JP3166950B2 - モノｐ−ニトロベンジルマロネートの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はモノｐ−ニトロベンジル
マロネートの製造方法に関する。モノｐ−ニトロベンジ
ルマロネートは、医薬の原料として、重要な中間体であ
る。

【０００２】

【従来の技術】モノｐ−ニトロベンジルマロネートの工
業的な製造方法については文献に２−３載っているにす
ぎない。例えば、特開昭５７−１５９７６１には、アセ
トニトリル中、メルドラム酸と、ｐ−ニトロベンジルア
ルコールを反応させる方法、特開昭５８ー２０８２９２
には、ジメチルホルムアミド中、マロン酸とｐ−ニトロ
ベンジルクロライドを反応させる方法が記述されている
が、原料が高価であったり、収率が低い等、工業的な方
法ではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の従来の製造方法
では、煩雑な操作を必要とし、工業的に安価に製造でき
るものではないので、安価な製造方法が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】マロン酸とｐ−ニトロベ
ンジルアルコールを反応させ、モノｐ−ニトロベンジル
マロネートを製造するには、通常ベンゼン、トルエン、
キシレン等の溶剤を使用する。しかしその場合、反応中
マロン酸は、上記溶剤には溶けにくい。従ってジｐ−ニ
トロベンジルマロネートの生成量を少なくする目的でマ
ロン酸を過剰に加えても、系外に析出し反応に供せず目
的を達成できない。又、反応液を冷却すると、マロン酸
とモノｐ−ニトロベンジルマロネート、ジｐ−ニトロベ
ンジルマロネートが一緒に析出して、マロン酸を分離す
ることが出来ず、廃液負荷を多くし、経済的でなかっ
た。要するにｐ−ニトロベンジルアルコールに対して、
マロン酸の比率を大きくすると、ジｐ−ニトロベンジル
マロネートの生成が抑えられることが分かっていても、
マロン酸の回収ができなかったために、比率を大きくす
ることが出来なかったのである。このような、問題を回
避するために、種々の溶剤を検討したところ、驚くべき
ことに、反応媒体として、水を使用することにより、反
応系を均一に保つ事が出来、また、水に溶けているマロ
ン酸をリサイクルすることができる事が分かり、本発明
を完成した。すなわち、本発明は、マロン酸とモノｐ−
ニトロベンジルアルコールを反応させ、モノｐ−ニトロ
ベンジルマロネートを製造する方法において、反応媒体
が水であることを特徴とするｐ−ニトロベンジルマロネ
ートの製造方法である。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。 モノｐ−ニトロベンジルマロネートの合成：マロン酸／
ｐ−ニトロベンジルアルコールのモル比は１．０−１
０．０、好ましくは、１．２−５．０、特に好ましくは
１．５−３．０である。比率１０．０を越えると、仕込
効率が悪くなり、１．０未満だとジｐ−ニトロベンジル
マロネートの生成量が多くなり、収率が低下する。反応
温度は、３０−１５０℃、好ましくは４０−１３０℃、
更に好ましくは、６０−１２０℃、特に好ましくは、７
０−１１５℃である。１５０℃を越えるとマロン酸の分
解が起こり収率低下、不純物のｐ−ニトロベンジルアセ
テートが生成する。３０℃未満だと反応速度が遅く、経
済的でない。

【０００６】反応媒体としては、水単独が望ましいが、
有機溶剤を併用しても良い。併用する有機溶剤として
は、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、
クメン、メシチレン、デュレン、テトラリン、ブチルベ
ンゼン、ｐ−シメン、シクロヘキシルベンゼン、ジエチ
ルベンゼン、ペンチルベンゼン、ジペンチルベンゼン、
ドデシルベンゼン、クロルベンゼン、ｏ−ジクロルベン
ゼン等の芳香族化合物；シクロペンタン、メチルシクロ
ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エ
チルシクロヘキサン、ｐ−メンタン、ビシクロヘキシ
ル、デカリン、等の脂環化合物；ヘキサン、２−メチル
ペンタン、２，２−ジメチルブタン、２，３−ジメチル
ブタン、ヘプタン、オクタン、２，２，３−トリメチル
ペンタン、イソオクタン、ノナン、２，２，５−トリメ
チルヘキサン、デカン、ドデカン等の脂肪族化合物；ジ
クロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，１−ジ
クロルエタン、１，２−ジクロルエタン、１，１，１−
トリクロルエタン、１，１，２−トリクロルエタン、
１，１，１，２−テトラクロルエタン、１，１，２，２
−テトラクロルエタン、ペンタクロルエタン、ヘキサク
ロルエタン等のハロゲン化炭化水素；ジプロピルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジヘ
キシルエーテル等のエーテル類を単独又は２種以上と混
合したものがあげられる。好ましくはダイポールモーメ
ントが、３．０−８．０デバイ、好ましくは、３．４−
６．０デバイ、更に好ましくは、３．５−５．０デバ
イ、特に好ましくは３．６−４．５デバイである化合物
を５％以上、好ましくは１０％以上、更に好ましくは２
０％以上、特に好ましくは、３０％以上含む溶剤が挙げ
られる。該化合物としては、ｏ−ニトロトルエン（３．
６６デバイ）、ｍ−ニトロトルエン（４．１７デバ
イ）、ｐ−ニトロトルエン（４．４４デバイ）、ニトロ
ベンゼン（４．２２デバイ）等のニトロ化合物が挙げら
れる。

