JPH0699447B2 - 結晶性セフアロスポリンハロゲン化水素酸塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新しい結晶塩酸塩型のセファロスポリン抗生物
質と、不純物を実質的に含まない結晶性セファロスポリ
ン塩酸塩の製法、薬学組成物、及びその使用法に関す
る。

従来の技術 セファロスポリン抗生物質７−［２−（２−アミノ−1,
3−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（フル−２−イルカルボニル）チ
オメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸（別名では
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［２−（フラニルカ
ルボニルチオメチル）−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−１−カルボン
酸）（２）、そのカルボン酸基のアルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、及びアミン塩、並びに加水分解の容易
なそのエステル型は、ラビュー（Labeeuw）らの合衆国
特許第4,464,367号に記述され、特許請求されている。
このセファロスポリン遊離酸（２）化合物は、フランス
で現在、セフチオフールの一般名で知られている。

発明が解決しようとする問題点 このセファロスポリン抗生物質の遊離酸、陽イオン金属
とアミン塩類、及びエステル型は化学的にやや不安定で
あり、精製の困難な無定形の化合物として得られ、これ
らを含有する薬学処方剤をつくる際の仕上げ操作があま
り望ましいものではない。すなわち、特許を受けたこれ
らの塩類は、製薬工場で塩固体の単離及び取扱い問題を
起こすが、これらの問題は当業者にとっては回避したい
ところである。しかし、任意特定の活性薬剤セファロス
ポリン化合物の有用な結晶塩型のつくりかたは予測でき
ていない。

問題点を解決する手段 本発明の一つの目的は、有利な溶解度その他の物理性状
をもつため精製しやすく、薬学処方剤組成物の適量形式
をつくる際の加工操作にとってより好都合であるよう
な、上の新規セファロスポリン化合物の有用な結晶塩型
を提供するにある。

本発明のもう一つの目的は、セファロスポリンの無定形
固体型を得て加工する時には不可能であるような精製程
度でセファロスポリンハロゲン化水素酸塩を得るため、
上のセファロスポリン化合物をその結晶ハロゲン化水素
酸塩型として精製単離する方法を提供するにある。

本発明のもう一つの目的は、本発明の新しい結晶セフチ
フールハロゲン化水素酸塩を含有する薬学組成物を提供
するにある。

本発明は、７−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（フル−２−イルカルボニル）チオメチル］−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.1］オクト−
２−エン−１−カルボン酸（２）すなわちセフチオフー
ルの結晶ハロゲン化水素酸塩（１）とその薬学組成物を
提供している。

本発明の塩形成・精製法は次の段階からなる。

（ａ）アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
又はメチルエチルケトン、好ましくはアセトンのような
水と混ざる有機溶媒と、水、それにＮ−トリチルアミノ
セファロスポリン（３）と少なくとも化学量論的当量の
ハロゲン化水素を含有する溶液でＮ−トリチルアミノセ
ファロスポリンを処理する。

（ｂ）脱トリチル化を起すのに十分な温度と時間に段階
（ａ）からの混合物を加熱する。

（ｃ）段階（ｂ）からの混合物の水相中の水と混ざる有
機溶媒の濃度を下げ、結晶セファロスポリンハロゲン化
水素酸塩（１）を形成させる。例えば、水と混ざらない
非極性の有機液体、例えばトルエン又はヘプタンを混合
物に添加して、水と混ざる有機溶媒、例えばアセトンを
抽出し、トリチルアルコール副生物を取り上げるか、又
は混合物の蒸溜によって水と混ざる有機溶媒、例えばア
セトンの一部を分離するか、又は他の物理的、化学的手
段により、また任意に水とハロゲン化水素を加えて結晶
塩形成を促す。

（ｄ）段階（ｃ）からの液体混合物から結晶セファロス
ポリンハロゲン化水素酸塩（１）を回収する。

（ｅ）段階（ｄ）からの結晶性セファロスポリンハロゲ
ン化水素酸塩（１）を水及び水と混ざる有機溶媒で洗
う。

（ｆ）段階（ｅ）からの洗った結晶セファロスポリンハ
ロゲン化水素酸塩を乾燥する。

このセファロスポリンハロゲン化水素酸塩（１）はセフ
ァロスポリンアミノ酸（２）から、又は（４）のような
他のアルカリ金属、アルカリ土類金属、又はアミン塩か
ら、水／有機液体混合物溶液、例えば水／アセトン混合
物中のセファロスポリン化合物溶液をハロゲン化水素で
処理することによってつくられる。次に有機液体、例え
ばアセトンの一部を除去するか、又は水相を混合物から
除去することにより、結晶セファロスポリンハロゲン化
水素酸塩（１）を沈澱させる。いずれの操作でも結晶セ
ファロスポリンハロゲン化水素酸塩（１）は沈澱し、結
晶沈澱物は既知手段によってその液体混合物から回収で
きる。

本発明は結晶型のセファロスポリン抗生物質を式Ｉ（Ｘ
はクロライド又はブロマイド）のハロゲン化水素酸塩と
して提供している（添付の構造表を参照のこと）。経済
的理由から塩酸塩が好ましいが、臭化水素酸塩も同様に
製造使用できる。上に示すように、セファロスポリン抗
生物質は上の二つの異なる命名法によって命名できる。
より公式のケミカル・アブストラクト方式を好む人がい
よう。この場合化合物は「ビシクロ」環系の誘導体とし
て命名できる。また、より簡単な「セファム」環系の命
名法を好む人もいる。

