KR910000046B1

KR910000046B1 - 무정형 세푸록심 에스테르의 제조방법

Info

Publication number: KR910000046B1
Application number: KR1019830003535A
Authority: KR
Inventors: 가드프레이 엘리오트 레오나드; 알프레드 크리스프 해롤드; 챨스 클레이톤 죤; 맥켄지 윌슨 에드워드
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드; 베리 안토니 뉴삼
Priority date: 1982-07-30
Filing date: 1983-07-29
Publication date: 1991-01-19
Also published as: BE897422A; FI76093B; NZ205083A; PT77135B; CA1240313A; US5013833A; DE3327449A1; YU44680B; FR2531087A1; NO163897C; IL69375A0; FI76093C; DK164507B; IE831804L; SG26088G; DK68392D0; MY8700058A; KR840005454A; CZ403191A3; PL156001B1

Abstract

내용 없음.

Description

무정형 세푸록심 에스테르의 제조방법

제1도는 본 발명에 의한 실질적으로 무정형인 고순도의 세푸록심 악세틸의 적외선 스펙트럼.

제2도는 본 발명에 의한 실질적으로 무정형인 고순도의 세푸록심 악세틸의 n.m.r. 스펙트럼.

본 발명은 신규한 무정형(無晶型) 세푸록심의 1-아세톡시에틸 에스테르(세푸록심 악세틸 : cefuroxime axetil)의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 세푸록심 악세틸, 세푸록심 악세틸을 함유하는 조성물 및 그의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

그 화합물, 즉(6R,7R)-3-카르바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실산의 승인된 이름은 "세푸록심"이다. 이 화합물은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해 매우 광범위한 스펙트럼 활성을 특징으로 하는 유용한 항생물질인데, 이러한 특징은 그 화합물이 갖는 일련의 그람 양성균 및 그람 음성균에 의해 생산되는 β-락타마제에 대한 매우 높은 안정성에 의해 증진된다. 이 화합물은 포유동물의 체내에서의 내성이 좋으며, 임상환자에 있어서 항생 물질로 광범위하게 사용된다. 세푸록심과 그의 염은 위장관(胃腸管)으로부터의 흡수가 불량하므로, 경구투여 후에 혈청 및 뇨중에는 저농도로만 존재하게 되기 때문에, 주로 주사용 항생 물질로서 유용하다. 따라서, 경구 투여 후에 위장관으로부터 흡수될 수 있는 형태의 세푸록심이 필요하게 되었다.

본 발명자들은 세푸록심의 카르복실기를 적절하게 에스테르화하면, 경구 투여에 따른 효력이 증가된다는 사실을 알게 되었다. 이와 같은 적절한 에스테르화기의 존재로 인하여 위장관으로 부터의 그 화합물의 흡수량이 현저하게 증가되는 결과가 일어나고, 이때 에스테르화 그룹은 예를 들어 혈청 및 체조직 중에 존재하는 효소에 의해 가수 분해되어 항생 물질의 면에서 활성이 있는 모산(母酸)을 생성시킨다. 경구 투여시 효력을 나타내려면, 에스테르는 크게 분해되는 일이 없이 흡수 부위에 도달하는 데 충분하도록 안정성이 있어야 하며, 상기 적절한 부위에 도달시 충분하게 흡수되어야 하고, 에스테르가 흡수되고 있는 단시간 내에 모산이 유리되도록 계통적인 에스테라제에 의한 가수 분해에 충분한 감수성이 있어야 한다. 영국 특허 제1571683호에는 경구 투여용 항생 물질로서의 가치를 크게 높이는 성질이 있는 세푸록심의 에스테르가 다수 기재되고 청구되어 있다.

경구 투여용 세팔로스포린계 화합물은 혈류 내에서의 항생 물질의 흡수량은 극대화되고 위장관에서의 잔류량은 극소화되도록 그 생체 이용성을 높이는 일이 중요하다. 흡수되지 않는 항생 물질은 치료학상 비효율적이며, 또한 위장관에 잔류함으로써 부작용을 일으킬 수도 있다. 물론, 생체 이용성 이외에 특히 세팔로스 포린계 화합물의 저장시에 실질적으로 순수하고 안정한 형태로 되게 할 필요성을 비롯한 다른 요인들도 중요하다. 일반적으로, 지금까지는 순도가 높은 결정형 세팔로스포린계 화합물들이 최고 수준의 특성을 가지며, 이러한 물질들은 저장 안정성이 좋을 뿐 아니라 투여시 생체 이용성이 높다고 알려져 왔다.

본 발명자들은 영국 특허 제1,571,683호에 기재된 에스테르 중에서 세푸록심 악세틸이 특히 중요하다는 사실을 알게 되었다. 영국 특허 제1,571,683호에 예시된 상기 에스테르의 제조방법에 따르면, 비교적 불순한 무정형 물질이나 더 순수한 결정형 물질 중의 어느 한가지가 생성된다.

세팔로스포린 분야에서의 과거의 경험에 비추어, 본 발명자들은 최초로 실질적으로 순수한 결정형의 상업적 가치가 있는 세푸록심 악세틸을 제조하였다. 그러나, 본 발명자들은 실질적으로 순수한 결정형 세푸록심 악세틸은 실제 이용상 최고 수준의 특성을 나타내지 않으며, 세팔로스포린 분야의 예전의 경험과는 정반대로 실질적으로 무정형인 고순도의 세푸록심 악세틸을 사용하는 것이 유리하다는 놀라운 사실을 알게 되었다. 그리하여, 본 발명자들은 고순도의 세푸록심 악세틸은 경구 투여시 결정형일 때보다도 실질적으로 무정형일 때가 생체 이용성이 더 높으며, 더우기 무정형 세푸록심 악세틸은 적절한 화학적 저장 안정성을 갖는다는 사실을 정립하기에 이르렀다. 이러한 사실은 무정형 물질이 결정형 물질보다 화학적 안정성이 낮아지는 것으로 알려진 성질과 또한 고순도의 무정형 물질은 결정화가 일어나는 것으로 알려진 성질과는 대조적인 것이다. 그러므로, 상업적 목적으로 개발된 종전의 세팔로스포린계 화합물과는 달리, 세푸록심 악세틸은 결정형보다는 고순도의 무정형으로 제조하여 사용하는 것이 유리하다.

