebytok

1-acetoxyetylbromidu. Za 1 hodinu bola organická vrstva odŕťrA+zzg n ~ (1,5 % /\ izomér na HPLC), premytá kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a 20 % vodným roztokom chloridu sodného s obsahom 2 % hydrdfuhličitanu sodného (30 ml) . Všetky tri vodné fázy boli postupne premyté etylacetátom (100 ml). Kombinované organické extrakty boli miešané 30 minút s aktívnym uhlím (Norit SX Plus; 2 g), prefiltrované cez kremelinovú vrstvu kombinovanú s etylacetátom (2x25 ml). Kombinovaný filtrát a ·/;'cerúz;?/- získaný premytím odparoval'· vákuú|, až vzniklo 150 g látky a miešaný pri laboratórnej teplote 1 hodín·#/, kým nedošlo ku kryštalizácii. Diizopropyléter (250 ml) bol pridávaný počas 45 minút, kým nebola dokončená kryštalizácia a miešanie pokračovalo ďalej 1 hodín#. c i/. “-O , premy h roztokom d i izopropyléter /etylacetát . v pomere 2:1 (150 ml) a vysuš:«O' v priebehu dvoch dní vákuťR_. pri teplote 50 °C až vznikol kryštalický axetil cefuroxím (19,3 g).

Rozdeľovacia plynová chromatografia (GLC) vykazovala obsah rozpúšťadla 0,2 % hmotnostných. Nečistoty na HPLC boli 1,8 % hmotnostných. Pomer izomérov (HPLC) 1,09:1 [“Ip (1 % v dioxáne) +37 °; E-^^í^·' (278 nm, MeOH) 389.

Jednotlivé R a S izoméry l-acetoxyetylesteru cefuroximu boli pre jednoduchosť označené písmenami A a B a tieto písmena boli tiež použité pre jednotlivé izoméry Á^britskom patentovom spisé. č. 1571683. Totožnosť izomérov A a B nebola zisťovaná. Pomer izomérov uvádzaný v nasledujúcich príkladoch je vyjadrený ako A:B. Teplota je uvádzaná v °C. Hodnoty uvádzané pre a [a]p nie sú upravené vzhľadom k obsahu rozpúšťadla.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zmes R a S izomérov axetil cefuroximu (10 g) v roztoku acetónu (100 ml) bola naliata do prístroja na sušenie rozHS/va-.y '«'V Ml Ĺ·-C O prašovaním Niroy^Copenhagen, Denmark. Ako sušiaci plyn bol použitý vzduch a rotačný rozprašovač mal otáčky okolo 35000 za minútu. Teplota vstupného a výstupného vzduchu bola 124° a 70° podľa uvedeného poradia. Pri tomto postupe bol získanýj/výťaž$kt{75 % hmotnostných. Pre získaný sušením pri rozprašovaní je charakteristický vzhľad mikroskopických dutých guličiek. Skúška pomocou HPLCČ<r-; 97 % hmotnostných produktu a 2 % hmotnostné nečistôt, oboje prepočítané na suchý v^Ég^^k é? nameranájíp obsahy vody 0,8 % hmotnostných (Karl-Fischer). Pomer izomérov bol 1,04:1 (HPLC). Infračervené spektrum (Nujol), _max 3480-3210 (NH , NH₂ komplex), 1782 (β-laktám), 1760 (acetát ), (1720 (ester v polohe 4) , 1720 a 1594 (karbamát) a 1676 a 1534 cm'·'· (7-amido); [al^ (dioxán) +38 °; (MeOH) 398. Rontgenová prášková analýza v kapiláre s priemerom 0,3 mm pri použití postupu podľa Debya-Scherrera v komôrke s priemerom

114,6 mm pri 3 hodinovej expozícii CuKa radiácii ukázala i i

-plain halo , (dôkaz neprítomnosti kryštálov a potvrdenie amorfného charakteru produktu).

