KR20010016826A - 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생체이용률이 높고 안정성이 우수한, 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 고형분산체는 세푸록심 악세틸, 계면활성제 및 수불용성 무기성 담체를 포함하고, 결정형 세푸록심 악세틸, 계면활성제 및 수불용성 무기성 담체를 유기 용매중에 현탁시킨 후 건조시켜 제조되며, 상기 고형분산체를 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 경구투여용 조성물은 목적하는 바에 따라 다양하게 제제화활 수 있다.

Description

비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물{Non-crystalline cefuroxime axetil solid dispersant, process for preparing same and composition for oral administration comprising same}
본 발명은 생체이용률이 높고 안정성이 우수한 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물에 관한 것이다.
세푸록심 악세틸(Cefuroxime axetil)은 광범위한 그람 양성 및 음성 미생물에 대한 고활성을 나타내는 세팔로스포린계 경구용 항생물질이다. 세푸록심 악세틸에는 보통 3 가지 형태의 폴리모르피즘형이 존재하는데, 약 180 ℃의 융점을 가지는 결정형, 약 135 ℃의 융점을 가지는 고융점 유사 무정형, 및 약 70 ℃ 내지 약 95 ℃의 융점을 가지는 저융점 유사 무정형이 있다. 세푸록심 악세틸은 우수한 항균 활성에도 불구하고 원료약물 자체의 결정형으로 인해 난용성이며 약물 자체의 특징상 수용성 매질과의 접촉에 의해 겔상을 형성하므로 용해속도 및 위장관에서의 흡수가 저하되는 문제점이 있다.
글락소(Glaxo)사의 미국 특허 제 4,820,933 호에는, 결정형으로 인한 난용성을 개선하기 위해, 결정형 세푸록심 악세틸을 단일 원료로 사용하여 저융점 유사 무정형의 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법으로 얻어진 저융점 유사 무정형의 세푸록심 악세틸은 결정형보다 용해성이 증가되었으나 수용성 매질과의 접촉에 의한 겔상의 형성이 더욱 심각하여 제제화에 어려움이 있다. 또한 이 방법에 따르면 순수 세푸록심 악세틸의 부착성으로 인해 회수율이 약 70정도로 낮아지는 문제점이 있다.
특허공고 제 94-233 호에는, 수용성 매질 중에서 겔화를 방지하고 쓴맛을 차폐하기 위해, 세푸록심 악세틸을 함유하는 정제핵이 40초 미만의 피막 파열시간을 갖는 피막으로 코팅된 속붕해성 필름코팅 정제가 개시되어 있다. 이 정제는 상업화되어 ZinnatR정(글락소사)으로 시판되고 있다. 그러나 이 정제는 피막 파열시간이 엄격하게 제한되지 않으면 생체이용율이 저하되는 한계가 있다.
유사 무정형의 세푸록심 악세틸 단일 원료의 문제점을 개선하기 위해, 국제 공개 제 WO 9908683 호에는 피막의 파열시간에 크게 제한받지 않는 조성물로서 세푸록심 악세틸과 친수성 물질(예를 들어 포비돈)의 공침물이 개시되어 있다. 그러나, 이 공침물도 저융점의 유사 무정형 세푸록심 악세틸과 유사한 흡열온도를 나타내어 안정성이 떨어지며, 친수성 물질을 함유하므로 수분의 흡착 등이 일어나는 문제점이 있다. 또한 친수성 물질의 사용으로 인해 공침물의 제조에 사용된 분무건조 과정 중에 부착력이 크고 흐름성이 나빠 회수율이 약 70정도로 낮아진다.