Ｘがクロライドの場合の構造（１）のこの結晶ハロゲン
化水素酸塩は、水／アセトンから結晶化されると、次の
Ｘ−線粉末回折パターンをもつ。

ｄ−面間隔，Å 強度（相対％） 18.4 44.2 12.4 73.1 8.26 50.0 7.82 100.0 7.69 17.9 6.19 48.1 5.86 32.1 5.21 23.1 5.12 40.4 4.74 30.1 4.37 21.8 4.23 13.5 3.98 26.9 3.91 35.9 3.81 17.9 3.30 14.1 3.01 12.8 2.88 14.1 （10％以下の相対強度をもつピークは記載していな
い。） 塩は0.5ないし2.0当量の塩化水素を含有できるが、ほと
んどは約１当量のHClが多い。

結晶塩酸塩を極性有機溶媒又は水又はこのような溶媒の
混合物からなる溶媒中で結晶化できる。典型的な結晶化
では、25℃で３％v/v水／アセトン20ml中で遊離酸
（２）1gをスラリー状にする。遊離酸を溶解し、塩酸塩
を結晶化させるために、少なくとも２当量の塩化水素を
加える。結晶をろ過によって分離し、残留母液を除くた
めに洗う。次に結晶を高温で真空下に乾燥する。塩酸塩
の収率は、遊離酸（２）の純度と溶媒により、概して60
％ないし95％である。

この塩は、水その他の溶媒0.5％ないし７％（普通には
１％−３％）を含有できる。他の不純物は通常、１％以
下に低減される。再結晶は、（ａ）遊離酸（２）を生成
単離してから塩酸塩（１）を再形成させるか、又は
（ｂ）塩酸塩（１）を水性有機溶媒（通常１当量以上の
HClを含有）中に溶解し、つぎに有機溶媒を蒸溜、抽出
又は他の分離法によって除去することによって行われ
る。

遊離酸（２）、又は（４）のような他の薬学的に受け入
れられる塩類は、精製された塩酸塩からつくることがで
きる。

他の結晶化溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、メチルエチルケトン及び水を包含する。臭化水素酸
塩は同様な手順によってつくることができる。

塩酸塩はトリチル保護されたセファロスポリンから直接
につくることもできる。例えば、粗製トリチルセファロ
スポリンを37％v/v水／アセトン中でスラリー状にす
る。塩化水素３当量を加え、溶液を脱トリチル化が完了
するまで還流する。トルエン又は、水と混ざる同等な非
極性有機液体溶媒を、かきまぜながら加える。混合物を
分離し、水相を除去し、冷却して塩酸塩を結晶化させ
る。下の実施例４を参照のこと。

水性緩衝液中でナトリウム塩（式４）は、pHが低下して
も、より安定である。2.9以下のpH値の塩酸中で、ナト
リウム塩（４）は塩酸塩（１）に転化され、これは分
離、洗浄、乾燥されると、よりすぐれた貯蔵安定性を示
す。

新しい塩酸塩（１）は、ナトリウム塩（４）と遊離酸
（２）より水溶解度が低く、経口及び非経口懸濁液、座
薬及び錠剤などの適量形式のような調節放出用の薬学適
量処方剤をつくるのに、いっそう適合している。

新しい塩酸塩（１）は注射用水と薬学用植物油中に受け
入れられる薬学分散液をつくる。この性質のため、塩酸
塩（１）は患者への投与の直前に、塩酸塩（Ｉ）粉末へ
水性又は油性ビヒクルの添加により、即席の（液体と薬
剤粉末を投与直前に混合する方式の）液体懸濁液に処方
できる。ハツカネズミで、塩酸塩（１）とナトリウム塩
（４）の水性及び油性分散液による経口・皮下研究は、
塩酸塩（１）がナトリウム塩（４）と生物学的に同等で
あることを示している。しかし我々は、結晶塩酸塩
（１）をより純粋な形でつくることができ、ナトリウム
塩（４）より容易かつ低価格で製造できることを見い出
した。更に、塩酸塩（１）は水に対してより限定的な溶
解度をもつため、ナトリウム塩（４）では容易に適合し
えない種々の調節放出用の薬学適量処方剤を（１）によ
ってつくることができる。

セフチオフール塩酸塩のより低い溶解度のためその溶解
速度も低い。その結果、吸収が遅くなるため、種々の調
節放出用の処方剤が処方できる。

調節放出用の非経口懸濁液（下の実施例12と14を参照）
は、他の処方剤では毎日投与されるのと異なり、２−５
日に１回投与するだけでよい。

本発明と、その製法及び使用法を以下の詳細な実施例に
よって例示するが、これらは限定的なものと考えられて
はならない。これらの実施例で、「ポビドン」は薬学で
使用されるポリビニルピロリドンの知られた形のもので
ある。「クォトレジン」はミリスチルγ−ピロリニウム
クロライドの商標名である。とうもろこし油グリセロー
ルモノステアレートゲル及び綿実油グリセロールモノス
テアレートゲル材料は合衆国特許第4,034,099号に記述
されている。「サポシレ」はC₁₀−C₁₈脂肪酸の一連の飽
和グリセリド類混合物の商標名であり、これらは薬学で
座薬その他の薬学処方剤用の助剤として知られており、
ガテ・フォセ・エスタブリスマンSA（Gatte fosse Esta
blissment SA）（フランス国パリ、エドワール・ベイラ
ン街39）の製品広報に記述されている。「サポシレAM」
は35℃ないし36.5℃の融点をもつと言われる。PEG-400
とPEG-8000はポリエチレングリコールに基づく周知の薬
学助剤型である。カルナウバろうは、『国民医薬品集』
（National Formulary）で定義されている薬学用のもの
である。