본 발명의 하나의 특징에 따르면, 실질적으로 무정형인 고순도의 세푸록심 악세틸이 제조된다.

본 발명에 의한 세푸록심 악세틸은 5% 질량/질량(mass/mass ; m/m) 미만, 유리하게는 3% m/m 미만의 불순물을 함유하는 것이 바람직하다. 여기서 '불순물' 이라는 것은 본 발명의 세푸록심 악세틸을 제조하는데 사용된 공정으로부터 남게 되는 잔류 용매는 포함하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 잔류 용매는 6% m/m 미만으로만 존재하는 것이 바람직하며, 가장 바람직한 것은 2% m/m 미만이다.

존재할 수 있는 대표적인 불순물은 세푸록심 악세틸의 △²-이성체 및 세푸록심 악세틸의 상응하는 E-이성체이다.

본 발명에 의한 세푸록심 악세틸 에스테르는 본질적으로 결정체를 함유하지 않은 것이 바람직하다.

세푸록심 악세틸은 1-아세톡시에틸 그룹의 제1위치에 비대칭 탄소원자를 함유하기 때문에, R 및 S 이성체와 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 무정형 세푸록심 악세틸 에스테르는 그의 R 및 S 이성체의 혼합물 형태인 것이 바람직하며, 이러한 혼합물은 무정형 R 이성체 또는 무정형 S 이성체 단독의 용해도와 비교하여 실질적으로 개선된 용해도를 갖는다. S 이성체에 대한 R 이성체의 몰 비율은 예를 들어 3 : 2 내지 2 : 3의 범위 내에 있을 수 있으며, 1.1 : 1 내지 0.9 : 1, 특히 약 1 : 1의 비율이 바람직하다.

본 발명에 의한 세푸록심 악세틸은 용매 함량을 보정하였을 때 메탄올 중에서의 그의 λmax에서 약 395 내지 415의

값을 갖는 것이 바람직하다. 또한, 용매 함량을 보정하였을 때, R 이성체와 S 이성체의 비율이 0.9 : 1 내지 1.1 : 1, 특히 약 1 : 1인 본 발명의 세푸록심 악세틸은 디옥산 중에서 [α]_D값이 약 +35°내지 +41°인 것이 바람직하다. 첨부된 제1도 및 제2도의 도면은 본 발명에 따른 실질적으로 무정형인 고순도의 세푸록심 악세틸 시료의 적외선 스펙트럼 및 n.m.r. 스펙트럼을 각각 나타내는 것이다.

흡수된 후에, 세푸록심 악세틸은 광범위한 그람-양성 및 그람-음성균에 대하여 높은 항균 활성을 나타내는 것으로 알려져 있고, 세푸록심 악세틸의 모화합물(母化合物)인 항생 물질, 즉 모산(母酸)인 세푸록심(cefuroxime)으로 전환된다. 그러므로, 세푸록심 악세틸은 병원성 세균에 기인하는 여러 가지 질병 및 감염증의 경구 또는 직장 투여에 의한 치료에 유용하다.

본 발명에 따른 세푸록심 악세틸은 실질적으로 무정형인 고순도의 생성물이 수득되는 조건하에서 세푸록심 악세틸 용액으로부터 세푸록심 악세틸을 회수하는 것을 특징으로 하는 제조방법에 의해 편리하게 제조된다.

용액으로 부터 실질적으로 무정형인 세푸록심 악세틸을 회수하기 위해 사용할 수 있는 방법에는, 용액으로부터 바람직하게는 신속하게 용매를 제거하며 생성물을 침적시키는 방법과, 용액으로부터 생성물을 침전시키는 방법이 이용된다. 만족스러운 것으로 알려진 이러한 공정의 사용을 비롯한 여러 가지 방법에는 분무건조법, 로울러(roller) 건조법, 용매 침전법 및 동결 건조법이 포함된다.

세푸록심 악세틸에 대한 용매는 사용되는 방법 및 조건에 따라 선택된다. 세푸록심 악세틸을 용해시켜 회수 가능한 용액을 형성하는데 적합한 용매로는 케톤(예컨데, 아세톤), 알콜[예컨대, 메탄올 또는 에탄올, 경우에 따라서는 메틸화 주정(예컨대, IMS)의 형태], 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에스테르(예컨대, 메틸 또는 에틸 아세테이트), 염소화 용매(예컨대, 디클로로메탄 또는 클로로포름) 및 이들의 혼합물 또는 경우에 따라 다른 용매(예컨대, 물)와의 혼합물(이러한 혼합물들은 균질상을 형성한다)과 같은 유기 용매가 포함된다.

용매 중에서의 세푸록심 악세틸의 농도는 실질적으로 무정형인 생성물이 수득될 수 있는 정도로 가능한한 높은 것이 유익한데, 바람직한 농도는 1% m/m 이상이며, 10% m/m 이상의 농도가 더 바람직하다. 용매중의 세푸록심 악세틸의 최고 농도는 사용된 용매에 따라 결정되는데, 일반적으로 30% m/m 미만이다. 예를 들면, 아세톤 중의 세푸록심 악세틸의 농도는 10 내지 20% m/m 범위내에 있는 것이 편리하다. 경우에 따라, 용매를 가열하여 용해도 및 용매의 제거를 도와줄 수도 있다.