일반적으로 약물에 수분이 흡착되는 형태는 크게 세 가지로 구분할 수 있는데, 첫째, 약물의 표면에 수분이 약한 상태로 쉽게 흡착되고 증발되는 표면수(surface water)이고, 둘째, 표면수보다 더 안정되게 결합되어 있으며 약물 자체의 물리화학적 변화를 일으킬 우려가 있는 결합수(bound water)로 이 경우 열분석에서 융점을 나타내는 흡열 피크의 변화가 관찰되며, 셋째, 실제 결정 격자구조내에 포함되어 있는 안정된 형태의 결정수(crystalline water)이다.
본 발명자의 열분석 결과에 따르면, 국제 공개 제 WO 9908683 호의 공침물이 습도가 있는 보관조건하에서 흡열피크의 변화를 나타내고 건조 조건하에서 원상태로 복귀하므로, 이 공침물에 흡착된 수분은 결합수(bound water)로 판단된다. 따라서 이 공침물은 약물 자체의 물리화학적 변화를 일으킬 위험이 있다. 또한 이 공침물은 친수성 물질의 사용에도 불구하고 세푸록심 악세틸의 용출이 크게 개선되지 못해 생체이용률이 저조한 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 기존 저융점의 유사 무정형 세푸록심 악세틸의 단점을 극복하기 위해, 흡열 피크로 나타나는 열역학적 변화를 보이지 않는 새로운 비결정질 세푸록심 악세틸 매트릭스 조성물을 개발하기 위해 부단히 연구를 수행하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체이용률이 높고 안정성이 우수한 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 고형분산체의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 고형분산체를 포함하는 경구투여용 조성물을 제공하는 데 있다.
도 1은 본 발명에 따른 세푸록심 악세틸 고형분산체의 열분석 결과이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 세푸록심 악세틸, 계면활성제 및 수불용성 무기성 담체를 포함하는 비결정질 고형분산체를 제공한다.
다른 목적에 따라, 본 발명에서는 결정형 세푸록심 악세틸, 계면활성제 및 무기성 담체를 유기 용매중에 현탁시킨 후 건조시켜 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 고형분산체의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 상기 고형분산체를 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 경구투여용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 고형분산체의 구성은 다음과 같다.
(1) 활성성분
본 발명의 고형분산체 중 활성성분으로는 결정형 세푸록심 악세틸이 사용된다.
(2) 계면활성제
본 발명의 고형분산체에 사용되는 계면활성제는 세푸록심 악세틸과 함께 완전한 비결정질 고형분산체를 이루는 데 필수적인 성분이다. 완전한 비결정질 고형분산체는 열분석 장치인 DSC상에서 흡열피크를 거의 나타내지 않는다는 점으로 확인된다. 계면활성제의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류:
모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(제품명: Tween, ICI사),
2) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물:
예를 들어, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유(제품명: CremophorR, BASF사),
3) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류:
폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(제품명: Myrj, ICI사),
4) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(제품명: Poloxamer, BASF사),
5) 소듐 디옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트,
6) 인지질류,
7) 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르류:
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시노레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르(제품명: Miglyol 840, Huls사),
8) 천연 식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응산물(제품명: Labrafil M, Gattefosse사),
9) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세리드:
카프릴릭/카프릭산 모노- 또는 디-글리세리드(제품명: Imwitor, Gattefosse사),
10) 소르비탄 지방산 에스테르:
소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸, 소르비탄 모노스테아릴(제품명: Span, ICI사).
상기 계면활성제 중, 특히 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류가 바람직하며, 가장 바람직하게는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류이다.
(3) 수불용성 무기성 담체
본 발명의 고형분산체에 사용되는 수불용성 무기성 담체는 세푸록심 악세틸 고형분산체의 제조시 부착성을 줄여 회수율을 향상시키며 수용성 매질과 접촉시 세푸록심 악세틸의 겔화를 방지하는 역할을 하는 필수적인 성분이다. 수불용성 무기성 담체의 대표적인 예로는 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 이산화 티탄, 탈크, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 벤토나이트 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 이 중 이산화규소가 바람직하다.