Príklad 2

Zmes R a S izomérov axetil cefuroxímu (20,25 g) bola rozpustená v acetóne (200 ml) pri laboratórnej teplote. Roz/&·· tok bol -^čistený yfritAj^ ^a čerpaný do rozprašovacej trysky 2 pre dve tekutiny za použitia dusíka 1 kg/cm ako rozprašovacej tekutiny. Sklenená sušiaca komôrka Mini Spray HO zariadenie na sušenie rozprašovaním obsahovala zmes v pomere 50:50 vzduchu a dusíka ako sušiaceho plynu. Teplota vstupného a výstupného plynu bola 75° a 55°. Výťažok bol 14,1 g (70,5 %) amorfného materiálu, nostnAw^. nostnJ^íí^ ktorý obsahoval 1,1 % (,-acetónu (GLC) . Nečistoty (pomocou HPLC) 1,7 % 1-) vrátane 0,2 % hmotnostn^í^ cef-2-em látky, izomérov bol 1,03:1. p _max (Nujol) bolo rovnaké, na obrázku I. [a]_D (dioxán) 135 ’ ^lcm zornené hmothmotPomer ako je zná^1% (MeOH)

386 .

Príklad 3 % roztok .(-cefuroxímu ýaxetil y v acetóne (približne v pomere 1:1 R a S izomérov) bol umiestnený do uzavretej cyklickej rozprašovacej sušiarne, v ktorom bol dusík recyklujúcim plynom a rozprašovač s rotujúcim kotúčom t

24000 otáčkaáhv za minútu. Vstupná teplota plynu bola 105° a výstupná teplota 70°. Recyklujúci plyn bol potom ochladený s cieľom odstrániť čo najviac odpareného acetónu. Výťažok amorfného produktu bol 90 % hmotnostných s obsahom acetónu 1,0 % hmotnostn,ýcí (GLC), vody 0,7 % hmotnostných (Karí-Fischer), hladina HPLC nečistoty 1,3 % hmotnostných.

Infračervené spektrum (Nujol) (KBr vrstva) a NMR spektrum (DMSO-dg) sú na obrázku l|a^2. . (“lp (dioxán) +38 °;

(MeOH) 398.

V nasledujúcej tabuľke sú znázornené ďalšie príklady prípravy amorfného axetil cefuroxímu od 4 do 17. Spôsob je v týchto príkladoch rovnaký ako bol v príklade 2. Infračervené spektrum (Nujol) pre každý produkt je rovnaké ako bolo uvedené na obrázku 1.

Príklad č.	Rozpúšťadlo	Vstupná teplota C	Výstupná teplota °C
4 .	Acetón/voda	62	55
5	Priemyslový metylovaný lieh	80	70
6.	Acetonitril	72	63
7 .	Tetrahydrofurán	75	65
8.	Metylacetát	63	55
9.	Chloroform	64	58
10.	Acetón/voda	70	50
11.	Etylacetát/voda	72	64
12.	Metylacetát/voda	64	57
13	Metanol/voda	67-70	55-59
14.	Metanol/acetón	63	54
15 .	Etanol/acetón	83	65
16 .	Acetón/metylacetát	63	54
17 .	Acetón	85-90	75

	sftomer			E ^1% ^lcm
Príklad č.	izomérov	Nečistoty	[a]_D
		% hmotnostné	(dioxán)
4.	1,05:1	1,8	+ 35°	390
5 .	1,05:1	1,9	+36°	386
6.	1,00:1	1,6	+35°	389
7 .	1,04:1	2,0	+34°	384
8.	0,94:1	1,3	+35°	387
9.	1,02:1	1,5
10 .	1,05:1	1,2
11.	1,02:1	1,4
12.	0,98:1	1,2
13.	1,04:1	1,9
14.	1,03:1	1,4
15.	1,02:1	1,6
16 .	1,02:1	1,6
16 .	čistý B	0,9	+9°	387

Príklad 18

Roztok čisteného kryštalického 1-acetoxyetylesteru cefuroxímu (izomér A) (77 g) v acetóne (1,8 1) bol pri 45 ° sušený rozprašovaním ako bolo opísané v príklade 2 pomocou rozprašovacej trysky pre dve tekutiny s rozprašovacím tlakom n

dusíýa 0,5 kg/cm . Vstupná teplota plynu bola 85 až 90° a vstupná teplota približne 75°. Produkt (39 g) mal obsah acetónu 0,15 % hmotnostných a nečistota na HPLC bola 2,8 % hmotnostných. Infračervené spektrum (Nujol) potvrdilo amorfnú povahu produktu. Rontgenová prášková analýza vykazovala niekoľko slabých čiar, ktoré označovali prítomnosť kryštálov. [ a ] p (dioxán) +64° (MeOH) 386.