本発明の改良された塩酸塩形成・精製法は、セファロス
ポリン化合物自体を製造するために提案される大規模プ
ロセスに適合し、これと共に使用できる。

好ましい出発材料であるＮ−トリチルセファロスポリン
誘導体類（３）は、セファロスポリン製造技術の当業者
に周知のアシル化法により、対応する７−アミノ前駆物
質３−セファム−４−カルボン酸核化合物をＮ−トリチ
ル−２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イル−２−メ
トキシイミノ酢酸でアシル化することによってつくられ
る。例としてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びN,
N−ジシクロヘキシルカルボジイミドによる（３）の製
造について合衆国特許第4,464,367号に記述された手順
を使用できる。その代わりに、ジャーナル・オブ・アン
チバイオティックス（J.of Antibiotics）36巻 180頁
（1983年）に記述のように、対応する酸クロライドを製
造使用できる。

本発明方法に従って、段階（ａ）でＮ−トリチル−セフ
ァロスポリン（３）（構造式表を参照）を、操作可能な
スラリーが得られる量の極性溶媒（例えばアセトン）と
水（水100部当り極性溶媒約200ないし100部（v/v）の範
囲の割合）の溶液混合物で処理する。次に十分なハロゲ
ン化水素（例えば塩化水素）を加える。ハロゲン化水素
は、トリチルアミノ化合物（３）と少なくとも化学量論
的に同じ量で添加できる。効率上の利用から、トリチル
保護されたセファロスポリン（３）の当量当り約３当量
のハロゲン化水素を加えるのが好ましい。ハロゲン化水
素は気体として液面下に、又はハロゲン化水素酸水溶液
として添加できる。

段階（ｂ）では、セファロスポリン（３）の脱トリチル
化を行なって、セファロスポリン塩酸塩（１）を形成さ
せるのに十分な温度（一般には45℃より高温）と時間
に、段階（ａ）からの酸性化された混合物を加熱する。
この混合物では約56℃で還流が起り、約１時間還流させ
ると、セファロスポリンを破壊せずに脱トリチル化を十
分に行なえることを我々は見い出した。

本方法の段階（ｃ）では、脱トリチル化セファロスポリ
ンハロゲン化水素混合物を水と混ざらない非極性有機液
体で洗う。この液体は混合物中のトリチルアルコール副
生物とアセトンの一部を取り去る。この目的に有用な液
体の例は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような液体
芳香族炭化水素類；塩素化されたベンゼン、トルエン、
キシレンのような塩素化された芳香族炭化水素類；塩化
メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
のような塩素化アルカン類、並びに酢酸エチル、酢酸プ
ロピルのようなC₂ないしC₃アルキルアセテート及びプロ
ピオネートエステル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン、ノナン、デカンのような液体のC₆ないしC₁₀アルカ
ン類；及びシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘ
プタンのような液体のC₅ないしC₇シクロアルカン類、並
びにこのような液体の市販の混合物を含めた混合物類を
包含する。トルエン及び／又はヘプタンが好ましい。任
意に、過剰の水と酸をこの時点で添加できる。ハロゲン
化水素の添加は、これが混合物中に既に存在するハロゲ
ン化水素の量によって変わるため任意である。この時点
で添加されるハロゲン化水素はより短い結晶化時間をも
たらす。

段階（ｄ）では、結晶セファロスポリンハロゲン化水素
酸塩（１）をろ過又は遠心分離手順のような既知手段に
よって液相から分離する。段階（ｅ）では、分離された
結晶セファロスポリンハロゲン化水素酸塩（１）を水及
び水と混ざる有機溶媒、例えばアセトン又はその混合物
で１回又は数回洗い、次に（段階ｆで）乾燥する。例え
ば、結晶塩をトレーに広げ、塩を真空炉内で40-60℃
で、付着している任意の揮発性液体をそこから除くのに
十分な時間のあいだ乾燥する。

本発明の式１化合物類は、有用哺乳類動物又は人間を処
置して、その有用動物又は人間の中の細菌感染を処置す
るための薬学適量形式の活性抗生物質薬剤化合物として
有用である。現在、この化合物は牛、馬、山羊、犬及び
猫のような有用動物を処置して、パスツレラ・ヘモリチ
カ（Pasturella hemolitica）、ねずみチフス菌（Salmo
nella typhimurium）、大腸菌（E.coli）、黄色ブドウ
球菌（Staphylococcus aureus）等のような微生物で起
る細菌感染の影響と戦うための獣医学用抗生物質薬剤と
して特に有用であろう。これらの細菌の幾つかは一般に
動物の「輸送熱」に関連する細菌である。