【０００７】反応媒体としての水は出来るだけ、少ない
ほうが、転化率が高くなるので、マロン酸の反応温度で
の溶解度に相当する量が望ましい。マロン酸に対し、３
０−１００％、好ましくは、３７−６０％、更に好まし
くは、４０−５０％、特に好ましくは、４３−４７％の
水が使用される。触媒は、無くても反応するが、ｐ−ト
ルエンスルホン酸の１水和物、硫酸、塩酸が触媒とし
て、有効に使われる。特に、ｐ−トルエンスルホン酸の
１水和物が好ましい。

【０００８】モノｐ−ニトロベンジルマロネートの取り
出しと精製：反応後、冷却し、水単独で反応した場合
は、ダイポールモーメントが、３．０−８．０デバイの
化合物を加え又、水−有機溶剤系で反応した場合も、
３．０−８．０デバイの化合物を加えた方が、生成した
モノｐ−ニトロベンジルマロネートを有機溶剤の相へ、
移行させやすい。反応の転化率を高める目的で水を追い
出した場合は、反応後冷却し、水を加える。よく撹拌
し、後静置し、２相に分離させる。水相は、マロン酸を
含むため、次の反応に使用する。有機相は水を加え、塩
基性物質を少しづつ加え、モノｐ−ニトロベンジルマロ
ネートのアルカリ塩を有機溶剤より、水系に抽出する。
該有機溶剤の使用量は、生成ｐ−ニトロベンジルマロネ
ートに対し１００−５０００重量％、好ましくは２００
−３０００重量％、更に好ましくは３００−２０００重
量％、特に好ましくは４００−７００重量％である。水
相中には、マロン酸以外に、反応中にマロン酸が分解し
て出来た酢酸が存在しているので、水相をトルエンなど
で抽出して、酢酸をトルエン相に移行させて、出来るだ
け、酢酸を除く処理を行っても良い。

【０００９】塩基性物質としては、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ
るが、溶解度の観点より、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウムが、特に好ましい。モノｐ−ニトロベンジルマロネ
ートアルカリ金属塩が、水中で、加水分解されやすく、
特にＰＨが高くなると、常温で、速やかに加水分解され
る。従って塩基性物質を、少しづつ、加えてＰＨが７．
５、好ましくは７．０、更に好ましくは、６．５、特に
好ましくは、５．８にする。モノｐ−ニトロベンジルマ
ロネートアルカリ金属塩の水溶液は、高い温度でも、加
水分解されやすいので、５−４０℃、好ましくは、１０
−３０℃、特に好ましくは、１５−２５℃で抽出する。
抽出したモノｐ−ニトロベンジルマロネートアルカリ金
属塩の水溶液は、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン
等で洗浄しても良い。

【００１０】モノｐ−ニトロベンジルマロネートをその
アルカリ金属塩より酸析するには、例えば硫酸水溶液、
塩酸水溶液を少しづつ加え、ＰＨを３．０にし、その状
態で約０．５−１．０時間撹拌後、減圧濾過し、少量の
水でケーキを洗浄後、５０−６０℃で一夜乾燥する。

【００１１】

【実施例】実施例によって本発明を具体的に説明する
が、本発明がこれらの実施例のみに限定されるものでな
い。 実施例１ 撹拌器、温度計、冷却器を備えた２００ｃｃ４口フラス
コに、マロン酸 ２０．８ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
１水和物 ０．５ｇ、水 ９．３ｇを室温で加え、約１
時間かけて、８０℃まで昇温し、８０℃に保持しなが
ら、ｐ−ニトロベンジルアルコール １５．３ｇを１時
間かけて加えた。その後２時間反応して、冷却、４０℃
にて、ニトロベンゼン５０ｃｃ加え、１０分撹拌後、静
置。ニトロベンゼン相を分離し、残った水相に更にニト
ロベンゼン ５０ｃｃを加え、同様に、撹拌、静置し、
ニトロベンゼン相を分離し、それらニトロベンゼンを合
わせて、３００ｃｃビーカに移した。更に、水 １５０
ｃｃを加え、ＰＨ測定用の電極を入れ、充分撹拌した。
温度は２５℃だった。ＰＨが５．８になるまで、炭酸カ
リウムを約１時間かけて加えた。使用した量は６．５ｇ
だった。その後、３０分撹拌し、ＰＨ ５．８を確認し
た。静置し、分離した上の水相をとり、約５０ｃｃのト
ルエンで洗浄後、２０％硫酸をゆっくり、添加しＰＨを
３．０にした。約１時間撹拌後、減圧濾過した。フィル
ターケーキを少量の水で洗った。ケーキは５０−６０℃
で減圧乾燥した。得量 モノｐ−ニトロベンジルマロネ
ート １４．３ｇ、収率６０％対ｐ−ニトロベンジルア
ルコール。融点 １０７−１１０℃。液体クロマトグラ
フィー純度９９．５％。このものはＣｕ−Ｋα線による
Ｘ線回折法における回折角（２θ）〔゜〕１８．３９，
１９．８７，２０．１３，２２．０，２３．８，２４．
１５，２４．３３，２７．２，２７．７１，に強いピー
クを示した。