Príklad 19

Zmes R a S izomérov 1-acetoxyetylesteru cefuroximu (lOg) bola rozpustená v horúcom acetóne (70 ml) a odparovaná vákuq do peny, ktorá sa nechala popraskať a sušila sa cez noc vo vákuu pri 40°, až vzniklo 9,8 g axetil cefuroximu, ktorý vykazoval v infračervenom spektre (Nujol) porovnateľné spektrum so spektrom na obr. 1 a tiež mikroskopickým pozorovaním amorfnú štruktúru. Obsah acetónu (GLC) bol 2,9 %. Nečistoty pomocou HPLC boli 3,4 % hmotnostné a pomer izomérov bol 1,14:1.

Čistý amorfný l-acetoxyetylester cefuroxím bolo možné tiež získať pomocou vyššie uvedených postupov použitím priemyslového metylovaného liehu, metanolu a etylacetátu ako rozpúšťadla.

Príklad 20

Zmes R a S izomérov axetil cefuroximu v pomere 1:1 (5 g) bola rozpustená vo vriacom etylacetáte (200 ml) a koncentrovaná pri atmosférickom tlaku na 70 ml. Roztok bol udržovaný horúci a pridávaný po kvapkách v priebehu 27 minút k .: ' j petroléteru (teplota varu 60-80° ; 560 ml) a udržiavaný pod 3°. Potom bola suspenzia miešaná ďalších 10 minút, filtrovaná, vy-' časť premytá petroléterom (teplota varu 60 až 80°) a cez noc sušená vo vákuu pri 50° až vzniklo 4,5 g amorfného axetil cefuroximu. Obsah rozpúšťadla (GLC) 0,25 % hmotnostných; [a]_D (1 % v dioxáne) +39°; ^lcm^ (MeOH) 388. Mikroskopická kontrola potvrdila amorfnú povahu produktu.

Príklad 21

Zmes R a S izomérov axetil cefuroximu v pomere 1:1 (6 g) bola rozpustená vo vriacom dichlórmetáne (240 ml), ochladená a prefiltrovaná. Filtrát bol destilovaný na objem 55 ml pri atmosférickom tlaku a pridaný po kvapkách v priebehu 42 minút Y k ' diizopropyléteru (195 ml) a ochladený pod 3°. Ďalej bola suspenzia miešaná ďalších 15 minút, prefiltrovaná, premytá diizopropyléterom (100 ml) a sušená cez noc vákuí^ pri teplote 50° , čím vzniklo 5,5 g amorfného axetil cefuroxímu. Mikroskopická analýza ukázala <1 % kryštalického materiálu, [a]_D (1 % dioxán) +36°, 387 (MeOH). Obsah rozpúšťadiel (GLC) 1 %.

Príklad 22

Studená voda bola privádzaná rýchlosťou 750 ml min.^_ido plastickej nádoby, ktorá mala horizontálny otvor hneď pod jej hornou hranou. Voda bola miešaná pomocou lopatkovitého miešadla (600 otáčok za minútu) a prebublávaná prúdom dusíka 12 l.min.^·. Roztok zmesi R a S izomérov axetil cefuroxímu (200 g) bol vytvorený zmiešaním (45°) acetónu (600 ml) a vody (66 ml) a bol potom pomocou peristaltickej pumpy pridávaný rýchlosťou v priebehu 13 minút do víru vody. Vyzrážaný amorfný axetil cefuroxím bol odvádzaný horizontálnym otvorom ako pena a zbieraný. Amorfný axetil cefuroxím bol zbieraný ihneď a sušený na konštantnú hmotnosť váku<^ pri teplote 55°, kým sa nezískalo 170 g. Obsah <0,01 % hmotnostn^EÄ/. Nečistoty na HPLC izomérov 1,14:1. [ce]£> (1 % dioxán) +40;

rozpúšťadiel (GLC) boli 1,8 %. Pomer ^El|'<^^; (MeOH) 395.

