CZ280528B6

CZ280528B6 - Cefuroximaxetil, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ280528B6
Application number: CS914031A
Authority: CZ
Inventors: Harold Alfred Crisp; John Charles Clayton; Edward Mckenzie Wilson; Leonard Godfrey Elliott
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1982-07-30
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 1996-02-14
Also published as: PL156001B1; AT382154B; GB2127401A; AU566881B2; EP0107276A2; ES524590A0; EP0107276B1; US4562181A; NO163897B; EP0107276A3; IT1168206B; SG26088G; NL8302705A; JPH0730084B2; DK164507C; MY8700058A; PT77135A; DK349083A; SE8304208L; SU1266471A3

Abstract

Nová amorfní forma celuroximaxetilu, která obsahuje méně 5 % hmotnostních nečistot a způsob výroby této látky a farmaceutických prostředků se širokým spektrem antibiotického účinku proti gram-positivním i gram-negativním mikroorganismům.ŕ

Description

Vynález se týká nové, amorfní formy 1-acetoxyetylesteru cefuroximu (cefuroximaxetilu) a farmaceutických prostředků, které jej obsahují a jsou určeny k léčebnému použití.

Dosavadní stav techniky

Látka /6R, 7R/-3-karbamoyletyl-7-[/Z/-2-/fur-2-yl/-2-metoxyiminoacetamido]cef-3-em-4-karboxylová kyselina má schválený název cefuroxim. Je to velmi účinné širokospektré antibiotikum, působící proti gram-pozitivním i gram-negativním mikrorganizrnům. Tato vlastnost je posílena tím, že látka má vysokou stabilitu vzhledem k β-laktamázám, produkovaným gram-pozitivními i gram-negativními mikroorganizmy. Je velmi dobře tolerována a proto široce používána v klinické praxi. Cefuroxim a jeho soli jsou zásadně používány v injekční formě, protože se špatné vstřebávají z gastrointestinálního traktu a tím dosahují velmi nízkých hladin v séru a v moči. Jevila se tedy potřeba takové formy cefuroximu, která by byla vstřebatelná z gastrointestinálního traktu po perorálním podání.

Zjistili jsme, že je přijatelná esterifikace karboxylových skupin cefuroximu zlepšuje jeho vstřebávání. Přítomnost takových skupin vede k významné absorpci látky z gastrointestinálního traktu, kde hned potom dochází k hydrolýze esterifikovaných skupin pomocí enzymů, přítomných jak v séru, tak ve tkáních těla a vzniká tak antibioticky aktivní mateřská kyselina. Ester musí vykazovat určité vlastnosti, aby mohl být účinný při perorálním podání. Musí být dostatečně stabilní, aby dosáhl místa absorpce, aniž by došlo k významné degradaci, musí být dostatečně absorbován po dosažení vhodného místa a musí být dostatečně citlivý na hydrolýzu systémovými esterázami, aby mateřská kyselina byla uvolněna dostatečně rychle po absorpci. Britský patentový spis č. 1571683 popisuje a nárokuje řadu esterů cefuroximu, které mají žádoucí vlastnosti pro případné použití jako perorálně podávané antibiotikum.

Je důležité, aby cefalosporinové látky, určené pro perorální podávání, byly v takové formě, která jim umožňuje vysokou biologickou dostupnost, takže množství antibiotika v krevním řečišti je co nejvyšší a množství antibiotika, které zůstává v gastrointestinálním traktu, je co nejmenší. Jakékoli antibiotikum, které není vstřebáno, je terapeuticky neúčinné a navíc jeho přítomnost v gastrointestinálním traktu může vést k vedlejším příznakům. Jsou ještě další faktory, které jsou důležité, například je nezbytné, aby byly cefalosporinové látky v podstatě v čisté formě, která je stabilní pro skladování. V zásadě bylo zjištěno, že cefalosporinové látky mají nejlépe vyvážené vlastnosti, jestliže jsou v čisté krystalické formě. V tomto případě měl materiál dobrou stabilitu při skladování a také vysokou biologickou dostupnost po podání.

Ze všech esterů, popsaných v Britském patentovém spisu č. 1571683, se zdál cefuroximaxetil jako nejzajímavější. Postup pří

-1CZ 280528 B6 pravý shora uvedeného esteru popisuje Britský patentový spis č. 1571683, kde bylo docíleno materiálu v podobě buď amorfní, nebo v čistší formě krystalické.

Podstata vynálezu

Na základě zkušeností v oblasti cefalosporinů byla první forma cefuroximaxetilu pro komerční výzkum v čisté krystalické podobě. Překvapivé bylo zjištění, že čistý, krystalický axetil cefuroximu nevykazuje vlastnosti v optimální rovnováze vzhledem ke komerčnímu použití a v rozporu s předchozími zkušenostmi v oblasti cefalosporinů se jevila jako výhodnější amorfní forma o vysoké čistotě. Bylo zjištěno, že tato forma má vyšší biologickou dostupnost po perorálním podání v porovnání s krystalickou formou a navíc je amorfní forma cefuroximaxetilu chemicky mnohem stabilnější při skladování. Je to také v rozporu s obecně známým sklonem amorfního materiálu k nižší stabilitě a tendencí ke krystalizaci. Proto na rozdíl od předchozích cefalosporinových látek byla upřednostněna pro použití vysoce čistá amorfní forma před formou krystalickou.

Ve vynálezu byl použit cefuroximaxetil v amorfní formě a obsahoval méně než 5 % hmotnosti nečistoty.

Axetil cefuroximu, použitý ve vynálezu, obsahoval 5 % hmotnosti, nebo spíše 3 % hmotnosti příměsi. Označení příměs se v tomto případě nevztahuje na reziduální rozpouštědla, která případně zbyla po procesu přípravy. Jakékoli reziduální rozpouštědlo bylo přítomno v 6 % hmotnosti, většinou však v méně než 2 % hmotnosti .