일반적으로, 본 발명자들은 세푸록심 악세틸은 분무조건에 견디는 충분한 열안정성을 가지고 있기 때문에, 생성물 회수를 실시하는 데는 분무 건조가 바람직한 방법이라는 사실을 알게 되었다. 공지의 방법으로 분무 건조를 수행하면, 본질적으로 결정체와 오염물 입자를 함유하지 않는 무정형 생성물을 얻을 수 있다. 본 발명의 생성물을 얻는 데에는 건조 매질이 재순화되는 폐쇄 순환식 분무 건조계(closed cycle spray drying system)가 특히 안전하고 경제적이다.

분무 건조법을 사용하는 경우에, 분무 건조시키기 전에 세푸록심 악세틸을 용해시키기 위한 적합한 용매로는 케톤(예컨대, 아세톤), 알콜[예컨대, 메탄올 또는 에탄올, 경우에 따라서는 메틸화 주정(예컨대, IMS)의 형태], 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 에스테르(예컨대, 메틸 또는 에틸 아세테이트), 염소화 용매(예컨대, 디클로로메탄 또는 클로로포름) 및 이들의 혼합물 또는 경우에 따라 다른 용매(예컨대, 물)와의 혼합물(이러한 혼합물들은 균질상을 형성한다)과 같은 유기용매가 포함된다.

건조 가스로는 공기를 사용할 수 있으나, 가열성 용매를 사용하는 것이 바람직하지 않으며, 이 경우에는 질소, 아르곤 및 이산화탄소와 같은 불활성 가스가 바람직하다. 분무 건조기로의 유입 온도는 사용된 용매에 따라 선택되는 것이지만, 예를 들어 50 내지 140℃, 바람직하게는 60 내지 125℃의 범위로 할 수 있다. 마찬가지로 가스 유출 온도도 용매에 따라 결정되지만, 예를 들어 45 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃의 범위로 할 수 있다.

신속 증발기법, 특히 분무 건조법을 사용하면, 적절한 조건하에서 균일한 입도(粒度) 범위의 생성물의 형성이 특히 쉬워진다. 분무 건조법에 의한 생성물은 제약 조성물로 편리하게 조합시킬 수 있는 중공성 소구체(中共性小求體 ; hollow microsphere)의 형태이다.

로울러 건조법을 사용하는 경우에는, 세푸록심 악세틸을 건조 전에 용해시키는 데 적합한 용매로는 케톤(예컨대, 아세톤), 알콜[예컨대, 메탄올 또는 에탄올, 경우에 따라서는 메틸화 주정(예컨대, IMS)의 형태], 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에스테르(예컨대, 메틸 또는 에틸아세테이트), 염소화 용매(예컨대, 디클로로메탄 또는 클로로포름) 및 이들의 혼합물 또는 경우에 따라 다른 용매(예컨대, 물)와의 혼합물(이러한 혼합물은 균질상을 형성한다)이 포함된다.

상기 분무 건조법 또는 로울러 건조법을 수행함에 있어서, 사용 용매의 비점은 사용 조건하에서의 본 발명 생성물의 응결점(coagulation point) 이하인 것이 매우 바람직하다. 일반적으로, 용매의 비점은 감압이 사용되지 않는 한, 80℃ 이하인 것이 바람직하며, 감압이 사용되는 경우에는 비점이 더 높은 용매가 사용된다.

용매 침전법을 사용할 때, 세푸록심 악세틸을 침전시킬 수 있는 용매로 적합한 것에는 케톤(예컨대, 아세톤, 알콜[예컨대, 메탄올 또는 에탄올, 경우에 따라 메틸화 주정(예컨대, IMS)의 형태], 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에스테르(예컨대, 메틸 또는 에틸, 아세테이트), 염소화 용매(예컨대, 디클로로메탄 또는 클로로포름) 및 이들의 혼합물 또는 다른 용매(예컨대, 물)와의 혼합물(이러한 혼합물들은 균질상을 형성한다)이 포함된다. 침전은 세푸록심 악세틸에 대하여 적당량의 비용매를 첨가하여 수행할 수 있다. 바람직한 비용매로는 물, 알칸 및 알칸[예컨대, 헥산 또는 중간 정도의 비점을 갖는 석유(예컨대, 60 내지 80℃)]의 혼합물, 에테르(예컨대, 이소프로필 에테르) 또는 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠 또는 톨루엔)가 포함된다. 용매 및 비용매는 상용성(相容性)인 것, 즉 이들은 적어도 부분적으로 혼화될 수 있는 것, 바람직하게는 완전히 혼화될 수 있는 것이어야 한다. 대표적인 용매와 비용매의 조합은 디클로로메탄/이소프로필에테르, 에틸아세테이트/석유 및 아세톤/물이다. 용액으로부터 가능한한 신속하게 고체를 분리하여 결정체의 형성을 피하면서 가능한한 신속하게 건조시킨다. 신속 회수용 조제(助劑)로서 용액 중에 캐리어 가스(예컨대, 공기)를 통과시켜 기포를 일으킬 수 있다.

용매 침전법은 세푸록심 악세틸이 형성되는 에스테르화 반응 후에 잔류하는 반응 혼합물중에도 유용하게 적용함으로써 무정형 세푸록심 악세틸을 직접 얻을 수 있다. 이러한 방법은 반응 혼합물에 용매, 예컨대 에틸 아세테이트와 같은 에스테르를 가한 다음 석유와 같은 적당한 비용매를 가함으로써 달성될 수 있다.

