KR100362230B1

KR100362230B1 - 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법

Info

Publication number: KR100362230B1
Application number: KR1020000021313A
Authority: KR
Inventors: 임성수; 윤희균; 변영석; 윤길중; 문순구
Original assignee: 주식회사 대웅제약
Priority date: 2000-04-21
Filing date: 2000-04-21
Publication date: 2002-11-23
Also published as: KR20010097327A

Abstract

본 발명은

a) 결정형 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형의 세푸록심 악세틸 혼합물을 테트라하이드로푸란, 아세톤 및 디옥산중에서 선택된 1종 이상의 용매에 용해시키는 공정;

b) 상기 용액을 5부피배 이상의 비용매(여기에서, 비용매는 알칸, 사이클로알칸, 및 디이소프로필에테르 이하의 극성값을 갖는 디알킬에테르중에서 선택된다)에 가하여 침전을 석출시키는 공정; 및

c) 상기 침전물을 여과, 세척 및 건조하는 공정으로 이루어지며,

여기에서 공정 b)는 -20 내지 20℃의 온도에서 2시간 이내의 시간동안 수행됨을 특징으로 하여 생체이용률이 높은 저융점 무정형의 세푸록심 악세틸을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법{Process for preparing amorphous cefuroxime axetil having a low melting point}

본 발명은 개선된 용매침전법을 사용함으로써 생체이용률이 탁월한 저융점무정형의 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법에 관한 것이다.

우수한 항생물질인 세푸록심의 카복실기가 1-아세톡시에틸기에 의해 보호되면 위장관에서의 흡수성이 현저히 개선된 하기 화학식 1의 세푸록심 악세틸이 얻어진다:

상기 세푸록심 악세틸은 결정형 또는 무정형으로 존재하며(참조: 영국특허 제1,571,683호), 통상의 세파계 항생제와는 달리 무정형일 경우 생체이용률이 더 높을 뿐아니라 특이하게도 무정형 물질이 적절한 화학적 안정성을 보유하고 있다. 이와같은 차이 때문에 동일 함량의 약을 복용하더라도 사용된 세푸록심 악세틸의 원료가 결정형이냐 무정형이냐에 따라 약효가 매우 다르게 나타나므로 실제 국내를 비롯한 각국 공정서에서 무정형만을 의약품으로 사용하도록 규정하고 있다.

세푸록심 악세틸은 또한, 1-아세톡시에틸 그룹의 제1위치에 비대칭 탄소원자가 함유되어 있으므로, R 또는 S 이성체, 또는 이들의 혼합물로도 존재할 수 있다. 무정형 세푸록심 악세틸의 경우, R 및 S 이성체의 혼합물 형태로 존재하는 것이 생체이용률 면에서 바람직하며, 이러한 혼합물은 무정형의 R 이성체 또는 무정형의 S 이성체에 비교하여 실질적으로 개선된 용해도를 보인다. R 및 S 이성체의 혼합비에 있어서, S 이성체 1몰에 대하여 R 이성체가 0.9∼1.1 몰비, 보다 바람직하게는1 몰비로 존재하는 것이 좋다(참조:유럽특허 제107,276호; 대한민국특허공고 제91-46호).

무정형 세푸록심 악세틸은 그 제조방법에 따라 다시금 저융점의 무정형과 고융점의 무정형으로 분류되는데, 이들은 XRD, IR 등의 분석결과에서 무정형으로 해석되지만, 고융점 무정형 세푸록심 악세틸은 융점이 135∼138℃범위이고 용해성이 다소 떨어지며 밀도가 낮고, 저융점 무정형 세푸록심 악세틸은 융점이 94∼96℃범위이고 용해성이 우수하며 밀도가 높은 차이를 나타내고 있다(참조:Acta Poloniac Pharmaceutica-Drug Research, Vol. 52, No. 5, p399). 즉, 급속 용매제거법에 의해 제조할 경우 저융점 무정형 세푸록심 악세틸(상기 문헌중에 명시된 무정형 A^Ⅰ과 무정형 A^Ⅱ중에서 A^Ⅰ에 해당하는 물질)이 제조되는데 반하여, 종래의 용매침전법에 의해 제조할 경우 고융점 무정형 세푸록심 악세틸이 제조된다. 하기 표 1에는 이러한 세푸록심 악세틸의 결정형, 고융점 무정형, 및 저융점 무정형의 물리화학적 특성을 비교, 요약하여 나타내었다.

