JPS5944391A - 新規なセフロキシムエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な無定形形態のセフ−キシム１−アセト
キシエチルエステルしセフロキシムアクセチル（ｅｅｆ
ｕｒｏｘｉｎｌｅ　ａｘｅｔ＋１’））、そのＴノ布方
法、それを含イ１する組成物お」：ひそのし、ｑ−＼の
使用に関する。 （６Ｒ，７Ｒ）　−３−カルバモイル珂キシメチル−７
−［（ｚ）−２−（フルー２−イル）−２−メトキシイ
ミノ゛アセタミド」セフ−６−エム−４−カルホン欝に
なる化合物は「セフ

【コキシム」なる認可名を有する。 この化合物はクラム陽性菌およびクラム陰性菌に対する
商い広域粘性によって牲徴つけられる価値ある抗生物質
であり、この性釦は広範囲のクラム陽性およびダラム陰
性微生物により産生されるβ−ラクタマー七知に対する
この化合物の輸めて便１い安定性によって高められる。 この化合物は咄乳動物の生体により充分許容されそして
臨床実務において抗生物個として広く用いられている。 セフロキシムおよびその境は胃腸管からの吸収が悪くま
たそれ故に経口投与後血清および尿中には低濃度で存在
するにすきないので、主として注射可能な抗生物質とし
て価値がある。それ故に、経口投与後前腸管から吸収さ
れ得る形態のセフロキシムが必要とされている。 本発明者等はセフロキシムのツノルポキシル基ヲ綱切に
エステル化すると経口投与時の効果が向上することを見
出した。かかる適切なエステル化基が存在する結果、そ
の化合物は胃腸管から顕著に吸収され、またその際該エ
ステル化基は例えば血清および生体組織中に存在する酵
素によって加水分解され゛Ｃ抗蘭活性を有するもとの酸
を生じる。経口投与で有効でおるためには、そのエステ
ルは、有意の分解を伴うことなく吸収部位に到達するに
充分な安定性を壱しなければならず、吸収部位に到達し
たら、充分吸収されなければならず、そしで吸収される
ニスクールからもとの酸が短時間のうちに遊離するのに
充分な程に全身のエステル化基による加水分角１′を受
けやすいものでなくてはならない。英国船許第１５７１
６８３号明細書は多数のセフロキシムのエステルを経ロ
枚方ｏＪ能な抗生物質として著しく潜在的価値あるもの
とする性質を４１するものとして開示している。 経口用セファロスポリン化合物は高い生体利用凸」能ゼ
１（バイオアベラヒリティ）を力える形態とすることに
よりその抗、生物質の血流中への吸収を最大とし、そし
て胃腸管に残留する抗生物質の量を最小とすることか１
敬で）ンる。吸収されない抗生物質はラベて治戎１上無
効であろう゛し、また胃腸管内に残留することにより副
作用を生じる可能性もある。生体利用ｕＪ能性のほかに
も他の晃囚、例えば特にセファロスポリン化合物は佑蔵
時に安定な実質的に純粋な形態とすることが８敬とされ
るが、これらの要因も重要である。一般に冒純反結晶形
態にあるセファロスポリン化合物が最もバランスのとれ
たＭ　Ｑ　質を与え、かかる物質か貯蔵時に良好な安定
性および枚方時に高〜・生体利用可能性を有することが
従来から知られている。 英国的１娼１５７１６８３月明細川に記載されたエステ
ル頻の中でもセフロキシムアクセチルが的、に興味深い
ものでキ〕ることを本発明渚等は見出した。英国特Ｗｔ
第１５７１６８５号明細書に例示さ」ｔた前記エステル
の製造方法は当該物質を比較的低純反の無定形の形態か
またはより高純度の結晶性物置の形態で生成する。 セファロスホリン分野における過去の経験にかんがみて
本発明渚等は商業的評価のためにセフロキシムアクセチ
ルを実質的に純粋な結晶形態で製造した。しかしながら
駕くべきことに、本発明者叫は実質的に純粋な結晶性セ
フロキシムアクセチルは商業的使用にとってメ１６．も
バランスのとれた諸性質を崩しないこと、またセファロ
スポリン分野におけるこれまでの経験に反してセフロキ
シムアクセチルは高純度の実質的に無定形の形態で用い
るのがイ１利であることを見出した。すなわち本発明渚
等は、高純度セフロキシムアクセチルは実質的に無定形
の形態にある場合の方が結晶性の形態にある場合よりも
経口投与時の生体利用可能性が高いこと、また更に無定
形形態のセフロキシムアクセチルは貯蔵時に充分な化学
的安定性を有することを確立した。このことは無定形物
質は結晶性物潰よりも化学的安定性に劣るという従来よ
り知られている傾向そしてまた高純度無定形物質は結晶
化ｔやすいという従来より知られている傾向にも反する
ものである。このように、商業化目的で開発されている
（ｌＬ来の七）゛γロスポリン化合物とは異なり、セフ
ロキシムアクセチルは結晶性の形態よりはむしろ高純度
無定形のノヒ態で製造および使用した方が有利である。 本発明の一観点によれは、センロキシムアクセチルが高
純度で実質的に無定形のノする態で提供される。 本発明によるセフロキシムアクセチルは好ましくは５％
マス（ｍａ、ｓｓ）　／　マス（ｍａｓｓ　）　（％　
）以−ト、有利には口条嶌以］の不純物を含翁する。本
明細書において・「不純物」というときは、本発明のセ
フロキシムアクセチルの製造に用いたプロセスから残留
している残存溶媒は含まな（・ものとして理解されるべ
きである。存在するいかなる残存溶媒も望ましくは６％
Ｘ以下、また極めて好ましくは２係％以下で存在するに
過ぎない。 存在ずろ可曲性のある典形的不純物はセフロギシムアク
セチルの△２−兄性体類および相当するセフロキシムア
クセチルの１・ニー異性体類である。 本発明によるセフロキンムアクセチルエステルは納品性
物Ｊｄを本質的に８イｊしないのが好まし２い。 セフロキシムアクセチルはその１−アセトキ７エチル革
の１−位に不貞炭素加子をイｊし、従ってＲおよびＳ光
信およびそオフらの混合物として存在し得る。 本発明による魚定形セフロキシムアクセチルエステルは
そのＲおよびＳ　Ｒ，＋１体の混合物の形態とするのが
好ましく、そしてかかる混合物は、無定形Ｒ異性体また
は無定ノヒＳ叔性体即独よりも実質的に改善された溶解
度をイｊする。Ｒ異性体／ＳＳ異性体モル比例えば６：
２〜２：６の範囲であってもよく、そして１１：１〜０
