KR20020016052A - 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 세푸록심 악세틸(1-아세톡시에틸-(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카르복실레이트)의 제조방법에 관한것으로 상세하게는, 세푸록심 나트륨과 (R,S)-1-아세톡시에틸브로마이드를 크라운 에테르류 존재하에서 반응시켜 얻어진 목적화합물의 농축잔사를 수용성 유기산에 용해시킨 후 0℃ 이상 4℃ 이하의 냉각 정제수에 적가하여 생체 이용률이 높은 무정형 세푸록심 악세틸을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법이다.

Description

무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법{New method for the manufacture of amorphous cefuroxime axetil}

본 발명은 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법에 관한 것이다.

그람 양성 및 그람 음성균에 대하여 광범위한 활성 스펙트럼을 갖는 제 2세대 경구용 세파계 항생제인 세푸록심 악세틸(1-아세톡시에틸-(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카르복실레이트)은 고체성상(solid type)에 있어서 결정형 혹은 무정형의 두가지 형태가 가능하지만, 용해 및 흡수속도가 신속하고 화학적 안정성 및 약물동태학적인 측면에서 무정형이 결정형에 비해 좋은 것으로 알려져 있다[미국특허 제 4,820,833].

또한 세푸록심 악세틸은 부재탄소를 함유한 입체적인 화합물이지만, R- 및 S-형의 이성질체 비율이 1: 0.9 내지 1: 1.1인 혼합물 형태로 시판되고 있으며, 이러한 혼합물의 형태가 무정형의 각각의 단일이성질체에 비해 용해도 등이 개선되었음이 보고되었다[유럽특허 제 107,276; 대한민국 특허 제 42,097호].

영국특허 제 1,571,683호(영국 글락소(Glaxo)사) 및 대한민국 특허공고 제 91-46호는 「무정형 세푸록심 에스테르의 제조방법」을 개시하고 있는데, 이 특허의 기술내용은 주로 결정형을 제조한 후 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법이다. 이것의 특허 청구항을 살펴보면, 「① 케톤, 알콜, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에스테르, 염소화 용매등의 유기용매, ② 이들 용매 중 적어도 2종의 균질한 혼합물, ③ 상기 용매 중 적어도 1종과 균질한 혼합물에 용해시켜 세푸록심 악세틸 용액을 제조한 후 이를 급속용매제거법 또는 용매침전법 등에 의해 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법과 분무 건조법, 로울러 건조법, 동결 건조법 등에 의해 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법」이 게시되어 있다. 그러나, 상기 청구항의 내용 중 용매침전법을 제외한 다른 선행기술들은 별도의 고가 특수설비와 고도의 기술적 경험을 필요로함에 따라 제조단가 상승 및 일반적인 대랑생산에 있어 많은 제약을 가지고 있음이 보고되었다[대한민국 특허공보 제 10-0187959호 참조].

한편, 미국특허 제 5,847,118호(캐나다, 아포렉스(Apolex)사)의 내용을 살펴보면, 결정형의 세푸록심 악세틸을 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성용매, 혹은 개미산(formic acid)에 용해 후 물에 적가함으로서, 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 그러나, 상기의 기술내용 중 특히 결정형의 세푸록심 악세틸을 디메틸설폭사이드 혹은 N,N-디메틸포름아미드에 용해하여 물에 적가하면 입자의 현탁도가 심해져 여과상의 문제가 발생하게 되고, 또한 개미산을 사용하는 경우 강산에 의한 탈에스테르화 현상이 발생하여 부산물로 세푸록심이 상당량 (5% 내지 7%) 유리되는 단점 및 강한 독성으로 대량생산에 적합하지 않다.

또한, 본 발명자 등과 같이 별도의 결정화 과정없이 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법에 관한 것으로 대한민국 등록특허 제 214709 과 제 187959이 있다. 대한민국 등록특허 제 214709는 공지의 제조방법[영국특허 제 1,571,683호]으로 제조된 세푸록심 악세틸의 잔사에 직접 물을 투입하여 무정형 세푸록심 악세틸을 수득하는 제조방법으로, 엉김현상을 배제하기 위해서는 교반속도를 강하게 (500rpm 이상) 하여야 하며, 고체화(solidfication) 용매로 물만을 단독으로 사용하기 때문에 잔류 불순물 제거가 용이하지 않다.

