KR100363566B1 - 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 물-혼화성 유기용매에 결정형 세푸록심 악세틸을 용해시킨 용액에 무기염 또는 유기염을 함유한 물을 적가하거나 무기염 또는 유기염을 함유한 물에 물-혼화성 유기용매에 결정형 세푸록심 악세틸을 용해시킨 용액을 적가하여 침전된 고체를 회수하는 것을 특징으로 하는 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법은 결정성 세푸록심 악세틸의 생성을 억제시켜 무정형 세푸록심 악세틸을 높은 수율 및 순도로 제조할 수 있으며, 또한, 결정형 세푸록심 악세틸 용액을 높은 온도로 비등시킬 필요가 없이 무정형 세푸록심 악세틸을 제조할 수 있다.

Description

무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법
본 발명은 무정형 세푸록심 악세틸 (Cefuroxime Axetil)의 제조방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는, 물-혼화성 유기용매에 결정형 세푸록심 악세틸을 용해시킨 용액에 무기염 또는 유기염을 함유한 물을 적가하거나 무기염 또는 유기염을 함유한 물에 물-혼화성 유기용매에 결정형 세푸록심 악세틸을 용해시킨 용액을 적가하여 침전된 고체를 회수하는 것을 특징으로 하는 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법에 관한 것이다.
경구용 세팔로스포린계 항생제로서 유용한 세푸록심 악세틸은 결정형보다 무정형일 경우, 경구투여시 생체이용성이 더욱 높고 적절한 화학적 안정성을 갖는 것으로 알려져 있다. 또한, 세푸록심 악세틸은 비대칭 탄소원자를 함유하기 때문에 R-이성체 및 S-이성체들의 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 각각의 R-이성체나 S-이성체 보다 R-이성체 및 S-이성체의 혼합물 형태 특히, S-이성체에 대한 R-이성체의 몰비율이 3:2 내지 2:3 의 범위일 경우가 용해도가 우수하여 바람직한 것으로 알려져 있다(미국특허 제4,820,833호).
무정형 세푸록심 악세틸은, 대한민국 특허공고 제91-46호에서 개시한 바와 같이, 세푸록심 악세틸을 유기용매, 혼합유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합물에 용해시킨 다음, 분무건조, 로울러건조, 및 동결건조 등의 급속용매제거법이나 용매침전법에 의하여 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하고 있다.
그러나, 분무건조, 로울러건조, 및 동결건조 등의 급속용매제거법은 이를 실시하기 위한 특수시설이 필요하기 때문에 막대한 설비투자가 필요하다는 문제점이 있으며, 최적조건을 찾기 위하여 많은 시간을 필요로 한다는 문제점이 있다.
또한, 상기 종래기술(대한민국 특허공고 제91-46호)에서 개시한 용매/비용매를 사용한 용매침전법에 의하여 무정형 세푸록심 악세틸을 제조할 경우, 일부의 세푸록심 악세틸이 비용매에 혼합되어 있는 용매에 다시 용해되어 결정형 세푸록심 악세틸이 생성되기 때문에 완전한 무정형 세푸록심 악세틸이 생성되지 않는 문제점이 있다. (따라서 대한민국 특허공고 제91-46호에서도 결정체의 형성을 피하기 위해 가능하다면 신속하게 고체(생성물)를 분리, 건조하거나 신속회수용 조제로서 캐리어가스를 공급하고 있다.)
특히, 대한민국 특허공고 제91-46호에서 개시한 용매침전법은 결정형 세푸록심 악세틸의 석출을 피하기 위하여 세푸록심 악세틸 용액을 가열하여 비등시킨 상태에서 비용매를 가하여야 하는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 결정형 세푸록심 악세틸이 생성되지 않고, 높은 온도로 비등시킴이 없이 무정형 세푸록심 악세틸을 높은 수율로 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 결정형 세푸록심 악세틸을 물-혼화성 유기용매에 용해시킨 다음, 비용매(특히, 물)에 무기염 또는 유기염을 첨가하여 비용매의 극성도를 높일 경우, 세푸록심 악세틸이 비용매에 혼합되어 있는 용매에 다시 용해되는 것을 차단할 수 있을 뿐 아니라, 상온에서도 반응을 수행하여 높은 수율로 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 물-혼화성 유기용매에 결정형 세푸록심 악세틸을 용해시킨 용액에 무기염 또는 유기염을 함유한 물을 적가하거나 무기염 또는 유기염을 함유한 물에 물-혼화성 유기용매에 결정형 세푸록심 악세틸을 용해시킨 용액을 적가하여 침전된 고체를 회수하는 것을 특징으로 하는 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1은 실시예 1에서 제조한 무정형 세푸록심 악세틸의 적외선 스펙트럼,
도 2는 실시예 1에서 제조한 무정형 세푸록심 악세틸의 X-선(X-Ray) 분석결과,
도 3은 결정형 세푸록심 악세틸의 X-선(X-Ray) 분석결과.
