SU1266471A3

SU1266471A3 - Способ получени аморфной формы цефуроксимаксетила

Info

Publication number: SU1266471A3
Application number: SU833624504A
Authority: SU
Inventors: Альфред Крипс Гарольд; Чарльз Клейтон Джон; Годфри Эллиотт Леонард; Маккензи Вильсон Эдвард
Original assignee: Глэксо Груп Лимитед (Фирма)
Priority date: 1982-07-30
Filing date: 1983-07-29
Publication date: 1986-10-23
Also published as: ZA835579B; DK164507B; EP0107276B1; CY1434A; DE3374010D1; DK68392D0; CZ403191A3; SE8304208D0; FR2531087A1; DE3327449A1; PL243228A1; EP0107276A2; YU44680B; KR840005454A; FI832757A0; IE831804L; GB2127401A; JPH0730084B2; SG26088G; CH657134A5

Abstract

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ФОРМЫ ЦЕФУРОКСИМ-АКСЕТИЛА, содержащего не более 5 мас.% примесей в виде R- или S-изомера или смеси R- и S-изЬмеров, отличающийс тем, что соответствующий изомер цефуроксим-аксетила в кристаллической форме раствор ют в органическом растворителе или в гомогенной смеси органических растворителей , или в гомогенной смеси органического растворител с водой и полученный раствор с концентрацией цефуроксим-аксетила 1-30 мас.% сушат или удал ют из него растворитель путем вытеснени с вьщелением целеО ) вого продукта. Алина $ааны

Description

2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с тем,- что используют органический растворитель, выбранный из группы, включающей ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан , спирт, сложный эфир и хлоруглеводород , или их гомогенную смесь, или его гомогенную смесь с водой.

3.Способ по пп. 1 и 2, о т л ич .а ющи и с тем, что получают аморфную форму цефуроксим-аксетила

в виде смеси R- и- S-изомеров при соотношении R-и S-изомеров (0,9-1,1):

4.Способ по пп. 1-3, отличающийс тем, что осуществл ют распылительную сушку. .

5.Способ по п. 4, отличающийс тем, что распылительную -сушку осуществл ют в присутствии инертного газа, такого как азот,

6.Способ по пп. 1-3, отличающийс тем, что осуществл ют сушку на валике.

7.Способ по пп. 1-3, отличающийс тем, что осуществл ют сушку вымораживанием.

8.Способ по пп. 1-3, отличающийс тем, что осуществл ют сушку осаждением растворител .

1

Изобретение относитс к получению новой структурной формы антибиотика цефалоспоринЪвого р да, а именно аморфной формы цефуроксим-аксетила - 1-ацетоксиэтилового эфира (6R, 7К)-3-карбамоилоксиметил-7 (г)-2-(фурил-2)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты обладающей активностью против грамположительных и гра мотрицательных микроорганизмов.

V

Цель изобретени - получение новой аморфной формы цефуроксим-аксетила , обладающей более высокой эф .фективностью и повьш1енной адсорбционной способностью.

С помощью синтезов 1 и 2 получают исходные продукты.

Синтез 1. Цефуроксим-натрий,, Хлорсульфонилизоцианат (226 мл) добавл ют к раствору триэтиламина (10 мл) в метилацетате ( л),, Полученньй прозрачньй раствор охлаждают до -15°С и-на прот жении 10 мин добавл ют суспензию (6R, 7К)-3-гидроксиметил-7- (2)-2-(фур-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (763 г) в метилацетате (2,3 л), предварительно охлажденном до -15°С. Остаточное твердое вещество ополаскивают метилацетатом (700 мл). Смесь перемешивают при -5°С в течение 30 мин, причем через 10 мин получают прозрачньй раствор.

К реакционной смеси быстро добавл ют воду (1,2 л) при 8с и температура быстро поднимаетс до 10 С, а за-, тем медленно до 17 С. Смесь перемешивают в течение 60 мин при 15°С

с получением густой белой суспензии. Добавл ют метилацетат (3,6 л) с последующим постепенным добавлением раствора гидроокиси натри (288 г)

в воде (5,2 л). Это дает прозрачную двухфазную смесь при 26 С, имеющую

рН 2,35. 1

Слои раздел ют и верхний органический слой промывают раствором хлористого натри (600 г) в воде (2 л). Два водных сло последовательно промывают метилацетатом (2 л). Органические слои сливают в единую массу,

перемешивают с древесным углем марки Норит SX Плюс (76 г) в течение 30 мин и фильтруют через слой продукта Найфло-Суперсел, причем слой промывают метилацетатом (1,5 л).