９：１、特に約１＝１の比が好ましい。 本発明のセフロキシムアクセチルはそのスｍａ工でのメ
タノール中におけるＥ」兄　かすべての１谷媒昔用につ
いて補止した場合に約６９５〜４１５であるのか望まし
い。更に、Ｒ異性体／’　Ｓ　’！’＜　１”’ｌ’体
比体止９＝１〜１１：１、特に約１＝１である本発明の
セフロキシムアクセチルは、ジオキサン中におけるしα
〕Ｄ価が、この場合にもやはりすべての溶ａ；ｔ、含３
ｉについて補止した場合に約−１−３５ｕ−−１−４１
゜であるのが望ましい。添付図面の第１図および第２図
はそ−れそれ本発明による高純度で実Ｔ↓的に無定形の
セフロキシムアクセチルの試料の赤外線および該磁気共
１！じスにクトルでル〕る。 十ノロギシノ・アクセチルは吸収イ５ζ、広範囲のクラ
ム陽ヤ１−および陰４！１−生物に夕」して給１い抗細
菌活性をイ１することが知られるもとのＩＪ１生物質酸
であるセフロキシムに変わる。このようにセフロキシム
アクセチルは、；ρ＃　１ｌｔｊ　１１細菌が原因の神
々な疾病または感染症の締［−１または＃ｔｌ）Ｉ腸治
僚に有用である。 本’ｔｂ明による十フロｉシムアクセチルはセフロキン
ムアクセチルをその？６　ｉ＆から高純Ｊ扶で実り的に
無定形な生成物が得られる条件下に回収することにより
成る方法によって好都合に製造される。 ？−＝　間約に無定形のセフロギシムアクセチルをその
（６Ｎｌ−から回収する技術としては、その浴液から溶
媒を好ましくは迅速に除去して生成物を沈着させる技術
およびその浴液から生成物を沈り帳′させる］支路ｌ、
Ｊ等をＪ’＋１１．・てもよい。これらの手ｊ１■の使
用を含み充分南足し得るものでル）ることが判明してい
る方法としては例えヲｊ、唄霧乾燥、ローラ乾燥、溶媒
沈殿および凍結乾燥等が挙げられる。 セフロキシムアクセチルの溶媒は、採用する技術および
条件に応じて選択されることになる。 セフロキシムアクセチルを溶解して回収を可能とする溶
液を形成する適当な溶媒としては例えばケトン類例えば
アセトン、アルコール類例えばメタノールまたはエタノ
ール（そして所望により例女ばＩｒｖｉ８などのメチル
化スヒリットの形で）、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エステル類例えば酢酸メチルまた
はエチル、塩素化溶媒例えばジクロロメタンまたはクロ
ロホルム、およびそれらの混合物等が挙げられ、また所
望により他の溶媒例えば水をそれが均一相を与える場合
には混合してもよい。 溶媒中のセフロキシムアクセチル濃度は実ａ的に無定形
の生成物を得るのにふされしく、可及的に高くするのが
有利であり、好ましい濃度は１チ嶌以上、好ましくは１
０％九以上である。 溶媒中のセフロキシムアクセチルの最高濃度は使用溶媒
に依存し、また一般的には３０％１以下である。例えば
アセトン中のセフロキシムアクセチル旋度は、１０〜２
０％％の範囲にあるのが好都合である。前記溶媒はり１
印により浴Ｗｒ性および溶媒除去を補助するために加熱
してもよい。 一般に、本発明者等はセフロキシムアクセチルが噴霧乾
燥に耐えるに充分な熱安定１〈１．を廟することを見出
しており、従って噴霧乾燥は好ましい回収方法の一つで
ある。ｌｉ’ｔ　Ｆｒｒ乾″１′／ニジステムは既知の
方法により４’Ｎ：作でき、それによって結晶性物ηお
よび粒状汚染物ｙ１を本（ｉ的に含有し。 ない無定形生ｈν物が得られる１、乾燥媒辿が再循環す
る閉鎖循環式噴霧乾燥システムは本発明の生ＩＪｙ物の
取得に用いる上で！１′ｃに安全且つ経済的である。 噴霧乾燥を採用する場合、噴牙γ乾燥に先立ってセフロ
キシムアクセチルを溶解１−るのに適切な溶媒七しては
、例えばケトン類例えはアセトン、アルコール類例えば
メタノールまたはエタノール（Ｊ”）＋望により例えは
ＩＭＳなどのメチル化スピリットの形で）アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、エステル類例えば酢酸メチル
またはエチル、塩素化溶媒例えばジクロｒ」メタン化た
はクロロホルム等、およびそれらの混合物等が挙げられ
、また所望により他の溶媒例えば水をそれが均一相を与
える場合には混合してもよい。 乾燥ガスは空気であるがこれはｆｉＪ燃件の高い溶媒に
対しては望ましくなく、この場合には不活性ガス例えは
窒素、アルコンおよび二酸化炭素等が好ましい。噴霧乾
燥４少へのガス人口温度は使用溶媒に応じて選択される
ことになるが例えば５０〜１４０℃、好ましくは６０〜
１２５℃の範囲としてもよい。同様にガス出口温度は溶
媒にイイ〈存するが、例えば４５〜ｉｏｏ’ｃ、好汁し
くは５０〜８０℃の範、囲としてもよい。 高速蒸発技術、ギｔに１！へＶ乾１；Ｖ：を用いてもま
た、適当な条件下に、−ｉｄｌ、たＡＶ／度範囲を翁す
る生成物の形成が特に容易にパー成される。噴霧乾燥か
ら得られろ生成物は薬学的組成物中に好都倉に配合し得
る中空微小球の形態を有する。 ローラ乾燥を採用する場合、乾燥に先立ちセフロキシム
アクセチルを溶解するのに適当な溶媒としては例えばケ
トン類例えばアセトン、アルコール類例工ばメタノール
またはエタノール（所望により例えばＩＩＪＳなどのメ
チル化スピリットの形で）、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エステル類例えば酢酸メチル
またはエチル、塩素化′＃媒例えはジクロロメタンまた
はクロロホルム、およびそれらの混合物等が挙げられ、
また所望により他の溶媒例えは水をそれが均一相を乃え
る場合には混合してもよい。 前述の噴霧乾燥またはローラ乾燥技術を実施する場合、
使用溶媒の沸点を使用条件下での本発明の生成物の凝固
点よりも低くすることか、極めて望ましい。一般に、溶
媒の沸点は８０℃より低くするのが好ましいが、減圧を
用いる場合は別でその場合はより高い沸点の溶媒を用い
ることが可能である。 溶媒沈殿を採用する場合、セフロキシムアクセチルを沈
殿させることができる適当な溶媒としては例えばケトン
類例えばアセトン、アルコール類例えはメタノールまた
はエタノール（所望により例えばＩＮＳなどのメチル化