본 발명에 따른 고형분산체의 각 구성성분은 중량을 기준으로 하여 약리학적 활성성분인 세푸록심 악세틸 100 중량부에 대해, 계면활성제 1 내지 50 중량부, 및 수불용성 무기성 담체 1 내지 200 중량부의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 세푸록심 악세틸 100 중량부에 대해 계면활성제 2 내지 30 중량부 및 수불용성 무기성 담체 3 내지 50 중량부이다.
본 발명에 따른 고형분산체에는, 결정형 세푸록심 악세틸, 계면활성제 및 수불용성 무기성 담체 외에 제제화를 돕기 위해 수불용성 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 수불용성 첨가제의 대표적인 예로는, 미세결정 셀룰로오스, 교차결합된 포비돈, 교차결합된 카르복실메틸셀룰로오즈 나트륨 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
수불용성 첨가제는 세푸록심 악세틸 100 중량부에 대해 100 중량부 이하의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 50 중량부 이하이다.
본 발명에 따른 고형분산체는 다음과 같이 제조될 수 있다.
결정형 세푸록심 악세틸, 계면활성제 및 수불용성 무기성 담체를 적합한 유기용매, 예를 들면 아세톤, 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올), 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이 용매의 혼합 용액에 가하여, 세푸록심 악세틸과 계면활성제를 용해시키고 수불용성 무기성 담체 및 임의의 수불용성 첨가제를 균질히 분산한 다음, 분무건조, 동결건조, 감압증발과 같은 통상적인 방법에 의해 유기용매를 제거하여 고형분산체를 제조할 수 있다. 필요에 따라 결정형 세푸록심 악세틸, 계면활성제 및 수불용성 무기성 담체 외에 수불용성 첨가제를 추가로 현탁시킨 후 통상적인 방법에 의해 유기용매를 제거하여 고형분산체를 제조할 수도 있다. 제조된 고형분산체는 세푸록심 악세틸의 결정성을 나타내지 않는 비결정질의 매트릭스를 형성한다.
본 발명의 비결정질 고형분산체는 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 경구투여용 조성물로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 분말, 과립, 정제, 코팅제제 등으로 제형화될 수 있는데, 예를 들어, 고형분산체에 활택제 및 기타 약제학적 첨가제 등을 첨가하여 분말 또는 과립의 형태로 경질캅셀에 충진하거나 타정에 필요한 약제학적 첨가제를 첨가하여 정제로 타정한 후 통상적인 코팅 방법에 따라 코팅하여 제형화될 수 있다. 유효성분으로서 세푸록심 악세틸의 투여량은 이미 공지된 바와 같이, 하루에 체중 ㎏ 당 250㎎ 내지 1000 ㎎이다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 고형분산체의 제조
결정형 세푸록심 악세틸 100 중량부 및 트윈 80 16.63 중량부를 아세톤에 녹이고 여기에 이산화규소 16.63 중량부를 가하고 잘 분산시켰다. 이 분산액을 분무건조기를 이용하여 입구 온도 45 ℃와 출구 온도 37 ℃의 조건하에 분무건조시켜 고형분산체를 제조하였다. 고형분산체를 30 내지 40 ℃에서 약 3 시간 동안 건조시켜 잔류 용매를 제거하였다.
실시예 2: 고형분산체의 제조
트윈 80 3.33 중량부 및 이산화규소 9.98 중량부를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 고형분산체를 제조하였다.
실시예 3: 고형분산체의 제조
트윈 80 4.99 중량부 및 이산화규소 13.30 중량부를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 고형분산체를 제조하였다.
실시예 4: 고형분산체의 제조
결정형 세푸록심 악세틸 100 중량부 및 트윈 80 6.65 중량부를 아세톤에 녹이고 여기에 교차결합된 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨 9.98 중량부 및 이산화규소 26.60 중량부를 가하고 잘 분산시켰다. 이 분산액을 분무건조기를 이용하여 입구 온도 45 ℃와 출구 온도 37 ℃의 조건하에 분무건조시켜 고형분산체를 제조하였다. 고형분산체를 30 내지 40 ℃에서 약 3 시간 동안 건조시켜 잔류 용매를 제거하였다.