성 질	결정형(K)	고융점 무정형(A^II)	저융점 무정형(A^I)
융점(℃)	179-181	135-138	94-96
밀도(g/100㎖)	22	28	40
위액에서의 용해도(g/100㎖, 20℃)	0.08	0.09	0.14

상이한 물리화학적 성질에 기인한 당연한 결과로서 이들 서로다른 형태의 세푸록심 악세틸은 생체이용률(Bioavailability)에 있어서도 커다란 차이를 나타낸다. 즉, 저융점 무정형 세푸록심 악세틸은 고융점 무정형 또는 결정형에 비해 약물투여후 가장 빨리 흡수되며 가장 높은 혈청농도를 나타낸다. 따라서 의약품 원료로서는 무정형 중에서도 저융점 무정형이 가장 바람직한 원료임을 알 수 있으며, 저융점 무정형을 순수하게 제조하는 것은 매우 중요하다.

세푸록심 악세틸 물질 자체의 합성법은 대한민국 특허공고 제83-1543호에 개시되어 있으며, 대한민국 특허공고 제91-46호에는 무정형의 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법으로서 분무건조법, 로울러(roller) 건조법, 용매침전법 및 동결건조법을 언급되어 있다. 그밖에, 극성용매를 이용한 용매침전법(미국특허 제 5,847,118호) 및 본 발명자들에 의해 개발된 동결침전법(한국특허 제 187,959호)이 제조방법으로서 공지되어 있다.

무정형 세푸록심 악세틸을 제조하기 위한 공지의 방법(대한민국 특허공고 제91-46호)으로서, 첫째, 분무건조법은 액상용액을 분무시킨 뒤 용매를 신속히 기화시켜 제거하는 급속 용매제거법에 의해 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법이며 기공지된 방법중 가장 바람직한 저융점 무정형의 제조방법이라 할 수 있다. 그러나, 분무건조법은 복잡한 기계설비가 요구되고 출발물질에 함유되어 있거나 또는 새로이 생성되는 불순물을 공정중에 제거할 수 없으며 조건에 따라 완전한 무정형이 아닌 결정형이 생성되어 함유될 수 있고, 수율도 50.6∼90.0%로 일정치 않거나 저조하다는 단점이 있다. 둘째, 로울러 건조법은 액상의 용액을 뜨겁게 가열된 로울러 표면에 가하여 급속히 용매를 기화시키는 방법으로 역시 복잡한 기계설비와 조작이 필요하며 출발물질에 함유된 불순물이나 공정중에 새로이 생성되는 불순물을 제거할 수 없고, 생성물을 로울러로부터 떼어내어야 하는 등 산업화하기 매우 불편하다는 단점을 안고 있다. 분무건조법과 로울러 건조법은 용액으로부터 용매를 신속히 기화시켜 제거하는 급속용매제거법의 일종이며, 이들 방법에 의하면 저융점의 무정형 세푸록심 악세틸이 제조된다. 셋째, 동결건조법은 세푸록심 악세틸을 균질하게 함유하는 고체에서 고체매질을 융점이하의 온도에서 승화시켜 생성물을 얻는 방법으로 분무건조법 또는 로울러 건조법과 마찬가지로 복잡하고 값비싼 기계설비가 요구되며, 출발물질에 함유되어 있는 불순물도 제거할 수 없고, 이 방법만으로는 사용한 용매를 완전히 제거하기 어려우므로 적당한 시간동안 동결건조시킨 후 생성물을 꺼내어 부수고 체에 걸러서 다시 감압건조시켜야 하는 단점이 있다.

상기 특허문헌은 또한, 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하는 네 번째 방법으로서 용매침전법을 언급하고 있다. 본 발명은 용매침전법의 개선된 방법에 관한 것이므로 기존의 용매침전법의 문제점에 대해 보다 자세히 살펴보면 다음과 같다.