スピリットの形で）、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エスラール類例えはｔ！ｌｌ＝酸メ
チルまたはエチル、ｎ１素化浴媒例えはジクロロメタン
またはクロロホルム、およびそれらの混合物等が挙げら
れ、また）ツ［望により他の溶媒例えば水をそれが均一
相を与える場合には７ｊＬ合してもよい。沈殿はセフロ
キシムアクセチルに対する非溶媒を適鰯添加することに
より行なってもよい。過切な非溶媒としては０１＋えは
水、アルッノンおよびアルカン混合物、例えはへキサン
または中程度の沸点範囲のベトロール（例えば６０〜８
０℃）、エーテル類例えはイソプロピルエーテル、また
は芳香族炭化水素例えばベンセンまたはトルエン等が挙
げられる。前記浴妓および非溶媒は相溶性を有するべき
である。すなわちそれらは少なくとも部分的に混ざり合
うが好ましくは全面的に混ざり合うべきである。代表的
な溶媒および非溶媒の組合せ例はジクロロメタン／イソ
プロピルエーテル、酢酸エチル／ベトＩＪ−ル、および
アセトン／水である。いかなる結晶性物質の形成をも避
けるために、固体を可及的迅速に溶液から除去しまた可
及的迅速に乾燥すべきである。迅速な［７７１収を補助
するものと１−て、キアリアガス例えば空気を溶液中に
吹込んでもよい３、 溶媒沈殿の技術は、無定形セフロキシムアクセチルヲｉ
α接得るために、セフロキシムアクセチルが形成されて
いるエステル化反応後に残る反応混作物に有利妊適用す
ることもできる。これは溶媒例えば酢酸エチル等のエス
テルを反応混合物に溶加し次いで適当な非溶媒例えばベ
トロール等を添加することにより行なってもよい。 凍結乾燥を採用する場合、乾燥に先立ちセフロキシムア
クセチルを溶解するのに適した溶媒としては例えばジオ
キサンおよびｔ−ブタノール等が挙げられる。回収の行
われる温度は使用溶媒の凍結点に依存することになり１
例えばジオキサンを用いる場合回収は１２℃の温度で行
われる。 前述の技術によりセフロキシムアクセチルエスデルを高
純度で得るには、適切な純Ｊｌすなわち少なくとも最終
生成物と同程度の純度の出発物質を用いることが必要で
ある。このような出発物ηは都合のよい任意の方法−９
１１えば晶相により得ることもできる。 セフロキシムアクセチルが回収される溶液は好ましくは
Ｒ−およびｓ　　％外体両者の混合物を含有し、そのた
め生成物は１（−およびＳ−異性体の混合物として得ら
れる。一般に、溶液中の生成物のＲ／Ｓ異性体比は例え
ば噴霧乾燥等により得られる最終製品に正確に反映され
、またそれ故に最Ｐ製品のこの比はｒ９丁梁上より溶液
中のＢ、／　Ｓ　４’ｓ性体比を藺整することにより制
御できる。 蒸発または沈殿直後には最終製品中に残存浴妨が柿々な
石で存在する。Ｊ無性がある。これは必要ならば更に処
理することによって例えば真空乾燥によって除去するこ
とができる。 本発明によるセフロギシムアクセナルエステルは経口（
経頬を含む）または経直腸投馬用に処方することができ
る。 経口投与用組成物は、胃腸管を経由した筒められたエス
テル吸収を利用でき好ましい。かがる薬学的組成物は例
えば薬学的に許合し得ろ賦形剤を用いて’）１１を當の
方法により調製される錠剤またはカプセル剤の形態をと
ってもよい。前記賦形剤としては例えは結合剤例えば予
め七うチン化されたとうもろこしでんぷんホリビニルビ
ロリトンまたはヒドロキシプロヒルメチルセルロース、
元項剤例えばでんぷん、乳糖、微品性セルロースまたは
燐酸カルシウム類、トｉｑ沢剤例えはステアリン酸マグ
ネシウム、水み）−１１’ｌ物油、タルク、シリカ、ポ
リエチレンクリコール類、崩壊剤例えばじゃがいもでん
ぷんまたはツ゛トリウムでんぷんグリコレート、または
湿４笥剤例えばラウリル硫酸ナトリウム宿が２′１＝げ
られる。流動助剤例えば二酸化珪素を１ｙ「望により月
ｊいてもよい。錠剤は、当該技術におし・てよく知られ
た方法により扱覆してもよい。 錠剤、カプセル剤または顆オ）ソ剤に成形するのに適し
た組成物の如１４製は、純粋な無定形セフロキシムアク
セチルの）°耐；濁液を１）ＩＩ述の錠剤、カプセル剤
または顆粒剤に適した賦形剤と共に噴霧乾燥またはロー
ラ乾燥することによっても達成される。 経口投与用１液体製剤は例えは諸性、シロップまたはＰ
ひ・濁液の形態をとってもよく、あるいはまたそれらは
液体として長寿するために使用前に水または他の適尚な
ヒヒクルと共に処方するかあるいはｉ１接投与するため
の乾燥製品として提１ｊ（シてもよく、次いで水または
他の倉当なｃ′［）ｌ。 体で洗い流してもよい。かかる油体製Ｍ＋＋は辿當の方
法により、＆・掌的にピセ容し、得ろ溶加沖ｊ例えばＨ
ｙ　７　Ｘｔｌｌ例えはソルヒトールシロップ、メナル
セルロース、または水添食用油脂、例えば水添ひまし油
、乳化剤または謂粘剤νりえはレシチン、ステアリン酸
′アルミニウム４１．ｊまたはアカ７ア、非水恰ビヒク
ル例えばアーモンド油、分溜ココやし油、油状エステル
類またはエチルアルコール、および４坪、イＰｆ′Ｘ１
１１１１１１えばｐ−ヒドロキ７安息査酸メチルまたは
ブチル、またはンルヒンｊ：Ｒ、および鏑尚な香味剤ま
たは甘味剤等を用いて調製してもよい、 本発明のセフロキシノ・アクセチルはまた、例えばココ
ア乳脂または他のクリセライト痔通ｍの坐柴基剤ケ含翁
する坐桑」ｉたは則箱況腸鵠のｈ’Ｆ　ＩＬ’１．、　
ｔＪｆｆｉＴ用絹成物とし組成方してもよい。 前述の組成物は０１〜９９％の粘性成分を谷イ１し、ま
た錠剤およびノノフセル納には３０−９０％そしでｄＩ
体投楽物に（１，３〜５０嘱か便利である。 投−＃ｉ石即位剤型の組成物は５０〜５００ηｌのｌ古
性成分を含むのか便（りである。六四の治療に用いられ
る投与量は１日あたり１００〜３０００叩の範囲とする
のかＪｌｌ、！邪曲であり、イｌ／１１えは成人の場合
には１日あたり１０００〜１５００　ｍｙ、小児の場合
には１日あｊこり２５０〜ｉ、ｏｏｏ＋〜とするか、正
イｌ在な投与量はとりわけ投与頻反に依存しよう。 それ故、夕発明はもう一つのか１点においては高純ｊ廷
で実質的に無定形の形態のセフロキシムアクセヂルを１