동결 건조법을 사용할 때 세푸록심 악세틸을 건조전에 용해시키는데 좋은 용매는 디옥산 및 3급-부탄올이 있다. 회수 작업의 진행 온도는 사용된 용매의 빙점(氷點)에 따라 결정되는데, 예를 들어 디옥산을 사용하는 경우에는, 회수 작업은 약 12℃의 온도에서 수행할 수 있다.

전술한 회수 방법들에 의하여 고순도의 세푸록심 악세틸 에스테르를 얻기 위해서는, 적절한 순도, 즉 적어도 최종 생성물의 순도와 같은 순도를 갖는 출발 물질을 사용하는 것이 필요하다. 이러한 출발 물질은 결정화와 같은 편리한 방법에 의해 얻을 수 있다.

세푸록심 악세틸이 회수되는 용액은 R 이성체 및 S 이성체의 혼합물을 함유하는 것이 바람직하며, 여기에서 생성물이 R 및 S 이성체의 혼합물 형태로 수득된다. 일반적으로, 용액 중에 있는 생성물의 R/S 이성체의 비율은 예를 들면 분무 건조법에 의하여 수득된 최종 생성물에 그대로 나타나므로, 최종 생성물에서의 이러한 비율은, 경우에 따라 용액 중의 R/S 이성체의 비율을 조정함으로써 조절될 수 있다.

잔류 용매는 증발 또는 침전 직후에 다양한 양으로 최종 생성물에 존재할 수 있다. 이것은 필요하다면 예를 들어 진공 건조시키는 등의 방법으로 더 처리하여 제거할 수 있다.

본 발명에 따르는 세푸록심 악세틸 에스테르는 경구(구강용 제제 포함) 또는 직장 투여용으로 제제(製劑)될 수 있다.

경구 투여용 조성물은 위장관을 경유한 에스테르 흡수도를 높여 주므로, 경구 투여용 조성물이 좋다. 이러한 제약 조성물은, 예를 들면 통상적인 방법에 의해 결합제[예컨대, 전(煎) 젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐-피롤리돈 또는 히드록시프로필-메틸-셀룰로즈], 충진제(예컨대, 전분, 락토즈, 미세 결정성 셀룰로즈 또는 인산칼슘), 활제(滑祭)(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 경화 식물유, 탈크, 실리카, 폴리에틸렌글리콜), 붕해제(예컨대, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 또는 습윤제(예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약상 허용되는 부형제와 함께 정제 또는 캡슐제의 형태로 제조할 수도 있다. 필요하다면, 이산화규소와 같은 유동보조제도 사용할 수 있다. 정제는 당업계에서 잘 알려진 방법으로 피복시킬 수도 있다.

정제, 캡슐제 또는 과립제로 제제하기에 적합한 조성물의 제조는 또한 상술한 정제, 캡슐제 또는 과립제에 적절한 부형제와 순수한 무정형 세푸록심 악세틸의 현탁액을 분무 건조하거나 로울러 건조시켜 수행할 수 있다.

경구 투여용 액제는 용액제, 시럽제 또는 현탁제의 형태로 만들거나, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 담체를 사용하여 구성한 액체 투여용으로 하거나 또는 직접 투여 후 물 또는 기타 적당한 액체로 씻어내리도록 건조품으로서 존재할 수도 있다. 그러한 액제는 통상적인 방법에 의하여 현탁화제(예컨대, 솔비톨시럽, 메틸 셀룰로오즈 또는 피마자 경화유와 같은 식용경화 지방 유지), 유화제 또는 농후제(예컨대, 레시틴, 알루미늄 스테아레이트 또는 아라비아 고무), 비수용성 담체(예컨대, 알몬드유, 코코낫 분획유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜)와 보존제(예컨대, 메틸 또는 부틸 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 및 적합한 향미제와 같은 제약상 허용되는 첨가제와 함께 제조할 수 있다.

본 발명의 세푸록심 악세틸은 또한 코코아 버터 또는 다른 글리세리드 등의 통상적인 좌제용 기제를 함유하는 좌제 또는 체류 관장제와 같은 직장 투여용 조성물로 제제할 수도 있다.

이들 조성물은 활성 성분 0.1 내지 99%를 함유할 수 있으며, 정제 및 캅셀제의 경우에는 30 내지 90%, 액제인 경우에는 3 내지 50%를 함유하는 것이 좋다. 단위 투여형의 조성물은 활성 성분 50 내지 500㎎을 함유하는 것이 좋다. 인체 치료에 사용되는 투여량은 통상 1일 100 내지 3000㎎, 예를 들면 성인의 경우에는 1일 1000 내지 1500㎎, 소아의 경우에는 1일 250 내지 1,000㎎인데, 정확한 투여량은 특히 투여 빈도에 좌우된다.

그러므로, 본 발명의 또 하나의 특징은 실질적으로 무정형인 고순도의 세푸록심 악세틸이 1종 이상의 제약 담체 또는 부형제와 혼합물을 이룬 제약 조성물을 제공하는 것이다. 예컨대, 경구 투여용의 이러한 조성물은 위장관을 통해 흡수되기 쉽다. 본 발명의 최선의 실시예에 있어서, 이러한 조성물은 실질적으로 결정체를 함유하지 않는 본 발명의 세푸록심 에스테르 형태를 바람직하게 포함하게 된다.