용매침전법은 액상의 용액을 극성이 다른 비용매와 혼합함으로서 생성물을 침전시키는 방법으로서 급속용매제거법이나 동결건조법과 같이 고가의 장비를 필요로 하지 않는다는 이점이 있다. 그러나, 기본적으로 용매침전법을 이용하면 결정형 또는 고융점 무정형이 혼입된 저융점 무정형의 세푸록심 악세틸이 수득되며, 이와같이 제조된 무정형 세푸록심 악세틸은 융점이 높은 것 이외에도 XRD 분석결과 저융점 무정형의 경우와는 달리 전형적인 무정형 할로(Halo)를 보여주지 않고 유사피크가 관찰되는 특징이 있다. 더구나, 이 용매침전법 역시 수율이 68.3∼91.7%로서 일정치 않거나 저조하며; 세푸록심 악세틸의 용해과정에서 미량 녹지 않은 것이남을 수 있어 여과하여 사용해야 하는 불편이 있고; 비용매와 혼합하기 전에 세푸록심 악세틸 용액을 상압에서 가열농축시키는 과정을 거쳐야 하는데, 이 공정은 실제 생산에 적용하기 불편할 뿐아니라 그 과정중에 결정형이 생성, 혼입될 수 있으며; 비용매의 종류에 따라 비용매로부터 용매를 물 또는 산성수용액 등을 이용한 세척조작으로 간단히 제거할 수 없어 반응 후 비용매를 회수하여 재사용할 수 없고; 침전을 형성시키기 위해 비용매에 용액을 가하는 순간에 엉김 현상이 발생되므로 용액을 매우 천천히 가해야 하며 질소가스를 계속해서 반응기중에 불어넣거나 다른 혼합용매를 섞어주는 등의 까다로운 공정이 필요하며; 침전형성공정과 회수공정을 동시에 수행할 수 있는 특수장치를 필요로 하는 등의 단점이 있다.

상술한 바와 같은 용매침전법의 단점들을 개선하고자, 미국특허 제5,847,118호에서는 고극성(highly polar)의 유기용매(디메틸설폭사이드, 개미산 등)를 용매로 사용하고 물을 비용매로 사용하는 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법을 확립하였다. 그러나, 이 방법 역시 바람직한 저융점의 무정형을 순수한 상태로 생성시키는데는 실패하였다.

이상 설명한 바와 같이, 세푸록심 악세틸의 제조에 있어서, 무정형, 특히 저융점 무정형의 세푸록심 악세틸을 얻는 것은 매우 중요하나, 고가의 특수설비를 필요로 하는 급속용매제거법이나 본 발명자들에 의해 개발된 동결침전법에 의하지 않고는 실질적으로 저융점 무정형의 세푸록심 악세틸을 제조하는 것이 불가능하였다.

이러한 기술적 배경하에, 본 발명자들은 일반적인 반응설비에 의해 수행됨으로써 저렴한 용매침전법을 사용하면서도 바람직한 저융점 무정형의 세푸록심 악세틸을 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 특정의 용매 및 비용매를 선택하고 일정한 조건을 적용하면 상기 설명한 바와 같은 용매침전법의 단점이 없이 소기의 목적을 훌륭하게 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 개선된 용매침전법에 의해 생체이용률이 높은 저융점 무정형의 세푸록심 악세틸을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

도 1 내지 10은 표 2에 명기된 조건들을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 수득한 세푸록심 악세틸의 XRD 결과도를 나타낸 것이고;

도 11은 비교예 1에 따라 수득한 세푸록심 악세틸의 XRD 결과도를 나타낸 것이며;

도 12은 비교예 2에 따라 수득한 세푸록심 악세틸의 XRD 결과도를 나타낸 것이고;

도 13는 비교예 3에 따라 수득한 세푸록심 악세틸의 XRD 결과도를 나타낸 것이다.

