CS259515B2

CS259515B2 - Method of high-purity cephuroxymaxetile production

Info

Publication number: CS259515B2
Application number: CS835687A
Authority: CS
Inventors: Harold A Crisp; John Ch Clayton; Leonard G Elliott; Edward M Wilson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-07-30
Filing date: 1983-07-29
Publication date: 1988-10-14
Also published as: ZA835579B; DK164507B; EP0107276B1; CY1434A; DE3374010D1; DK68392D0; CZ403191A3; SE8304208D0; FR2531087A1; DE3327449A1; PL243228A1; EP0107276A2; YU44680B; KR840005454A; FI832757A0; IE831804L; GB2127401A; JPH0730084B2; SG26088G; CH657134A5

Description

Vynález se týká způsobu výroby nové, amorfní formy 1-acetoxyethylesteru cefuroximu (cefuroxim-axetilu], vhodného pro použití v medicíně.

Pro kyselinu (6R,7R) -3-karbamoyloxymethy 1-7- [ (Z)-2-(f ur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] cef-3-em-4-karboxylo vou byl schválen název „cefuroxim“. Tato sloučenina je cenným antibiotikem vykazujícím vysokou účinnost se širokým spektrem proti grampozitivním i gramnegativním mikroorganismům; tuto vlastnost podporuje velmi vysoká stabilita této sloučeniny vůči β-laktamázám produkovaným řadou grampozitivních a gramnegativních mikroorganismů. Tělo savců ji velmi dobře snáší a hojně se jí používá jakožto antibiotika v klinické praxi. Cefuroxim a jeho soli jsou použitelné hlavně jako injekční antibiotika, poněvadž jsou nesnadno absorbovány z gastro-intestinálního traktu a jsou proto přítomny v séru a moči pouze v nízkých koncentracích po orální aplikaci. Proto stává potřeba disponovat nějakou formou cefuroximu, která by byla absorbovatelná z gastro-intestinálního traktu po orální aplikaci.

Nyní bylo zjištěno, že vhodnou esterifikací karboxylové skupiny cefuroximu se zlepší jeho účinnost po orální aplikaci. Přítomnost takovéto vhodné esterifikující skupiny má za následek výraznou absorpci této sloučeniny z gastro-intestinálního traktu, načež je esterifikující skupina hydrolyticky odštěpena enzymy, přítomnými například v séru a tělesných tkáních, za uvolnění antibioticky účinné mateřské kyseliny. Aby byl tento ester účinný po orální aplikaci, musí být dostatečně stálý, aby dosáhl místa absorpce bez výraznější degradace, musí být v dostatečné míře absorbován po dosažení příslušného místa a musí být dostatečně snadno hydrolyzovatelný systemickými esterázami, aby se mateřská kyselina uvolnila v krátké době, po kterou se ester absorbuje. V britském patentovém spisu č. 1 571 683 se popisuje a chrání řada esterů cefuroximu majících údajně vlastnosti, jež z nich činí vynikající orálně aplikovatelná antibiotika.

Je důležité, aby cefalosporinové sloučeniny pro orální aplikaci byly v podobě, která jim uděluje vysokou biologickou upotřebitelnost, aby se absorpce antibiotika do krevního oběhu co nejvíce zvýšila a množství antibiotika zbývající v gastro-intestinálním traktu bylo minimální. Kterékoliv antibiotikum, které se neabsorbuje, je terapeuticky neúčinné a může tím, že zůstane v gastro-intestinálním traktu, vyvolat vedlejší účinky. Kromě biologické využitelnosti jsou důležité i jiné faktory, zahrnující zejména nutnost, aby cefalosporinové sloučenina byla v prakticky čisté formě, která je stálá při skladování. Obecně bylo až dosud shledáno, že cefalosporinové sloučeniny ve vysoce Čisté krystalické podobě skýtají nejlepší vyváženost vlastností, mají dobrou stálost při skladování a vysokou biologickou využitelnost po aplikaci.

Bylo zjištěno, že z esterů popsaných v britském patentovém spisu č. 1 571 683 zaslouží cefuroxim-axetil obzvláštní pozornost. Postupy pro přípravu tohoto esteru, uvedenými v britském patentovém spisu číslo 1 571 683, se tato látka získá buď v poměrně nečistém amorfním stavu nebo v podobě čistšího krystalického materiálu.

Se zřetelem к minulým zkušenostem v oblasti cefalosporinů byl cefuroxim-axetil nyní poprvé připraven pro komerční využití v prakticky čisté, krystalické podobě. Překvapivě však bylo shledáno, že prakticky čistý, krystalický cefuroxim-axetil nevykazuje nejlepší vyváženost vlastností pro komerční využití a že, na rozdíl od dosavadních zkušeností v oblasti cefalosporinů, se cefuroxim-axetil s výhodou používá ve vysoce čisté, prakticky amorfní podobě. Tak bylo zjištěno, že vysoce čistý cefuroxim-axetil, je-li v podstatě v amorfní podobě, vykazuje vyšší biologickou využitelnost po orální aplikaci, než když je v krystalické podobě, a dále, že amorfní podoba cefuroxim-axetilu má dostatečnou chemickou stálost při skladování. Je tomu tak přes známou tendenci amorfních materiálů, mít nižší chemickou stálost než krystalické materiály, a rovněž přes známou tendenci vysoce čistých amorfních materiálů krystalovat. Tedy na rozdíl od dosavadních cefalosporinových sloučenin, které byly vyvinuty pro komerční využití, cefuroxim-axetil se výhodně připravuje a používá ve vysoce čisté amorfní podobě spíše než v krystalické podobě.

Způsob podle vynálezu proto skýtá cefuroxim-axetil ve vysoce čisté, v podstatě amorfní podobě.