種またはそれ以上の薬学的」−０体および／または賦形
剤と混合して成る薬学的組成物を提供するにある。かか
る組成物は、胃腸管ケ経由する吸収、例えば経口投与に
適合させるのが好ましい。好ましい一態様においては、
かかる組成物は望ましくは結晶性物ηを本質的に含まな
い本発明のセフロキシムエヌツ゛Ａを金山する。 本発明のもウ一つの観点においては、イ１効…の高純ｊ
すで実グ１的に無定形の形態のセフロキシムアクセチル
を人体または動物体に経口投与または経旧−腸役馬する
ことより成る人体または動物体の細菌感染弾ｒの治療方
法が提供される。 次に実施例を挙げて本発明を例示するが、本発明はそれ
ら実施例に限定されるものではない。 これらすべての実施例において、セフロキシムアクセチ
ル出発物質は高純良の結晶形態で用いた。かかる出発物
質は例えば英国竹ａ′１第１５７１６８３号明細柵に記
載され又いるような方法により併？’ｉ’ｆてもよく、
あるいはまたイ」任、浴奴（１夕１１えはエステル例え
は酢酸エチルなエーテル例えはイソプロヒルエーテルま
たはう）査族炭化水素例えばトルエン等と混合したもの
、または水性アルコール例え＋′ｉ］：粟用メチル化ス
ヒリツ）　ｑ’ｊ　）から高純度セフロキシム゛アクセ
チルを結晶化１−ることによって得てもよい。この結晶
化は１０〜６０℃で都合よく行うこともできる。 前述のエステル化方法の出発物Ｔ」として用いてもよい
高純度ナトリウムセフロキシムは、なかんず（（６Ｒ，
７Ｒ）　−３−ヒドロキシメチル−７−［（Ｚ）−２−
（フルー２−−ｆル）−２−メトキシイミノアセタミド
〕セフ−６一エムー４−カルボン酸を酢酸アルキルを溶
ｔ１Ｍとしてクロロスルホニルイソシアネートと一り５
℃〜）−１０℃の温度で反応させ、次いで反応系内で＋
１００〜＋−’ｖＯ”Ｃの１□゛１，１度で加水分ｉ’
Ｐ（’　Ｌそしてアセトンまたは酢１賃メチルを溶媒と
し゛Ｃ２−エチルヘキサン市す）　ｌ）ラムを１°イー
加することにより結晶化することによってＩ（ｔてもよ
い。 これ等物）ＩＪｒｉの調製を次の製造例で例７Ｊ＜ずろ
。 温度はすべて℃単位である。 製造世」　１ セフロキシムナトリウム クロロスルホニルイソシア不−）（２２６＋ｄ）をトリ
エチル゛アミン（１０ｍｌりのｌＪｌ’ｌｉ　ａメチル
（３，８ｔ　）中の溶液に添加し７た。枯トられた悄１
け溶液を一１５°に冷却り、、そし゛（−１５°に予冷
されプこ（６上’（，７Ｒ）　−３−ヒドロキシメチル
−７−Ｃ（Ｚ）−（フルー２−イル）−２−メトキシイ
ミノアセタミド〕セフ−６−エムー４−カルボン酸（７
６ろ２）の酢酸メチル（２ろｌ）中の）゛品ｌ蜀、夜を
１０分間にわたって添加した。夕、”ｓ：　Ｗｆ固体は
酢酸メチル（７００ｍｇ）を用いてすすぎ込んだ。その
混合物を一５°で６０分攪拌し、１０分彷に渭澄沼液を
得た。その反応混合物に水（１，２ｔ　）を１８°で迅
速に添加すると温度は急速に１０’に上がり次いで徐々
に１７°まで上がった。その混合物を１５°で６０分攪
拌し７て粘稠な白色）ｖ・１濁液を得た。酢酸メチル（
ろ６１）を添加し、次いで水酸化ナトリウム（２８Ｅｌ
）の水（５，２ｔ）中の溶液を徐々に添加する。これに
よって２６°にてｐＨ２，３５を有するｔｉ’ｉ？ｆｆ
、な２Ａ（１混合物が７（）られた。 それらの相を分離し、上方σ）有機層を塩化ナトリウム
（６ｏｏｙ）の水（２ｔ）中の溶液で洗浄した。それら
二つの水性相をｌ１１ｇ＋次酢酸メチル（２ｔ）で洗浄
した。それらイ１機相を合し、ノリットエスエックス木
炭末（Ｎｏｒｉｔ　ＳＸ　Ｐｌｕｓ）　（７６’／　）
と共にろ０分攪拌しそしてハイフロス−パーセル（Ｈｙ
ｆ］ｏ　Ｆ；ｕｐｅｒｃｅｌ）のｅ床を辿ト、てｉｌｌ
’過し、ぞのｌ１４床を酢酸メチル（１，５ｔ）で洗浄
した。その’ｌ”／Ｉ’ｔおよび洗浄教を合し、ぞして
２−エチルヘキザンｒ１・ｙブートリウム（６８８７）
の１′にｒ＆、）メチル（２ｔ）と水（４０ｍｅ）との
混合物中の溶液を２０分にわたって添加しなから２０°
で橙拌してｐＨ５５の白色児”・：調液を得た。その懸
濁液を１０分４ｔｉ　Ｊ’ｌ（−、そして１１１過し、
そのケーキを酢酸メチル（５×１〕、）で洗浄し、吸引
しつくし、そして６０゜で２４時間真空で乾燥してセフ
ロキシムナトリウム（８，５１，９ｆ）を得た。〔α）
、、　＋６０’、（ｃｏ、５、ｐ）＋　　４．５　　の
　ｏ、　１　　ｋ４　　％４（髄液　）　、　　λｌｌ
Ｉｎ、ｘ　　（Ｒ２０）　　２７３ｎｍ（Ｌ！：’Ｊ、
濫３８す、ＨＰｌ、、、Ｃによる不純物２０％。 綽う吉例　　　２ 結晶性セフロキシノ・アクセチル （Ｒ８）−１−アセトキシニチルブロマイド（１２，５
ｒ）をナトリウムセフロキシム（２ＯＳ’）のジ、メチ
ルアセタミド１１０ｍ！、）中の（“１“Ｊ拌混合物へ
０℃で添加し、た。その混合物を＋１°で９０分（δ、
拌し、そｌ−で炭量、カリウム（０，５ｆ　）を添加し
た。攪拌を１〜３°で更に２四曲ｈｉｅ、　Ｉｒ）た佼
、その反応混合物を高速攪拌された自白しエチル（２０
Ｏｎ＋ｇ）と水性ろ受１ｒ炭酸ナトリウム（２００ｍｇ
）との混合物へ添加してすべ、ての】１．゛うｊｌの１
−アセトキンエチルブロマイドを分ナイした。１時間後
イ１枦相（）ｔａｌｃにより１５％の△２異性体）を分
ＩＷｉ　ｌ−１１Ｎ塩酸（１００ｍｇ）、およ’Ｏ’　
２　％　５に、炭酸ナトリウム（３０ｍｅ）含有水（＜
ト２０％塩化す）　ＩＪウムで洗浄した。三つの１べて
の水性相を順次酊鼓エヂル（１００ｍｇ）で洗浄した。 イ１様抽出？Ｃｒｔを自しそし、て木炭末（Ｎｏｒｊｔ
　ＳＸ　Ｐｌｕｓ、　２　Ｙ　）と共に６（）分イ、ル
゛拌し、珪藻土σ４鍋床を】ｎｌ、　ｔ、てｌｊ過しぞ
れを酊酬エチル（２×２５ηに）で洗浄した。ｔＪｎ（
と抗ｔ１１故を合しそ（２て１５０７となるまで真空蒸
発させ、そして結晶化が充分Ｕｆｔ−立されるまで周囲
温ＩＷで１時間１′（拌した。ジイソゾロビルエーテル
（２５０ｍ＋りヲ４５分にわたって添加してその結晶化
を完了さぜそＩ〜て史に１１１ｊＪＩＩｉ］撹拌をかノ
゛シけた。化成物をＪｊ集し、イノプ「ノビルエーデル
／酢酸エチル（２：１．１５０ｍｆりぞして５０”で週