본 발명은

여기에서 공정 b)는 -20 내지 20℃의 온도에서 2시간 이내의 시간동안 수행됨을 특징으로 하여 저융점 무정형의 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명자들은 종래의 용매침전법에 의해 무정형을 제조하는 경우의 여러 조건들을 점검하였으며, 그 과정에서 용매 및 비용매의 종류 및 부피비, 온도 및 시간이 생성물의 형태 및 융점을 결정하는데 매우 중요한 인자로 작용함을 확인할 수 있었다. 따라서, 이러한 조건들을 적절히 조합시키면 용매침전법에 의해서도 저융점의 무정형 세푸록심 악세틸을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다는 착안하에 수많은 확인실험을 수행하였으며, 그 결과 용매에 대한 비용매의 사용량이 적을수록, 온도가 높을수록, 침전형성에서부터 여과직전까지 소요되는 시간이 길수록, 건조속도가 느릴수록 고융점 무정형 또는 결정형이 제조될 가능성이 높음을 알 수 있었다. 즉, 상기 조건들을 만족시키면서 특정의 용매 및 비용매를 선택하여 사용하면 목적하는 고순도 및 95% 이상의 고수율로 저융점 무정형의 세푸록심 악세틸을 얻을 수 있었던 것이다. 특히, 본 발명에 따른 방법을 이용하면 언제나 비용매의 회수 및 재사용이 가능하며, 비용매와 혼합하기 전에 용액을 상압하에 농축시킬 필요가 없으므로 매우 경제적이고 효율적이며, 종래 용매침전법에서 나타나던 여러 가지 반응공정상의 불편, 예를들어 질소를 계속 불어 넣어준다든지, 침전형성조작과 동시에 회수조작을 수행해야 한다든지, 비용매에 세푸록심 악세틸 용액을 천천히 가하여야 하는 등의 문제점이 발생하지 않는다.

이하, 본 발명에 따른 방법의 구성을 단계별로 보다 구체적으로 설명한다.

먼저, 공정 a)에서 결정형의 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형의 세푸록심 악세틸 혼합물을 테트라하이드로푸란, 아세톤 및 디옥산중에서 선택된 1종 이상의 용매에 용해시킨다. 상기 선택된 용매들은 모두 세푸록심 악세틸의 용해도가 10w/v% 이상이며, 본 발명에서 사용되는 비용매와 잘 혼합되고, 반응후 물 또는 산성수용액 등을 이용하여 비용매로부터 제거가 용이하다는 성질을 지니고 있다. 상기 용매중에서 특히 바람직한 것은 테트라하이드로푸란 및 디옥산이다. 공정 a)에서 세푸록심 악세틸은 10w/v% 이하의 농도로 용매에 용해시키는 것이 회수공정 c)의 건조과정에서 잔류용매를 용이하게 제거하는데 바람직하다.

공정 b)에서는 미리 -20 내지 20℃의 온도로 조절된 비용매와 상기 공정 a)에서 준비된 세푸록심 악세틸 용액을 혼합하고 동온도를 유지시키며, 혼합에서 여과직전까지의 공정을 2시간 이내에 완료한다. 앞서 언급한 바와 같이 온도는 낮을수록 좋지만 본 발명에 따른 방법을 실제 공장에서 적용하는 경우 발생할 수 있는 기술적인 문제로 인하여 통상 바람직하게는 -10 내지 20℃의 온도에서 수행한다. 본 발명에서 비용매는 상기 공정 a)에서 사용된 용매와의 혼합가능여부와 비극성의 정도에 의거하여 선택되었다. 즉, 세푸록심 악세틸 용액을 비용매에 가하는 경우 용액과 비용매가 혼합되면서 세푸록심 악세틸의 용해도를 급격히 떨어뜨려 세푸록심 악세틸을 석출시킬 수 있어야 하므로 일단 용매와 혼합가능해야하고 극성이 매우 낮아 세푸록심 악세틸에 대한 용해능력이 없어야 한다. 본 발명에서 사용가능한 비용매는 알칸, 사이클로알칸 및 디알킬에테르(디이소프로필에테르 이하의 극성값을 갖는 것)중에서 선택되며, 구체적으로는 n-헥산, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 석유에테르, 디이소프로필에테르를 언급할 수 있고, 이중에서 바람직한 것은 n-헥산 또는 사이클로펜탄이다.