Způsob podle vynálezu к výrobě vysoce čistého cefuroxim-axetilu, který je směsí isomerů R a S v poměru od 0,9 : 1 do 1,1 : 1 a má v podstatě amorfní formu charakterizovanou infračerveným spektrem, jak je zobrazeno na obr. 1 na připojených výkresech, spočívá v tom, že se připraví roztok obsahující 1 až 30 % hmot./hmot. cefuroximaxetilu v organickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující ketony, alkoholy, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, estery, chlorovaná rozpouštědla, homogenní směsi alespoň dvou výše uvedených rozpouštědel a homogenní směsi alespoň jednoho z výše uvedených rozpouštědel s vodou, a ze vzniklého roztoku se získá vysoce čistá, v podstatě amorfní forma cefuroxim-axetilu rychlým odstraněním rozpouštědla nebo vysrážením z roztoku.

Cefuroxim-axetil, vyrobený způsobem podle vynálezu, obsahuje nečistoty v hmotnostním množství výhodně menším než 5 %, zejména menším než 3 %. Výraz „nečistoty“ zde nezahrnuje zbytek rozpouštědel, které v produktu zbývají z postupu použitého při přípravě cefuroxim-axetilu podle vynálezu.

25S515

Popřípadě zbylé rozpouštědlo bude přítomno výhodně v hmotnostním množství pouze nižším než 6 %, zejména nižším než 2 %.

Typickými nečistotami, které mohou být přítomny v produktu získaném způsobem podle vynálezu, jsou A²-isomery cefuroxim-axetilu.

Cefuroxim-axetilový ester, vyrobený způsobem podle vynálezu, neobsahuje prakticky žádné krystalické podíly.

Cefuroxim-axetil má jeden asymetrický uhlík v poloze 1 1-acetoxyethylové skupině a může se proto vyskytovat v podobě isomerů R a S a jejich směsí. Amorfní ester cefuroxim-axetil, vyrobený způsobem podle vynálezu, je výhodně v podobě směsí svých isomerů R a S; taková směs má podstatně lepší rozpustnost než samotný amorfní isomer R nebo samotný amorfní isomer S. Molární poměr isomeru R к isomeru S může být například od 3:2 do 2:3, přičemž výhodnými poměry jsou poměry 1,1: 1 a, 0,9 : : 1, zejména přibližně 1 :1.

Cefuroxim-axetil, vyrobený způsobem podle vynálezu, má hodnotu E | při A_max v methanolu, po korekci vzhledem к případnému obsahu rozpouštědla, v rozmezí asi 395 až 415. Kromě toho má cefuroxim axetil, vyrobený způsobem podle vynálezu, u něhož poměr isomeru R к isomeru S je 0,9 : : 1 až 1,1:1, zejména asi 1 :1, hodnotu [al_Dvýhodně v rozmezí od asi +35° do +4Г, opět po korekci vzhledem к případnému obsahu rozpouštědla. Obr. 1 a 2 představují IR spektrum a NMR spektrum vzorků vysoce čistého, prakticky amorfního cefuroxim-axetilu, vyrobeného způsobem podle vynálezu.

Po absorpci se cefuroxim-axetil přemění v mateřskou antibiotickou kyselinu, která — jak známo — vykazuje vysokou antibakteriální účinnost vůči řadě grampozitivních a gramnegativních organismů. Cefuroxim-axetil je tudíž vhodný pro orální nebo rektální léčení různých nemocí nebo infekcí způsobených patogenními bakteriemi.

Cefuroxim-axetil se podle vynálezu vhodně připravuje postupem, vyznačujícím se tím, že se cefuroxim-axetil izoluje ze svého roztoku za podmínek, za nichž se získá vysoce čistý, prakticky amorfní produkt.

Postupy, jichž je možno použít к izolování prakticky amorfního cefuroxim-axetilu z jeho roztoku, zahrnují ty, při nichž se rozpouštědlo odstraní z roztoku, s výhodou rychle, a produkt se získá jako zbytek po odpaření, a ty, při nichž se produkt vysráží z roztoku. Metodami zahrnujícími použití těchto postupů, které skýtají vyhovující výsledek, jsou sušení rozstřikováním, sušení na válci, srážení z roztoku a sušení vymrazováním.

Rozpouštědla pro cefuroxim-axetil se volí podle toho, jakého postupu a jakých podmínek se použije. Vhodnými rozpouštědly pro rozpuštění cefuroxim-axetilu к přípravě roztoků, z nichž je možno cefuroxim-axetil izolovat, jsou organická rozpouštědla, například ketony, jako je aceton, alkoholy, například methanol nebo ethanol, popřípadě ethanol denaturovaný methanolem (například IMS), acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, estery, například methylacetát nebo ethylacetát, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan nebo chloroform, a jejich směsi, popřípadě s jinými rozpouštědly, například vodou, kde toto skýtá homogenní fázi.

Koncentrace cefuroxim-axetilu v rozpouštědle je výhodně co největší, přiměřená prakticky amorfnímu vyráběnému produktu, přičemž výhodné koncentrace jsou větší než 1 % hmotnosti, zejména větší než 10 % hmotnosti. Maximální hmotnostní koncentrace cefuroxim-axetilu v rozpouštědle bude záviset na použitém rozpouštědle a zpravidla bude menší než 30 %. Například hmotnostní koncentrace cefuroxim-axetilu v acetonu bude vhodně v rozmezí 10 až 20 %. Rozpouštědla se mohou popřípadě zahřívat pro zvýšení rozpustnosti а к odstranění rozpouštědla.

Bylo zjištěno, že obecně má cefuroxim-axetil dostatečnou stálost za tepla, aby vydržel sušení rozstřikováním a proto sušení rozstřikováním je výhodnou metodou pro izolování produktu. Zařízení pro sušení rozstřikováním mohou být provozována známým způsobem к získání amorfního produktu prakticky prostého krystalických podílů a neobsahujícího částice nečistot. Obzvláště bezpečná a hospodárná pro získávání produktu podle vynálezu jsou zařízení pro sušení rozstřikováním pracující v uzavřeném cyklu, v nichž se sušicí prostředí recykluje.