또한, 대한민국 등록특허 제 187959는 부반응물(델타3-이성질체)의 생성 억제제로 전이금속 또는 알칼리 금속의 할로겐산염을 사용하고, 결정화 과정없이 유기용매에 용해시킨 세푸록심 악세틸 잔사를 제 2의 유기용매에 분산시켜 무정형의 세푸록심 악세틸을 수득하는 제조방법으로, 부반응물의 억제효과는 좋으나 산업화하기에 어려운 분산법과 격렬한 교반조건 등을 사용함으로서 설비투자에 따른 제조원가 상승을 피할 수 없다.

본 발명은 상기 선행기술에서의 급속용매제거법, 분무건조법, 로울러건조법, 혹은 동결건조법 등의 특수 설비 및 제조방법의 필요없이, 세푸록심 나트륨과 (R,S)-1-아세톡시에틸브로마이드를 크라운 에테르류 존재하에서 반응시켜 얻어진 목적화합물의 잔사를 수용성 유기산에 용해시킨 후 용매 침전법을 이용하여 무정형 세푸록심 악세틸을 제조함으로서, 설비상의 문제 및 제조원가 상승 등의 한계성을 극복하고 산업화에 적합한 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

도 1은 본 발명에 의한 고 순도의 무정형 세푸록심 악세틸의 적외선 스펙트럼이다.

도 2는 결정형의 세푸록심 악세틸의 X-선(X-ray)스펙트럼이다.

도 3은 본 발명에 의한 고순도의 무정형 세푸록심 악세틸의 X-선스펙트럼이다.

본 발명은 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 세푸록심 나트륨과 (R,S)-1-아세톡시에틸브로마이드를 -10~ 0℃의 저온에서 크라운에테르류를 촉매로 사용하여 반응시키고 이때 얻어지는 비교적 순수한 목적화합물의 농축잔사를 수용성 유기산에 용해시킨 후, 0℃ 이상 4℃ 이하의 냉각 정제수를 사용하여 생체 이용률이 높은 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법에 관한 것이다.

먼저, 본 발명자들은 부반응물(델타3-이성질체 등)을 최대한 억제하고 반응성을 높이기 위하여, 18-크라운-6, 15-크라운-5 또는 12-크라운-4 등 크라운에테르류의 촉매를 사용하여 -10~ 0℃의 저온에서 반응을 진행하였다. 본 발명에 사용된 크라운에테르의 적용은 에스.모바세리(S.Mobashery) 등이 발표한 내용 [J.Org.Chem.,1986년, 51권, 4723-4726쪽]을 토대로 그 이론을 정립하였으며, 공지의 합성법에 따라 1,4-디옥산을 극성용매인 디메틸포름아미드와 적당량 비율(4/3)로 혼합 사용함으로서 델타3-이성질체의 생성을 완전히 억제하였다. 그러나, 이러한 반응조건을 본 발명에 적용한 결과 부반응물의 생성은 억제되었으나, 반응성이 떨어져 반응이 완결되지 않는 결과를 나타내었기 때문에 이에 대한 보완이 필요했다. 그래서 연구를 거듭한 결과, 1,4-디옥산과 같은 환상 에테르류이면서 알칼리 금속(나트륨)과 상호작용이 강하고 반응성을 효율적으로 증가시키는 작용이 뛰어난 크라운 에테르류를 촉매로 사용함으로서, 반응성이 증가됨과 동시에 부반응물의 생성이 현저히 줄어듦을 확인할 수 있었다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 디메틸아세트아미드 등 용해성이 큰 극성용매에 세푸록심 나트륨과 촉매량의 크라운 에테르류를 용해시킨 다음 -10~ 0℃의 저온에서 1당량 이상의 (R,S)-1-아세톡시에틸브로마이드를 빠르게 첨가하면 세푸록심 악세틸이 고수율로 얻어지는데, 이때 사용되는 크라운 에테르류의 촉매량은 세푸록심 나트륨에 대하여 몰비로 1% 내지 10%가 바람직하고, 반응온도는 통상의 반응온도 10~ 20℃보다 낮은 -10~ 0℃이 바람직하다.