한편, 혼합되는 비용매는 세푸록심 악세틸 용액의 5부피배 이상이어야만 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조라는 소기의 목적을 달성할 수 있고, 바람직하게는 5 내지 15부피배의 비용매를 사용한다. 15부피배를 초과하는 경우에도 소기의 목적은 달성되나, 용매의 초과사용에 따른 수율의 증가가 없어 비경제적이다. 비용매의 사용량은 반응온도에 따라 달라질 수 있어서, 반응온도가 낮을수록 비용매 사용량은 적어질 수 있다. 그러나, 비용매 사용량이 5부피배 미만으로 너무 적을 경우에는 어떤 온도조건을 선택하여도 고융점 무정형이 생성 되거나 결정형이 혼입될 위험이 있다. 예를 들어, 반응온도가 10℃를 초과하는 경우 비용매 사용량은 용매사용량의 10 내지 15부피배이어야 하지만 반응온도가 -10℃이하일 경우 비용매 사용량은 용매사용량의 5 내지 7.5부피배이면 된다.

공정 c)에서는 공정 b)에서 형성된 침전을 여과한 다음, 비용매로 세척하고 건조시킨다. 침전이 일단 석출되면 가능한 한 신속히 여과공정에 돌입한다. 소요시간이 길어질수록 고융점 무정형의 생성 또는 결정형의 혼입 가능성이 높아지기 때문이다(앞서 언급한 바와 같이 혼합에서 여과직전까지의 공정은 2시간 이내이어야 하나, 이 시간을 줄일수록 저융점 무정형 세푸록심 악세틸을 수득하기에 더욱 유리해진다). 건조 역시 진공하에 가열하여 신속히 수행한다. 건조온도가 낮을 경우 건조속도가 느려 건조중 고융점 무정형 또는 결정형이 생성될 가능성이 있고, 지나치게 높을 경우 건조중 용융 또는 변성되어 색깔이 나타나는 등 품질이 저하될수 있으므로, 바람직하게는 60 내지 70℃ 온도범위에서 건조시킨다.

한편, 공정이 완결된 후 여액중의 비용매는 물 또는 산성 수용액(묽은황산 등)으로 단순세척하고 건조시켜 재사용할 수 있으며, 이때 회수율은 80% 이상이다.

상기 방법에 따르면, 목적하는 저융점 무정형의 세푸록심 악세틸이 95% 이상의 고수율로 재현성 있게 얻어진다. 제조된 세푸록심 악세틸을 HPLC로 분석한 결과, 97w/w% 이상의 함량을 갖는 고순도의 생성물임을 확인하였으며, S 이성체 1몰에 대한 R 이성체의 몰비가 0.9∼1.1 로서 바람직한 조성임을 확인하였다. 또한, 본 발명에서 제조한 저융점 무정형 세푸록심 악세틸은 가장 우수한 생체이용률을 나타내는 94∼96℃의 융점을 가지며, XRD 분석결과 전형적인 무정형임을 확인할 수 있었다.

이하, 하기 실시예 및 비교예에 의거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

결정형 세푸록심 악세틸(R 및 S 이성체의 1.02:1 혼합물) 10g을 테트라하이드로푸란 100㎖에 녹인 후, 급속 교반(700∼800rpm)하에 20℃의 n-헥산 1000㎖에 가하여 침전을 석출시켰다. 석출된 침전을 즉시 여과하고 n-헥산 200㎖로 세척한 다음 70℃의 진공하에 20시간동안 건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 9.5g을 수득하였다.

수율 : 95.0%

HPLC 분석결과

무정형의 세푸록심 악세틸 : 98.5%

세프-2-엠 화합물 : 1.0%

불순물 : 0.5%

R 이성체/S 이성체의 혼합비(HPLC) : 1.02/1

수분함량(Karl Fischer) : 1.0%

융점 : 94∼96℃

NMR(DMSO-d₆, δ(ppm)) : 1.5(d, 3H), 2.0(d, 3H), 3.4∼3.6(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.5∼4.8(m, 2H), 5.2(m, 1H), 5.8(m, 1H), 6.5∼6.7(m, 4H), 6.8∼7.0(m, 1H), 7.8(m, 1H), 9.7(d, 1H)

IR(KBr, Cm^-1) : 3480 내지 3210(NH, NH₂복합체), 1782(β-락탐), 1760(아세테이트), 1720(4-에스테르그룹), 1720 및 1594(카바메이트), 1676 및 1534(7-아미도)

XRD(Shimadzu DX-1 power diffractomether) : 샘플 홀더에 시료를 마운트(mount)하고 30kV, 30mA의 Cu K_α선을 4^o/분의 속도로 하여 회절피크를 얻었다. 이때, 피크의 모양은 전형적인 무정질의 할로(halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다.