실시예 5: 고형분산체의 제조
트윈 80 대신에 폴록사머 407(BASF사) 16.65 중량부를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 4의 방법과 동일하게 실시하여 고형분산체를 제조하였다.
비교예 1: 공침물의 제조
국제 공개 제 99/08683 호에 따라, 세푸록심 악세틸 100 중량부 및 포비돈 9.98 중량부를 아세톤에 녹인 후 실시예 1에서와 동일하게 분무건조시켜 공침물을 제조하였다.
비교예 2: 유사 무정형 세푸록심 악세틸의 제조
미국 특허 제 4,820,933 호에 따라, 약 10 세푸록심 용액을 분무건조시켜 저융점의 유사 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하였다.
시험예 1: 열역학적 안정성 시험
실시예 1, 4 및 5에서 제조된 고형분산체, 비교예 1에서 제조된 공침물 및 비교예 2에서 제조된 유사 무정형 세푸록심 악세틸을 각각 열분석 장치인 DSC 상에서, 실온 조건, 40 ℃, 상대습도 75의 가속 조건, 또는 50 ℃의 건조 조건 하에 30 일 동안 노출시키면서 DSC 상에서 흡열 피크의 변화를 관찰하였다.
그 결과는 도 1과 같으며, 도 1의 흡열 피크에 나타난 온도를 하기 표 1에 나타내었다.
개시일의 흡열 피크 온도(℃) 30 일후의 흡열 피크 온도(℃)
실온 조건 40 ℃, 75상대 습도 조건 50 ℃ 건조 조건
실시예 1의 고형분산체 없음 없음 없음 없음
실시예 4의 고형분산체 없음 없음 없음 없음
실시예 5의고형분산체 없음 없음 없음 없음
비교예 1의 공침물 69 69 61 75
비교예 2의 유사 무정형 세푸록심 악세틸 74 74 64 82
표 1 및 도 1에서 보듯이, 본 발명에 따른 고형분산체는 흡열피크로 나타나는 열역학적 변화를 보이지 않았으며, 어떠한 보관 조건에도 열역학적 변화를 보이지 않아, 열역학적으로 안정한 완전 비결정질 세푸록심 악세틸 매트릭스임을 알 수 있다. 이에 반하여 비교예 1의 공침물과 비교예 2의 유사 무정형 세푸록심 악세틸은 DSC 상에서 흡열 피크 온도가 관찰되며, 40 ℃, 상대습도 75의 조건하에서는 결합수로 보이는 수분의 흡착에 의한 흡열 피크 온도의 변화가 관찰되고, 50 ℃의 건조 조건하에서는 흡열피크 온도의 상승을 일으켰다. 이와 같이 약물의 보관 조건에 따라 열역학적 변화가 관찰되므로 약물이 물리화학적 변화를 일으킬 위험이 있다.
제제예 1: 필름코팅 정제
성분 함량(㎎/제제)
고형분산체
실시예 1에서 얻은 고형분산체 400.72
(세푸록심으로서 250 ㎎ )
정제의 제조에 필요한 약제학적 첨가제
미세결정 셀룰로오스 50
교차결합된 포비돈 110
마그네슘 스테아레이트 5
필름코팅 처방
히드록시프로필메틸셀룰로오스2910(15cps) 8
히드록시프로필셀룰로오스(10cps) 1.34
에틸셀룰로오스(10cps) 1.34
농 글리세린 0.69
탈크 0.07
이산화 티탄 0.42
(메틸렌 클로라이드 260
에탄올 108)
실시예 1에서 얻은 고형분산체에, 미세결정 셀룰로오스 및 교차결합된 포비돈을 절반만 넣어 압축한 후 마그네슘 스테아레이트와 나머지 약제학적 첨가제를 모두 넣고 타정하여 정제를 제조하였다. 이어서 정제위에 필름코팅 처방에 따라 통상적인 방법으로 코팅하였다.