本明細書及び特許請求の範囲で用いられる用語「適量単
位形式」は哺乳類患者に単位適量として適した物理的に
分離している単位のことであり、各単位は活性成分とし
て所定量の本発明化合物を含有するほか、この成分を全
身投与に適合させるのに必要な薬学手段を伴っている。
本発明の新規な適量単位形式の仕様は、本明細書で詳細
に明らかにされているとおり、必須活性成分の物理的性
質と、人間及び動物での有益な効果のためにこのような
必須活性成分をコンパウンドする技術に固有の限界を考
慮して達成されるべき特定の効果とに支配され、直接に
依存している。本発明による適当な適量単位形式の例
は、錠剤、カプセル剤、適当な液体ビヒクル中の経口投
与液体調製剤、筋肉内及び静脈内投与に適した液体ビヒ
クル中の無菌調製剤、座薬、及び適当な液体ビヒクル中
の無菌注射可能な調製剤の即席調製（投与直前の混合）
用の無菌乾燥調製剤である。固体の経口薬学適量単位形
式に適した固体増量剤又は担体は脂質、炭水化物、蛋白
質、及び鉱物質固体、例えば殿粉、庶糖、乳糖、カオリ
ン、燐酸二カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、とう
もろこしシロップ、とうもろこし殿粉、滑石等からなる
群から選ばれる。硬軟両方のカプセル剤には、適当な増
量剤及び助剤、例えば食用油、滑石、炭酸カルシウム
等、及びステアリン酸カルシウムと組合せたこの抗生物
質活性成分の組成物を充填する。経口投与用液体調製剤
は、組成物の粘度を高めるために、有利には懸濁剤、例
えばメチルセルロース、アルギネート類、トラガカン
ト、ペクチン、ケルギン、カラギーナン、アラビアゴ
ム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を
含有する水又は水性ビヒクル中でつくられる。注射でき
る形式の場合は、注射用処方剤は無菌でなければなら
ず、容易な注射性が存在する程度まで流体でなければな
らない。このような調製剤は製造貯蔵の条件下に安定で
なければならず、通常、主溶媒又は懸濁液のほか、静菌
又は静カビ剤の性質の防腐剤、例えばパラベン類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、安息香酸、フェノ
ール、チメロサール等を含有して、組成物を微生物から
保護している。多くの場合、浸透圧活性剤、例えば等張
濃度の糖類や塩化ナトリウムを包含するのが好ましい。
担体とビヒクルは植物油、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルホルムアミド、乳酸エチル、炭酸エチル、ミリスチ
ン酸イソプロピル、エタノール、ポリオール類、例えば
グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレ
ングリコール等を包含する。無菌注射製剤をあとから即
席で調製するための任意の固体調製剤は、水蒸気に当て
るか、コバルト60照射、又は滅菌用気体、例えばエチレ
ンオキシドに当てることによって滅菌される。上記の担
体、増量剤、表面活性剤、助剤、防腐剤、等張剤等は調
製剤を全身投与に適合させる薬学手段を構成する。

これらの薬学組成物で、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース（ナトリウムCMC）のような粘度増強剤を含め
るのが望ましい。ナトリウムCMCの代わりに他の適当な
粘度増強剤を使用できる。

本発明化合物の薬学適量単位形式は、上の一般的記述に
従って、適量単位形式当り必須活性成分約1mgないし約5
00mgを提供するようにつくられる。この適量単位形式は
上記のように半固体又は固体の局所用、経口用又は直腸
用調製剤、液体経口調製剤、液体調製剤と注射用液体調
製剤の即席再構成用の固体乾燥調製剤とを含めた注射用
調製剤の形が可能である。薬学適量単位形式で提供され
る必須活性成分の量は、上記の有効無毒の範囲内で抗生
物質効果を得るのに十分な量である。別の言い方をする
と、全身投与に使用する時の必須活性成分量は、受容者
の体重kg当り約0.2mgないし約10mgの範囲内で受容者に
提供される。

ほとんどの適用に好ましい適量は、体重kg当り0.2mgな
いし5.0mgである。局所用半固体軟膏処方剤では、薬学
用クリーム基剤のような担体中の活性成分濃度は１％−
20％、好ましくは５％−10％でありうる。

薬学処方剤中におけるこれらの化合物類の有用な薬学適
量単位形式は、式１の塩の有効無毒な量からなり、抗生
物質効果を得るために全身投与に適合したものが好まし
い。

更に、本発明は、哺乳類、例えば人間と有用温血動物、
例えば犬、猫、馬、その他の商業的価値のある動物にお
いて、抗生物質効果のために有効無毒な量を提供する上
記の薬学適量単位形式を哺乳類へ全身投与することによ
り、抗生物質効果を得る方法に関する。

本発明を以下の詳細な実施例によって更に説明する。

実施例１ アセトン7mlと水0.35ml中におけるその遊離酸としての
セフチオフール0.7gのスラリーをつくる。このスラリー
に37.7％塩酸溶液0.24mlを加える。生ずる酸性化された
スラリーは１分以内に溶液となり、次にセフチオフール
塩酸塩の結晶化が２分又は３分以内に始まる。スラリー
を薄めるため、アセトンの追加7mlを加える。スラリー
混合物を20℃で10分かきまぜ、次にろ過し、ろ過された
塩酸塩結晶をアセトンで洗う。次に、セフチオフール塩
酸塩結晶を真空炉内で16時間乾燥する。セフチオフール
塩酸塩結晶は、化学収率84％で、収量は0.63gである。

実施例２ アセトン11.8mlと水6.9ml中のセフチオフール遊離酸0.7
gのスラリーをつくる。このスラリーに37.7％塩酸溶液
0.27mlを加え混合物を55℃に暖める。セフチオフール遊
離酸は溶液中に溶ける。この暖めた溶液にトルエン13.2
mlと水3.2mlの温度55℃の混合物をかきまぜながら加え
る。液相を分離し、上の有機相を捨てる。以前の結晶セ
フチオフール塩酸塩を種として下の水相に加えてから、
水相を15℃に冷却し、２時間放置する。放置後、混合物
をろ過し、結晶セフチオフール塩酸塩を母液から分離す
る。ろ過された塩結晶を20％アセトン／水v/v混合物4ml
で洗う。次に塩結晶を水10mlで洗う。洗ったセフチオフ
ール塩酸塩結晶を真空炉内で40℃、16時間乾燥する。セ
フチオフール塩酸塩結晶は化学収率67％で収量0.50gで
ある。

実施例３ Ｎ−トリチル−セフチオフールの脱トリチル
化と、アセトンのトルエン抽出を使用するセフチオフー
ル塩酸塩の結晶化 三つ首丸底の250-mlフラスコにＮ−トリチル化セフチオ
フール遊離酸（３）14.8g、アセトン91ml,濃塩酸2.4ml
及び水91mlを仕込む。生ずるこの混合物を還流まで加熱
する。次に更に10mlのアセトンを加えて沈澱物、おそら
くはトリチルアルコールを溶解する。