末の間真窮乾燥してｌｊ＋’ｉ　晶１’：Ｌセフロキシ
ムアクセチル（１９，５４／）を得た。 箔媒含ｌｉｔ、　（ＣＨ，Ｃ）　０．２係％。Ｉ（Ｆ”
ＬＣによる不純物１８チ。異４イト体比（）ＩＰＬｃ）
　１．０９　：　１゜〔α−’Ｉ：：　（’＋％、ジオ
キサン中）−ドロア°、Ｅ１！爪２７８咽、ＭｅＯ）］
　）３８９゜ セフロギシム１−アセトキシエチルエステルの個々のＲ
およびＳ異性体を便宜上ＡおよびＢなろ文字で呼称する
が、これらの文字は英国特ｇ’ｌ’第１５７１６８５−
号明細書におけるようにそれぞれの異性体の呼称に用い
られろ。異性体ＡおよびＢの同定は課されていない。以
−トの実施例に記載の異性体比はＡ：Ｂとして表わされ
ろ。温度は℃即位である。ＥにおよＯ・しα〕。の（ｉ
ｕは溶奴含量について補正されていない。 実施例　１ セフロキシムアクセチルのＲおよびｓ　ＪＩＨｔ混合物
の１０％＋１１／Ｖアセトン亀液を、乾燥ガスとして空
気および約３５，０００　ｒｐｍで運転Ｉ゛ろ回転噴籾
（幾を用いてテンマーク国コペンハーゲン所在のコロ（
Ｎｉ　ｒｏ　）社により供船されたニロモビールマイナ
ースプレードライヤー（Ｎｉｒｏ　ＭｏｂｉｌｅＭｌｉ
ｌ：ｆｏｒＳｐｒａｙ　Ｌ）ｒｉｅｒ）に通した。カス
人口および出口温度はそれぞれ１２４°および７０°と
した。唄杉乾燥製品の回収率は７５％九であった。その
顕微鏡像は噴霧乾燥製品に典型的なもの（中空球）であ
った。 ）ＩＰＬＣによる分析は９７％％そしてＨＰＬＣによる
不純物は２０％Ｎであった〔両者は０．１５裂％（ＧＬ
Ｃ）の４１１１定溶！＃自′剛および０．８係％（カー
ルフィシ゛シャー法）の含水量から乾燥して鉛出された
〕。 異＋１体比は１．０４　：　１　（ＨＰＬＣ）であった
。赤外純スペクトル（ヌジョール）νｍａｘ　３４８０
−３２１０　（ＮＨ１ＮＨ２コンプレックス）、１７８
２（β−ラクタム）、１７６０（７セテート）、１７２
０（４−ｘステ／ｌ／基）、１７２０および１５９４（
カルノくメー）・）、および１６７６および１５３４ｃ
ｍ−’　（７−アミド）。 〔α〕Ｄ（ジオキサン）＋６８°、Ｅ　（Ｆ、　（Ｍｅ
　ＯＨ）　３９８゜的径０．　′５ｒｔａｎの毛細管中
での粉末Ｘ線分相をテ／ｑイシエラー法により偵径１１
４．６ｍｍのカメラ内でＣｕ　Ｋ　（Ｙ　ｌ！＜’射に
６時間暴１Ｆ、１．て行なったところ明らかなハローが
得られた（結晶が存在しないことを意味し、この製品の
無定型性を（ｉｉＴｉ認するものである）。 実施例　２ セフロキシムアクセチルのＲおよびＳ　８４　ｔｋ　体
温合物（２０，２５ｆ）を周囲温度でアセトン（２（１
’［］ｍｌ　）に溶１午［［７た。そのイ宕諧をす、「
、結カラスを；ｉｔ：ｌ　して隋ん、化し、そして、噴
祷ｖｉｊ体としてＩ　Ｋｇ　／　ｔｙｎ２の窒鱈・二を
用いて２流体１ゾ１穎轡ジェットを３１ｔＪ　Ｌ、て、
乾燥カスとして空気と窒≠との約５０：５０混合物を用
いるミニスプレー（Ｍ、ｉｎｉ　５ｐｒａｙ）　Ｔｏｏ
噴ト乾燥装（至）、のガラス乾燥室中に給送した。ガス
人口および出口温度はそれぞれ７５°および５５°であ
った。回収知は１１チ九のアセトン（ＧＬＣ）を含む無
定形物Ｉ々１４．１　ｆ／　（７０，５係）であった。 不純物（ＨＰＬＣによる）は０２裂へのセフ−２−エム
化合物を含む１７％ｚｏ異性体比１．０３：１゜νｍａ
ｘ　（ヌジョール）は第１図に示したものと同様であっ
た。〔α〕パジオキサン）＋３５°、Ｂ：に（辺０１１
）３８６゜ 実施例　６ セソロギシムアクセチル（ＨおよびＳ　異性体の９’１
１　：　１混合物）σ）　１５　’％アセトン灼液を、
Ｔ’ＪイＩｉ’ｑ　環カスと［７て？Ｘおよび２４．０
０　Ｏｒｐｍで運転する回転Φ６．１噴霧機を用いて閉
釦ｑＭ＋垣式：噴霧乾燥’１３Ｎに）巾した。ガス人口
および出１１τ１１６１度はそれぞ牙１．１０５°およ
び７０°でス一、つブこ。１丁）イ肖へ（カスを？令却
して大部分の蒸発アセトンを除去した。無定形製品の回
収ギは９０％でアセトン含量は１．Ｏ％九（（ｊＬ（−
：　）　、含水″４′、は０７カ２（カールフィッシャ
ーθ−）、Ｊ−１川、Ｃ不純物レベル（オ、１３％鳥で
あった。赤外線（ヌジョール）　（ＫＢｒプレート）お
よびＮＭＲスＲクトル（ＤＭＳＯ−ｄ　（、：）ばそれ
ぞれ第１図および第２図に示す。〔（１〕１．、、（ジ
オキサン）＋３８°、Ｅ１％（ＭｅＯＨ）　３９８゜　
ｔｔｎ 更に無定形セフロキシムアクセチルの調製ヲ例ガ、する
実施例４〜１７を次表に示す。これら実施例の方ρ、−
はヌーだ５例２とトｂｉてルつた。各製品のヌジョール
赤外糾スペクトルは第１図に示したものと同様であった
。 人口開度 ４、　　　　アレトン／水　　　　　　　　　６２５、
　　　　　］：保田メチル化スピリット　　　　８０６
、　　　　　　　　　ア　−ヒ　１・　ニ　ト　リ　ル
　　　　　　　　　　　　　　　　７２７゜　　　　テ
トラヒドロフラン　　　　　　７５８、　　　　ＩＹＩ
・ｊ吸７ノチル　　　　　　　　　６３９、　　　　ク
ロロホルム（水上）ｌ−）　　　　　６／１１〔〕、　
　　　アセトン／水　　　　　　　　　７０１１、　　
　　１’ｉｉｊジエチル／水　　　　　　　　７２１２
、ｆＭｉイＩシメフル／水　　　　　　　　６４１６、
　　　　　メタノール／水　　　　　　　　６７−７０
１４、　　　　　メタノール／アセトン　　　　　６３
１５、　　　　エタノール／アセトン　　　８６１６、
　　　　アセトン含量′［酸メチル　　　６６１７、　
　　　アセトン　　　　　　　　　８５−９０出口温。 ５５　　　　１．０５：１　　　　１．８　　　　　　
　＋１５°　　　　６９０７０　　　　１．０５：１　
　　　１．９　　　　　　　＋３．！Ｓ°　　　　３８
６６３　　　　１００：１　　　　１．６　　　　　　
　＋３５°　　　　６８９６５　　　　１０４：１　　
　　２０　　　　　　　＋３４°　　　　３８４５５　
　　　　［１９４：１　　　　１．３　　　　　　＋３
５°　　　　６８７５８　　　　１０２：１　　　　　
１５５０　　　　１．０５：１　　　　１２６４　　　
　１０２：１　　　　１．４５７　　　　０９８　：　