제제예 2: 정제
성분 함량(mg/제제)
고형분산체
실시예 2에서 얻은 고형분산체 340.72
(세푸록심으로서 250㎎)
정제의 제조에 필요한 약제학적 첨가제
미세결정 셀룰로오스 50
교차결합된 포비돈 150
마그네슘 스테아레이트 5
상기 조성에 따라, 실시예 1의 방법을 동일하게 실시하여 정제를 제조하였다.
제제예 3: 경질캅셀제
성분 함량(mg/제제)
고형분산체
실시예 3에서 얻은 고형분산체 355.72
(세푸록심으로서 250㎎)
경질캅셀제의 제조에 필요한 약제학적 첨가제
미세결정 셀룰로오스 20
교차결합된 포비돈 50
마그네슘 스테아레이트 5
실시예 3에서 얻은 고형분산체에 상기 약제학적 첨가제를 가하고 혼합한 후 경질캅셀에 충진하였다.
제제예 4: 필름코팅 정제
성분 함량(mg/제제)
고형분산체
실시예 4에서 얻은 고형분산체 430.72
(세푸록심으로서 250㎎)
정제의 제조에 필요한 약제학적 첨가제
교차결합된 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨 40
미세결정 셀룰로오스 50
교차결합된 포비돈 50
마그네슘 스테아레이트 5
필름코팅 처방
히드록시프로필메틸셀룰로오스2910(15cps) 8
히드록시프로필셀룰로오스(10cps) 1.34
에틸셀룰로오스(10cps) 1.34
농 글리세린 0.69
탈크 0.07
이산화 티탄 0.42
(메틸렌 클로라이드 260
에탄올 108)
상기 조성에 따라 제제예 1의 방법을 동일하게 실시하여 필름코팅 정제를 제조하였다.
제제예 5: 필름코팅 정제
성분 함량(mg/제제)
고형분산체
실시예 5에서 얻은 고형분산체 460.72
(세푸록심으로서 250㎎)
정제의 제조에 필요한 약제학적 첨가제
교차결합된 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨 40
미세결정 셀룰로오스 50
교차결합된 포비돈 50
마그네슘 스테아레이트 5
필름코팅 처방
히드록시프로필메틸셀룰로오스2910(15cps) 8
히드록시프로필셀룰로오스(10cps) 1.34
에틸셀룰로오스(10cps) 1.34
농 글리세린 0.69
탈크 0.07
이산화 티탄 0.42
(메틸렌 클로라이드 260
에탄올 108)
상기 처방에 따라 제제예 1의 방법을 동일하게 실시하여 필름코팅 정제를 제조하였다.
비교제제예
성분 함량(mg/제제)
공침물
비교예 1에서 얻은 공침물 330.72
(세푸록심으로서 250㎎)
정제의 제조에 필요한 약제학적 첨가제
교차결합된 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨 40
미세결정 셀룰로오스 50
교차결합된 포비돈 50
마그네슘 스테아레이트 5
필름코팅 처방
히드록시프로필메틸셀룰로오스2910(15cps) 8
히드록시프로필셀룰로오스(10cps) 1.34
에틸셀룰로오스(10cps) 1.34
농 글리세린 0.69
탈크 0.07
이산화 티탄 0.42
(메틸렌 클로라이드 260
에탄올 108)
상기 조성에 따라 제제예 1의 방법을 동일하게 실시하여 필름코팅 정제를 제조하였다.