混合物がまだ熱い（55℃）うちに、トルエン60mlを加え
てトリチルアルコールを除き、水相のアセトン濃度を低
下させる。生ずる混合物を分離ろうとに移し、液相を分
離する。有機液相を水25mlとアセトン10mlの混合物で洗
う。有機相は全量120mlである。分離された水相をトル
エン30mlで洗い、次にトルエンと水相を分離すると、ト
ルエン全量と界面で45mlを生ずる。水相（約140-150m
l）を磁気かきまぜ棒で３時間かきまぜ、次に−５℃に
冷却し、生成するセフチオフール塩酸塩結晶を分離す
る。このろ過された結晶塩生成物を水10mlとアセトン5m
lからなる混合物15mlで洗う。洗ったセフチオフール塩
酸塩結晶生成物4.63gを50℃で乾燥する。

第二の収穫物は、母液をろ過すると得られる。生ずるセ
フチオフール塩酸塩生成物1.46gを水洗する。全収率は8
8.1％である。

実施例４ アセトン96ml、水55ml及び37.7％HCl2.93mlの水溶液中
における混合物をトリチルセファロスポリン（３）約1
0.0gに加え、脱トリチル化を行なわせるため１時間還流
（約58℃）させる。

上の溶液にヘプタン18mlとアセトン4.5mlの混合物を加
える。一緒にした液体を分離ろうとに移し、分離する。
下層（水）を別の分離ろうとに移し、第二の分離ろうと
の水相にヘプタン18mlとアセトン4.5mlを加える。一緒
にした液体を接触させ、前と同じく分離する。下相
（水）を67℃の温度に常圧蒸溜してアセトン濃度を約15
％に下げる。15℃に冷却する前に37.7％HCl溶液2.93ml
を加える。セファロスポリンHCl塩（１）は50℃と60℃
の間で結晶化を始める。

結晶をろ過し、付着しているろ液を除くために10％アセ
トン／水20mlで洗う。洗ってろ過した生ずる固体を水洗
し、真空炉で65℃で乾燥すると生成物6.87gを生ずる。

実施例５ 経口懸濁液 5ccの投与量当り結晶セフチオフール塩酸塩5-300mgを含
有する経口用水性懸濁液1,000ccは、次の種類と量の成
分からつくられる。

セフチオフール塩酸塩（結晶） 5-300g 安息香酸又はソルビン酸 1g 庶糖 650g ナトリウムカルボキシメチルセルロース 低粘性 1-20g 風味料（例えば合衆国薬局方のサクランボ、 オレンジ） 十分量 塩化ナトリウム（0.5-10mg/ml） 0.5-10g 塩酸、試薬等級 約3.0へのpH調整に十分な量 脱イオン水 全量を1,000ccとする量 ナトリウムカルボキシメチルセルロース、安息香酸、庶
糖、適当な風味料、及び塩化ナトリウムを溶液650mlに
するのに十分な量の水に分散させる。このシロップにセ
フチオフール塩酸塩を均質に分布するまで混ぜ込む。生
ずる懸濁液をコロイドミルにより均質な稠度にする。容
量を900mlにするのに十分な水を加える。必要な場合、p
Hを塩酸で約pH3に調整する。更に水を加えて1000mlとす
る。

実施例６ 無菌の非経口懸濁液 無菌ビヒクル−第Ｉ部 PEG 5-120g ベンジルアルコール 9.1g 又は安息香酸 1.0g ポビドン 1-10g 塩化ナトリウム微結晶、試薬等級 9g 塩酸、試薬等級 pH約3.0へ調整する量 50％水酸化ナトリウム溶液 pH調整量 注射用水 1000mlとする量 第II部 セフチオフール塩酸塩、結晶 1.0-100g 第Ｉ部のビヒクル 1000に調整する量 つくりかた 第Ｉ部：成分全部を水に溶解し、pHを約2.6ないし3.2、
好ましくは約3.0に調整する。ビヒクルをろ過によって
滅菌し、第II部に使用する。

第II部：無菌の結晶セフチオフール塩酸塩を、全量900m
lとするのに十分な第Ｉ部からのヒビクルに無菌的に加
える。懸濁液をかきまぜ、均質な稠度まで懸濁液をコロ
イドミルにかける。十分な水を加えて1000mlにする。

実施例７ 無菌の非経口懸濁液 無菌ビヒクル−第Ｉ部 ポリソルベート80,N.F. 0.1-10g ナトリウムカルボキシメチルセルロース 、低粘性 2-20g ベンジルアルコール 9.1g 安息香酸 0.2-2.0g ポピドン 1-10g 塩化ナトリウム微結晶試薬 （必要に応じて） 9g 塩酸、試薬等級 pH約3.0に調整する量 50％水酸化ナトリウム溶液 pH調整量 注射用水 全量1000ccに調整する量 第II部 セフチオフール塩酸塩、結晶 1.0-100g 第Ｉ部のビヒクル 1000ccに調整する量 つくりかた 第Ｉ部：成分全部を水に溶解し、ビヒクルをろ過によっ
て滅菌する。

第II部：無菌の結晶セフチオフールを、900mlとするの
に十分なヒビクルに無菌的に加える。懸濁液をかきま
ぜ、均質な稠度までコロイドミルに通す。十分なビヒク
ルを加えて1000mlとする。