１　　　　１．２５５−５９　　１Ｌ］４：１　　　　
１．９５４　　　　１０３：１　　　　１．４６５　　
　　１．０２：１　　　　１．６５４　　　　１．０２
：１　　　　１．６７５　　　　　ｐｕｒｅ　１３　　
　　　０．９　　　　　　　　＋９°　　　　３８７実
施例　１８ 精製された結晶性セフロキシム１−アセトキシエチルエ
ステル（４％性体Ａ）　（７７ｙ　）ノアセトｙ　（１
，８１）中の溶液を４５０テＷ４　ｊｉｉｉ例２と同イ
雫にして０．５　Ｋｔｉ　／　ａｎ２の窮素噴萩圧を用
℃・て２流体’ａ　ｔ’ｘノズルを通して明霧乾燥した
。カス人ロア１情度は８５〜９０’であり、カス出口飴
１度は約７５゜であった。製品（５５Ｍ）は０．１５％
％のアセトン含ｈ１および２８％九の不純物（ＨＰＬＣ
による）をイＪした。赤外純スペクトル（ヌジョール）
により本製品の無定形性が確認された。粉末Ｘ糺（分析
はわずかな結晶の存在を示１愛するいくつかのわすかな
線を示した。〔α〕１．（ジオキサン）＋６４°。 Ｅ　”　（ＭＱＯＨ）　３８６゜ ｉｆ１＋＋ 実施例　１９ セフロキシムアクセチルのＲおよびｓ　＆４　性体の混
合物（ｉｏｒ）を熱アセトン（１７０ｍ７りに溶解しそ
して泡沫（クロス）となるまで真空蒸発させた。これを
こわして４０°で一夜真空乾燥し、９．８７のセフロキ
シムアクセチルを１ζトた。 これはＴ、）（（ヌジョール）（こ」ｔは第１し）のそ
れと同様）および顕微鏡検査により熱定形であることが
示された。アセトン含−ｉ％ｇ　（（Ｊ４−Ｃ）は２．
９％であった。ＨＰＬＣによる不純物は６４％２であり
、また異性体比は１．１４：１であった。 Ａｉｌ述の方法に従ってＩＭＳ、メタノールおよび酢酸
エチルな俗縁として用いても純粋な無定形セフロキシム
アクセチルか得られた。 実施例　２Ｄ セフロキシムアクセチルのＲおよびＳ異性体の約１：１
混合物（５グ）を沸騰酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解
し、そして大気圧にて７０−まで濃縮した。その溶液を
熱く保ちそして、３゜以下に保持された高速攪拌石油エ
ーテル（沸点６０〜８０°、５６０Ｍ／）に２７分にわ
たって添加した。ン商加後、その懸濁液を更に１０分攪
拌し、１過し、石油エーテル（沸点６０〜８θ０）で１
１了換洗浄ｌ−１そ１２て５０°で一夜真空乾燥して４
．５ｒの無定形セフロキシムアクセチルを得た。溶媒金
星（ＧＬＣ）　０．２５％Ｘ、　ｃα〕Ｄ（１係、ジオ
キサン中）＋３９°、８１％（ＭｅＯＨ）３８８゜鎮）
微鋭検査によａｔｒ り本製品の無定形性が確認された。 実施例　２１ セフロキシムアクセチルのＲおよび８１＜、　’Ｍ＋体
の約１：１混合物（６７）を沸騰ジ、クロロメタン（２
４０ｄ）に溶’Ｍ　Ｌ、放冷しそしてｉ３過した。 そのンｐ液を５５　ｍｅＯ溢−電となるまで大気圧で蒸
留し、そして６℃以下に冷却された高速伶拌ジーイソプ
ロピルニーデル（１９５ｒｎε）に４２分間にわたって
添加した。添加後その鼾湛）液を更に１５分（Ｗ拌し、
ｄｊ過Ｌ、ジイソプロビルエーテ／ｌ／　（１０Ｄｒｒ
ｒｅ　）で洗浄し、ぞＩ７て５０°で一夜真空乾燥して
５５７のｐＨＨｒ、定形セフロキシムアクセチルを得た
。顕微鏡４欠イｔは、Ｈ１晶（４＋−物、　１４が〈１
係であることを示１要した。〔α〕ｒ）（１％、ジオキ
サ。　　　　１％ ン）　＋３６　、Ｅ　　３８７　ＣｈｔｅＯＨ）　。％
ｌＪＪ、−含！＜４：　（ＯＬ、Ｃ）１　ａｒ＋ １％。 実施例　２２ 頂部端縁内−トに水平孔を設けた５ｔプラスチツクヒー
カー中に、冷水を和分７５０　ｍｌの速度で給送した。 その水を（Ｓ素気６ｆｉな）１７分１２Ａの速度で吹き
込みながらパドル！１（す→１゛工拌益（６０Ｏｒ、ｐ
、ｍ、）により更にＪ、；＋Ｉ拌した。次にセフロキシ
ムアクセチルのＲおよびＳ　４Ｘ性体の混合物（２０Ｏ
ｒ　）をアセトン（６００ｍ７りと水（６６ｈｔｅ　）
との（ｉ、３（４５°）混合物中に溶解した溶液を端す
；）ポンプを用いて一定速度で１３分間にわたってｂｉ
Ｉ記の水のうすの中に添加した。沈殿した熱定形セフロ
キシムアクセチルを水平孔を通して泡沫として搬送しイ
１トめた。その無定形セフロキシノ・アクセチル製品を
的ちに採取しそして５５°で−ｊ１１かが一定となる１
＝Ｑ４ｓ空乾燥し゛（１７０ｆをｉζ）た。ン′ｄ媒含
邦−（Ｇｊ：ｐ）く０．０１当。Ｈ））ＬＣによる不純
物は１．８％であった。 異＋！１体止は１．１４　：　１であった。〔α〕Ｄ（
１ｏＩ）、ジオキサン）−１−４０°、８１％０４ｅ○
Ｈ）ろ９５゜ｘ　ｙａ結晶ＩＧ＋ 学は木占″１が屁１晶性物質をわずかに含有するか実り
ｌＬ的に無定形であることを示した。 実施ｅ＋＋２３ セフロキシムアクセチルのＲおよびＳ　異性体の約１＝
１混合物（１００ｆ）をアセトン（１ｔ）とｊ；ｊＬ拌
混合し７ぞして４０°に加温することにより６・芋ｉｌ
ｊ・ｒした３、（つ燥（幾の１コーラを７５°に加部し
、スチーム（２バール）十）なジャケットに、ｉｌ！ｌ
　ｔ、、その％　ｊｉ：ｊに７３７Ｔｒ１ｍ典荒を適用
した。１．７５　ｒｌｍのローラ連反を用いて前記調製
済のセフロキシムアクセチル溶液を約２０　Ｏｎ＋／！
　／分の速ＪＷで吸引した。 製品はローラからナイフで採取し回収率９４％％で集め
た。ＨＰＬＣによる不Ｘ１１）物は１１Ｘ鳥であった。 溶媒金石（ＯＬＣ）は１．６係九であった。Ｘ線結晶学
および赤外線（ヌジョール）はその物質か無定形である
ことな示した。ヌジョール赤外線スペクトルは第１図に
示されたそれに類似していた。 実施例　２４ セフロキシムアクセチルのＲおよびＢ　４’＋ｒ性体の
約１：１混合物（ｉｏｙ）のジオキサン（１００ｍｌ　
）中の溶液を凍結乾燥して（」）もれた製品（１０７２
）は４０メツシユのふるいをプ由しそして５０゜で２０
時間オーブンを用いて真空乾燥した後５％九のジオキサ
ンを含イｊした。赤外線（ヌジョール）スペクトルは第
１図に示されたそれと巨１様であった。赤外線（ヌジョ
ール）スペクトルおよび鞠微鍾、検査により本市の無定
形怜が確認。掃 された。〔α）Ｄ（１％、ジオキサン中）　＋３７　、