Charakteristické nečistoty, které byly přítomny, zahrnovaly Δ²- izomery cefuroximaxetilu a odpovídající E-izomery.

Cefuroximaxetil, použitý ve vynálezu, byl zcela prostý jakéhokoli krystalického materiálu.

Protože cefuroximaxetil má jeden asymetrický uhlík v poloze 1 u 1-acetoxyetylové skupiny, může existovat v podobě dvou izomerů, R a S. Amorfní forma axetil cefuroximového esteru, jenž byl použit ve vynálezu, obsahovala směs obou izomerů, což vedlo k podstatnému zlepšení rozpustnosti v porovnání s rozpustností amorfního R nebo S izomeru samotného. Molární poměr R a S izomeru byl v rozmezí od 3:2 až po 2:3, kde poměr mohl být 1,1:1 až 0,9:1, optimálně kolem 1:1.

1%

Cefuroximaxetil, použitý ve vynálezu, měl E_lcm pri jeho Amax ^{v metanolu a} P° úpravě na jakékoli rozpouštědlo rozsah od 395 do 415. Navíc, axetil cefuroximu, jenž měl poměr R a S izomerů od 0,9:1 do 1,1:1, nejlépe 1:1, měl žádanou [a]_D hodnotu v dioxanu kolem +35° až +41°, přepočteno na obsah jakéhokoli rozpouštědla. Křivka na obrázku 1 ukazuje infračervené spektrum a křivka na obrázku 2 jaderné magnetické rezonanční spektrum použitého amorfního a vysoce čistého cefuroximaxetilu.

-2CZ 280528 B6

Po absorpci se cefuroximaxetil mění na mateřskou kyselinu cefuroximu, o které je známo, že má vysokou antibakteriální aktivitu proti širokému spektru gram-pozitivních a gram-negativních organizmů. Cefuroximaxetil je proto velmi vhodný pro léčbu perorálně nebo rektálně u různých nemocí nebo infekcí, způsobených patogenními bakteriemi.

Cefuroximaxetil v tomto vynálezu byl připraven následujícím způsobem. Roztok cefuroximaxetilu v organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, či homogenní roztok organických rozpouštědel s vodou byl vysoušen, nebo byl roztok odstraněn precipitací a tak byla získána amorfní forma cefuroximaxetilu o vysoké čistotě, kde konečná látka obsahovala méně než 5 % hmotnosti příměsí, jak byly výše definovány.

Postupy, použité k získání amorfní formy cefuroximaxetilu z roztoku, byly dvojího druhu. Buď bylo rozpouštědlo rychle odstraněno z roztoku a konečná látka zbyla v podobě usazeniny, nebo byla výsledná látka vysrážena z roztoku. Vhodnými se ukázaly tyto postupy: sušení rozprašováním, sušení ve válcovém mlýnu, roztoková precipitace a lyofilizace.

Rozpouštědla cefuroximaxetilu byla použita podle zvolené techniky a podmínek. Vhodná rozpouštědla, ze kterých bylo možné znovu získat cefuromaximaxetil, byla například organická rozpouštědla, třeba ketony (např. aceton); alkohol (např. metanol nebo etanol, v případě potřeby metylovaný líh - metylalkohol); acetonitril; tetrahydrofuran; dioxan; estery (např. metyl nebo etyl acetát); chlorovaná rozpouštědla (např. dichlorometan nebo chloroform) a jejich směsi, případně i s jinými rozpouštědly, jako je voda, se kterou tvoří homogenní fázi.

Je žádoucí, aby koncentrace cefuroximaxetilu v roztoku byla co nejvyšší a byla srovnatelná s amorfním produktem, který byl získán. Vhodná koncentrace byla větší než 1 % hmotnosti, vhodnější byla nad 10 % hmotnosti. Maximální koncentrace axetil cefuroximu závisela na použitém rozpouštědle, ale obecně nepřesáhla 30 % hmotnosti. Například koncentrace cefuroximaxetilu v acetonu byla v rozmezí 10 až 20 % hmotnosti. Pro zlepšení solubility nebo pro odstranění rozpouštědla bylo možné roztok zahřát.

Obecně lze říci, že cefuroximaxetil má dostatečnou tepelnou stabilitu, aby odolal sušení rozprašováním a v souladu s tím je sušení rozprašováním vhodný postup pro získání výtěžku. Soustava pro sušení rozprašováním může být řízena tak, aby výtěžek byl v zásadě prost krystalické látky a kontaminujících částic. Uzavřený okruh soustavy pro sušení rozprašováním, ve kterém sušicí médium mělo možnost recirkulace, se prokázal jako zvlášť bezpečný a úsporný při získávání výtěžku v tomto vynálezu.

V případě použití metody sušení rozprašováním se prokázala jako vhodná následující rozpouštědla: ketony, např. aceton; alkoholy, např. metanol nebo etanol, a pokud to bylo žádoucí, pak v podobě metylovaného lihu (např. metylakohol); acetonitril; tetrahydrofuran; estery, např. metyl nebo etyl acetát; chlorovaná rozpouštědla, např. dichlormetan nebo chloroform a jejich směsi a v případě potřeby také směsi s jinými rozpouštědly, např. s vodou, pokud vytvářely homogenní fázi.

-3CZ 280528 B6

Jako sušicí plyn bylo možné použít vzduch, pokud se nejednalo o hořlavá rozpouštědla. V takových případech byly vhodnější inertní plyny jako dusík, argon nebo oxid uhličitý. Teplota přívodního plynu při sušení rozprašováním byla zvolena podle použitého rozpouštědla, ale vcelku byla v rozmezí 50-140 °C, nejlépe 60-125 °C. Teplota výstupního plynu rovněž závisela na rozpouštědle, ale vcelku byla v rozmezí od 45-100 °C, nejlépe 50-80 °C.