実施例８ 無菌の非経口懸濁液 無菌ビヒクル−第Ｉ部 PEG 3350 NF 5-120g ベンジルアルコール 9.1g 安息香酸 0.2-2.0g ポリソルベート80 NF 食品等級 1-5g 塩化ナトリウム微結晶試薬 0.5-10g 塩酸、試薬等級 約3.0にpH調整する量 50％水酸化ナトリウム溶液 pH調整量 注射用水 1000ccへ調整する量 第II部 セフチオフール塩酸塩、結晶 1-100g 第Ｉ部のビヒクル 1000ccに調整する量 つくりかた 第Ｉ部：成分全部を水に溶解し、pHを約3.0に調整し、
ビヒクルをろ過によって滅菌する。

第II部：無菌の結晶セフチオフール塩酸塩を、900mlと
するのに十分な第Ｉ部からのヒビクルに無菌的に加え
る。懸濁液をかきまぜ、均質な稠度までコロイドミルに
かける。十分なビヒクルを加えて1000mlとする。

実施例９ 無菌の即席調製用非経口（水性）懸濁液 無菌ビヒクル−第Ｉ部 ベンジルアルコール 9.1g 又は安息香酸 0.2-2.0g ナトリウムカルボキシメチルセルロース USP 1.0-20.0g （低粘度又は任意その他の粘度誘導剤） 塩化ナトリウム微結晶、試薬等級 0.5-10g 塩酸、試薬等級 pH約3.0へ調整する量 注射用水 第II部 無菌結晶セフチオフール塩酸塩 0.01-1.5g （10-100mlガラスバイアル） つくりかた 第Ｉ部：成分全部を水に溶解し、pHを約2.6ないし3.2、
好ましくは約3.0に調整する。ビヒクルをろ過によって
滅菌し、適当なガラスバイアルに包装する。

第II部：無菌の結晶セフチオフール塩酸塩を無菌のバイ
アルに無菌的に包装するか、又は結晶セフチオフール塩
酸塩を初めに包装し、最後の容器をコバルト60の照射に
よって滅菌する。

実施例10 無菌の即席調製用非経口懸濁液 無菌ビヒクル−第Ｉ部 メチルパラベン 1.0-2.7g プロピルパラベン 0.1-0.5g ポビドン 1-10g 塩化ナトリウム微結晶、試薬等級 0.5-10g 20％塩酸溶液 pH約3.0へ調整する量 50％水酸化ナトリウム溶液 pH調整量 注射用水 1000ccに調整する量 第II部 バイアル当りの量 10-100mlガラスバイアル中の 無菌結晶セフチオフール塩酸塩 0.01-1.5g つくりかた 第Ｉ部：メチルパラベンとプロピルパラベンを沸騰する
水に溶解する。次に成分全部を水に溶解し、pHを約2.6
ないし3.2、好ましくは約3.0に調整する。ビヒクルをろ
過によって滅菌し、適当なガラスバイアルに包装する。

第II部：無菌の結晶セフチオフール塩酸塩を無菌のバイ
アルに無菌的に包装するか、又は結晶セフチオフール塩
酸塩を先ず包装し、最終容器をコバルト60照射で滅菌す
る。

実施例11 即席調製用の非経口懸濁液（水性） 無菌ビヒクル−第Ｉ部 ポリエチレングリコール3350NF 5-120g ポリビニルピロリドン 1-10g クォートレジン（Quatresin（商標））ミリスチルγ‐ ピコリニウムクロライド 0.1-2.0g 塩化ナトリウム微結晶、試薬等級 0.5-10g 20％塩酸溶液 pH約3.0に調整する量 50％水酸化ナトリウム溶液 pH3.0に調調整する量 注射用水 1000ccに調整する量 第II部 バイアル当りの量 10-100mlガラスバイアル中の無菌の結晶 セフチオフール塩酸塩 （微粉砕又は超微粉砕のもの） 0.01-1.5g つくりかた 第Ｉ部：成分全部を水に溶解し、pHを約2.6ないし3.2、
好ましくは約3.0に調整する。ビヒクルをろ過によって
滅菌し、適当なガラスバイアルに包装する。

第II部：無菌の結晶セフチオフール塩酸塩を無菌のバイ
アルに無菌的に包装するか、又は結晶セフチオフール塩
酸塩をまず包装し、最終容器をコバルト60照射によって
滅菌する。

実施例12 無菌の非水性・非経口懸濁液 結晶セフチオフール塩酸塩（微粉砕又は 超微粉砕のもの） 1-100g 無水クロロブタノール、防腐剤 5.25g 又はベンジルアルコール 9.25g とうもろこし油グリセリルモノステアレートゲル又は 綿実油グリセリルモノステアレートゲル調整十分量
つくりかた： 十分な油状ゲルに防腐剤を溶解して800ccとする。結晶
セフチオフール塩酸塩を加え、懸濁液を均質な稠度まで
コロイドミルにかける。十分なゲルを加えて1000mlとす
る。ガラスバイアルに包装後、コバルト60照射によっ
て、又はその他任意適当な方法によって懸濁液を滅菌す
る。

実施例13 無菌の非水性・非経口懸濁液 結晶セフチオフール塩酸塩（微粉砕又は 超微粉砕のもの） 1-100g 無水クロロブタノール 5.25g 又はベンジルアルコール 9.25g とうもろこし油USP、調整量 1000cc 又は綿実油、調整量 1000cc つくりかた： 防腐剤を十分な油に溶解して800ccとする。結晶セフチ
オフール塩酸塩を加え、塊を砕くため均質な稠度まで懸
濁液をコロイドミルにかける。十分量の油を加えて1000
mlとする。かきまぜて、ガラスバイアルに包装する。懸
濁液をコバルト照射で滅菌するか、又は以下の無菌手順
に従って無菌の結晶セフチオフール塩酸塩を無菌のビヒ
クルに加えて製造する。