Při použití sušení rozstřikováním jsou vhodnými rozpouštědly pro rozpuštění cefuroxim-axetilu před sušením rozstřikováním organická rozpouštědla, například ketony, jako je aceton, alkoholy, například methanol nebo ethanol, popřípadě ethanol denaturovaný methanolem (například IMS), acetonitril, tetrahydrofuran, estery, například methylacetát nebo ethylacetát, chlorothan nebo chloroform, a jejich směsi, popřípadě s jinými rozpouštědly, například s vodou, kde toto skýtá homogenní fázi.

Sušicím plynem může být vzduch, je však nevhodný při použití hořlavých rozpouštědel, inertní plyn, například dusík, argon a zejména oxid uhličitý. Vstupní teplota plynu do rozstřikovacího sušiče se bude volit podle použitého rozpouštědla, může však být například v rozmezí 50 až 140 °C, výhodně 60 až 125 °C. Obdobně výstupní teplota plynu je závislá na použitém rozpouštědle, může však být například v rozmezí 45 až 100 °C, výhodně 50 až 80 °C.

Použití postupů rychlého odpaření, zejména použití sušení rozstřikováním vede též, za vhodných podmínek, obzvláště snadno к získání produktů majících stále shodné rozmezí velikosti částic. Produkt, vznik259515 lý sušením rozstřikováním, má tvar dutých mikrokuliček, které jsou velmi vhodné pro formulování do farmaceutických prostředků.

Při použití sušení na válci jsou vhodnými rozpouštědly pro rozpuštění cefuroxim-axetilu před sušením ketony, například aceton, alkoholy, například methanol nebo ethanol, popřípadě ethanol denaturovaný methanolem (například IMS), acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, estery, například methylacetát nebo ethylacetát, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan nebo chloroform, a jejich směsi, popřípadě s jinými rozpouštědly, jako je voda, kde toto skýtá homogenní fázi.

Při provádění výše zmíněného sušení rozstřikováním nebo na válci je velmi žádoucí, aby teplota varu použitého rozpouštědla byla nižší než koagulační teplota produktu podle vynálezu za použitých podmínek. Zpravidla ’ bude teplota varu rozpouštědla výhodně nižší než 80 °C, ledaže se bude pracovat za nižšího tlaku, takže bude možno použít výševroucích rozpouštědel.

Pracuje-li se metodou srážení z roztoku, zahrnují vhodná rozpouštědla, z nichž je možno cefuroxim-axetil vysrážet, ketony, například aceton, alkoholy, například methanol nebo ethanol, popřípadě ethanol denaturovaný methanolem (například IMS), acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, estery, například methylacetát nebo ethylacetát, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan nebo chloroform, a jejich směsi, popřípadě s jinými rozpouštědly, například s vodou, kde toto skýtá homogenní fázi. Vysrážení je možno dosáhnout přidáním vhodného množství nerozpouštědla pro cefuroxim-axetil. Vhodná nerozpouštědla zahrnují vodu, alkany a směsi alkanů, například hexan nebo petrolether o střední teplotě varu (například 60 až 80 °C), ethery, například isopropylether, nebo aromatické uhlovodíky, například benzen nebo toluen. Rozpouštědlo a nerozpouštědlo mají být kompatibilní, tj. mají být alespoň částečně mísitelné a výhodně dokonale mísitelné. Typickými kombinacemi rozpouštědla a nerozpouštědla jsou dichlormethan/isopropylether, ethylacetát/petrolether a aceton/ /voda. Vyloučenou sraženinu je nutno odstranit z roztoku co nejrychleji a rovněž co nejrychleji vysušit, aby se zamezilo tvorbě krystalických podílů. Pro urychlení srážení je možno roztokem nechat probublávat nosný plyn, například vzduch.

Metodu srážení z roztoku v rozpouštědle je možno výhodně aplikovat na reakční směs zbývající po esterifikační reakci, při níž cefuroxim-axetil vznikl, aby se získal přímo amorfní cefuroxim-axetil. Toho je možno dosáhnout přidáním některého rozpouštědla, například esteru, jako je ethylacetát, do reakční směsi s následným přidáním vhodného nerozpouštědla, například petroletheru.

Při použití sušení vymrazováním jsou vhodnými rozpouštědly pro rozpuštění cefuroxim-axetilu, před sušením dioxan a terc.butanol. Teplota, při níž se provádí izolace z roztoku, závisí na teplotě tuhnutí použitého rozpouštědla; tak například při použití dioxanu se izolace provádí při teplotě přibližně 12 °C.

Aby se při výše popsaných metodách získal cefuroxim-axetil ve vysoce čisté formě, je nutno použít výchozí látky vhodné čistoty — tj. alespoň takové čistoty, jako je finální produkt. Takovou výchozí látku je možno získat jakoukoliv vhodnou metodou, například krystalizaci.

Roztok, z něhož se cefuroxim-axetil izoluje, obsahuje s výhodou směs obou isomerů R a S, takže získaný produkt se izoluje jakožto směs isomerů R a S. Zpravidla poměr isomerů R/S produktu v roztoku se přesně zobrazí ve finálním produktu získaném například sušením rozstřikováním, a lze tudíž tento poměr ve finálním produktu ovládat podle potřeby úpravou poměru isomerů R/S v roztoku.

Bezprostředně po odpaření nebo vysrážení může být ve finálním produktu obsaženo různé množství zbylého rozpouštědla. Je-li třeba, je možno zbytek rozpouštědla odstranit dalším zpracováním, například sušením za sníženého tlaku.

Cefuroxim-axetil, připravený způsobem podle vynálezu, je možno formulovat pro orální (včetně bukální) nebo rektální aplikaci.