Použití rychlé odpařovací techniky, zvláště použití sušení rozprašováním vede poměrně snadno za vhodných podmínek k tvorbě výtěžku, který má shodný rozsah velikosti částic. Výtěžek při sušení rozprašováním je ve formě dutých mikroskopických kuliček, jež jsou obvykle smíchány ve farmaceutických směsích.

V případě použití postupu válcového sušení se jako vhodná rozpouštědla cefuroximaxetilu před sušením ukázaly tyto látky: ketony, např. aceton; alkoholy, např. metanol nebo etanol, a pokud to bylo žádoucí, pak v podstatě metylovaného lihu (např. metylalkohol); acetonitril; tetrahydrofuran; dioxan; estery, např. metyl a etyl acetát; chlorovaná rozpouštědla, např. dichlormetan nebo chloroform; a jejich směsi a v případě potřeby také směsi s jinými rozpouštědly, např. s vodou, když vytváří homogenní fázi .

Při použití rozprašovací a válcové techniky sušení je nezbytné, aby teplota varu rozpoutědla, které bylo použito, byla nižší než je koagulační teplota výrobku. Obecně lze říci, že teplota rozpouštědla je žádoucí pod 80 °C, pokud není snížen tlak, což by umožňovalo použití rozpouštědel o vyšší teplotě varu.

V případě postupu srážení roztoku se jeví jako vhodná tato rozpouštědla pro axetil cefuroxim: ketony, např. aceton; alkoholy, např. metanol nebo etanol, v případě potřeby metylovaný líh (např. metylalkohol); acetonitril; tetrahydrofuran; dioxan; estery, např. metyl nebo etyl acetát; chlorovaná rozpouštědla, např. dichlormetan nebo chloroform, a jejich směsi, a v případě potřeby také směsi s jinými rozpouštědly, např. s vodou, jestliže vytváří homogenní fázi. Srážení může být provedeno přidáním dostatečného množství rozpouštědla, ve kterém se axetil cefuroximu nerozpouští. Mezi takové látky patří voda, alkány a směsi alkánů, např. hexan nebo benzin o střední teplotě varu (např. 60-80 °C), étery, např. izopropyléter, nebo aromatické hydrokarbony, např. benzen a toluen. Rozpouštědlo, ve kterém se daná látka rozpouští a rozpouštědlo, ve kterém se daná látka nerozpouští, mají být kompatibilní, např. měly by být částečně mísitelné a žádoucí je, aby byly plně mísitelné. Charakteristická kombinace těchto dvou rozpouštědel je dichlormetan/izopropyléter, etylacetát/benzin a aceton/ voda. Pevná látka by měla být oddělena od rozpouštědla jak nejrychleji je to možné a usušena jak nejrychleji je to možné, aby se zabránilo tvorbě jakéhokoli krystalického materiálu. Rychlejší izolaci výtěžku napomáhá nosný plyn, např. vzduch, který může bublat roztokem.

Techniku srážení roztoku lze výhodně použít u reakční směsi po esterifikační reakci, kde vzniká amorfní cefuroximaxetil přímo. Toho lze dosáhnout přidáním rozpouštědla, jako je např. ester třeba etylacetátu k reakční směsi a následně se pak přidá roz

-4CZ 280528 B6 pouštědlo, ve kterém se daná látka nerozpouští, jako například benzin.

V případě použití lyofilizace je vhodným rozpouštědlem pro cefuroximaxetil před sušením dioxan a t-butanol. Teplota, za které probíhá dělení, závisí na teplotě tuhnutí rozpouštědla, které bylo použito. V případě dioxanu je to teplota kolem 12 °C.

Pokud je žádoucí získat ester cefuroximaxetilu ve vysoce čisté formě za pomoci shora uvedených technik, pak je nezbytné použít již výchozí materiál o vysoké čistotě, např. materiál, který je nejméně tak čistý, jako výsledný produkt. Takový výchozí materiál lze získat jakoukoli vhodnou metodou, např. krystalyzací.

Je vhodné, aby roztok, ze kterého se získává cefuroximaxetil, obsahoval směs obou izomerů, takže výsledný produkt je pak směsí R- a S-izomerů.

Obecně lze říci, že výsledný produkt, získaný např. sušením pomocí rozprašování, přesně zrcadlí poměr R/S izomerů v roztoku. Je proto možné regulovat poměr R/S izomerů ve výsledném produktu tím, že se upraví jejich poměr v roztoku.

Zbytkový roztok může být přítomen v konečném produktu v různém množství na konci odpařování a precipitace. Lze jej odstranit dalším zpracováním, např. sušením ve vakuu.

Ester cefuroximaxetilu v tomto vynálezu je připraven pro perorální (včetně bukálního) nebo rektální způsob podávání.

Přípravek pro perorální podávání je nejvhodnější, protože se využívá zvýšená absorpce esteru v gastrointestinálním traktu. Farmaceutické přípravky jsou v podobě tablet nebo kapslí. Jsou připraveny konvenčními postupy za použití farmaceuticky přijatelných pomocných látek, jako jsou pojivá, např. pregelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinyl-pyrolidon, nebo hydroxypropyl-metylcelulóza; plnidla, např. škrob, laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosfát vápníku; maziva, např. magnézium stearát, hydrogenovaný rostlinný olej, mastek, oxid křemičitý, polyetylenglykoly; rozmělňovadla, např. bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu; zvlhčovadla, např. laurylsulfát sodný. Pokud to bylo žádoucí mohly být použity také látky, zajišťující sypnost, např. oxid křemičitý. Tablety byly potaženy postupem, který je běžně používán.

Ze suspenze čistého amorfního axetil cefuroximu, která byla zpracována sušením pomocí rozprašování, nebo válcovým sušením, se získal přípravek, vhodný pro tablety, kapsle nebo granule, za přidání pomocných látek, vhodných pro jednotlivé lékové formy.