Ｅｌｃｔｎ（ＭｅＯＨ）３８８゜ 実施例１　２５ ナトリウムセフロキシム（２０ｒ）のジメチルアセタミ
ｌ−”　（１０Ｄｆｎｌ）中のスシリーを１４°に冷Ｊ
ＡＪしそして（ｒ−（Ｓ）　１−アセトキシエチルブロ
マイド（１０ｍ＃）を添加した。その混合物を１４゜−
Ｃ゛４５分ｔ＋、、’Ｌ拌後無水炭酸カリウム（０，！
Ｍ）を泳方１」シた。史に４５分撹拌後酢酸エチル（２
００１ｎｅ　）　３ｏよＵ＋　３％沖炭醐ナトリウＡ　
ｆＴｉ　ａ（２００ｍ１）を添加した。その混合物を周
囲に反で１時間ｊ）”Ｌ打し７、ぞＩ７て２相を分肉Ｉ
（させた。その水性層を１！１１酸エチル（１００ｍ＋
（：）で洗Ｉ’ｌｌ　Ｌ、次いで二つの／ｈ４５：ミ層
をｌｌｋｉ次に’ｌ　Ｊｉｍ酪（１００ｍｅ　）および
２０％　ｌＬｌ’、７＋化ナトリウム溶液（３０ｎ＋ｌ
！、）で洗浄した。 それら廟機層をｆ１過前に３０分炭（２ｙ）と共に攪拌
した。そのｊ″Ｊ液を１７６ｍ１まで真空？ｉａ縮した
。水（１，９ｍｌ、　）をそのｄｊａ　ｆｌｄ１’ｉ　
７１に除加し、６０〜８０°の攪拌ベトロール（１，７
６６）中へ１５分間にわたって混入した。沈殿した製品
を１別して一ミドロール（１０５ｎ＋７りと酢１１ケエ
チル（１２ｍ／）との混合物、次いでＲトロール（１１
８＋＋＋１）で洗浄した。４０°で真空乾燥して１７９
２のセフロキシムアクセチルを得た。浴び（Ｏｌ、Ｃ）
は酢阻エチル１６受、はトロール１５％でｋ）つた。Ｈ
ＰＬＣに１％ よる不純物４．１１Ｘ、異性体比１．Ｌ１６：１ｏＥ１
．。 （ＭｅＯＨ）　３６４゜ヌジョール中赤外線スＲクトル
は無定形物置に典型的なものでル）つた。 実施′ｌ＋１１２６ アセトン（２００Ｄ　１ｒｒｌ　）、水（３２４ｍ／り
およびＩｋ’ｔ８　（３６ｍ７りを攪拌されたフラスコ
に添加し、次いでセフロキ／ムアクセヂルのＢおよびＳ
異性体の約１＝１混合物（６［ＪＯり）り添加した。 このフラスコの内各物を４２°に加熱しそして固体が６
８’Ｆするまで傍、打した。使用直前にその溶７夜を２
０’にン４．″ｉ却しブこ。 ｆ、Ａ二”””　’６　’４：ｖに水（２０００ｍｅ）
を添加し、そして８００　ｒｐｒｎで攪拌した。瞥１素
カスをインベ゛うにより生じる消散のうすの中心に毎分
１０ｔで給送した。その沈殿器内の乱流域・＼、水（８
５１ｈｒｅ／分）およびセフ［１キシム゛ｆクセチル浴
液（１１５ｍｅ　７分）を同時に院加した。この沈殿器
からの溢出流を１２０ミク「７ンメツシユのスクリーン
上にノｉＩぎ、そこで沈殿した製品は、通気されたスラ
リ・−として保持されそして消浴故は通過して捨てしれ
る。 そのスタリー７上ＶＣ，集めらオした沈殿製品を、更に
脱水ずろためＫ　ｉｊＩ紙を装着したフィルターに移し
た。その脱水した製品を含水率が１−以下に低下するま
で４５°で真空乾燥して４１０２のセフロキシムアクセ
チルヲ得り。 赤外線（ヌジョール）スペクトル姓−３１こり本＾漬の
Ｚ％　５’ｊ的に無定形であろという性り′↓が錐ｎ忍
さえした。 製斉ｌｉ　ｅｌ＋　　１　　　　’Ｉｔ　？ｆ！１でん
ぷん）　　　　　　　　　　　　　　１６１．５ナトリ
ウムでんぷん　クリコレート　　　２０．０ンウリル硫
酸ナトリウム　　　　　　　ＩＵ、０ポリエチレングリ
コール６０　［Ｊ　０　　　　　７．５（微細化物） 二酸化珪素　　　　　　　　　　１０ ａ沖風　５００．０ ７４ｉＪ　記ポリエチレンクリコール、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ナトリウｌ、でんぷんグリコレートおよび二
酸化珪素を６０メツンユスクリーンに辿しそして少量の
２６性成分と混合した。次にこれを前記でんぷんおよび
残部の活性成分と混合し、そし、て直接Ｅｌ−縮するこ
とにより錠剤スラグを製造した。それらスラグな２０メ
ツシユふるいを通して破６’ｉ’Ｌ、そして得られた顆
粒をノ１す當の凹（Ｑｌｌ、ポンプ・をＪ、ｌＩいて錠
剤月１上１が５［１［１，■となるようにＬＬ晒白しｌ
こ。 この錠ハ１」は次いで水性または有機的り■法を用いて
心安に応しＣ］塑剤、箔色剤および保存剤と共にセルロ
ースＮｈ　４体でフィルムコープインクしてもよい。 予めスラグ形成する工程を通す代りに、混合物をローラ
ＦＬ縮により高密度化してもよく、あるいはまた混合物
を直接錠剤までｊ土縮してもよ℃・。 製フ１リレｌｉ　２　　カプセル剤 組　　成　　　　　　　　　　　　　〜／カプセルアク
セチル　　　　　　　　　　　シム２　Ｅ）Ｏ＃Ａ７と
々ンｊ曲）微結晶性セルロース　　　　　　　　２４７
５水深植物油　　　　　　　　　　４０ ラウリル値ジナトリウム　　　　　　９（〕二酸化珪素
　　　　　　　　　　１２５活性成分をローラ圧縮によ
り市」密度化し、次いで２０メツシユ、６０メツシユお
よび６０メツシユスクリーンに順次ガ１１シた。その他
の成分を少量の活性成分と共に６０メツシユスクリーン
に通し、次いで残部の活性成分と混合した。 その混合物を次いでザイスＯ硬セラチンカプセル中に、
５３９　ｍＶのターゲット充填垂部となるように充填し
た。 製剤例５　経口懸濁液用粉末（小袋内）組成（１生袋あ
たり） 本発明によイ）セフロキシム　　　　　　ろ（〕Ｏｑア
クトプル ラウリルレイｌ１１吃１□１１ヲトす１ンノ、　　　　
　　　　　２５＃Ｉ７ヒトロ片シプロビルメザル　　　
　　　　９０ｍ７−ヒル　ロ　−ス ＩＪ　５め乾燥メレンジ°山味剤　　　　　　　１５　
Ｄ　ｍｙラウリル（Ｄｊ・１′・きす）・リウム、ヒト
゛ロキシフロビルメチルーヒルロ・−ス本）よひ香味剤
を１１ＩＩ＋′１ｒ１（（分と共に局・砕した。この１
１７１合物を次いでカスターシュガーと、後者を２段階
で添加し７ながら混合する。次いで正確４Ｃ升？＋（の
ものを、適当ｔ、Ｃ容器、例えＬ；）：　：ｉ：ね当な
槓）・、・・ζ・体フォイル製小袋ブｊどの中に充填し
そしてヒートシールすることができる。 使用前に、その粉末は、約１５ｍ＋６の水を投与面前に
添加することによって組成させる。 製剤例４　油性）６・・１蜀液 アクセチル レシチン　　　　　　　　　　　　３５　ｒｔｑヒドロ
キシ女１女子１￥１）ケフザル　　　　　　　　２　ｒ
ｎｙモノスデアリン酸アルミニウ１％　　　　　２５７