実施例14 無菌の即席調製用非経口懸濁液（非水性ゲ
ル）−調節放出用処方剤 無菌ビヒクル−第Ｉ部 1000cc当り ベンジルアルコール防腐剤 9.0-9.25g 又はクロロブタノール 5.0-5.25g とうもろこし油グリセリルモノステアレートゲル1000cc
又は綿実油グリセリルモノステアレートゲル1000cc
第II部 100バイアル当り 結晶セフチフール塩酸塩（微粉砕又は 超微粉砕のもの） 1-100g つくりかた： 第Ｉ部：防腐剤を十分なゲルに溶解し、ゲルを無菌的に
バイアルに充填しバイアルを密封する。これらのバイア
ルは、同伴包装品として第II部のバイアルと一緒に包装
されよう。

第II部：結晶セフチオフール塩酸塩又は滅菌された結晶
セフチオフール塩酸塩0.01-0.1gを無菌のガラスバイア
ル中に包装し、バイアルを密封する。結晶セフチオフー
ル塩酸塩が無菌でない場合は、包装されたバイアルをコ
バルト60照射によって滅菌する。

投与前に、第Ｉ部の増量剤の適当量を第II部の無菌粉末
に加え、均質になるまで振蕩する。

実施例15 無菌の即席調製用非経口懸濁液（非水性） 無菌ビヒクル−第Ｉ部 1000cc当り ベンジルアルコール防腐剤 9.0-9.25g 又はクロロブタノール 5.0-5.25g とうもろこし油USP、十分量 1000cc 又は綿実油USP、十分量 1000cc 第II部 100バイアル当り 結晶セフチオフール塩酸塩（微粉砕又は 超微粉砕のもの） 50-100g 第Ｉ部：防腐剤を油に溶解し、溶液をろ過によって滅菌
する。無菌の溶液をバイアルに詰め、バイアルを密封す
る。これらのバイアルは、同伴包装品として第II部のバ
イアルと一緒に包装されよう。

第II部：結晶セフチオフール塩酸塩又は滅菌した結晶セ
フチオフール塩酸塩0.5-1.0gを無菌のガラスバイアルに
包装し、バイアルを密封する。結晶セフチオフール塩酸
塩が無菌でない場合は、包装したバイアルをコバルト60
の照射によって滅菌する。

投与する前に、第Ｉ部の増量剤の適当量を第II部の無菌
粉末に加え、均質に混合するまで振蕩する。

実施例16 座薬 結晶セフチオフール塩酸塩62.5mgを含有する。2gの座薬
に対する処方を述べる。しかし、任意量のセフチオフー
ル塩酸塩及び下に示すものと同じ比率で適当量の助剤を
使用して、任意の大きさの座標をつくることができる。

ロットサイズ12 結晶セフチオフール塩酸塩（微粉砕又は 超微粉砕のもの） 0.750g PEG-400 14.4ml PEG-8000 9.6g つくりかた： PEG-400 14.4mlを計り、加熱に適した容器に入れる。PE
G-400溶液にPEG-8000（融点140゜F）9.6gを加え、熱湯浴
上で約２分、又は透明溶液になるまで溶融する。

結晶セフチオフール塩酸塩を加え、分散されるまでかき
まぜる。混合物を金型に注いで固まらせる。金型を冷却
する。室温で15-30分で固まったら座薬を取り出す。無
菌の座薬を無菌原料により無菌条件に従って製造する
か、又はコバルト60照射で滅菌する。

実施例17 座薬 座薬はココアバター、C₈−C₁₀飽和脂肪酸グリセリド類
の商標名サポシレ^TMAM、サポシレAS₂、及びサポシレA
T、サポシレBT又はサポシレCTのようあ助剤からも製造
できる。

結晶セフチオフール塩酸塩62.5mgを含有する2gの座薬の
処方を述べる。しかし、所望量の結晶セフチオフール塩
酸塩の適当量の助剤を使用して、任意の大きさの座薬を
つくることができる。

ロットサイズ12 結晶セフチオフール塩酸塩（微粉砕又は超微粉砕 のもの）滅菌物 0.750g サポシレAM、AS、AT、BT又はCT 23.25g つくりかた： サポシレ^TM増量剤を加熱に適した容器に計り取る。熱湯
浴上で約２分又は透明溶液となるまで溶融する（温度45
℃）（水浴の代わりにマイクロ波炉も使用できる。）ろ
過によって滅菌する。無菌の結晶セフチオフール塩酸塩
を加え、分散されるまでかきまぜる。混合物を冷たい金
型に注ぐ。２−４分後、注型材料の過剰部分を削り取
る。冷却の温度と時間は処方の種類によって支配され
る。循環する冷却空気を金型のすべての面に接触させる
ようにする。金型からの離型はおだやかにしなければな
らない。無菌座薬を無菌原料により、製造中に無菌的条
件に従って製造するか、又はコバルト60照射で滅菌す
る。

実施例18 カプセル １個当り結晶Ｕ−64,279A活性分50mgを含有する経口用
ツーピース型の堅いゼラチンカプセル剤1,000個は次の
種類と量の材料からつくられる。

1000個当り 結晶セフチオフール塩酸塩 （50g） 又は＊カルナウバろう で被覆 又は＊ホワイトワックスで被覆滑石 75g 及び／又はステアリン酸マグネシウム 25g （ ）＝セフチオフール塩酸塩の活性分 ＊被覆された結晶セフチオフール塩酸塩は調節放出性を
もつ。材料を完全に混合し、通常の方法でカプセル封入
する。結晶セフチオフール塩酸塩の量を変えることによ
って、異なる強さのカプセルを製造できる。