본 발명의 또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 실질적으로 무정형인 고순도의 세푸록심 악세틸의 유효량을 인체 또는 동물에게 경구 투여하거나 직장 투여함을 특징으로 하여 인체 또는 동물의 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명을 제한하는 것이 아닌 후술하는 실시예에 따라 본 발명이 더 상세히 설명될 것이다. 각 실시예에 있어서, 출발 물질로 사용된 세푸록심 악세틸은 고순도의 결정형이다. 이러한 출발 물질은 예를 들면 영국특허 제1,571,683호에 기술된 방법에 따라 제조하거나, 에테르(예컨대, 이소프로필에테르) 또는 방향족 탄화수소(예컨대, 톨루엔)와 혼합된 에스테르(예컨대, 아세테이트), 또는 수용성 알콜(예컨대, 공업용 메틸화 주정)과의 혼합물을 이룬 에스테르(예컨대, 에틸아세테이트)와 같은 유기 용매로부터 고순도의 세푸록심 악세틸을 결정화시켜서 제조할 수도 있다. 결정화는 10 내지 30℃에서 편리하게 수행할 수 있다.

상기 에스테르화 공정의 출발 물질로 사용될 수 있는 고순도의 세푸록심 나트륨은 특히 (6R,7R)-3-히드록시메틸-7[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산을 -25℃ 내지 +10℃의 온도에서 용매인 알킬 아세테이트 중의 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시키고, 이어서 반응계 중에서 +10 내지 +30℃의 온도로 가수 분해하여 아세톤 또는 메틸 아세테이트 용매 중의 나트륨 2-에틸-헥사노에이트를 첨가하여 결정화시킴으로써 얻을 수 있다.

이러한 출발 물질의 제조방법은 다음 제조 실시예에 설명하였다. 모든 온도는 ℃이다.

[제조 실시예 1]

[세루록심 나트륨]

클로로술포닐 이소시아네이트(226㎖)를 메틸 아세테이트(3.8ℓ)중의 트리에틸아민(10㎖) 용액에 가하였다. 생성된 맑은 용액을 -15°로 냉각시키고 -15°로 미리 냉각시킨 메틸 아세티에트(2.3ℓ)중의 (6R,7R)-3-히드록시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카르복실산(763g)의 현탁액을 10분에 걸쳐 가하였다. 잔류하는 고체를 메틸 아세테이트(700㎖)로 세척하였다. 혼합물을 -5°에서 30분 동안 교반하여 10분 후에 맑은 용액을 얻었다. 반응 혼합물에 18°에서 물(1.2ℓ)을 신속하게 가하였다. 이때, 온도는 10°까지는 급격히 상승시킨 다음 17°까지는 서서히 상승시켰다. 혼합물을 15°에서 60분 동안 교반하여 농후한 백색 현탁액을 얻었다. 메틸 아세테이트(3.6ℓ)를 가하고, 이어서 물(5.2ℓ)중의 수산화나트륨(288g) 용액을 균일하게 가하였다. 이렇게 하여, 26°에서 pH 2.35의 맑은 이상계(二相系) 혼합물을 얻었다. 층을 분리하고, 상부의 유기층은 물(2ℓ)중의 염화나트륨(600g) 용액으로 세척하였다. 2개의 수층을 순서대로 메틸 아세테이트(2ℓ)로 세척하였다. 유기층을 모아 노리트 SX 플러스(Norit SX Plus) 목탄(76g)과 함께 30분 동안 교반하고, 히플로 수퍼셀 베드(Hyflo Sypercel bed)를 통하여 여과하고, 베드는 메틸 아세테이트(1.5ℓ)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하여 20°에서 교반하면서, 메틸아세테이트(2ℓ) 및 물(40㎖)의 혼합물 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트(338g) 용액을 20분에 걸쳐 가하여 pH 5.5의 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액 10분 동안 교반 및 여과하여, 케이크로 메틸 아세테이트(5×1ℓ)로 세척하고, 흡인 건조 후, 30°에서 24시간 동안 진공 건조하여 세푸록심 나트륨(851.9g)을 얻었다.

[제조 실시예 2]

[결정형 세푸록심 악세틸]

0°에서 디메틸아세트아미드(110㎖) 중의 세푸록심 나트륨(20g)의 교반 혼합물에 (RS)-1-아세톡시에틸브로마이드(12.5g)를 가하였다. 혼합물을 90분 동안 +1°에서 교반하고 탄산칼륨(0.5g)을 가하였다. 1°내지 3°에서 2시간 동안 더 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖) 및 3% 중탄산 나트륨(200㎖) 수용액의 급속 교반된 혼합물에 가하여 과량의 1-아세톡시에틸브로마이드를 분해시켰다. 1시간후에, 유기층(HPLC에 의해 △²-이성체 1.5%)을 분리하고 1N 염산(100㎖) 및 2% 중탄산나트륨(30㎖)을 함유하는 20% 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 모두 3개의 수층을 계속해서 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하였다. 유기 추출액을 합하여 목탄(Norit SX Plus ; 2g)과 함께 30분 동안 교반하고 규조토 베드를 통하여 여과하고, 베드는 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 진공 증발시켜 150g으로 만들고 결정화가 잘 이루어질 때까지 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에테르(250㎖)를 45분에 걸쳐 가하여 결정화를 완결시키고, 1시간 동안 더 교반을 계속하였다. 생성물을 여과하여 모으고 2 : 1 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트(150㎖)로 세척하여 50°로 1주간(周間) 진공 건조시켜 결정형 세푸록심 악세틸(19.3g)을 얻었다. 용매 함량(GLC) 0.2% m/m. 불순물(HPLC) 18%.

세푸록심 1-아세톡시에틸 에스테르의 개개 R 및 S 이성체는 편의상 문자 A 및 B로 표시하는데, 이 문자들은 영국 특허 제1,571,683호에서도 개개 이성체를 나타내는 데 사용한 것이다. 이성체 A 및 B의 확인은 주어진 것이 없다. 다음의 각 실시예에서 나타낸 이성체 비율은 A : B로 나타낸 것이다. 온도는 ℃이다.