Rontgenová kryštalografia ukázala, že produkt je v zásade amorfný s malým obsahom kryštalického materiálu.

Príklad 23

Zmes R a S izomérov axetil cefuroxímu v pomere 1:1

Q (100 g) bola rozpustená*míešaničL v acetóne (1 1) a zahriata na 40°. Valce sušičky boli zahriate na 75°, para (0,2 mPa tlak) bola zavedená do obalu a vzniklo tak 737 mm vákum. Pri ó&cW valca 1,79 otáčok za minútu bol pripravený roztok axetil cefuroxímu (pri rýchlosti asi 200 ml/min.).

Produkt bol oddelený od valcov a zhromažďovaný i+pvýťaž.v.^'' % hmotnostných. Nečistoty na HPLC boli 1,1 % hmotnostno

.. Obsah roztokov (GLC) bol 1,6 % hmotnostných. Rontgenová kryštalografia a infračervené spektrum (Nujol) potvrdili, že materiál je amorfný. Infračervené spektrum (Nujol) bolo rovnaké, ako je zobrazené na obrázku I.

Príklad 24

Zmes R a S izomérov axetil cefuroxímu v pomere 1:1 (10 /

g) bola rozpustená v dioxáne (100 ml) a lyofilizovan^, čím vzniklo 10,7 g produktu, ktorý obsahoval 5,5 % hmotnostných dioxánu. Tento produkt bol preosiaty cez 40 mesh sito a sušený v peci vo vákuu pri 50° počas 20 hodín. Infračervené spektrum (Nujol) bolo rovnaké, ako je znázornené na obrázku I. Infračervené spektrum a mikroskopické pozorovanie potvrdilo amorfnú povahu produktu. [a]p (7 % dioxán) +37°;

E^fe^MeOH) 388.

Príklad 25

Kaša cefuroxímu sodného (20 g, príprava 1) v dimetylacetamide (100 ml) bola ochladená na 14° a bol pridaný (RS) 1 -acetôŕetylbromid (10 ml) . Zmes bola miešaná 45 minút pri 14°, kým bol pridaný bezvodý uhličitan draselný (0,5 g). Po miešaní ďalších 45 minút bol pridaný etylacetát (200 ml) a 3 % roztok uhličitanu sodného (200 ml). Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny, kým bolo možné oddeliť obe fázy. Vodná fáza bola vymytá etylacetátom. (100 ml) r'C'ď'7 CZx<. , 7 ?

a dve organické fázy boli potom postupne premyté kyseliní^ chlorovodíkové^ (100 ml) a 20 % roztokom chloridu sodného (30 ml). Kombinovaná organická vrstva bola miešaná s aktívnym uhlím (2 g) počas 30 minút, kým došlo k filtrácii. Filtrát bol potom koncentrovaný vo vákuu na 176 ml. Potom bola ku koncentrátu pridaná voda (1,9 ml) a tento roztok bol pridaný do miešajúceho sa benzínu (1,76 1) v priebehu 15 minút. Vyzrážaný produkt bol odfiltrovaný a premytý zmesou benzínu (105 ml) a etylacetátu (12 ml) s následným premytím benzínom (118 ml). Sušením vo vákuu pri 40° sa získalo 17,9 g axetil cefuroxímu: rozpúšťadla (GLC), etylacetát 1,6 % hmotnostných, benzín 1,5 % hmotnostných ; nečistoty na HPLC yVbol postupne pridávaný acetón (2000 a priemyslový metylovaný lieh (36 ml)

S izomérov axetil cefuroxímu v

4,1 % hmotnostných; pomer izomérov 1,06:1; (MeOH)

364. Infračervené spektrum (Nujol) bolo charakteristické pre amorfný materiál.

Príklad 26 hií ccoi- j

Do mascašSSSfej . d ml), voda (324 ml) spolu so zmesou R a

1:1 (600 g). Obsah nádoby bol zahriaty na 42° a miešaný, kým sa tuhá látka nerozpustila. Bezprostredne pred použitím bol roztok ochladený na 20°.