실시예 2

결정형 세푸록심 악세틸(R 및 S 이성체의 1.04:1 혼합물) 10g을 테트라하이드로푸란 100㎖에 녹인 후, 급속 교반(700∼800rpm)하에 0℃의 n-헥산 1000㎖에 가하여 침전을 석출시켰다. 석출된 침전을 즉시 여과하고 n-헥산 100㎖로 세척한 다음 70℃의 진공하에 20시간동안 건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 9.6g을 수득하였다.

수율 : 96%

HPLC 분석

무정형의 세푸록심 악세틸 : 98.5%

세프-2-엠 화합물 : 0.9%

불순물 : 0.6%

R 이성체/S 이성체의 비율(HPLC) : 1.04/1

수분함량(Karl Fischer) : 1.1%

융점 : 93∼96℃

NMR, IR 및 XRD 결과는 실시예 1과 동일하였다.

실시예 3

결정형 세푸록심 악세틸(R 및 S 이성체의 0.98:1 혼합물) 10g을 테트라하이드로푸란 100㎖에 녹인 후, 급속 교반(700∼800rpm)하에 -10℃의 n-헥산 500㎖에가하여 침전을 석출시켰다. 석출된 침전을 즉시 여과하고 n-헥산 100㎖로 세척한 다음 70℃의 진공하에 20시간동안 건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 9.4g을 수득하였다.

수율 : 94.0%

HPLC 분석 :

무정형의 세푸록심 악세틸 : 98.7%

세프-2-엠 화합물 : 0.6%

불순물 : 0.7%

R 이성체/S 이성체의 비율(HPLC) : 0.98/1

수분함량(Karl Fischer) : 1.1%

융점 : 94∼97℃

NMR, IR 및 XRD 결과는 실시예 1과 동일하였다.

비교예 1: 미국특허 5,847,118 실시예 1에 따른 용매침전법

세푸록심 악세틸 5g을 디메틸설폭시드 12㎖에 녹이고 미약하게 가열하였다. 용액을 탈이온수 100㎖에 4도에서 잘 교반하면서 적가하였다. 생성된 침전을 여과하고 소량의 탈이온 빙수로 세척하였다. 여과한 케이크를 다시 탈이온 빙수 30㎖에 풀고 10분간 교반한 다음 여과하고 세척하였다. 여과한 케이크를 탈이온 빙수에 풀고 세척하는 조작을 1회 더 반복 수행하였다. 케이크를 질소기류하에서 42시간 건조한 다음 40-45℃에서 48시간동안 진공 건조하였다.

수율 : 4.3g(85%)

융점 : 110-115℃

비교예 2: 대한민국 특허공고 제91-46호 실시예 20에 따른 용매침전법

세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 약 1:1의 혼합물(5g)을 비등중인 에틸아세테이트(200㎖)에 용해시키고 대기압하에서 70㎖로 농축시켰다. 용액을 뜨겁게 유지시키고, 3℃이하로 유지된 급속 교반된 석유에테르(비점 60∼80℃; 560㎖)에 27분에 걸쳐 적가하였다. 적가가 끝난 후에 현탁액을 추가로 10분동안 교반한 후 여과하여 석유에테르(비점 60∼80℃)로 치환 세척하고 50℃에서 일야 진공건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 4.2g을 수득하였다.

수율 : 84%

융점 : 101-106℃

비교예 3: 대한민국 특허공고 제91-46호 실시예 21에 따른 용매침전법

세푸록심 악세틸의 R 및 S 이성체 약 1:1의 혼합물(6g)을 비등중인 디클로로메탄(240㎖)에 용해시키고 이어서 냉각 및 여과하였다. 여액을 대기압 하에서 용량이 55㎖가 되도록 증류하고, 3℃ 이하로 냉각하고 급속 교반된 디이소프로필에테르(195㎖)에 42분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 종료후에 현탁액을 추가로 15분동안 교반 후 여과하여, 디이소프로필에테르(100㎖)로 세척하고 50℃에서 일야 진공 건조시켜 무정형 세푸록심 악세틸 5.5g을 수득하였다.