実施例19 錠剤 １錠当り結晶セフチオフール塩酸塩50mgに等しい量を含
有する経口用の圧縮錠剤1000錠は、次の成分を使用して
製造できる。

結晶セフチオフール塩酸塩 50g 乳糖 375g とうもろこし殿粉 65g ステアリン酸マグネシウム 10g 成分を完全に混合しスラグ化する。スラグをふるいにか
けて砕く。生ずる混合物を錠剤に圧縮する。セフチオフ
ール塩酸塩と助剤の量を適当に変えると異なる強さの錠
剤を製造できる。

セフチオフール塩酸塩の毒性試験 スプラグドウレイラット中での試験 動物数の半分の死をもたらすのに必要なセフチオフール
塩酸塩の腹腔内投与量（LD₅₀）は881（774〜1003）mg/k
gであると決定された。軟らかい大便が250mg/kg以上で
認められ、500mg/kg以上の投与水準でわずかな不活発と
衰弱が明らかであった。

ブタでの試験 ブタ新生児 ブタの赤ん坊では５日間までの処置におけるセフチオフ
ール塩酸塩の予測臨床投与量は10mg/kg/日以下である。
安全性試験では30,90,又は150mg/kg/日の投与水準で５
日間薬物を５日年令のブタ赤ん坊に経口投与し、一方、
５日間の耐性試験で同じ年令のブタに300,900,又は1500
mg/kg/日の投与水準を経口投与した。安全性試験で150m
g/kg/日までの投与を受けた動物は毒性のどんな徴候も
欠いていた。耐性試験で300mg/kg/日の投与水準は影響
がなかった。900及び500mg/kg/日の投与水準は肝臓及び
腎臓についての臓器重量の増加を生じたが、増加臓器重
量がこれらの若いブタ中で化合物の代謝と関連すること
を示す毒性は発見されなかった。

飼育場のブタ 飼育場のブタでのセフチオフール塩酸塩の予測される臨
床投与量は５日間まで３〜5mg/kg/日である。筋肉内投
与耐性試験を０及び55mg/kg/日の投与水準で５日間、及
び単一投与で137.5mg/kgの投与水準で飼育場ブタで実施
した。肝臓と腎臓の重量増加で薬物処理と関連していた
が、毒性の発見はなかった。試験の途中で５日間の55mg
/kg/日又は単一投与の135mg/kgのいずれかでの処理は体
重獲得の減少を生じなかった。

まとめ ラットの結果はセフチオフール塩酸塩はLD₅₀が800mg/kg
を越える低い水準の毒性と、500mg/kgまでの投与水準に
おける穏やかな可逆的な毒性の徴候とを有している。

他の種では致死量試験は実施しないが、ブタでの試験は
明白な毒性を生じるのに要求される投与水準は効果に必
要な投与水準よりもかなり高い。５日間の300mg/kg/日
の投与水準はブタの赤ん坊では影響がなく、一方臨床投
与量は10mg/kg/日未満である。飼育場のブタでは55mg/k
g/日で５日間の投与水準は赤ん坊の体重増加の穏やかな
減少を生じた。しかし、最大臨床投与量は5mg/kg/日で
あろう。

構造式表

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中Ｘはクロライド又はブロマイド〕のセファロスポ
   リンハロゲン化水素酸塩化合物。
2. 【請求項２】Ｘがクロライドである、特許請求の範囲第
   １項による化合物。
3. 【請求項３】結晶性化合物である特許請求の範囲第１又
   は２項の化合物。
4. 【請求項４】アセトン／水混合物から結晶化した時に次
   のＸ線粉末回析パターンをもつ、特許請求の範囲第２項
   による化合物。 ｄ−面間隔,A 強度（相対％） 18.4 44.2 12.4 73.1 8.26 50.0 7.82 100.0 7.69 17.9 6.19 48.1 5.86 32.1 5.21 23.1 5.12 40.4 4.74 30.1 4.37 21.8 4.23 13.5 3.98 26.9 3.91 35.9 3.81 17.9 3.30 14.1 3.01 12.8 2.88 14.1
5. 【請求項５】式 〔式中Ｘはクロライド又はブロマイド〕の結晶性セファ
   ロスポリンハロゲン化水素酸塩をつくる以下の段階、即
   ち、 （ａ）式 のＮ−トリメチルアミノセファロスポリン化合物を、極
   性有機溶媒、水、及び混合物中のＮ−トリチル化合物
   （３）の少なくとも化学量論的当量のハロゲン化水素
   （ここでハロゲン化物はクロライド又はブロマイド）の
   溶液で処理し、 （ｂ）段階（ａ）からの混合物を、脱トリエチル化の実
   行に十分な温度と時間加熱し、 （ｃ）段階（ｂ）からの混合物の水相中の極性有機溶媒
   濃度を下げて、結晶性セファロスポリンハロゲン化水素
   酸塩（１）を形成させ、 （ｄ）段階（ｃ）からのスラリー混合物から結晶セファ
   ロスポリンハロゲン化水素酸塩を分離し、 （ｅ）段階（ｄ）からの分離された結晶性セファロスポ
   リンハロゲン化水素酸塩を水と極性有機溶媒で洗い、段
   階（ｅ）からの洗った結晶性セファロスポリンハロゲン
   化水素酸塩を乾燥することからなる方法。
6. 【請求項６】薬学的に受け入れられる担体と組み合わせ
   た式 〔式中Ｘはクロライド又はブロマイドである〕の結晶性
   セファロスポリンハロゲン化水素酸塩化合物からなる、
   温血哺乳類にとって望ましくない細菌感染の影響を軽減
   するための薬学的に有効な適量単位形式に役立つ薬学組
   成物。
7. 【請求項７】化合物がセフチオフール塩酸塩である、特
   許請求の範囲第６項による組成物。