Výhodné jsou směsi pro orální aplikaci, při níž lze využít zlepšené absorpce esteru v gastro-intestinálním traktu. Takovéto farmaceutické směsi mohou mít podobu například tablet nebo tobolek připravených obvyklým způsobem s farmaceuticky vhodnými excipienty, jako jsou pojivia, například předželatinovaný kukuřičný škrob, póly vinylpyrrOlidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza, plniva, například škrob, laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnany vápenaté, maziva, například stearan hořečnatý, bydrogenované rostlinné oleje, mastek, oxid křemičitý, polyethylenglykoly, látky podporující rozpad, například bramborový škrob nebo sodný derivát glykolátu škrobu, nebo smáčedla, například natriumlaurylsulfát. Popřípadě lze rovněž použít činidel podporujících sypnost, například oxidu křemičitého. Tablety je možno opatřit povlakem známými postupy.

Směs vhodnou pro zhotovení tablet, tobolek nebo granulí je možno získat též sušením rozstřikováním nebo sušením na válci suspenze čistého amorfního cefuroxim-axetílu s přísadami vhodnými pro výrobu tablet, tobolek nebo granulí.

Kapalné prostředky pro orální aplikaci mohou mít podobu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být v podobě suché látky buď pro rozmíchání s vodou,

2S9SÍ15 nebo s jinýiň vhodným vehikulem před áplikabř jako kapalný próstředek, nebo pro přímé požití s následným zapitím vodou nebo jinou vhodnou kapalinou. Takovéto kapalné prostředky se mohou připravovat běžnými postupy s farmaceutickými vhodnými přísadami, Jako jsou suspenzní činidla, například sorbitolový sirup; ihethylcelulóza nebo hydrogenovaríé jedlé tuky a oleje, jako je hydrogenovaný ricinový olej; emulgátory nebo znhušťovadla, jako je lecithiň, štearan hlinitý nebo arabská guma; nevodná: vehikulá, jako je mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery nebo ethylalkohol; a konzervační činidla, jako jsou methyl-p^hydroxybenzoan nebo butyl-p-hydroxybeiizoan nebo kyselina šorbová; a vhodné chuťové přísady á sladidla.

Cefuroxim-axetil vyrobený způsobem podře vynálezu se může formulovat do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo retenční střevní nálevy, například obsahující běžné zákládhí hmoty pro čípky, jako jsou kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Zmíněné prostředky mohou obsahovat 0,1 až 99 %. aktivní složky, vhodně 30 až 90 °/o u tablet a tobolek a 3 až 50 % u kapalných léků. Prostředky v podobě dávkovači jednotky vhodně obsahují 50 až 500 mg aktivní složky. Dávky používané pro léčení lidí jsou typicky v rozmezí 100 až 3 000 mg denně, například 1000 až 1 500 mg denně u dospělých a 250 až 1 000 mg denně u dětí, ačkoliv přesná dávka bude záviset mezi jiným na četnosti aplikace.

. Vynález proto též skýtá farmaceutický prostředek obsahující cefuroxim-axetil ve vysoce čisté, prakticky amorfní podobě, ve směsi s alespoň jedním farmaceutickým nosičem a/nebo excipientem. Tyto prostředky jsou výhodně uzpůsobeny pro absorpci v gaštro-intestinálním traktu, například pro orální aplikaci. U výhodného provedení budou tyto prostředky vhodně zahrnovat ester cefuřoximu v podobě podle vynálezu, tj. prakticky prostý krystalických podílů.

Vynález dále popisuje způsob léčení bakteriálních infekcí lidí nebo zvířat, který spočívá v tom, že se postiženému aplikuje orálně nebo rektálně účinné množství vysoce čistého, prakticky amorfního cefuroximaxetilu.

Vynález je blíže objasněn v dále uvedených příkladech, které však jeho rozsah neomezují. Ve všech těchto příkladech je cefuroxim-axetil, použitý jako výchozí látka, ve vysoce čisté krystalické podobě. Tyto výchozí látky je možno získat například postupy popsanými v britském patentovém spisu č. 1 571 683, nebo je možno je připravit krystalizací vysoce čistého cefuroxim-axetilu z organického rozpouštědla, například z některého esteru, jako je ethylacetát,. ve směsi s -některým etherem, jako je isopropylether, nebo aromatickým uhlovodíkem, jako je toluen, nebo krystalizací z vodného ie alkoholů, jako je ethánol denaturovaný methanolem. Krystalizací je možno vhodně provádět při teplotě 10 až 30 ^CC.

Vysoce čistou sodnou sůl cefuřoximu, které je možno p-oužít jako výchozí látky pro výše zmíněnou esterifikací, je možno mezi jiným připravit reakcí kyseliny (6R,7R) -3-hydroxymethy 1-7- [ (Z)-2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylové s chlorsulfonylisokyanátem v alkylacetátu jakožto rozpouštědle při teplotě —25 °C až 4-10 °C a následnou hydrolýzou in ísitu při teplotě 4-Ю až 4-30 °С,^; po níž následuje krystalizace přidáním 2-ethylhexanoanu sodného v acetonu nebo methylacetátu jakožto rozpouštědle.

• Příprava těchto látek je popsána v dále uvedených j příkladech. Všechny teploty jsou ve stupních Celsia.