본 발명에 따른 제조방법은 결정형 세푸록심 악세틸을 물-혼화성 유기용매에 용해시키는 단계를 포함한다. 결정형 세푸록심 악세틸은 공지의 제조방법(대한민국 특허공고 제91-8377호)에 따라 제조할 수 있으며, R-이성체 및 S-이성체 형태의 혼합물의 형태로 제조할 수 있다.
물-혼화성 유기용매로는 결정형 세푸록심 악세틸을 용해시킬 수 있는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 케톤류, 알콜류, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 에스테르류, 염소화용매, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들 유기용매에 용해되는 결정형 세푸록심 악세틸의 농도는 필요에 따라 달리할 수 있으나, 5% 내지 20% 가 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법은 공지의 방법으로 제조된 결정형 세푸록심 악세틸의 용액에 무기염 또는 유기염을 함유한 물을 적가하여 침전된 고체를 회수하거나 무기염 또는 유기염을 함유한 물에 결정형 세푸록심 악세틸을 용해시킨 용액을 적가하여 침전된 고체를 회수하는 단계를 포함한다. 상기 무기염 또는 유기염은 비용매(물)의 극성도를 증가시켜 결정형 세푸록심 악세틸의 생성을 억제하게 된다.
본 발명에 따른 제조방법에 사용가능한 무기염으로는 통상의 무기염을 사용할 수 있으며, 그 예로는 염화나트륨, 염화칼륨, 황산암모늄 등이 있다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법에 사용가능한 유기염으로는 나트륨 아세테이트, 나트륨 2-에틸헥사노에이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 타르타레이트, 나트륨 도데실설페이트 등이 있다.
물에 함유되는 무기염 또는 유기염의 농도는 염의 종류에 따라 상이하지만, 0.2% 내지 40%가 바람직하다.
상기 본 발명에 따른 제조방법은, 종래의 제조방법과 달리, 용액을 비등시킬 필요가 없으며, 반응온도를 -20℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 상온에서 반응을 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 상기와 같이 결정형 세푸록심 악세틸 용액에 무기염 또는 유기염을 함유한 물을 적가하여 무정형 세푸록심 악세틸을 침전시켜 제조할 수 있으며 또한, 무기염 또는 유기염을 함유한 물에 결정형 세푸록심 악세틸 용액을 적가하여 무정형 세푸록심 악세틸을 침전시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법으로 제조되는 무정형 세푸록심 악세틸의 이성체형은 출발물질인 결정형 세푸록심 악세틸의 이성체형을 조절함으로써 간단히 조절할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
물 280ml에 염화나트륨 100g을 녹인 용액에 결정형 세푸록심 악세틸 R 및 S 이성체 혼합물 5g을 아세톤 20ml에 녹인 용액을 20℃에서 25분간 적가하고 여과한 후 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 하룻밤 진공건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 4.5g을 얻었으며, 적외선 스펙트럼 및 X-선 분말분석 결과는 각각 제1도 및 제2도와 같다. (수율 90%, 결정체 함유량 0.9%)
1H NMR : (DMSO-d6, δ) : 1.43(d, 3H, CH3), 2.10(s, 3H, COCH3),
3.60(dd, 2H, SCH2), 3.90(s, 3H, OCH3),
4.75(dd, 2H, OCH2), 6.95(q, 1H, OCHMe)
실시예 2
물 560ml에 염화칼륨 150g을 녹인 용액에 결정형 세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 혼합물 10g을 아세톤 55ml에 가열하여 녹인 용액을 -10℃에서 30분간 적가 하였다. 적가후 추가로 10분간 교반한 후 여과하여 물로 세척하고, 40℃에서 15시간동안 진공 건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 9.5g을 얻었으며, 적외선 스펙트럼 및 X-선 분말분석 결과는 각각 도 1 및 도 2와 동등하였다.(수율 95%)
실시예 3
결정형 세푸록심 악세틸 R 및 S 이성체 혼합물 10g을 디메틸설폭사이드 30ml에 용해시키고, 여기에 물 500ml에 염화칼륨 120g을 용해시켜 5℃로 미리 냉각한 용액을 붓고, 추가로 5분간 교반 후 여과하였다. 물로 세척하고 50℃에서 하룻밤 진공 건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 9.5g을 얻었으며, 적외선 스펙트럼 결과는 제1도와 동등하였다.