Do Φ/; /j //y +7 bola pridaná voda (200 ml) a všetko miešané pri 800 otáčkach za minútu. Dusík bol privádzaný do roztoku v mieste stredu víru, ktorý bol spôsobený rýchlobežným miešadlom (10 l.min.^).

Voda (850 ml.min.^-1) a Váxetil cefuroxím^ ’aĽSwär LVk-u (115 ml.min. ^_^·) boli pridané súčasne do vírivej oblasti precipitátora. Pretečená tekutina z precipitátora bola vedená na 125 mikrónové sito, kde bol produkt zadržaný v podobe prevzdušnenej kaše, číra tekutina z neho bola odstránená.

Vyzrážaný produkt, ktorý sa zachytil na site bol prenesený na filter, iltračn^j papier⁶ a slúžil na ďalšie odvodnie. Odvodnený produkt bol ďalej sušený vo vákuu pri 45°, kým nebol obsah vlhkosti znížený na menej ako 1 % a vzniklo tak 410 g axetil cefuroxímu.

Infračervené spektrum (Nujol) potvrdilo v zásade amorfný charakter produktu.

Farmaceutické príklady

1. Tablety

Výrobok

Axetil cefuroxím', podľa vynálezu mg/tabletu

300.00 (ekvivalent k 250 mg cefuroxímu)

Škrob 1500 (Colocron, Inc.) (Preželatinizovaný škrob) crobOí- ó' ?

Läurylsíran sodný Polyetylénglykol (mikromletý) Oxid kremičitý

161,5

20,0

10,0

7,5

1,0

Celková hmotnosť

500,0

Spôsob prípravy

Polyetylénglykol, laurylsíran sodný, glykolát sodný GlfcKgtar a oxid kremičitý boli pretlačené cez sito 60 mesh a zmiešané s malým množstvom aktívnej zložky. Všetko bolo zmiešané so škrobom a ďalšími prísadami a hrudky boli pripravené na lisovanie. Hrudky boli rozdrobené pretlačením cez 20 mesh sito a výsledná granula lisovaná v normálnej lisovacej forme na tablety s hmotnosťou 500 mg.

Následne boli tablety potiahnuté tenkou vrstvou celulózových derivátov so zmäkčovadlami, farbiacimi látkami, v prípade potreby s konzervačnými činidlami použitím vodných alebo organických rozpúšťadiel.

Iná možnosť ako získať hrudky, je možnosť zahustiť zmes pomocou valcového lisu alebo zmes lisovať priamo do tabliet.

2. Kapsule

Výrobok

Axetil cefuroxím podľa vynálezu

Mikrokryštalická celulóza

Hydrogenovaný rastlinný olej

Laurylsíran sodný

Oxid kremičitý mg/kapsulu

300,00 (ekvivalent k 250 mg cefuroxímu) 24,75

4,0

9,0

1,25

Spôsob prípravy

Aktívna prísada bola zahustená valcovým lisom a násled21 ne pretlačená cez 20 mesh, 30 mesh a 60 mesh sito. Zostávajúce prísady boli pretlačené cez 60 mesh sito spolu s malým množstvom aktívnej zložky a potom zmiešané so zostávajúcou časťou aktívnej prísady.

Zmes bola potom plnená do pevných želatínových kapsúl veľkosti 0 s konečnou hmotnosťou náplne 339 mg.

3. Prášok na perorálne podávanie (v sáčku)

Výrobok (na sáčok)

Axetil cefuroxím podľa vynálezu	300	mg
Laurylsíran sodný	25	mg
Hydroxymetyl-propylcelulóza	90	mg
Rozprášená suchá pomarančová aróma	150	mg
Práškový cukor	2220	mg

Spôsob prípravy

Laurylsíran sodný, hydroxypropyl-metylcelulóza a aróma boli roztierané spolu s aktívnou zložkou. Táto zmes bola obohatená práškovým cukrom, ktorý bol pridaný v dvoch stupňoch. Presná hmotnosť bola potom plnená do vhodných obalov, napríklad do vreciek alebo vrstvenej fólie a zatavená teplom Pred použitím bol prášok doplnený 15 ml vody a to krátko pred podaním.