Příprava 1

Sodná sůl cefuřoximu

226 ml chlořsulfonylisokyanátU - še přidá к 10 ml roztoku triethylaminu v^: 3,8 litru methylacetátu. Vzniklý Čirý roztok se ochladí na teplotu —15 °C a během 10' minut se přidá suspenze 763 g kyseliny (6R,7R]-3-hydroxymethýl-7-[ (Z) -2- (fur-2-yl j-2-methoxyiminoacetamido ] -cef-3-em-4-karboxylové ve 2,3 litru methylacetátu, předem ochlazeného na teplotu —15 ^CC. Zbývající tuhá látka se spláchne 700 ml methylacetátu. Směs se míchá 30 minut^! při⁽ teplotě —5 ^CC, přičemž po 10 minutách? vznikne čirý roztok. К reakční směsi še přidá 1,2 litru vody o teplotě 18 °C, čímž teplota reakční směsi rychle vystoupí na 10 ^QC a pak zvolna na 17 °C. Směs se míchá 60 minut při teplotě 15°C, čímž se; získá hustá bílá suspenze, к níž se přidá 3,6 litru methylacetátu, načež - následuje průběžný přídavek 288 g hydroxidu sodného v 5,2 litru- vody. Tím vznikne čirá dvojfázová směs O teplotě 26 °C a pH 2,35. Vrstvy se od sebe oddělí a horní, organická vrstva se promyje roztokem 600 g chloridu sodného ve 2 litrech vody. Obě vodné vrstvy se následně promyjí 2^; litry methylacetátu. Organické vrstvy! se spojí, míchají' 30 minut še 76 g aktivního uhlí Nořit SX Plus, které se pak odfiltruje přes vrstvu filtrační pomůcky Hyflo jSupercel a filtrační vrstva se pak promyje. 1,5 litru methylacetátu. Filtrát a promývací kapalina se spojí a míchají při teplotě 20 °C, přičemž se během 20 minut přidá roztok 338 g 2-ethylhexanoátu sodného? ve : směsi 2 litrů methylacetátu se 40 ml vody, čímž vznikne bílá suspenze o pH 5,5. Suspenze se míchá 10 minut, načež se zfiltruje/ filtrační koláč se pětkrát promyje vždy 1 litrem methylacetátu, pak se odsaje do sucha a suší 24 hodiny při teplotě 30 ^CC za sníženého- tlaku. Tím se získá 851,9 g sodné soli cefuřoximu; Ja]_D ²⁰ 4- 60°, (c 0,5; <0,1 M

259615 pufr^ pH . 4,5)-; A_niať (H2O) 273 nm (E^ 387); obsah nečistot 2,0 % (podle vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy).

Příprava 2

Krystalický cefuroxim-axetil

Ke směsi 20 g sodné soli cefuroximu se 110 ml dimethylacetamidu se za míchání přidá při teplotě 0 °C 12,5 g (RS)-l-acetoxyethylbromidu. Vzniklá směs se míchá při teplotě 4-1 °C 90 minut, načež se přidá 0,5 g uhličitanu^ draselného. V míchání se pokračuje po další 2 hodiny při teplotě 1 až 3°C, načež se reakční směs přidá к rychle míchané směsi 200 ml ethylacetátu se 200 ml 3% vodného roztoku hydrouhličitanu sodného pro rozrušení případného nadbytku 1-acetoxyethylbromidu. Po 1 hodině se organická vrstva (1,5 % A²-isomeru podle vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy) oddělí, promyje 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 30 ml vodného 20% roztoku- chloridu sodného obsahujícího 2 % hydrouhličitanu sodného. Všechny tři vodné fáze se postupně promyjí 100 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se míchají 30 minut se 2 g aktivního uhlí (Nořit SX Plus) a pak se přefiltrují pres lože silikagelu, které se dvakrát promyje vždy 25 ml ethylacetátu. Spojený filtrát s promývacími kapalinami se odpaří za sníženého tlaku na množství 150 g a míchají při teplotě místnosti l^rhodinu, dokud produkt nezačne krystalovát. К dokončení krystalizace se během 45 minut přidá 250 ml diisopropyletheru a měs se míchá další hodinu. Pak se produkt odfiltruje, promyje 150 ml směsi diisopropyletheru s ethylacetátem (2:1) a suší 48 hodin za sníženého tlaku při teplotě 50 °C, čímž se získá 19,3 g krystalického cefuroxim-axetilu.

Hmotnostní obsah rozpouštědla (podle plynové/kapalinové chromatografické analýzy*) 0,2 °/o; obsah nečistot (podle vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy) 1,8 %; poměr isomerů (podle vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy) 1,09 : : 1; [*]d (1 % v dioxanu) 4-37°; E (278 milimetrů, methanol) 389.

Jednotlivé isomery R a S 1-acetoxyethylesteru cefuroximu jsou označeny písmeny A a B, stejně jako v britském patentovém spisu С. 1 571 683. Identita isomerů А а В nebyla stanovena. Poměr isomerů je v následujících příkladech označen jako A : В a teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Hodnoty pro E¹^ a [a]_D nejsou korigovány pro obsah rozpouštědla.

Příklad 1

Acetonový roztok směsi R a S isomerů cefuroxim-axetilu o hmotnostní/ob jemové koncentraci 10 % se nechá projít rozstřiko12 ' vacím sušičem (Niro MobileMinor Spray Drier) za použití vzduchu jakožto sušicího plynu; frekvence otáčení rotačního rozstřikováče je přibližně 35 000 min'¹. Vstupní. a výstupní teplota plynu je 124 °G a 70 ^CC. Hmotnostní výtěžek rozstřikováním vysušeného produktu činí 75 %. Vzhled získaného · produktu pod mikroskopem je typický pro produkt získaný sušením rozstřikováním· (duté kuličky). Čistota produktu podle vysokotlaké kapalinové chromatografické ana- > lýzy je 97 %, hmotnostní množství nečistot иpodle téže analýzy 2 %, oboje-vztaženo na ^;; ; sušinu, hmotnostní obsah rozpouštědla 0,15 ; procenta (podle chromatografické analýzyplyn/kapalina) a hmotnostní obsah vody 0,8 % (Karl Fischer). Poměr isomerů je 1,04 : 1 (podle vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy). IR spektrum (Nujol): vm.1x 3 480—3 210 (NH, NH2, komplex)/ g (/Maktam), 1760 (acetát), 1720 (4-esterová skupina), 1 720 a 1 594 (karbamát) a 1 676 a 1 534 cm'¹ (7-amidová skupina); [os]D (dioxan) +38°; Ε ]7m (methanol) 398. Rentgenová analýza práškového produktu v kapiláře o průměru 0,3 mm Debye Scherrerovou metodou kamerou o průměru 114,6 milimetru vystavením záření CuK_a po dobu 3 hodin skýtá jednoduché halo, dokládající nepřítomnost krystalů a potvrzující amorfní povahu produktu. '