실시에 4
40% 나트륨 타르타레이트 300ml에 결정형 세푸록심 악세틸 R 및 S 이성체 혼합물 6g을 테트라하이드로퓨란 40ml에 녹인 용액을 30℃에서 30분간 적가하고, 추가로 10분동안 교반한 후 여과하였다. 물로 세척하고 50℃에서 하룻밤 진공 건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 5.6g을 얻었으며, 적외선 스펙트럼 결과는 제1도와 동등하였다.
실시예 5
물 500ml에 나트륨 도데실설페이트 2g을 녹이고, 여기에 결정형 세푸록심 악세틸 R 및 S 이성체 혼합물 10g을 아세톤 70ml에 녹인 용액을 20℃에서 30분 동안 적가하고, 추가로 10분 동안 교반한 후 여과하였다. 물로 세척하여 50℃에서 하룻밤 진공 건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 9.4g을 얻었다. 적외선 스펙트럼 결과는 제1도와 동등하였다.
비교예 1
세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 약 1:1 혼합물 5g을 비등중인 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시키고, 대기압 하에서 70ml로 농축시켰다. 용액을 뜨겁게 유지시키고, 3℃이하로 유지된 급속 교반된 석유 에테르(560ml)에 27분에 걸쳐 적가 하였다. 적가가 끝난 후에, 현탁액을 추가로 10분 동안 교반 후 여과하여 석유 에테르로 치환 세척하고, 50℃에서 하룻밤 진공 건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 4.5g을 얻었다. 용매 함량(GLC) 0.25%m/m. 현미경 검사 결과 생성물은 무정형임을 확인하였다.
비교예 2
상연 바로 아래에 수평 개구가 장치된 5ℓ 플라스틱 비이커 내에 냉수를 750ml/분의 양으로 공급한다. 물은 패들(paddle) 교반기(600rpm)를 사용하여 추가로 교반하는 한편, 질소 기류를 12ℓ/분의 양으로 공급하여 기포를 발생시켰다. 아세톤(600ml) 및 물(60ml)의 가온(45℃) 혼합물에 용해된 세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 혼합물(200g)의 용액을 연동 펌프를 사용하여 물의 소용돌이 내로 13부에 걸쳐 일정한 속도로 가하였다.
침전된 세푸록심 악세틸을 전술한 바와 같은 수평 개구를 통해 유출시켜 수집하였다. 무정형 세푸록심 악세틸 생성물을 즉시 회수하여 55℃의 진공 중에서 함량이 되도록 건조시켜 170g을 얻었다. X-선 결정학에 의한 생성물은 소량의 결정체가 함유된 실질적으로 무정형이라는 사실을 나타내었다.
본 발명에 따른 제조방법은 상기에서 확인할 수 있는 바와 같이 무기염 또는 유기염을 첨가한 물을 비용매로 사용함으로써 결정성 세푸록심 악세틸의 생성을 억제시켜 높은 순도 및 수율로 무정형 세푸록심 악세틸을 효과적으로 제조할 수 있으며, 또한, 결정형 세푸록심 악세틸 용액을 높은 온도로 비등시킬 필요가 없어 낮은 제조단가로 무정형 세푸록심 악세틸을 제조할 수 있다. 그리고 분무건조, 로울러건조 및 동결건조 등의 급속용매제거법은 이를 실시하기 위해서는 특수시설이 필요하기 때문에 막대한 설비투자가 필요하다는 문제점이 있으며, 시설에 맞은 최적의 조건을 찾기 위해서는 많은 시간을 소묘하여야만 한다. 그러나 본 발명은 특수시설의 설치가 필요 없어 경제적으로 실시할 수 있고, 시설에 맞는 최적의 조건의 찾기 위한 시간적 낭비도 줄일 수 있는 간단한 제조 방법으로 경제적으로, 산업적으로 실시에 매우 용이하다.

Claims (5)

  1. 물-혼화성 유기용매에 결정형 세푸록심 악세틸을 용해시킨 용액에 무기염 또는 유기염을 함유한 물을 적가하거나
    무기염 또는 유기염을 함유한 물에 물-혼화성 유기용매에 결정형 세푸록심 악세틸을 용해시킨 용액을 적가하여
    침전된 고체를 회수하는 것을 특징으로 하는 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 무기염이 염화나트륨, 황산마그네슘, 및 황산암모늄으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 유기염이 나트륨 아세테이트, 나트륨 2-에틸헥사노에이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 타르타레이트, 및 나트륨 도데실설페이트로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 물중의 무기염 또는 유기염의 농도가 0.2% 내지 40%임을 특징으로 하는 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응온도를 -20℃내지 30℃로 유지시키는 것을 특징으로 하는 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법.
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