Фильтрат и смыв комбинируют и перемешивают при 20 С при одновременном доставлении на прот жении 20 мин раствора 2-этилгексаноата натри (338 г) в смеси метилацетата (2 л) и воды

(40 мл) с получени€м белой суспен зии , имеющей рН 5,5. Суспензию перемешивают в течение 10 мин и фильтруют , осадок на фильтре промывают метилацетатом (5-1 л), отсасьтают до сухого состо ни и сушат при 30 Г в вакууме в течение 24 ч с получени ем цефуроксим-натри (851,9 r)J + 60, (с 0.5, 0,1 М, рН4, буфер); Л„а1сс () 273 нм;() примеси 2,0% по данным жидкостной хроматографии высокого давлени (ЖХВД). Синтез 2. Кристаллический цефуро сим-аксетил. (К5)-1-Ацетоксиэтилбромид (12,5 г добавл ют к перемешиваемой смеси цефуроксим-натри (20 г) в диметилацетамиде (110 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при +1 в течение 90 мин и добавл ют карбонат кали (0,5 г). Перемешивание продолжают в течение 2 ч при 1-3 С Лри добавле нии реакционной смеси к интенсивно перемешиваемой смеси этилацетата (200 мл) и водного 3%-ной бикарбона та натри (200 мл) дл разрушени возможного избыточного 1-ацетоксиэтилбромида . Через 1 ч органический слой (1,5% Д -изомера по данным ЖХВД) отдел ют, промывают нормальной (н) хлористоводородной кислотой (100 мл) и водным 20%-ным хлористым натрием, содержащим 2% бикарбоната натри (30 мл). Все три водные фазы последовательно промывают этилацета том (100 мл). Скомбинированные орга нические экстракты перемешивают в течение 30 мин с древесным углем (марка Норит SX Плюс, 2 г), фильтруют через слой кизельгура, который промывают этилацетатом (225 мл).. Скомбинированный фильтрат и смыв упаривают в вакууме до 150 г и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч до установлени устойчивой кристаллизации. На прот жении 45 мин добавл ют диизопропиловый эфир (250 мл) дл завершени кристаллизации и перемешивание продолжают еще 1 ч. Продукт собирают фильтрованием, промывают смесью (2:1) диизопропилового эфира и этилацетата (150 мл) и сушат в течение 2 дн в вакууме при 50 С с получением кристаллического цефуроксим-аксетила (19,3). Содержание растворител (ГЖХ) 0,2 мас.%; примеси (ЖХВД) 1,8%; отношение между изомерами.(ЖХВД) 1,09:1; o6 f (l% в диоксане) + Ef (278 мм, МеОН) 389. Индивидуальные R- и S-изомеры 1-ацетоксиэтилового зфира цефурокси 714 ма обозначены как А и В (названи изомеров А и В не установлены). Значени , приведенные дл Е и , не скорректированы по содержанию растворител . Пример 1. 10%-ньй (мае ./об.) ацетоновый раствор смеси R- и S-изомеров цефуроксим-аксетила пропускают через аппарат Ниро Мобайл Майнор Спрей Драйер (микрораспылительна сушилка), производства фирмы Ниро-Копенгаген, Дани , использующий воздух в качестве сушильного газа и вращающийс распылитель на скорости около 35000 об/мин. Температуры на вводе ивыпуске газа составл ют 124 и 70 С соответственно. Достигают извлечение 75 мас.% продукта распылительной сушки. Микроскопически внешний вид продук та типичен дл продуктов распылительной сушки (полые сферы). Анализом методом ЖХВД установлено: 97 мас.% продукта и 2,0 мас.% примесей, что пересчитано на сухое вещество с учетом измеренного содержани растворител 0,15 мас.% (ГЖХ), и содержани воды 0,8 мас.% (прибор фирмы Карл Фишер). Отношение изомеров 1,04:1 (ЖХВД). ИК-спектр (нуджол): макс 34803210 (NH, NH -комплекс), 1782 (fJ-лактам), 1760 (ацетат), 1720 (4сложноэфирна группа), 1720 и 1594 (карбамат), 1676 и 1534 см (7-амидо );Мд (диоксан) + 38 (МеОН) 398. Рентгеновский анализ порошка в капилл ре диаметром 0,3 мм по методу еба -Шерера в камере диаметром 114,6 мм при экспозиции в течение 3 ч излучением СиК дает простое гало (отсутствие кристаллов, что одтверждает аморфный характер проукта ) . Пример 2. Смесь R- и S-изоеров цефуроксим-аксетила (20,25 г) аствор ют в ацетоне (200 мл) при емпературе окружающей среды. Растор осветл ют пропусканием через печенное стекло и прокачивают через аспылительную форсунку дл двух теучих сред, использу азот под давлеием 1 кг/см в качестве распьшительой среды, в стекл нную сушильную амеру распылительно-сушильного апарата типа Мини-Спрей НО, использу смесь воздуха и азота (1: 1) в качес ве высушивающего газа, Температуры газа на вводе и на выпуске соответ ственно составл ют 75 и 55°С, Получают 14,1 г (70,5%) аморфного материала , содержащего 1,1 мас.% ацетона (ГЖХ).. Примеси (по данным ЖХВД) 1,7 масЛ, включа 0,2 мас.% цёф-2ем-срединени . Отношение изомеров 1,03:1.