Tekuté přípravky pro perorální podávání mohou být v podobě například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být v podobě suchého produktu, který se ředí vodou nebo jiným vhodným vehikulem před podáním, ale také může být suchý produkt použit tak, že se zapije vodou nebo nějakým jiným vhodným vehikulem. Tyto tekuté přípravky mohou být připraveny konvenčním způsobem za pomoci farmaceuticky přijatelných přísad, jako je stabilizátor suspenze,

-5CZ 280528 B6 např. sorbitolový sirup, metylcelulóza, nebo hydrogenované jedlé tuky a oleje, jako je hydrogenovaný ricinový olej; emulgační činidla a zahušťovadla, např. lecitin, stearát hlinitý, nebo akáciová pryž; nevodná vehikula, jako je mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery a etylalkohol; konzervační prostředky, např. metyl nebo butyl p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová; a vhodná sladidla nebo aromatizačni prostředky.

V tomto vynálezu byl cefuroximaxetil upraven také do formy rektálních přípravků, jako jsou čípky, nebo retenčního klyzmatu, např. tak, že obsahoval čípkový základ, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Přípravek může obsahovat 0,1 až 99 % aktivních ingrediencí, běžně kolem 30-90 % u tablet a kapslí a 3-50 % pro tekuté lékové formy. Přípravky obsahují v jedné dávkové jednotce obvykle 50-500 mg aktivní ingredience. Dávky určené pro léčení lidí jsou v rozmezí 100-3000 mg na den, např. 1 000 až 1 500 mg na den pro dospělé a 250 až 1 000 mg na den pro děti, i když přesná dávka bude, kromě jiného, záviset také na četnosti podávání.

Další provedení vynálezu představuje farmaceutický výrobek, sestávající z cefuroximaxetilu, jak bylo shora uvedeno, a s příměsi jednoho nebo více farmaceutických nosičů nebo pomocných látek. Takový výrobek je přednostně upraven pro absorpci gastrointestinálním traktem, např. pro perorální formu cefuroximaxetilu, která je v podstatě prosta krystalického materiálu.

Následující příklady, které neslouží k omezení rozsahu vynálezu, dokreslují vynález. Ve všech případech byl výchozí materiál ve vysoce krystalické podobě. Slovo Hyflo, Supercel a Nujol, jež jsou použita v příkladech nebo v předchozí přípravě, jsou registrované ochranné známky.

Jako výchozí materiál byl ve všech příkladech s výjimkou příkladu 25 použit vysoce čistý cefuroximaxetil. Příklad 25 byl připraven postupem, popsaným v Britském patentovém spisu č. 1571683, ale bylo možné také získat axetil cefuroxim krystalizací vysoce čistého cefuroximaxetilu z organického rozpouštědla, například z esteru jako etylacetát, s přísadou éteru jako je propyléter, nebo aromatický hydrokarbon jako je toluen; nebo hydratační alkohol, jako je průmyslový metylovaný líh. Krystalizace probíhala obvykle při 10 až 30 °C.

Vysoce čistý natrium cefuroxim, který byl použitý jako výchozí látka pro shora uvedenou esterifikaci a který je uvedený jako výchozí materiál v příkladu 25, lze kromě jiného získat reakcí /6R, 7R/-3-hydroxymetyl-7-[/Z/-2-/fur-2-yl/-2-metoxyiminoacetamido]cef-3-em-4-karboxylové kyseliny s chlorosulfonyl izokyanátem v alkylacetátu jako rozpouštědle při teplotě od -25 °C do +10 °C, s následnou hydrolýzou in sítu při teplotě +10 °C až +30 °C a krystalizací za přidání 2-etylhexanoátu sodného v acetonu nebo v metylacetátu jako rozpouštědle.

Příprava těchto materiálů je znázorněna v následujících přípravách. Všechny teploty jsou uvedeny ve °C.

-6CZ 280528 B6

Příprava 1

Cefuroxim sodný

Chlorosulfonyl izokyanátu (226 ml) byl přidán k roztoku trietylamidu (10 ml) v metylacetátu (3,8 ml). Výsledný čirý roztok byl zchlazen na -15 ° a suspenze /6R,7R/-3-hydroxymetyl-7-[/Z/-2-/fur-2-yl/-2-metoxyiminoacetamido]cef-3-em-4-karboxylové kyseliny (763 g) v metylacetátu (2,3 1), předchlazená na -15 °, byla přidána v průběhu 10 minut. Reziduální pevná látka byla vymyta metylacetátem (700 ml). Směs byla míchána při -5° po dobu 30 minut, ačkoli čirý roztok se objevil již za 10 minut. Voda (1,2 1) o teplotě 18° byla rychle přidána ke směsi, teplota rychle stoupla na 10° a pak pomalu stoupala na 17°. Směs byla míchána po dobu 60 minut při teplotě 15°, až vznikla hustá bílá suspenze. Metylacetát byl přidán (3,6 1) za stálého přidávání roztoku hydroxidu sodného (288 g) ve vodě (5,2 1). To vedlo ke vzniku jasné dvoufázové směsi při teplotě 26° a pH 2,35. Vrstvy byly odděleny a horní, organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného (600 g) ve vodě (2 1). Dvě vodné vrstvy byly promyty postupně metylacetátem (2 1). Organické vrstvy byly spojeny, míchány s aktivním uhlím Nořit SX Plus (76 g) po dobu 30 minut a filtrovány přes vrstvu Hyflo Supercelu, dále pak byla vrstva promyta metylacetátem (1,5 1). Filtrát a výtěžek z promytí byly kombinovány a míchány při 20°, zatímco byl v průběhu 20 minut přidáván roztok 2-etylhexanoátu sodného (338 g) ve směsi metylacetátu (21) s vodou (40 ml), což vedlo ke vzniku bílé suspenze o pH 5,5. Suspenze byla míchána po dobu 10 minut a filtrována, filtrační koláč promyt metylacetátem (5x1 1), odsát do sucha a sušen při teplotě 30° ve vakuu po dobu 24 hodin a tak byl získán cefuroxim sodný (851,9 g); [a]²⁰ _n +60°, (c 0,5; 0,1 M pH 4.5 pufr);

1%

Amax (^h2°) ^{273 nin} (^Elcm ³⁸⁷)' nečistota na HPLC 2,0%.