세푸록심 악세틸 합성시 존재하는 대표적 부반응물로는, 세푸록심 악세틸에 상응하는 델타3-이성질체(불순물 Ⅰ) 및 (E)-이성질체(불순물 Ⅱ), 그리고 탈에스테르화가 일어나지 않는 세푸록심(불순물 Ⅲ) 등 이다[유럽약전 서플먼트(supplement) 2000, 512~ 513 쪽; 하기 구조식 참조].

본 발명에 의하면 이들 부반응물은 반응온도, 반응시간 및 에스테르화 시약의 투입량에 따라 직접적인 영향을 받는 것으로 밝혀졌으며, 세푸록심을 제외한 불순물들은 반응온도가 높을수록, 반응시간이 길어질수록 증가함을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 반응성 및 부반응물의 생성 정도를 판단하기 위하여 고성능 액체크로마토그래피법(HPLC)으로 분석하였을 때, 델타3-이성질체가 0.5% 이하, (E)-이성질체가 0.3% 이하로 생성되었으나, 통상의 방법(대한민국 특허 91-46)으로 세푸록심 악세틸을 합성할 때에는 델타3-이성질체가 1.5 내지 2%, (E)-이성질체가 0.6% 이상 생성되었다.

반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 1N-염산용액과 적당한 유기용매를 사용하여 세푸록심 악세틸을 분리할 수 있는데, 적당한 유기용매로는 세푸록심 악세틸에 대한 용해도가 크고 물과 섞이지 않는 것으로 바람직하게는 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 혹은 디클로로메탄 등이 사용될 수 있다.

세푸록심 악세틸을 함유하고 있는 유기층은 3% 중조수 및 20% 소금물로 세척하고 건조, 탈색 및 농축과정을 거쳐 농축잔사로 수득되며, 더이상의 결정화 과정없이 농축잔사를 수용성 유기산에 용해시킨 후, 200 내지 250rpm의 속도로 교반되고 있는 0℃ 이상 4℃ 이하의 냉각 정제수에 30분 내지 1시간 동안 적가하여 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하였다. 이때 투입되는 수용성 유기산으로는 아세트산이 바람직하고, 그 양은 출발물질인 세푸록심 나트륨에 대하여 3배 내지 10배가 바람직하며, 정제수량은 수용성 유기산을 기준으로 할 때 5배 내지 15배 정도가 바람직하다.

그리고 상기 과정을 거쳐 얻어진 세푸록심 악세틸의 잔류 불순물을 제거하기 위해 정제수, 사이크로렉산 또는 헥산 등을 사용하여 연속 세척하고 적절한 건조 과정을 거치면 고순도의 세푸록심 악세틸이 수득되는데, IR, X-선 회절법 및 현미경에 의한 검사결과 무정형임이 확인되었고, 고성능 액체크로마토그래피 분석결과 98%(w/w) 이상의 함량을 갖는 고순도로서 S-이성질체에 대한 R-이성질체의 몰 비율이 1: 0.9~ 1: 1.1인 바람직한 유효 함량비를 나타내었다.

본 발명에 의한 고순도의 무정형 세푸록심 악세틸의 적외선 스펙트럼을 도 (1)에 나타내었으며, 결정형의 세푸록심 악세틸의 X-선 스펙트럼(도 2)와 비교하여 무결정형의 세푸록심 악세틸의 X-선 스펙트럼을 도 (3)에 나타내었다.

상기의 본 발명을 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같으며, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.