ИК-спектр (нуджол) аналогичен приведенному -на чертеже; cijj, (диокоан) +35° i ЕJ (МеоН) 386.

Пример 3. 15%-ный ацетоновый раствор цефуроксим-аксетила (смесь R- и З-изомеров 1:1) пропускают через распылительную сушилку замкнутого цикла, использующую азот в качестве рециркул ционного газа и вращающийс распылитель на скоросметилированный

80 72 спирт

Ацетонитрил

75

Тетрагидрофуран 63 Метилацетат

Хлороформ (безводный)

64 70 72

Ацетон/водаЭтилацетат/вода

Метилацетат/вода64

Метанол/вода67-70

Метанол/ацетон63

Этанол/ацетон83

Ацетон/метилацетат63

Ацетон85-90

ти 24000 об/мин. Температуры газа на вводе и выпуске составл ют соответственно 105 и 70 С. Рециркулируе мый газ охлаждают дл удалени основной массы испаренного ацетона. Степень извлечени аморфного продукта 90% при содержании ацетона 1,0 мас.% (ГЖХ) и воды 0,7 мас.% (прибор Карл Фишер), уровень содержани примесей 1,3 мас.% (ЖХВД).

ИК-спектр (нуджол) (пластинки КБ г) приведен на чертеже .ot (диоксан ) +38°; Е, (МеОН) 398.

Примеры 4-17. Получение

аморфного цефуроксим-аксетила Данные представлены в табл. 1. Методики этих примеров аналогичны методике примера 2. ИК-спектры (нуджол) каждого из продуктов аналогичны представленному на чертеже.