Příklad 2

Směs (20,25 g) isomerů R a S cefuroxim- >> -axetilu se při teplotě místnosti rozpustí ve 200 ml acetonu. Vzniklý roztok se vyčeří průchodem přes slinuté sklo a čerpá do rozstřikovací trysky za použití dusíku o tlaku 0,1 MPa jakožto rozstřikovacího plynu; z trysky padá do skleněné sušicí komory zařízení pro sušení rozstřikováním Mini Spray HO, v níž se jakožto sušicího plynu používá směsi vzduchu dusíkem (přibližně 50:50). Vstupní a výstupní teplota plynné směsi je 75 ^CC a 55 °C. Získá se 1,1 g (výtěžek 70,5 %) amorfní látky s hmotnostním obsahem acetonu 1,1 % (podle chromatografické analýzy plyn/kapalina). Hmotnostní množství nečistot 1,7 % včetně 0,2 % cef-2-emové sloučeniny (podle vysokotlaké' kapalinové chromatografické analýzy). Poměr isomerů 1,03:1. IR spektrum (Nujol) v_n)PX je obdobné spektru na obr. 1. [a]_D (v dioxanu) 4-35°; EJ^ (methanol) 386.

Příklad 3

15% acetonový roztok cefuroxim-axetilu (směs přibližně stejných isomerů R a S) se zpracuje v rozstřikovacím sušiči, pracujícím v uzavřeném cyklu s dusíkem jakožto recyklačním plynem a s rotujícím kotoučovým atomizérem otáčejícím se s frekvencí 24 000 min¹. Vstupní a výstupní teplota je 105 °C a 70 ^CC. Recyklovaný plyn se ochladí к od- ’’

239515 stranění většiny odpařeného acetonu. Množství získaného amorfního produktu je 90 % s hmotnostním obsahem acetonu 1,0 % (podle chromatografické analýzy plyn/kapalina), vody 0,7 % (Karl Fischer) a nečistot 1,3 % (podle vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy). IR spektrum (Nujol) (KBr) a NMR spektrum (dimethylsulfoxid-de) jsou zachyceny na obr. 1 a 2. [al_D (dioxan) +38°; (methanol) 398.

V dále zařazené tabulce jsou uvedeny příklady 4 až 17 dokládající přípravu amorfního cefuroxim-axetilu. Postup, jehož bylo v těchto příkladech použito, je obdobný postupu z příkladu 2. IR spektrum (Nujol) každého z těchto produktů je obdobné IR spektru znázorněnému na obr. 1.

о со σ>

ο oo co oo oo со со со со со

Ú от +

СЛ СО' О' С0~ Lí£ О£ Tfl ОТ С1£ СО~ □£ НН ΗΝΗΗΗτΗΗΗΗΗΗΟ гН гЧ гННННННгННННгЧ®

..........................ω

U0U0 OTtlTfCMUDCMOOTflCOCMCM Ν

ОТО О'О'CD О'О'(О О'СО сэ 3 г-Г Y-Í ННОтНННОг-ГнНН^

но о UO tx

СО Ш НО 00 о со иююю см О

СО 00 см ш со о tx tx со со tx

Příklad 18

Roztok 77 g přečištěného krystalického 1-acetoxyethylesteru cef uroximu (isomer A) v 1.8 litru acetonu se při teplotě 45° suší rozstřikováním jako v příkladu 2 rozstřikovací tryskou pomocí dusíku o tlaku 0.05 MPa. Vstupní teplota plynu je 85 až 90 °C, výstupní teplota přibližně 75 °C. Získaný produkt v hmotnostním množství 39 g má hmotnostní obsah acetonu 0,15 % a nečistot 2,8 procenta (podle vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy). IR spektrum (Nujoí) potvrzuje amorfní povahu produktu. Analýza práškového produktu rentgenovým zářením ukazuje několik slabých čar ve spektru, což může naznačovat přítomnost malého množství krystalického podílu. [a]_D(dioxan) 64°; E ¹(methanol) 386.

Příklad 19 g směsi isomerů R a S cefuroxim-axetilu se rozpustí v 70 ml horkého acetonu a odpaří za sníženého tlaku za vzniku pěny. Po jejím rozrušení a vysušení pres noc za sníženého , tlaku při teplotě 40 ^CC se získá

9,8 g cefuroxim-axetilu, který je podle spektra (Nujol) (obdobného spektru znázorněnému na obr. 1) a mikroskopického zkoumání amorfní. Hmotnostní obsah acetonu (podle chromatografické analýzy plyn/kapalina) je 2,9 °/o, hmotnostní obsah nečistot (podle vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy) je 3,4 °/o a poměr isomerů je 1,14 : 1.

Za použití výše popsaného postupu, avšak jednak s technickým ethanolem denaturovaným methanolem, jednak s methanolem a ethylacetátem jakožto rozpouštědly se rovněž získá čistý amorfní cefuroxim-axetil.

Příklad* 20 g směsi přibližně stejných dílů isomerů R a S cefuroxim-axetilu se rozpustí ve 200 mililitrech vroucího ethylacetátu a zahustí za atmosférického tlaku na objem 70 ml. Roztok se udržuje horký a během 27 minut se přikape к 560 ml rychle míchaného petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C, udržovaného na teplotě nižší než 3 °C. Po skončení přídavku se suspenze míchá dalších 10 minut, pak se zfiltruje, promyje rozmícháním v petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C a vysuší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C, čímž se získá 4,5 g amorfního cefuroxim-axetilu. Hmotnostní obsah rozpouštědla (podle chromatografické analýzy plyn/kapalina) je 0,25 %. [a]_D (1 % v dioxanu) je +39°; E (methanol) 388, Mikroskopické zkoumání potvrdilo amorfní povahu produktu.