Příprava 2

Krystalická forma cefuroximaxetilu /RS/-l-acetoetylbromid (12,5 g) byl přidán za míchání ke směsi cefuroximu sodného (20 g) v dimetylacetamidu (110 ml) při teplotě 0 °C. Směs byla míchána při +1 ° po dobu 90 minut a pak byl přidán uhličitan draselný (0,5 g). Míchání pokračovalo další dvě hodiny při teplotě 1-3 ⁰, kdy se pak reakční směs přidala k rychle míchané směsi etylacetátu (200 ml) a vodného roztoku bikarbonátu sodného s 3% koncentrací (200 ml) s cílem odstranit přebytek 1-acetoxyetylbromidu. Za 1 hodinu byla organická vrstva odstraněna (1,5% Δ² izomer na HPLC), promyta kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a 20% vodným roztokem chloridu sodného s obsahem 2% bikarbonátu sodného (30 ml). Všechny tři vodné fáze byly postupně promyty etylacetátem (100 ml). Kombinované organické extrakty byly míchány po dobu 30 minut s aktivním uhlím (Nořit SX Plus; 2 g), filtrovány přes křemelinovou vrstvu, kombinovanou s etylacetátem (2x25 ml). Kombinovaný filtrát a výtěžek, získaný promytím, byly odpařovány ve vakuu, až vzniklo 150 g látky, a pak míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, dokud nedošlo ke krystalizaci. Di-izopropyléter (250 ml)-byl přidáván po dobu 45 minut, dokud nebyla dokončena krystalizace, a míchání pokračovalo

-7CZ 280528 B6 dále po dobu 1 hodiny. Výtěžek byl jímán filtrací, promyt roztokem diizopropyléteru/etylacetátu v poměru 2:1 (150 ml) a vysušen v průběhu dvou dnů ve vakuu při teplotě 50 °, až vznikl krystalický cefuroximaxetil (19,3 g).

Rozdělovači plynová chromatografie (GLC) vykazovala obsah rozpouštědel 0,2 % hmotnosti. Nečistoty na HPLC byly 1,8 %. Poměr

S:

izomerů (HPLC) 1,09:1 [α]_D (1 % v dioxanu) +37°; Εχ_οιη (278 nm,

MeOH) 389.

Jednotlivé R a S izomery 1-acetoxyetylesteru cefuroximu byly pro jednoduchost označeny písmeny A a Ba tato písmena byla také použita pro jednotlivé izomery v Britském patentovém spisu č. 1571683. Totožnost izomerů A a B nebyla zjišťována. Poměr izomerů, uváděný v následujících příkladech, je vyjádřen jako A:B.

1%

Teplota je uváděna ve ’C. Hodnoty, uváděné pro E_lcm a [α]θ, nejsou upraveny vzhledem k obsahu rozpouštědla.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Směs R a S izomerů cefuroximaxetilu (10 g) v roztoku acetonu (100 ml) byla nalita do přístroje pro sušení rozprašováním, poskytnutým Niro, Copenhagen, Denmark. Jako sušicí plyn byl použit vzduch a rotační rozprašovač měl otáčky kolem 35 000 za minutu. Teplota vstupního a výstupního vzduchu byla 124° a 70° podle uvedeného pořadí. Byl získán výtěžek 75 % hmotnostních při tomto postupu. Pro výtěžek, získaný sušením při rozprašování, je charakteristický vzhled mikroskopických dutých kuliček. Zkouška na HPLC ukázala 97 % hmotnostních a nečistoty prokázala HPLC ve 2,0 % hmotnostních, obojí přepočteno na suchý výtažek z naměřeného obsahu vody 0,8 % hmotnostních (Karl Fischer). Poměr izomerů byl 1,04:1 (HPLC). Infračervené spektrum (Nujol), 9max ^3480_-3210 (NH, NH2 komplex), 1782 (β-laktam), 1760 (acetát), 1720 (ester v poloze 4), 1720 a 1594 (karvamát) a 1676 a 1534 cm^-3 (7-amido); [a]D (dioxan) +38°; E^_m (MeOH) 398. Rentgenová prášková analýza v kapiláře o průměru 0,3 mm za použití postupu podle Debye Scherrer v komůrce o průměru 114,6 mm při 3 hodinové expozici CuKa radiaci ukázala světlý kotouč (plain halo), průkaz nepřítomnosti krystalů a potvrzení amorfního charakteru produktu).

Příklad 2

Směs R a S izomerů cefuroximaxetilu (20,25 g) byla rozpuštěna v acetonu (200 ml) za pokojové teploty. Roztok byl vyčištěn fritou a čerpán do rozprašovací trysky pro dvě tekutiny za použití dusíku 1 kg/cm² jako rozprašovací tekutiny. Skleněná sušicí komůrka Mini Spray HO zařízení pro sušení rozprašováním obsahovala směs v poměru 50:50 vzduchu a dusíku jako sušicího plynu. Teplota vstupního a výstupního plynu byla 75 ° a 55 °. Výtěžek byl 14,1 g (70,5 %) amorfního materiálu, který obsahoval 1,1 % hmotnostní acetonu (GLC). Nečistoty (pomocí HPLC), 1,7 % hmotnostní

-8CZ 280528 B6 včetně 0,2 % hmotnostní cef-2-em látky. Poměr izomerů byl 1,03:1. ^max (Nujol) bylo stejné, jako je znázorněno na obrázku 1.