시험예 1: 비교용출시험
제제예 1, 4 및 5, 및 비교제제예에서 얻은 필름코팅 정제와, 대조제제로 시판 정제(Zinnat 정제, Glaxo)를 USP 세푸록심 악세틸 정제항에 따라 용출시험을 실시하고, 각 정제의 파열시간을 측정하였다. 또한 15분 및 45분 후 용출액을 취하여 액체 크로마토그래피하여 각 이성체의 비를 계산하고 용출된 세푸록심 악세틸을 정량하였다. 이때 액체 크로마토그래피 조건은 다음과 같다.
용출시험장치 : Erweka DT 80
용출액 : 0.07N 염산 900 ㎖
용출액의 온도 : 37±0.5℃
회전속도 : 55±4 rpm
분석법 : 액체 크로마토그라피법
칼 럼 - Cosmosil C18(150 ㎜×4.6 ㎜)
이동상 - 0.2M 인산제1암모늄 : 메탄올 (620 : 380)
주입량 - 10 ㎕
유 속 - 1.2 ㎖/분
검출기 - UV 278 ㎚
그 결과는 하기 표 2와 같다.
검체 제제예 1 제제예 4 제제예 5 비교제제예 대조제제
15분,용출() 84.2 81.5 86.1 64.0 84.7
45분,용출() 97.1 96.7 97.6 84.0 98.0
이성체의 비 0.50 :0.50 0.50 :0.50 0.50 :0.50 0.50 :0.50 0.49 :0.51
피막파열시간 1분 1분 1분 1분 10초 미만
표 2에서 보듯이, 본 발명에 따른 제제는 파열시간이 1분 이상으로 지연됨에도 불구하고 용출율에 있어 파열시간이 10 초 미만인 대조제제와 큰 차이가 없고, 공침물을 이용한 비교제제(비교제제예)는 본 발명의 제제와 동일한 약제학적 첨가제로 조제되었음에도 불구하고 본 발명의 제제보다 낮은 용출율을 보인다. 따라서 본 발명에 따른 고형분산체는 피막의 파열시간에 제한을 받지 않고도 생체이용율에 필요한 양호한 용출율을 나타내며, 이것은 기존의 공침물을 이용한 비교제제의 경우보다 월등히 향상된 것이다.
본 발명에 따른 고형분산체는 완전한 비결정질을 형성하여 결정형보다 향상된 용출을 나타낼 뿐 아니라 수분 등의 영향을 받지 않아 열역학적으로 안정하며, 수불용성 무기성 담체를 사용함으로써 겔화를 방지한다. 또한 본 발명 따른 고형분산체의 제조 방법은 제조시 부착력 등이 감소하여 양호한 흐름성으로 회수율이 약 90이상으로 높고 재현성 있게 제조 될 수 있는 장점을 가지고 있다.

Claims (10)

  1. 세푸록심 악세틸, 계면활성제 및 수불용성 무기성 담체를 포함하는 비결정질 고형분산체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    세푸록심 악세틸 100 중량부에 대해, 계면활성제 1 내지 50 중량부, 및 수불용성 무기성 담체 1 내지 200 중량부를 포함하는 고형분산체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류 또는 이들의 혼합물인 고형분산체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 수불용성 무기성 담체가 이산화규소인 고형분산체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    수불용성 첨가제를 추가로 포함하는 고형분산체.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 수불용성 첨가제가 미세결정 셀룰로오스, 교차결합된 포비돈, 교차결합된 카르복실메틸셀룰로오즈 나트륨 또는 이들의 혼합물인 고형분산체.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 수불용성 첨가제를 세푸록심 악세틸 100 중량부에 대해 100 중량부 이하의 양으로 포함하는 고형분산체.
  8. 결정형 세푸록심 악세틸, 계면활성제 및 수불용성 무기성 담체를 유기 용매중에 현탁시킨 후 건조시켜 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 고형분산체의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 유기 용매 현탁액에 수불용성 첨가제를 추가로 현탁시키는 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 5 항에 따른 고형분산체를 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 경구투여용 조성물.
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