Příklad 21 § směsi přibližně stejných dílů isomerů R a S cefuroxim-axetilu se rozpustí ve 240 mililitrech vroucího dichlormethanu a vzniklý roztok sc po zchladnutí zfiltruje. Filtrát se zahustí za atmosférického tlaku na objem 55 ml a během 42 minut se přikape ke 195 ml rychle míchaného diisopropyletheru, ochlazeného na teplotu nižší než 3 °C. Po skončení přídavku se suspenze míchá dalších 15 minut, načež se zfiltruje, promyje 100 ml diisopropyletheru a vysuší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50^cCelsia, čímž se získá 5,5 g amorfního cefuroxim-axetilu. Podle mikroskopického zjištění obsahuje produkt méně než 1 procento krystalických podílů. |X1_D (1% dioxan) +36°, 387 (methanol). Obsah rozpouštědla 1 % (podle chromatografické analýzy plyn/kapalina).

Příklad 22

Do nádoby o objemu 5 litrů z plastického materiálu, opatřené otvorem těsně pod horním okrajem, se přivádí studená voda v množství 750 ml min¹. Voda v nádobě se míchá lopatkovým míchadlem otáčejícím se rychlostí 600 ot. min^-1, přičemž se vodou nechá probublávat proud dusíku v množství 12 litrů min^-1. Do středu vodního víru se pak během 13 minut přidá pomocí čerpadla 200 g směsi isomerů R a S cefuroxim-axetilu, rozpuštěných ve 45 °C teplé směsi 600 ml acetonu s 66 ml vody. Vysrážený amorfní cefuroxim-axetil se z nádoby odvádí v podobě pěny otvorem pod horním okrajem nádoby. Vzniklý amorfní cefuroxim-axetil se ihned izoluje a suší do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku při teplotě 55 °C, čímž se získá 170 g produktu. Obsah rozpouštědla (podle chromatografické analýzy plyn/kapalina) ie nižší než 0,01 °/o, obsah nečistot (podle vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy) je 1,8 %. Poměr isomerů je 1,14:1. [a]_D (1% dioxan) +40°; EJ^ (methanol) 395. Podle rentgenu je produkt v podstatě amorfní s malým obsahem krystalických podílů.

Příklad 23

JOO g směsi přibližně stejných dílů isomerů R a S cefuroxim-axetilu se za míchání a zahřívání na teplotu 40 °C rozpustí v 1 litru acetonu. Válce sušiče se zahřejí na teplotu 75 ^C’C, do pláště se vpustí vodní pára o přetlaku 0,2 MPa a do zařízení se zavede podtlak 98 kPa. Válce se otáčejí s frekvencí 1,75 min^-1 a připravený roztok cefuroxim-axetilu se nasává rychlostí přibližně 200 mililitrů min^-1. Produkt se z válců seškra buje a získá se v hmotnostním výtěžku 94 procenta. Hmotnostní obsah nečistot (podle vysokotlaké kapalinové chromatograf ické analýzy) je 1,1 %. Hmotnostní obsah rozpouštědla (podle plynové/kapalinové chromatografické analýzy) je 1,6 %. Podle rentgenografické analýzy a IR spektra (Nujol) je získaný produkt amorfní. IR spektrum (Nujol) je obdobné spektru na obr. 1.

Příklad 24

Roztok 10 g směsi přibližně stejných dílů isomerů R a S cefuroxim-axetilu ve 100 ml dioxanu se suší vymrazováním, čímž se získá 10,7 g produktu, který obsahuje dioxan v hmotnostní koncentraci 5,5 % po prosátí přes síto o velikosti ok 0,44 mm a po vysušení za sníženého tlaku při teplotě 50 ^CC po dobu 20 hodin. IR spektrum (Nujol) je obdobné spektrum na obr. 1. Podle IR spektra (Nujol) a mikroskopického zjištění má získaný produkt amorfní podobu. (1 % v dioxanu) +37°; E J (methanol) 388.

Příklad 25

Suspenze 20 g sodné soli cefuroximu ve 100 ml dimethylacetamidu se ochladí na teplotu 14 °C a přidá se 10 ml (RS) 1-acetoxyethylbromidu. Směs se míchá při teplotě 14 °C 45 minut, načež se přidá 0,5 g bezvodého uhličitanu drasleného. V míchání se pokračuje dalších 45 minut a pak se přidá 200 ml ethylacetátu a 200 ml 3% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a pak se obě fáze nechají od sebe oddělit. Vodná vrstva se promyje 100 ml ethylacetátu a obě organické vrstvy se pak postupně promyjí nejprve 100 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, pak 30 ml 20% roztoku chloridu sodného. Spojené organické vrstvy se míchají 30 mi nut se 2 g aktivního uhlí, načež se uhlí odfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku na objem 176 ml. Ke koncentrátu se přidá 1,9 ml vody a směs se pak během 15 minut za míchání vlije do 1,76 litru patroletheru (rozmezí varu 60 až 80 °C). Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje nejprve směsí 105 ml petroletheru s 12 ml ethylacetátu, pak 118 ml petroletheru. Po vysušení při teplotě 40 °C za sníženého tlaku se získá 17,9 g cefuroxim-axetilu. Hmotnostní obsah rozpouštědel (podle plynové./ /kapalinové chromatografické analýzy): ethylacetát 1,6 %, petrolether 1,5 %. Hmotnostní obsah nečistot (podle vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy) 4,1 procenta. Poměr isomerů 1,06 : 1; E¹^ (methanol) 364. IR spektrum v Nu jolu je typické pro amorfní materiál.

Příklad 26

Do baňky se za míchání vnese 2 000 ml acetonu, 324 ml vody, 36 ml technického ethanolu denaturovaného methanolem a pak 600 g směsi přibližně stejných dílů isomerů R a S cefuroxim-axetilu. Obsah baňky se zahřeje na teplotu 42 ^CC a míchá až do rozpuštění tuhých podílů. Bezprostředně před dalším zpracováním se roztok ochladí na teplotu 20 °C.

Do srážecí nádoby se vnese 2 000 ml vody a míchá míchadlem otáčejícím se s frekvencí 800 min·¹, Do středu víru vytvořeného míchadlem se pak začne uvádět dusík v množství 10 litrů za minutu.