및 [α]_D로 주어진 값은 용매 함량을 보정하지 않은 값이다.

[실시예 1]

세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 혼합물의 10% m/v 아세톤 용액을 건조 가스로서 공기를 사용하여 약 35,000rpm에서 작동하는 회전 분무기로 니로 모빌 마이너 분무 건조기(Niro Mobile Miner Spray Drier ; Niro Copenhagen, Denmark)에 통과시켰다. 가스 유입 및 유출 온도는 각각 124°및 70°이었다. 분무 건조된 생성물 75% m/m가 회수되었다. 현미경으로 관찰된 외관은 분무 건조된 생성물에 전형적인 것이었다(중공성 소구체). HPLC 분석치는 97% m/m, HPLC에 의한 불순물은 2.0% m/m인데, 이 두가지 값은 측정된 용매 함량 0.15% m/m(GLC) 및 수분함량 0.8% m/m(Karl Fischer)으로부터 건조품에 대하여 계산한 것이었다. 이성체 비율은 1.04 ; 1(HPLC)이었다. 적외선 스펙트럼(뉴졸) : υmax 3480내지 3210(NH, NH₂복합체), 1782(β-락탐), 1760(아세테이트), 1720(4-에스테르 그룹), 1720 및 1594(카르바메이트), 1676 및 1534㎝^-1(7-아미도) ; [α]_D(디옥산)+38°;

(MeOH) 398. 데비에 쉐러법(Debye Scherrer Method)에 따라, 직경 114.6㎜의 카메라 중의 직경 0.3㎜의 모세관 내에서 Cuk 조사에 3시간 노출시켜 X-선 분말 분석을 행하면 플레인 할로(plain halo)를 나타낸다(생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인).

[실시예 2]

세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 혼합물(20.25g)을 주위 온도에서 아세톤(200㎖)에 용해시켰다. 용액을 소결 유리를 통과시켜 맑게하고, 분무 유체로서 압력 1㎏/㎠의 질소를 사용하여 2개의 유체 분무기 분사구(fluid atomizer jet)를 통하여 공기와 질소 약 50 : 50 혼합물을 건조 가스로서 사용하는 미니 스프레이(Mini Spray HO) 분무 건조 장치의 유리 건조실 내로 압송시켰다. 가스 유입 및 유출 온도는 각각 75°및 55°이었다. 아세톤 함량이 1.1% m/m(GLC)인 무정형 물질 14.1g(70.5%)을 회수하였다. 불순물 함량(HPLC)은 1.7% m/m, 세프-2-엠 화합물 함량은 0.2% m/m이었다. 이성체 비율은 1.03 : 1 이었다. υmax(뉴졸)은 제1도에서 보는 바와 유사하였다. [α]_D(디옥산)+35°;

(MeOH) 386.

[실시예 3]

세푸록심 악세틸(R 및 S 이성체 약 1 : 1 혼합물)의 15% 아세톤 용액을 재순환 가스로서 질소를 사용하고 24,000rpm에서 작동하는 회전륜 분무기(rotating wheel atomizer)를 사용하여 폐쇄 순환식 분무 건조기에 통과시켰다. 가스 유입 및 유출 온도는 각각 105°및 70°이었다. 재순환 가스를 냉각시켜 증발된 거의 모든 아세톤을 분리하였다. 무정형 생성물의 회수율은 90%이고, 아세톤 함량은 1.0%m/m(GLC), 수분 함량은 0.7%m/m(Karl Filscher), HPLC에 의한 불순물 농도는 1.3%m/m이었다. 적외선(뉴졸)(KBr 플레이트) 및 nmr 스펙트럼(DMSO-d₆)은 각각 제1도 및 제2도에서 보는 바와 같다. [α]_D(디옥산)+38°;

(MeOH) 398.

실시예 4 내지 17은 무정형 세푸록심 악세틸의 제조 방법을 설명하는 것으로서, 다음 표에 요약하였다. 이들 실시예의 방법은 실시예 2의 방법과 유사하였다. 각 생성물의 뉴졸 적외선 스펙트럼은 제1도와 유사하였다.

[실시예 18]

45°의 아세톤(1.8ℓ)중의 정제된 결정형 세푸록심 1-아세톡시에틸 에스테르(이성체 A)(77g)의 용액을 질소 분무압 0.5㎏/㎠하에 2개의 유체 분무 노즐을 통하여 실시예 2에서와 같이 분무 건조시켰다. 가스 유입 온도는 85 내지 90°이며, 유출 온도는 약 75°이었다.

생성물(39g)의 아세톤 함량은 0.15%m/m, HPLC에 의한 불순물은 2.8%m/m이었다. 적외선 스펙트럼(뉴졸)으로 생성물이 무정형임을 확인하였다. X-선 분말 분석법에 의하여 소량의 결정의 존재를 암시할 수 있는 몇 개의 흐린 선을 나타내었다. [α]_D(디옥산)+64°;

(MeOH) 386.

[실시예 19]

세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 혼합물(10g)을 고온의 아세톤(70㎖)에 용해시키고 진공 증발시켜 거품상으로 만들었다. 이것을 분쇄하여 40°에서 일야(一夜) 진공 건조시켜 세푸록심 아세틸 9.8g을 얻었다. 이것은 IR(뉴졸)(제1도와 유사함) 및 현미경 검사 결과 무정형임이 나타났다. 아세톤 함량(GLC)은 2.9% 이었다. HPLC에 의한 불순물은 3.4%m/m, 이성체 비율은 1.14 : 1 이었다.

상기 공정에 따라 용매로서 IMS, 메탄올 및 아틸 아세테이트를 사용하여 역시 순수한 무정형 세푸록심 악세틸을 얻었다.