[a]_D (dioxan) 135 E^J_m (MeOH) 386.

Příklad 3

15% roztok cefuroximaxetilu v acetonu (přibližně v poměru 1:1 R a S izomerů) byl umístěn do uzavřené cyklické rozprašovací sušárny, ve které byl dusík recyklujícím plynem a rozprašovač s rotujícím kotoučem se otáčel při 24 000 otáčkách za minutu. Vstupní teplota plynu byla 105 ’ a výstupní teplota 70 °. Recykluj ící plyn byl pak zchlazen s cílem odstranit co nejvíce odpařeného acetonu. Výtěžek amorfního produktu byl 90 % s obsahem acetonu 1,0 % hmotnostní (GLC), vody 0,7 % hmotnostních (Karl Fischer), hladina HPLC nečistoty 1,3 % hmotnostních. Infračervené spektrum (Nujol) (KBr vrstva) a NMR spektrum (DMSO-d₆) jsou na 1% ^Όobrázku 1 a 2. [α]θ (dioxan) +38 °; E_lcm (MeOH) 398.

V následující tabulce jsou znázorněny příklady 4 až 17 přípravy amorfního cefuroximaxetilu. Postup je v těchto příkladech stejný, jako byl v příkladu 2. Infračervené spektrum (Nujol) pro každý produkt je stejné, jako bylo uvedeno na obrázku 1.

Příklad č.	Rozpouštědlo	Vstupní teplota “C	Výstupní teplota C
4.	Aceton/voda	62	55
5.	Průmyslový metylovaný líh	80	70
6.	Acetonitril	72	63
7.	Tetrahydrofuran	75	65
8 .	Metylacetát	63	55
9.	Chloroform	64	58
10 .	Aceton/voda	70	50
11.	Etylacetát/voda	72	64
12.	Metylacetát/voda	64	57
13 .	Metanol/voda	67-70	55-59
14.	Metanol/aceton	63	54
15.	Etanol/aceton	83	65
16.	Aceton/metylacetát	63	54
17.	Aceton	85-90	75

-9CZ 280528 B6

Příklad č.	Poměr izomerů	Nečistoty % hmotnostní	[a]_D(dioxan)	„1% ^Elcm (MeOH)
4.	1,05:1	1,8	+35 °	390
5.	1,05:1	1,9	+36 °	386
6.	1,00:1	1,6	+ 35 °	389
7.	1,04:1	2,0	+ 34 °	384
8.	0,94:1	1,3	+ 35 °	387
9.	1,02:1	1,5
10.	1,05:1	1,2
11.	1,02:1	1,4
12.	0,98:1	1,2
13.	1,04:1	1,9
14.	1,03:1	1,4
15.	1,02:1	1,6
16.	1,02:1	1,6
17.	čistý B	0,9	+9 °	387

Příklad 18

Roztok čištěného krystalického 1-acetoxyetylesteru cefuroximu (izomer A) (77 g) v acetonu (1,8 1) byl při 45 ⁰ sušen rozprašováním, jak bylo popsáno u příkladu 2, pomocí rozprašovací trysky pro dvě tekutiny s rozprašovacím tlakem dusíku 0,5 kg/cm². Vstupní teplota plynu byla 85-90 ° a výstupní teplota přibližně 75 °. Produkt (39 g) měl obsah acetonu 0,15 % hmotnostních a nečistota na HPLC činila 2,8 % hmotnostních. Infračervené spektrum (Nujol) potvrdilo amorfní povahu produktu. Rentgenová prášková analýza vykazovala několik slabých čar, které označovaly přítomnost nějakých krystalů. [<x]_D (dioxan) +64° E^_m (MeOH) 386.

Příklad 19

Směr R a S izomerů cefurocimaxetilu (10 g) byla rozpuštěna v horkém acetonu (70 ml) a odpařována ve vakuu do pěny, která se nechala popraskat a sušila se přes noc ve vakuu při 40 ’, až vzniklo 9,8 g axetil cefuroximu, který vykazoval v infračerveném spektru (Nujol) (srovnatelné spektrum se spektrem na obr. 1) a rovněž mikroskopickým pozorováním amorfní strukturu. Obsah acetonu (GLC) byl 2,9 %. Nečistoty pomocí HPLC byly 3,4 % hmotnostní a poměr izomerů byl 1,14:1.

Čistý amorfní cefuroximaxetil bylo možné také získat pomocí shora uvedených postupů za použití průmyslového metylovaného lihu, metanolu a etylacetátu jako rozpouštědel.

Příklad 20

Směs R a S izomerů cefuroximaxetilu v poměru 1:1 (5 g) byla rozpuštěna ve vroucím etylacetátu (200 ml) a koncentrována při atmosferickém tlaku na 70 ml. Roztok byl udržován horký a přidáván po kapkách v průběhu 27 minut k rychle míchanému petroléteru

-10CZ 280528 B6 (teplota varu 60-80°; 560 ml) a udržován pod 3 °. Potom byla suspenze míchána dalších 10 minut, filtrována, vytěsněná část promyta petroléterem (teplota varu 60-80°) a přes noc sušena ve vakuu při 50°, až vzniklo 4,5 g amorfního axetil cefuroximu. Obsah rozpouštědel (GLC) 0,25 % hmotnostních; [a]_D (1 % v dioxanu) +39 °;

1% ^u ^Elcm (^Me0H) 388. Mikroskopická kontrola potvrdila amorfní povahu produktu.