＃７ジスデアリン醒アルミニウム　　　　　２５ｍ？水
施ひ才し７油　　　　　　　　　１ノ、５〜？１°どｌ
状デ「味７’ｉ’ｉ　　　　　　　　　　　　２５　ｍ
Ｖ粉砂糖　　　　　　　　　　　　　　１．５０［Ｊ＋
〆η均化ナトリウム　　　　　　　　　２．５’ｌｌｒ
分溜ココやし油　　　　　　　　全ｈｔ：　５　ｍｅと
するｈｌ−セ１１（の分溜ココやし、油を加Ａ！ｅ　シ
、次いて・この油にレシチン、ヒトｒ］ギシ安月査１１
汲ブチル、ステアリン酵アルミニウムＩｊｉｔｌ、水深
ひまＩ２油、粉砂糖および塩化ナトリウムを添加して混
合した。 このｔＴｌ　合物を冷／：（Ｉｔ、、、そしてセフロキ
ンムアクセチルおよび香味剤全添加した。次に残部の所
要のココや１７油を添加しそしてその調製物を混合し精
砕（ｒｅｆｔ−ｎｏ）　した。 本発明化合物の生物学的活Ｖ１ミにりいて述べると次の
とおりである。 人の経Ｌ１吸収％性についての１１１［究において、高
度に純粋で′カ質ヒ無定形のセフロキシムアクセチル（
２５０ｍ９）が１２名の志１姐者に投与されそして血中
濃度および尿からの回収値が測定さｉｔた。血中濃度は
２時間後に６．０　ｍ！７７　ｌ　Ｋ達しそして尿回収
値はセフロキシムの４９．２　％であってセフロキシム
アクセチルが吸収され体内で加水分解されたこと全閉ら
かに示している。セフロキシムアクセチルの体内での加
水分解はセフロキシムを生じそして従ってセフロキシム
それ自体の活性を与える。各種微生物に対するセフロキ
シムの最小抑制濃度（λ（ＩＣ）は幾何学＋１’：Ｊ平
均値で次のように示される。 メタフィロ１ツカス・アウレウス　　　　　１５２　　
　　０．２ストレプトコツカス・アガラクチ゛アエ　　
　　　２５０　　　　　０．１ニジエリシア・コリ　　
　　　　　　　　　　１００　　　　　４．５プロテウ
ス・ミラビリス　　　　　　　　　１（ＩＩ６１．６ク
レブシエラ・プノイモニアエ　　　　　　　９９　　　
　８．３ザルモネラＳＰＰ　　　　　　　　　　　　　
２５　　　　４．７ンゲラＳＰＦ　　　　　　　　　　
　　　　　　２１　　　　　３．３へモフイルス・イン
フルエンザエ　　　　　　４２　　　　０．７ナイゼリ
ア・ゴノロエアエ　　　　　　　　２２２　　　０．０
０２〜２またセフロキシムアク１【チル’ｃ　６　’；
’／Ｉ’ｙ　Ｉｋ　ｒＷの投与ｍｌ−でマウス（６性に
ついて１０匹）に経口投与したところ、すべての供試Ｋ
・ｈ物ｔ、１生（Ｙ　Ｌ、ＬＤ　５（）値は＞　６　Ｙ
／Ｋｖ　テｈ　ル。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、それぞれ本発明による高λｄ・
・：で夷ｒ１．的に無定形の一七フロキシムアクセチル
の試／′１・１の赤外４’ｘンよびく上停気共鳴スはク
トルである。 特許出願人　　グラクン・グループ・リミテッドット イギリス国カンブリア・アルダ アーストン・ダレイトウアスウ −ｒラックロウミツドタウン（番 地なし） ■発　明　者　ニドワード・マケンジー・ウィルソン イギリス国パツキンガムシャー 州ハイワイクーム・ペン・セン トジョンズクロウズ・アネスレ イロッジ（番地なし） ７６６−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）高純度で実質的に無定形の形態のセフロキシムアク
   セチル。 ２）５％ｍ／ｍ以下の不純物を含有する特許請求の範囲
   第１項に記載の物質。 ３）木Ｔｊ的に１品性′吻ηを含イ」しない７１４１′
   １−粕求の範囲第１項または第２す１に第１」載の物η
   。 ４））（オよひＳ　”ｇ＋；　（トル体ｃｖ　混合Ｑ（
   ４＋　ｏ）ノ１３ｂ、１：にｋ）りその１（ゲｅ、　（
   ’Ｉ体／Ｓ」１・１℃（１体比か３＝２〜２：３である
   牛ｒ’　Ｗｌ’　Ｎｉ’ｉメ（の崩も開鎖１七１〜質鳥
   ろ項の℃・１れか一つにｈ「１載の１１勿Ｔ」。 ５）　　Ｒ異（ｌＪ体／Ｓ異・＋＜ｔ、体止か０９＝１
   〜１に１である’Ｆ′Ｉ’　ｎ′ｔ”Ｎ１＋氷の範囲第
   ４狛に記載の物質。 ６）中空做小月、のう１り虐にあるｔｐｑ訂届氷の範囲
   第１Ｊ貝〜絹５　Ｍ−Ｊのいづ−れか一つに８己小ｙ、
   の（１４１す］。 ７）セフロキンムアクセチルをその溶油から高純良で実
   ｌｚｊ的に無定形の′ｌ′・ノ１ｔ′１かイ°、）もれ
   ろ’４−１’ｌ”−トに回収することより成る高純良で
   実＋１４］的に無定形の形態のセフロキンムアク（！ナ
   ルの製造方法。 ８）俗贅シかケトンク、■、アルコーノＬ１μ、−アセ
   トニトリル、テトラヒドロフラン、ジノキサン、エステ
   ル沖、地り℃化性７婢、ｎｉ、ｌ　１ＩｔＬ溶媒のうち
   少？：Ｃくとも二つの均一混合物、および前損浴〃シー
   のうちの少なくとも一つと水どの均−宙１合物より選択
   されたイ１（耐、溶媒を名−ｆ」ｉるＱＩ：’Ｆ　Ｍ−
   ７４珂（の範囲ｒ）う（７Ｊ自にｉ己ＨＣｃ（’）　’
   １Ｉ−ｊ　ｆ：’ｉ力７ノ！。 ９　）　　回収６ｊ＋の電液中のセフロキシムアクセチ
   ル搬度が少なくとも１係当である’ｔ’？　ｉｊ・’ｌ
   ’　＃ｉ・イ求の範囲第７項または第８項に記ｊｊ１・
   、のＮん方法。 １０）　回収前の溶液中のセフ口・〜ンムアクセナル濃
   度が少なくとも１０％鳥である牛ｌＩ旧請求の範囲第７
   墳または第８項に記載の製造方法。 １１）回収か所望により不活性乾燥ガスの存在下に、噴
   籍乾燥により迅速に行なわれるＩｒｆ許請求の範囲第７
   項〜第１０項のいずれか一つに記４１−１の製造方法、 １２）回収がローラ乾燥、溶媒沈殿または凍結乾燥によ
   り行われる％許請求の範囲第７項〜第１０項のいずれか
   一つに記載の１＃遣方法。 １６）高純度で実質的に無定形の形態のセフロキシムア
   クセチルを１種またはそれ以上の桑享的和体および／ま
   たは賦形剤と混合して成り、そして胃腸管経由の吸収に
   適合した形態にある薬学的組成物。 １４）人体または動物体の細菌感染症を治療するための
   前記特許請求の範囲第１６項記載の薬学的組成物。