[실시예 20]

세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 약 1 : 1 혼합물(5g)을 비등 중인 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 대기압 하에서 70㎖로 농축시켰다. 용액을 뜨겁게 유지시키고, 3°이하로 유지된 급속 교반된 석유 에테르(비점 60 내지 80°; 560㎖)에 27분에 걸쳐 적가하였다. 적가가 끝난 후에, 현탁액을 추가로 10분 동안 교반 후 여과하여 석유 에테르(비점 60-80℃)로 치환 세척하고, 50°에서 일야 진공 건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 4.5g을 얻었다. 용매 함량(GLC) 0.25%m/m ; [α]_D(1%, 디옥산)+39°;

(MeOH) 388. 현미경 검사 결과 생성물은 무정형임을 확인하였다.

[실시예 21]

세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 약 1 : 1 혼합물(6g)을 비등 중인 디클로로메탄(240㎖)에 용해시키고, 이어서 냉각 및 여과하였다. 여액을 대기압 하에서 용량이 55㎖가 되도록 증류하고, 3℃ 이하로 냉각되고 급속 교반된 디이소프로필에테르(195㎖)에 42분에 걸쳐 적가하였다.

첨가 종료 후에, 현탁액을 추가로 15분 동안 교반 후 여과하여, 디이소프로필 에테르(100㎖)로 세척하고, 50°에서 일야 진공 건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 5.5g을 얻었다. 현미경 검사에 의하여 결정체 1%의 존재를 확인하였다. [α]_D(1%, 디옥산)+36°

387(MeOH).

[실시예 22]

상연 바로 아래에 수평 개구가 장치된 5 플라스틱 비커 내에 냉수를 750㎖/분의 양으로 공급하였다. 물은 패들(paddle) 교반기(600rpm)를 사용하여 추가로 교반하는 한편, 질소 기류를 12ℓ/분의 양으로 공급하여 기포를 발생시켰다. 아세톤(600㎖) 및 물(66㎖)의 가온(45°) 혼합물에 용해된 세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 혼합물(200g)의 용액을 연동 펌프를 사용하여 물의 소용돌이 내로 13분에 걸쳐 일정한 속도로 가하였다.

침전된 무정형 세푸록심 악세틸을 전술한 바와 같은 수평 개구를 통해 유출시켜 수집하였다. 무정형 세푸록심 악세틸 생성물을 즉시 회수하여 55°의 진공 중에서 함량이 되도록 건조시켜 170g을 얻었다. 용매 함량(GLC)＜0.01m/m, HPLC에 의한 불순물 함량 1.8%, 이성체 비율 1.14 : 1. [α]_D(1%, 디옥산)+40°;

(MeOH) 395. X-선 결정학에 의한 생성물은 소량의 결정체가 함유된 실질적으로 무정형이라는 사실을 나타내었다.

[실시예 23]

세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 약 1 : 1 혼합물(100g)을 아세톤(1ℓ)중에서 교반하고 40°로 가온하여 용해시켰다. 건조기의 로울러를 75°로 가열하고 증기(2bar 압력)를 쟈켓에 공급하고, 장치는 737㎜의 진공으로 되게 하였다. 제조된 세푸록심 악세틸 용액을 로울러 속도 1.75rpm에서 약 200㎖/분의 속도로 흡인시켰다. 생성물을 로울러로부터 떼어내고, 회수율 94%m/m로 수집하였다. HPLC에 의한 불순물 함량은 1.1%m/m, 용매(GLC) 함량은 1.6%m/m이었다. X-선 결정학 및 자외선(뉴졸) 스펙트럼에 의하여 생성된 물질은 무정형임을 확인하였다. 뉴졸 적외선 스펙트럼은 제1도와 유사하였다.

[실시예 24]

디옥산(100㎖) 중의 세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 약 1 : 1 혼합물(10g)의 용액을 동결 건조시켜 생성물(10.7g)을 얻었다. 이것은 40메시 체로 걸러내어 50°에서 20시간 진공 건조시킬 때 디옥산 함량이 5.5%m/m이었다. 적외선(뉴졸)스펙트럼은 제1도와 유사하였다. 적외선(뉴졸) 스펙트럼 및 현미경 검사 결과, 생성물은 무정형임을 확인하였다. [α]_D(1%, 디옥산 중)+37°;

(MeOH) 388.

[실시예 25]

디메틸아세트아미드(100㎖) 중의 세푸록심 나트륨(20g)의 슬러리를 14°로 냉각시키고(RS)-1-아세톡시에틸브로마이드(10㎖)를 가하였다. 혼합물을 14°에서 45분 동안 교반한 후에 무수 탄산칼륨(0.5g)을 가하였다. 추가로 45분 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트(200㎖) 및 3% 중탄산나트륨용액(200㎖)을 가하였다.

혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 2개의 층으로 분리하였다. 수층은 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척한 다음 2개의 유기층을 1M 염산(100㎖) 및 20% 염화나트륨 용액(30㎖)으로 계속해서 세척하였다. 유기층을 합하여 30분 동안 목탄(2g)과 함께 교반한 후 여과하였다. 여액을 176㎖까지 진공 농축하였다.

농축물에 물(1.9㎖)을 가하고, 이것을 15분에 걸쳐 교반된 60 내지 80°의 석유(1.76ℓ)에 가하였다. 침전된 생성물을 여과하여 석유(105㎖) 및 에틸 아세테이트(12㎖)의 혼합물로 세척한 후 석유(118㎖)로 세척하였다. 40°에서 진공 건조시켜 세푸록심 악세틸 17.9g을 얻었다. 용매(GLCF) 함량은 에틸 아세테이트 1.6%, 석유 1.5%이었고, HPLC에 의한 불순물 함량은 4.1%m/m, 이성체 비율은 1.06 : 1 이었다.