Příklad 21

Směs R a S izomerů cefuroximaxetilu v poměru 1:1 (6 g) byla rozpuštěna ve vroucím dichlormetanu (240 ml), zchlazena a filtrována. Fultrát byl destilován na objem 55 ml při atmosférickém tlaku a přidána po kapkách v průběhu 42 minut k rychle se míchajícímu di-izopropyléteru (195 ml) a podchlazen pod 3 ·. Dále byla suspenze míchána po dobu dalších 15 minut, filtrována, promyta di-izopropyléterem (100 ml) a sušena přes noc ve vakuu při 50 °, čímž vzniklo 5,5 g amorfního cefuroximaxetilu. Mikroskopická analýza ukázala <1 % krystalického materiálu. [a]_D (1 % dioxan) +36 °, 387 (MeOH). Obsah rozpouštědel (GLC) 1 %.

Příklad 22

Studená voda byla přiváděna rychlostí 750 ml min^-1 do plastické nádoby, která měla horizontální otvor hned pod její horní hranou. Voda byla míchána pomocí lopatkovitého míchadla (600 otáček za minutu) a probublávána proudem dusíku o objemu 12 1 min^-1. Roztok směsi R a S izomerů cefuroximaxetilu (200 g) byl vytvořen smísením (45°) acetonu (600 ml) a vody (66 ml) a byl pak za pomoci peristaltické pumpy přidáván konstantní rychlostí v průběhu 13 minut do víru vody. Vysrážený amorfní cefuroximaxetil byl odváděl horizontálním otvorem jako pěna a sbírán. Amorfní axetil cefuroximu byl jímán ihned a sušen na konstantní hmotnost ve vakuu za teploty 55°, dokud se nezískalo 170 g. Obsah rozpouštědel (GLC) <0,01 % hmotnostního. Nečistoty na HPLC bvly 1,8 %. Poměr izomerů byl 1,14:1. [a]_D (1 % dioxan) +40 °; (MeOH)

395. Rentgenová krystalografie ukázala, že produkt je v zásadě amorfní s malým obsahem krystalického materiálu.

Příklad 23

Směs R a S izomerů cefuroximaxetilu v poměru 1:1 (100 g) byla rozpuštěna mícháním v acetonu (11) a zahřáta na 40 °. Válce sušičky byly zahřátý na 75 °, pára (0,2 mPa tlak) byla zavedena do obalu a vzniklo tak 737 mm vakuum. Při rychlosti válce 1,75 otáček za minutu byl připravený roztok cefuroximaxetilu nasát (při rychlosti asi 200 ml/min). Produkt byl oddělen od válců a shromažďováním s 94 % hmotnostní výtěžností. Nečistoty na HPLC byly 1,1 % hmotnostního. Obsah roztoků (GLC) byl 1,6 % hmotnostních. Rentgenová krystalografie a infračervené spektrum (Nujol) potvrdily, že materiál je amorfní. Infračervené spektrum (Nujol) bylo stejné, jako je zobrazeno na obrázku 1.

-11CZ 280528 B6

Příklad 24

Směs R a S izomerů cefuroximaxetilu v poměru 1:1 (10 g) byla rozpuštěna v dioxanu (100 ml) a lyofilizována, čímž vzniklo 10,7 g produktu, jež obsahoval 5,5 % hmotnostních dioxanu. Tento produkt byl proset přes (40 mesh) síto o průměru ok 0,425 mm a sušen v peci při vakuu při 50 ° po dobu 20 hodin. Infračervené spektrum (Nujol) bylo stejné, jako je znázorněno na obrázku 1. Infračervené spektrum a mikroskopické pozorování potvrdilo amorfní povahu produktu. [a]_D (1 % v dioxanu) +37 ° ; E^¹,^ (MeOH) 388.

Příklad 25

Kaše cefuroximu sodného (20 g, příprava 1) v dimetylacetamidu (100 ml) byla zchlazena na 14 ° a byl přidán (RS) 1-acetoetyl bromid (10 ml). Směs byla míchána 45 minut při 14 °, než byl přidán bezvodý uhličitan draselný (0,5 g). Po míchání dalších 45 minut byl přidán etylacetát (200 ml) a 3% roztok uhličitanu sodného (200 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, než bylo možné oddělit dvě fáze. Vodná fáze byla vymyta etylacetátem (100 ml) a dvě organické fáze byly pak postupně promyty M chlorovodíkovou kyselinou (100 ml) a 20% roztokem chloridu sodného (30 ml). Kombinovaná organická vrstva byla míchána s aktivním uhlím (2 g) po dobu 30 minut, než došlo k filtraci. Filtrát byl pak koncentrován ve vakuu na 176 ml. Pak byla ke koncentrátu přidána voda (1,9 ml) a tento roztok byl přidán do míchajícího se benzinu (1,76 1) v průběhu 15 minut. Vysrážený produkt byl odfiltrován a promyt směsí benzinu s následným promytím benzinem 40 ° se získalo etylacetát 1,6 %, nostních, poměr spektrum (Nujol)

17,9 g axetil benzin, 1,5 %; nečistoty izomerů 1,06:1; (Me>

bylo charakteristické (105 ml) a etylacetátu (12 ml) (118 ml). Sušením ve vakuu při cefuroximu: rozpouštědlo (GLC), na HPLC 4,1 % hmot(MeOH) 364. Infračervené pro amorfní materiál.

Příklad 26

Do míchací nádoby byl postupně přidáván aceton (2000 ml), voda (324 ml) a průmyslový metylovaný líh (36 ml) spolu se směsí R a S izomerů cefuroximaxetilu v poměru 1:1 (600 g). Obsah nádoby byl zahřát na 42 ° a míchán, dokud se pevná látka nerozpustila. Bezprostředně před použitím byl roztok zchlazen na 20 ⁰.

Do precipitační nádoby byla přidána voda (2000 ml) a vše mícháno při 800 otáčkách za minutu. Dusík byl přiváděn do roztoku v místě středu víru, který byl způsoben rychloběžným míchadlem (10 1 min^-1).