【００１２】実施例２ 撹拌器、温度計、冷却器を備えた２００ｃｃ４口フラス
コに、ｐ−ニトロベンジルアルコール １０．７ｇ、マ
ロン酸 ７．３ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
０．２５ｇ、実施例１で得られたマロン酸 １３．５ｇ
を含む水 ２２．７ｇ、ｐ−ニトロベンジルアルコール
４．６ｇを含むニトロベンゼン １０５ｃｃ、を室温
で加え、約１時間かけて、８０℃まで昇温し、８０℃で
３時間保持した。反応物を４０℃まで冷却し、２相に分
離したニトロベンゼン相を、３００ｃｃのビーカに移し
た。更に、水 １５０ｃｃを加え、ＰＨ測定用の電極を
入れ、充分撹拌した。温度は２５℃だった。ＰＨが５．
８になるまで、炭酸カリウムを約１時間かけて加えた。
使用した量は６．５ｇだった。その後、３０分撹拌し、
ＰＨ ５．８を確認した。静置し、分離した上の水相を
とり、約５０ｃｃのトルエンで洗浄後、２０％硫酸をゆ
っくり、添加しＰＨを３．０にした。約１時間撹拌後、
減圧濾過した。フィルターケーキを少量の水で洗った。
ケーキは５０−６０℃で減圧乾燥した。得量 モノｐ−
ニトロベンジルマロネート １４．３ｇ、収率６０％対
ｐ−ニトロベンジルアルコール。融点 １０７−１１０
℃。液体クロマトグラフィー純度９９．５％。

【００１３】実施例３ 撹拌器、温度計、冷却器を備えた２００ｃｃ４口フラス
コに、ｐ−ニトロベンジルアルコール １０．７ｇ、マ
ロン酸 ７．３ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
０．２５ｇ、実施例１で得られたマロン酸 １３．５ｇ
を含む水 ２２．７ｇ、ｐ−ニトロベンジルアルコール
４．６ｇを含むニトロベンゼン １０５ｃｃ、を室温
で加え、約２時間かけて、１０７℃まで昇温し、１０７
℃で３０分保持後、ゆっくり反応フラスコを減圧にし
た。反応温度を１０７℃に保ちながら少しづつ、水、ニ
トロベンゼンを留去した。約１時間かけて、ニトロベン
ゼン５０ｃｃ留去したところで、減圧を断ち、冷却し
た。反応物を４０℃まで冷却し、水 １０ｃｃ加え、撹
拌して、析出してきたマロン酸を溶解する。静置して２
相に分離したニトロベンゼン相を、３００ｃｃのビーカ
に移した。残りの水相にニトロベンゼン ５０ｃｃを加
え、撹拌、静置し、２相に分離したニトロベンゼン相を
上記と同様、同じ３００ｃｃのビーカに移した。更にそ
のビーカに、水１５０ｃｃを加え、ＰＨ測定用の電極を
入れ、充分撹拌した。温度は２５℃だった。ＰＨが５．
８になるまで、炭酸カリウムを約１時間かけて加えた。
使用した量は８．０ｇだった。その後、３０分撹拌し、
ＰＨ ５．８を確認した。静置し、分離した上の水相を
とり、約５０ｃｃのトルエンで洗浄後、２０％硫酸をゆ
っくり、添加しＰＨを３．０にした。約１時間撹拌後、
減圧濾過した。フィルターケーキを少量の水で洗った。
ケーキは５０−６０℃で減圧乾燥した。得量 モノｐ−
ニトロベンジルマロネート １７．７ｇ、収率７４．３
％対ｐ−ニトロベンジルアルコール。融点 １０７−１
１０℃。液体クロマトグラフィー純度 ９９．５％

【００１４】

【発明の効果】水を反応溶媒に使用することにより、反
応系が均一になり、再現性よく、高収率でモノｐ−ニト
ロベンジルマロネートを得る事が出来る。また、過剰の
マロン酸が反応液より分離できるので、廃水負荷が少な
く、経済的である。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】マロン酸とモノｐ−ニトロベンジルアルコ
   ールを反応させ、モノｐ−ニトロベンジルマロネートを
   製造する方法において、反応媒体が水であることを特徴
   とするｐ−ニトロベンジルマロネートの製造方法。