Do turbulentní oblasti ve srážecí nádobě se pak začnou současně uvádět voda v množství 850 ml. min¹ a roztok cefuroxim-axetilu v množství 115 ml. min^-1. Přetok ze srážecí nádoby se vede na síto o velikosti ok 0,125 mm, na němž se vysrážený produkt v podobě provzdušněné suspenze zadrží, kdežto čirý matečný louh sítem projde a odvádí se do odpadu.

Vysrážený produkt zachycený na sítě se přenese na filtr opatřený filtračním papírem pro další odvodnění. Odvodněný produkt se suší za sníženého tlaku při teplotě 45 °C, dokud se obsah vlhkosti nesníží na méně něž 1 %, čímž se získá 410 g cefuroxim-axetilu.

Podle IR spektra v Nujolu má produkt v podstatě amorfní podobu.

Příklady farmaceutických prostředků

1. Tablety

Složení mg/ tableta cefuroxim-axetil (vyrobený způsobem 300,00 (odpovídá podle vynálezu) 250 mg cefuroximu). škrob 1 500 (Colorcon lne.) (předželatinovaný škrob)161,5 sodný derivát glykolátu škrobu20,0 natriumlaurylsulfát10,0 polyethylenglykol 6 000 (velmi jemně zrnitý)7,5 oxid křemičitý1,0 celková hmotnost500,0

Způsob výroby

Polyethylenglykol, natriumlaurylsulfát, sodný derivát glykolátu škrobu a oxid křemičitý se protlačí sítem o velikosti ok 0,25 milimetru a smísí s malým množstvím aktivní složky. Takto vzniklá směs se pak promísí se škrobem, ostatními složkami a předlisky tablet, připravenými přímým lisováním. Predlisky se rozruší protlačením sítem o velikosti ok 0,87 mm a ze vzniklého granulátu se vylisují tablety, každá o hmotnosti 500 miligramů, v běžném tabletovacím stroji.

Tabletu lze pak opatřit povlakem derivátů celulózy se změkčovadly, barvítky a popři259515 pádě konzervačními přísadami za použití postupů pracujících s vodou nebo organickými rozpouštědly.

Alternativně к předběžnému lisování je směs možno zhutnit pomocí válců nebo je možno ze směsi přímo lisovat tablety.

2. Tobolky

Složení mg/tobolka cefuroxim-axetil (vyrobený způsobem 300,00 (odpovídá podle vynálezu) 250 mg cefuroximu) mikrokrystalická celulóza24,75 hydrogenovaný rostlinný olej4,0 natriumlaurylsulfát9,0 oxid křemičitý1,25

Způsob výroby

Aktivní složka se zhutní pomocí válce, načež se postupně protlačí síty o velikosti ok 0,87 mm, 0,59 mm a 0,25 mm. Ostatní složky se protlačí sítem o velikosti ok 0.25 mm spolu s malým množstvím aktivní složky a pak se smísí se zbývajícím množstvím aktivní složky.

Vzniklou směsí se pak plní tobolky velikosti 0 z tvrdé želatiny; hmotnost náplně jedné tobolky je 339 mg.

3. Prášky pro orální suspenzi (v sáčku)

Složení (1 sáčku) cefuroxim-axetil (vyrobený

způsobem podle vynálezu)	300 mg
natriumlaurylsulfát	25 mg
hydroxypropylmethylcehilóza	90 mg
pomerančová chuťová přísada
sušená rozstřikováním	150 mg
práškový cukr,
к doplnění na	2 220 mg

Způsob přípravy

Natriumlaurylsulfát, hydroxypropylmethylcelulóza a pomerančová chuťová přísada se rozetřou s aktivní složkou. Tato směs se pak rozmíchá s práškovým cukrem, přičemž se tento cukr přidá ve dvou dávkách. Příslušné hmotnostní množství je pak možno plnit do vhodného obalu, například do sáčku z vhodně laminované fólie, a uzavřít působením tepla. Krátce před použitím se prášek vsype přibližně do 15 ml vody.

4. Suspenze v oleji

Složení (pro dávku 5 ml) cefuroxim-axetil (vyrobený

způsobem podle vynálezu)	300 mg
lecithin	35 mg
butylhydroxybenzoát	2 mg
monostearát hlinitý	25 mg
distearát hlinitý	25 mg
hydrogenovaný ricinový olej	17,5 mg
kapalná chuťová přísada	25 mg
cukerná moučka	1 500 mg
chlorid sodný	2,5 mg
frakcionovaný kokosový olej,
к doplnění na	5 ml

Způsob přípravy

Část kokosového oleje se zahřeje a pak se do něho za míchání přidá lecithin, butylhydroxybenzoát, oba stearáty hlinité, hydrogenovaný ricinový olej, cukrová moučka a chlorid sodný.

Směs se ochladí a přidá se cefuroxim-axetil a chuťová přísada. Nakonec se přidá zbývající množství kokosového oleje, prostředek se promíchá a rafinuje.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby vysoce čistého cefuroxim-axetilu, který je směsí isomerů R a S v poměru od 0,9 : 1 do 1,1: 1 a má v podstatě amorfní formu charakterisovanou infračerveným spektrem, jak je zobrazeno na obr. 1, vyznačující se tím, že se připraví roztok obsahující 1 až 30 % hmot./hmot. cefuroxim-axetilu v organickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny, zahrnující ketony, alkoholy, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, estery, chlorovaná rozpouštědla, homogenní směsi alespoň dvou výše uvedených rozpouštědel a homogenní směsi alespoň jednoho z výše uvedených rozpouštědel s vodou, a ze vzniklého roztoku se zís ká vysoce čistá, v podstatě amorfní forma cefuroxim-axetilu rychlým odstraněním rozpouštědla nebo vysrážením z roztoku.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se získá produkt obsahující nečistoty v hmotnostním množství nanejvýš 5 %.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se získá produkt prakticky prostý krystalických podílů.
4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se připraví roztok cefuroxim-axetilu, mající hmotnostní koncentraci cefuroxim-axetilu před jeho izolováním alespoň 1 %.