Voda (850 ml/min) a cefuroximaxetil v roztoku (115 ml/min) byly přidány současně do vířivé oblasti precipitátoru. Přeteklá tekutina z precipitátoru byla vedena na 125 mikronové síto, kde byl produkt zadržen v podobě provzdušněné kaše, čirá tekutina z něho byla odstraněna.

Vysrážený produkt, který se zachytil na sítu, byl převeden na filtr, který obsahoval filtrační papír a sloužil k dalšímu od-12CZ 280528 B6 vodnění. Odvodněný produkt byl dále sušen ve vakuu při 45 ·, dokud nebyl obsah vlhkosti snížen na méně než 1 % a vzniklo tak 410 g cefuroximaxetilu.

Infračervené spektrum (Nujol) charakter produktu.

potvrdilo v zásadě amorfní

Farmaceutické příklady

1. Tablety

Výrobek	mg/tabletu
Cefuroximaxetil podle vynálezu	300,00 (ekvivalent k 250 mg cefuroximu)
Škrob 1500 (Colorcon, INc) (Pregelatinizovaný škrob) Glykolát sodný škrobu Laurylsulfát sodný Polyetylenglykol 6000 (mikromletý) Oxid křemičitý	161,5 20,0 10,0 7,5 1,0
Celková hmotnost	500,0

Postup přípravy

Polyetylenglykol, laurylsulfát sodný, glykolát sodný škrobu a oxid křemičitý byly protlačeny přes (60 mesh) síto o průměru ok 0,246 mm a smíseny s malým množstvím aktivní složky. Vše bylo smíseno se škrobem a dalšími přísadami a hrudky byly připraveny pro lisování. Hrudky byly rozmělněny protlačením přes (20 mesh) síto o průměru ok 0,833 mm a výsledná granula lisována v normální lisovací formě pro tablety o hmotnosti 500 mg.

Následně byly tablety potaženy tenkou vrstvou celulózových derivátů se změkčovadly, barvicími látkami, v případě potřeby s konzervačními činidly za použití buď vodných nebo organických rozpouštědel.

Jiná možnost, jak získat hrudky, pomocí válcového lisu nebo směs lisovat je možnost zahustit směs přímo do tablet.

2. Kapsle

Výrobek mg/kapsli

Cefuroximaxetil podle vynálezu

Mikrokrystalická celulóza Hydrogenovaný rostlinný olej Laurylsulfát sodný

Oxid křemičitý

Postup přípravy

Aktivní přísada byla zahuštěna protlačena přes (20 mesh), (30 mesh)

300,00 (ekvivalent k 250 mg cefuroximu) 24,75

4,0

9,0

1,25 válcovým lisem a následně a (60 mesh) síto o průměru

-13CZ 280528 B6 ok 0,833, 0,600 a 0,246 mm. Zbylé přísady byly protlačeny přes (60 mesh) síto o průměru ok 0,246 mm spolu s malým množstvím aktivní složky a pak smíseny se zbylou částí aktivní přísady.

Směs pak byla plněna do pevných želatinových kapslí o velikosti 0 s konečnou hmotností náplně 339 mg.

3. Prášek pro perorální podávání (v sáčku)

Výrobek (na sáček)

Cefuroximaxetil podle vynálezu 300 mg Laurylsulfát sodný 25 mg Hydroxymetyl-propyl-celulóza 90 mg Rozprášené suché aroma pomerančové 150 mg Práškový cukr 2 200 mg

Postup přípravy

Laurylsulfát sodný, hydroxypropyl-metyl-celulóza a aroma byly roztírány spolu s aktivní složkou. Tato směs byla obohacena práškovým cukrem, který tam byl dodán ve dvou stupních. Přesná hmotnost byla pak plněna do vhodných obalů, např. do sáčků nebo vrstvené fólie a zatavena teplem. Před použitím byl prášek doplněn 15 ml vody a to krátce před podáním.

4. Olejová suspenze

Výrobek (per 5 ml dávka)

Cefuroximaxetil podle vynálezu	300 mg
Lecitin	35 mg
Butylhydroxybenzoát	2 mg
Monostearát hlinitý	25 mg
Distearát hlinitý	25 mg
Hydrogenovaný ricinový olej	17,5 mg
Tekuté aroma	25 mg
Moučkový cukr	1 500 mg
Chlorid sodný	2,5 mg
Frakcionovaný kokosový olej	do 5 ml

Postup přípravy

Část kokosového oleje byla zahřáta a přidán lecitin, butylhydroxybenzoát a stearáty hlinité, hydrogenovaný ricinový olej, moučkový cukr a chlorid sodný a vše bylo smíseno.

Po zchlazení směsi byl přidán cefuroximaxetil a aroma. Nakonec byl přidán zbytek kokosového oleje, přípravek byl zamíchán a vyčištěn.

Claims

1. Amorfní forma cefuroximaxetilu, obsahující nostních nečistoty.

méně než 5 % hmot-

2. Amorfní forma cefuroximaxetilu než 3 % hmotnostní nečistoty.

3. Amorfní forma cefuroximaxetilu pouze nekrystalický materiál.

4. Amorfní forma cefuroximaxetilu R- a S-izomery.

podle nároku 1, obsahující méně podle nároků 1 a 2, obsahující podle nároků 1 až 3, tvořeného

5.

Amorfní forma cefuroximaxetilu podle nároku 4 s molárním poměrem R a S-izomerů od 3:2 do 2:3.

6. Amorfní forma cefuroximaxetilu podle nároku 4 s molárním poměrem R a S-izomerů od 0,9 do 1:1.

7. Amorfní forma cefuroximaxetilu podle nároků 1 až 6 ve tvaru dutých mikrosfér.

8. Farmaceutický prostředek s antibakteriálním účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje amorfní formu cefuroximaxetilu podle nároků 1 až 7 ve směsi s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,1 do 99 % hmotnostních cefuroximaxetilu podle nároků 1 až 7.