(MeOH) 364. 적외선 스펙트럼(뉴졸)은 무정형 물질의 전형적인 것이었다.

[실시예 26]

교반되는 플라스크에 아세톤(2000㎖), 물(324㎖) 및 IMS(36㎖)를 가하고, 이어서 세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 약 1 : 1 혼합물(600g)을 가하였다. 플라스크의 내용물을 42°로 가열하여 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 사용하기 직전에 용액을 20°로 냉각시켰다.

침전 용기에 물(2000㎖)을 가하고 800rpm으로 교반하였다. 임펠러(impeller)에 의한 소용돌이 중심의 용액 중에 질소를 10ℓ/분의 양으로 공급하였다.

침전 용기 중의 와류대(渦流帶)에 물(850㎖/분) 및 세푸록심 악세틸 용액(115㎖/분)을 동시에 가하였다. 침전 용기로부터의 유출물을 125미크론 메시의 체에 직접부어서, 통기성(aerated) 슬러리 형태의 침전된 생성물은 체 위에 남기고, 체를 통과하는 맑은 액체는 버린다.

체 위에 남은 침전 생성물을 모아 여과지가 부착된 여과기에 옮겨 더 탈수시켰다. 탈수된 생성물을 수분함량이 1% 미만으로 감소될 때까지 진공 건조시켜 세푸록심 악세틸 410g을 얻었다.

적외선(뉴졸) 스펙트럼에 의하여 생성물을 실질적으로 무정형임을 확인하였다.

[조제 실시예]

1. 정제

[제조방법]

폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이산화규소를 60메시 체를 통과시키고 소량의 활성 성분과 혼합하였다. 이어서 이것을 전분 및 활성 성분의 나머지와 혼합하고 직접 압착하여 정제 슬러그를 제조하였다. 슬러그를 20메시 체를 통하여 분쇄하고, 생성된 과립을 통상의 오목 펀치(concave punch)를 사용하여 정제 중량이 500㎎이 되도록 타정하였다.

이어서, 필요하다면 정제는 수용성 용매법 또는 유기 용매법에 따라 정제에는 가소제, 착색제 및 보존제와 함께 셀루로즈 유도체로 필름을 피복시킬 수 있다.

예비 슬러그화 단계의 또 다른 방법으로, 혼합물을 로울러로 압착하여 치밀하게 하거나 혼합물을 정제로 직접 타정할 수도 있다.

2. 캡슐제

1. 정제

[제조방법]

활성 성분을 로울러로 압착하여 치밀하게 한 다음, 계속해서 20메시, 30메시 및 60메시 체를 통과시켰다. 나머지 성분들은 소량의 활성 성분과 함께 60메시 체에 통과시킨 다음, 활성 성분의 나머지와 혼합하였다.

이어서, 혼합물을 목표 충전량 339㎎으로 되도록 0호 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.

3. 경구 현탁제용 산제(사켓 중)

[제조 방법]

나트륨 라우릴 술페이트, 히드록시프로필-메틸-셀룰로즈 및 향료를 활성 성분과 함께 혼합하였다. 이어서, 이 혼합물에 카스터 당을 2단계로 가하면서 더 혼합하였다. 다음에, 적당한 용기, 예컨대, 적층 박판으로 된 사켓에 정량을 충전하고 가열 밀봉하였다. 분말은 사용하기 전, 투여 직전에 물 약 15㎖에 가해 구성한다.

4. 오일현탁액

[제조 방법]

코코낫유의 약간을 가열하고, 이어서 이 코코낫유에 레시틴, 부틸하이드록시 벤조에이트, 알루미늄 스테아레이트, 경화 피마자유, 분당 및 염화나트륨을 가하였다.

혼합물을 냉각시키고 세푸록심 악세틸 및 향료를 가하였다. 이어서, 나머지 필요량의 코코낫유를 가하고 상기 제제를 혼합하여 정제시켰다.

Claims

세푸록심 1-아세톡시에틸 에스테르를 유기 용매, 유기 용매의 균질한 혼합물 또는 1종 이상의 유기 용매와 물의 균질한 혼합물 중에 용해시켜서 세푸록심 1-아세톡시에틸 에스테르 용액을 제조한 후, 상기 용액으로부터 급속 용매 제거법 또는 용매 침전법에 의해 실질적으로 무정형인 고순도의 세푸록심 1-아세톡시에틸 에스테르를 회수함을 특징으로 하는, 실질적으로 무정형인 고순도 세푸록심 1-아세톡시 에스테르의 제조방법.
제1항에 있어서, 생성물의 불순물 함량이 5%m/m 미만인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 생성물이 결정체를 실질적으로 함유하지 않는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 용액이 케톤, 알콜, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에스테르, 염소화 용액, 이들 용매 중 적어도 2종의 균일한 혼합물 및 상기 용매 중의 적어도 1종과 물의 균질한 혼합물 중에서 선택된 유기 용매를 함유하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 회수 전의 용액중의 에스테르 농도가 적어도 1%m/m인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 회수 전의 용액 중의 에스테르 농도가 적어도 10%m/m인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 생성물이 R 및 S 이성체의 혼합물이며, R 이성체와 S 이성체의 비율이 0.9 : 1 내지 1.1 : 1인 방법.
제1항에 있어서, 분무 건조법에 의해 회수하는 방법.
제8항에 있어서, 분무 건조가 불활성 건조 가스 존재 하에서 수행되는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 생성물이 일정한 입도 범위를 가지며 중공성 소구체인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 로울러 건조법에 의해 회수하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 용매 침전법에 의해 회수하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 동결 건조법에 의해 회수하는 방법.