4. Olejová suspenzia

Výrobok (per 5 ml dávka)

Axetil cefuroxím podľa	vynálezu	300,0	mg
Lecitín		35,0	mg
Butylhydroxybenzoát		2,0	mg
Monostearát hlinitý		25,0	mg
Distearát hlinitý		25,0	mg
Hydrogenovaný ricínový	olej	17,5	mg
Tekutá aróma		25,0	mg

Práškový cukor	1500,0	mg
Chlorid sodný	2,5	mg
Frakcionovaný kokosový olej	do 5	ml

Spôsob prípravy

Časť kokosového oleja bola zahriata a pridaný lecitín, butylhydroxybenzoát a stearáty hlinité, hydrogenovaný ricínový olej, práškový cukor a chlorid sodný a všetko bolo zmiešané.

Po ochladení zmesi bol pridaný axetil cefuroxími a aróma. Nakoniec bol pridaný zbytok kokosového oleja, prípravok bol zmiešaný a vyčistený.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. l-^cetoxyetylester cefuroxím v podstate v amorfnej forme obsahujúci menej ako 5 % hmotnostných nečistoty.

i~4í67 0 č r' A r ΰ)(: n)
2. Fíeed^t<^^dTa~naroku 1, vo forme zmesi R a S izomé1- acetoxy
3 : 2 až 2 kde asymetrický uhlíkový atóm je v ^-poloheζί) rov, etylovej skupiny, pričom pomer R a : 3 .

S izomérovje

1~A (LeŕO rytzi y /c’iVťt c E

Pj HrfrriM-^pócTTa nároku 2 , kde až 1,1 : 1.

pomer R a izomérov je
4.

znač _?pu’ÁU‘guličiek.

1 - 4 e. r ň: x u- /

Emdu-k ť·,/· Π³ o d ľ a u j ú c i sa niektorého z nárokov tým, že je vo forme až 3, v ydutých
5. Spôsob prípravy l-acetoxyetylesterq cefuroximu podľa nároku 1 . vyznačujúci sa tým, že

1-acetoxyetylester cefuroxím- j ktorý je rozpustený v organickom rozpúšťadle alebo v homogénnej zmesi organických rozpúšťadiel alebo v homogénnej zmesi organického rozpúšťadla a vody sa získa n-í. m-^zaJL e b o _z 4->-t / pomocou rozpúšťadlčlv.
6. Spôsob podľa nároku 5 v yznačujúci sa tým, že roztok obsahuje organické rozpúšťadlá vybrané z ketónov, alkoholov, acetonitrilu, tetrahydrofuránu, dioxánu, esterov a chlórovaných rozpúšťadiel a tvoria homogénnu zmes najmenej z dvoch vyššie uvedených rozpúšťadiel alebo tvoria homogénnu zmes z jedného vyššie uvedených rozpúšťadiel a vody.
7. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6v y z n a č u j úc i sa tým, že koncentrácia 1-acetoxyetylester cefuroximu v roztoku pred izoláciou je najmenej 1 % hmotnostné.
8. Spôsob podľa nároku 5 alebo óvyznačuj úc i sa rým, že koncentrácia l-acetoxyetylester cefuroximu pred izoláciou je aspoň 10 % hmotnostných.
9. Spôsob podľa nárokov 5 až 8, vyznačujúci sa t ý m, že izolácia sa uskutočňuje rýchlo sprejovým sušením v prítomnosti inertného sušiaceho plynu.
10. Spôsob podľa nárokov 5 až 8, vyznačuj úci sa t ý m, že izolácia sa uskutočňuje valcovým sušením alebo lyofilizáciou.
11. Farmaceutická zmes .vyznačujúca sa tým, že obsahuje produkt podľa nároku 1 s prísadou jedného alebo viacerých farmaceutických nosičov alebo pomocných látok, pričom je upravená na absorpciu v gastrointestinálnom trakte.
12. Produkt podľa nároku 1, na použitie na potlačenie infekcie v ľudskom alebo živočíšnom tele.