실시예 1

실온에서 디메틸아세트아미드 110 ㎖에 세푸록심 나트륨 20 g과 18-크라운-6 (0.2 g, 1.6 몰%)을 용해시키고 -20℃로 냉각한 다음 (R,S)-1-아세톡시에틸브로마이드 10 ㎖를 빠르게 가하였다. 반응액을 -10℃에서 1.5 시간 동안 교반 한 후, 무수 탄산칼륨 0.5 g을 가하고 동일 온도에서 추가로 1시간동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 이 반응액에 에틸아세테이트 200 ㎖ 및 1N-염산 200 ㎖을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하고 층분리한 다음 수층을 에틸아세테이트 100 ㎖로 추출하여유기층을 합친 후, 이 유기층을 3% 중탄산나트륨 용액 100 ㎖ 및 20% 염화나트륨 용액 100 ㎖으로 계속해서 세척하였다. 유기층에 2 g의 활성탄과 10 g의 무수 황산 마그네슘을 투입하여 실온에서 30분간 교반한 후 여과하고 용액을 진공농축하여 미황색의 농축잔사를 얻었다. 이 농축잔사에 160 ㎖의 아세트산을 용해하고, 이 용액을 적당한 속도 (250 rpm)로 교반되고 있는 4℃ 이하의 냉각 정제수 1000 ㎖에 30분 동안 적가한 다음 추가로 30분 더 교반하여 분말상의 백색 고체를 생성하였다. 생성된 목적화합물을 여과하고 냉각 정제수 500 ㎖ 및 사이크로 헥산 300 ㎖로 세척한 후, 40℃에서 24시간 동안 진공건조하여 백색의 무정형 세푸록심 악세틸 20.6 g을 얻었다.

HPLC분석

① 조건(참고문헌: 미합중국 약전 24권 356쪽)

칼럼 : 4.6㎜×25㎝, packing L13(제조사: 페노메넥스(Phenomenex))

UV : 278㎚

컬럼온도 : 30℃

이동상 속도 : 1.5㎖/분

② 불순물 함량(전체 불순물 2.1%) : 델타3-이성질체 0.4%

(E)-이성질체 0.4%

세푸록심 0.3%

③ 이성체 비율(R이성체 : S이성체)= 1:1.05

IR(KBr, ㎝^-1) : 도 (1)에 나타내었다.

3480~ 3210(NH, NH2 복합체), 1782(β-락탐), 1760(아세트아미드),

1720(4-에스테르기), 1720 및 1594(카바모일), 1676 및 1534(7-아미도)

XRD(Shimadzu DX-1 power diffractometer) : 도 (3)에 나타내었다.

Cu Kα: 40KV, 300mA, 주사속도: 15.0⁰/분

(스펙트럼에 의하면 전형적인 무정형의 할로(halo)를 나타내었음)

실시예 2

상기 실시예 1과 동일한 과정으로 실시하였으며, 18-크라운-6의 투입량을 1.0 g(8.4 몰%)으로 하여 백색의 무정형 세푸록심 악세틸 21.1 g을 얻었다.

상기 실시예 1의 분석방법에 준함.

불순물 함량(전체 불순물 1.9%) : 델타3-이성질체 0.3%,

(E)-이성질체 0.3%,

세푸록심 0.2%

이성체 비율(R이성체: S이성체)= 1: 1.05

실시예 3

상기 실시예 1과 동일한 과정으로 실시하였으며, 15-크라운-5의 투입량을 0.5 g(5.0 몰%)으로 하여 백색의 무정형 세푸록심 악세틸 21.1 g을 얻었다.

상기 실시예 1의 분석방법에 준함.

불순물 함량(전체 불순물 1.9%) : 델타3-이성질체 0.4%,

(E)-이성질체 0.3%,

세푸록심 0.1%

이성체 비율(R이성체: S이성체)= 1: 1.07

실시예 4

상기 실시예 1과 동일한 과정으로 실시하였으며, 0℃에서 진행하여 백색의 무정형 세푸록심 악세틸 20.1 g을 얻었다.

상기 실시예 1의 분석방법에 준함.