수율 : 91.6%

융점 : 104-107℃

하기 표 2는 반응시간, 용매비, 반응온도, 건조온도의 변화에 따른 생성물의 융점변화 및 XRD 분석결과를 나타낸 것이다. 즉, 표 2에 명시된 조건을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 결과를 구하였다. 단, 하기 표 2에서 반응시간은 용매와 비용매의 혼합시점에서부터 여과직전까지의 시간을 측정한 것이다.

조건에 따른 무정형의 융점 및 XRD 자료

관찰요인	용매사용량(㎖)	비용매사용량(㎖)	반응온도(℃)	반응시간(시간)	융점(℃)	XRD
반응시간의영향	100	1000	20	0.5	94-96	도 1
	100	1000	20	2	94-96	도 2
	100	1000	20	4	102-106	도 3
	100	1000	20	8	108-112	도 4
용매비의영향	100	500	20	2	113-117	도 5
	100	750	20	2	106-110	도 6
	100	1000	20	2	94-96	도 2
반응온도의영향	100	1000	0	2	93-96	도 7
	100	1000	20	2	94-96	도 2
	100	1000	50	2	98-100	도 8
	100	500	-10	2	94-97	도 9
건조온도의영향	100	1000	50	2	98-100	도 8(70℃건조)
건조온도의영향	100	1000	50	2	102-106	도 10(40℃건조)
비교예 1					110-115	도 11
비교예 2					101-106	도 12
비교예 3					104-107	도 13

참고로, XRD 결과도에서 둥근 완만한 곡선(무정형 halo)이외에 유사피크(돌출되는 부분)가 없는 것이 우수한 무정형이다.

본 발명에 따른 제조방법은 저융점 무정형 세푸록심 악세틸을 제조할 수 있는 기존의 방법에 비하여 신속한 용매의 기화를 위한 특별한 장치나, 고체매질의 승화제거에 필요한 감압상태의 유지를 위한 특별한 장치가 요구되지 않아 별도의 설비투자가 필요하지 않다는 이점이 있다. 동시에, 본 발명은 기존의 용매침전법이 가지고 있던 단점, 즉 고융점 무정형 또는 결정형이 생성된다거나, 용액을 상압하에 가열 농축하는 공정이 필요하다거나, 침전형성과 회수공정의 동시진행이 필요하다거나, 비용매의 회수가 곤란한 등의 생성물 품질저하 또는 복잡하고 까다로운 공정의 필요와 같은 문제점을 개선하면서도 고품질의 저융점 무정형 세푸록심 악세틸을 제조할 수 있다는 이점을 갖는다.

Claims

a) 결정형 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형의 세푸록심 악세틸 혼합물을 테트라하이드로푸란, 아세톤 및 디옥산중에서 선택된 1종 이상의 용매에 용해시키는 공정;

b) 상기 용액을 5부피배 이상의 비용매(여기에서, 비용매는 알칸, 사이클로알칸, 및 디이소프로필에테르 이하의 극성값을 갖는 디알킬에테르중에서 선택된다)에 가하여 침전을 석출시키는 공정; 및

c) 상기 침전물을 여과, 세척 및 건조하는 공정으로 이루어지며,

여기에서 공정 b)는 -20 내지 20℃의 온도에서 2시간 이내의 시간동안 수행됨을 특징으로 하여 저융점 무정형의 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 공정 a)에서 세푸록심 악세틸을 용매에 10w/v% 이하의 농도로 용해시키는 방법.
제1항에 있어서, 공정 b)에서 용액을 5 내지 15부피배의 비용매에 가하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 반응온도가 -10℃를 초과하는 경우 용액을 10 내지 15부피배의 비용매에 가하고, 반응온도가 -10℃이하인 경우 용액을 5 내지7.5부피배의 비용매에 가하는 방법.
제1항에 있어서, 공정 c)에서 건조가 60 내지 70℃의 온도의 진공하에 수행되는 방법.