불순물 함량(전체 불순물 2.3%): 델타3-이성질체 0.6%,

(E)-이성질체 0.4%,

세푸록심 0.4%

이성체 비율(R이성체: S이성체)= 1: 1.05

비교예 1. [대한민국 특허 제91-46호 실시예 25의 방법]

디메틸아세트아미드 100 ㎖ 중의 세푸록심 나트륨 20 g의 슬러리를 14℃로 냉각시키고, (R,S)-1-아세톡시에틸브로마이드 10 ㎖를 가하였다. 혼합물을 14℃에서 45분 동안 교반한 후, 무수 탄산칼륨 0.5 g을 가하였다. 추가로 45분 동안 교반한 후에, 에틸아세테이트 200 ㎖ 및 3% 중탄산나트륨용액 200 ㎖을 가하였다. 수층은 에틸아세테이트 100 ㎖로 세척한 다음 2개의 유기층을 1M 염산 100 ㎖ 및 20% 염화나트륨 용액 30 ㎖으로 계속해서 세척하였다. 유기층을 합하여 30분 동안 목탄 2 g과 함께 교반하고 여과한 후 여액을 176 ㎖까지 진공농축하였다. 농축물에 물1.9 ㎖을 가하고, 이것을 15분에 걸쳐 교반된 60 내지 80℃의 석유 1.76 ℓ에 가하였다. 침전된 생성물을 여과하여 석유 105 ㎖ 및 에틸아세테이트 12 ㎖의 혼합물로 세척한 후 석유 118 ㎖로 세척하였다. 40℃에서 진공 건조시켜 세푸록심 악세틸 17.5 g을 얻었다.

불순물 함량 : 4.1%(m/m)(중량/중량)

이성체 비율 : 1: 1.06

적외선 스펙트럼(뉴졸)은 무정형 물질의 전형적인 것이었다.

참고예 1

대한민국 특허 제 83-1543호의 제조방법으로 수득된 결정형 세푸록심 악세틸 20 g을 160 ㎖의 아세트산에 용해하고, 이 용액을 적당한 속도로 교반(250 rpm)되고 있는 1ℓ의 냉각정제수(4℃ 이하)에서 30분 동안 적가하였다. 추가로 30분 더 교반한 후 생성된 목적화합물을 여과한 다음, 냉각 정제수 500 ㎖ 및 사이크로 핵산 300 ㎖로 세척하고 40℃에서 24시간 동안 진공건조하여 백색의 무정형 세푸록심 악세틸 19.1 g을 얻었다.

상기 실시예 1의 분석방법에 준함.

불순물 함량(전체 불순물 2.2%): 델타3-이성질체 0.6%,

(E)-이성질체 0.5%,

세푸록심 0.3%

이성체 비율(R이성체: S이성체)= 1: 1.03

본 발명에 따른 제조방법은 무정형 세푸록심 악세틸 제조의 선행기술과 비교할 때, 분무 건조법, 로울러 건조법 혹은 동결 건조법 등에 수반되는 고가의 특수설비가 필요없는 용매침전법을 이용하고, 결정화 과정없이 직접 무정형의 세푸록심 악세틸을 수득함으로서 제조공정이 간편하며, 또한 용매로 수용성 유기산과 냉각 정제수를 사용하여 경제성이 우수하다. 그리고 비교적 저속의 교반속도(250rpm 이하) 및 간편한 반응 후 처리 과정만으로도 고수율 및 고순도의 무정형 세푸록심 악세틸을 제조할 수 있기 때문에 산업적으로 대량생산에 적합한 우수한 제조방법이다.

Claims (5)

1. 세푸록심 나트륨과 (R,S)-1-아세톡시에틸브로마이드를 크라운 에테르류 촉매하에서 반응시켜 생성된 목적화합물의 농축잔사를 수용성 유기산에 용해 시킨 후, 0℃ 이상 4℃ 이하의 냉각 정제수에 적가하여 무정형의 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 크라운 에테르류가 18-크라운-6, 15-크라운-5 및 12-크라운-4 중에서 선택되어 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. 제 2항에 있어서, 크라운 에테르류가 세푸록심 나트륨에 대하여 몰비로 1~ 10 몰% 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1항에 있어서, 크라운 에테르류 촉매하 반응단계에서 부반응물 생성을 억제하기 위하여 -10~ 0℃ 범위내의 저온에서 반응되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
5. 제 1항에 있어서, 수용성 유기산이 아세트산인 것을 특징으로 하는 제조방법.