Т а б л и ц а 1

70 63

65 55

54 75

1,02:1 1,6 Чистый В 0,9 +9

387 Пример 18. Раствор очищенного кристаллического 1-ацетоксиэти лового эфира цефуроксима (изомер А) (77 г) в ацетоне (1,8 л) при 45°С подвергают распылительной сушке по методике примера 2 через распылител ную форсунку дл двух текучих сред при давлении распыл ющего азота 0,5 кг/см. Температура газа на вво де 85-90°С, а на вьшуске - около 75 С. Продукт (39 г) имеет содержание ацетона 0,15 мас,% и примесей (по данным ЖХВД) 2,8 мас.%. ИК-спектр (нуджол) подтверждает аморфный характер продукта. Рентгеновский анализ порошка дает несколь ко слабосвет щихс линий, которые свидетельствуют о присутствии немно гочисленных кристаллов. «J-n (диокЕ; (МеОН) 386. сан) +64 ; Пример 19. Смесь R- и S-из меров цефуроксим-аксетила (10 г) раствор ют в гор чем ацетоне (70 мл и упаривают в вакууме до пеноподобн го продукта. Его разрушают и сушат в течение ночи в вакууме при 40 С с получением 9,8 г цефуроксим-аксетила . По данным ИК-спектра (нуджол) (аналогичен приведенному на чертеже ) и микроскопического изучени продукт аморфньй. Содержание ацетона (гах) 2,9%, содержание примесей (по данным ЖХВД) 3,4 мас.%, а отношение изомеров 1,14:1. Использу приведенную методику, чистый аморфньш цефуроксим-аксетил получен также с использованием в качестве растворителей ИМС, метанола и этилацетата. Пример 20. Смесь R- и S-из меров цефуроксим-аксетила (5 г) вз тых 1:1, раствор ют в кип щем этилацетата (200 мл) и концентрирую при атмосферном давлении до 70 мл. Раствор сохран ют в гор чем состо НИИ и добавл ют капл ми на прот жении 27 мин к интенсивно перемешиваемому петролейному эфиру (т.кип. 6080°Ci 560 мл), температура которого поддерживаетс ниже Зс. После добавлени суспензию перемешивают еще 10 мин, фильтруют, провод т вытеснительную промывку петролейным эфиром (т.кип. 60-80 С) и сушат в течение ночи в вакууме при 50 С с получением 4,5 г аморфного цефуроксим-аксетила Содержание растворител (ГЖХ) 0,25 мас. (% в диоксане) ( МеОН) 388. Микроскогшческое изучение подтверждает аморфный характер продукта. Пример 21. Смесь R-и S-изомеров цефуроксим-аксетила (6 г) вз тых 1:1, раствор ют в кип щем дихлорметане (240 мл), оставл ют охлаждатьс и фильтруют. Фильтрат ректифицируют до объема 55 мл при атмосферном давлении и по капл м добавл ют на прот жении 42 мин к интенсивно перемешиваемому диизопропиловому эфиру (195 мл), охлажденному ниже 3 С. После добавлени суспензию перемешивают в течение ещеМ5 мин, фильтруют, промывают диизопропиловым эфиром (100 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 50 С с получением 5,5 г аморфного цефуроксим-аксетила. Микроскопическое изучение сввдетельствует о присутствии менее 1% кристаллического материала, fut (1% в диоксане) +36°-, 387 (МеОН). Содержание растворител (ГЖХ) 1/. Пример 22. Холодную воду подают с расходом 750 мл/мин в 5-литровый пластиковьй стакан, снабженный горизонтальной щелью сразу же под своим верхним краем. Воду дополнительно перемешивают с помощью лопастной мешалки (600 об/мин) при одновременном пробулькивании потока азота при расходе 12 л/мин. Раствор смеси R- и S-изомеров цефуроксимаксетила (200 г), раствор ют в теплой (45 С) смеси ацетона (600 мл) и воды (66 мл) и добавл ют с помощью перистальтического насоса при посто нном расходе на прот жении 13 мин в образующуюс воронку воду. Осажденный аморфный цефуроксим-аксетил перенос т через горизонтальную щель в виде пены и собирают. Аморфный цефуроксим-аксетиловый продукт сразу е собирают и сушат до посто нной массы в вакууме при 55 С с получением 170 г продукта. Содержание растворител (ГЖХ) меее 0,01 мас.%, примеси (по данным ХВД) 1,8%; отношение изомеров 1 ,J4: 1-, (1% в диоксане) + j;(MeOH) 395. Данные рентгеновг« 1 О / л ,лг1 ОЛС п кой кристаллографии свидетельствут о существенной аморфности продука при наличии небольшого содержаи кристаллического материала. Пример 23. Смесь R- и S-изомеров цефурокьим-аксетила (100 г), вз того 1:1, раствор ют при перемешивании в ацетоне (1 л) и подогревании до 40 С. Валики сушильного аппарата наг)ревают до 75°С, по кожуху пропускают пар (давление 2 бара) и в аппарате создают вакуум 737 мм рт.ст. В услови х скорости вращени валиков 175 об/мин приготовленный раствор цефуроксим-аксетила засасывают с рас ходом около 200 мл/мин. Продукт снимают раклей с валиков и собирают со степенью извлечени 94 мас.%. При меси (по данным ЖХВД) 1,1. Mac.%J содержание растворител (ГЖХ) 1,6мас. Данные рентгеновской кристаллографии и ИК-спектров (нуджол) показыва ют, что материал аморфен. ИК-спектр в нуджоле аналогичен приведенному на чертеже. Пример 24. Раствор смеси R- и S-изомеров цефуроксим-аксетила (10 г), вз тых 1:1, в диоксане (100 мл) подвергают сублимационной сушке с получением продукта (10,7 г) который содержит 5,5 мас;% диоксана после просеивани на сите 40 меш (диаметр отверсти 0,21 мм) и сушки в печи в вакууме при 50 С в течение 20 ч. ИК-спектр (нуджол) аналогичен приведенному на чертеже. Данные ИК-спектроскопии и микроскопичес.кого изучени подтверждают аморфный характер продукта, «с (1% в диоксане ) +37°; (МеОН) 388. Пример 25. Суспензию цефуроксим-натри (20 г) в диметилацетамиде (100 мл) охлаждают до 14 С и добавл сют (RS) 1-ацетоксиэтилбромид (10 мл). Смесь перемешивают при в течение 45 мин прежде, чем добавить безводньй карбонат кали (0,5 г). После перемешивани в тече ние еще 45 мин добавл ют этиладетат (200 мл) и 3%-ный раствор бикарбо ната натри (200 мл). Смесь Перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и двум фазам дают возможность раздел тьс . Водны слой промывают этилацетатом (100мл) Затем два органических сло последовательно промывают 1 М хлористоводородной кисло,той (100 мл) и 20%-ным раствором хлористого натри (30 мл). Скомбинированные органичес кие слои перемешивают с древесным углем (2 г) в течение 30 мин до фильтровани . Фильтрат концентрируют в вакууме до 176 мл. К концентрату добавл ют воду (,9 мл) и все выливают в перемешиваемьй бензин (т.кип. 60-80°С) (1;,76 л) на прот жении 15 мин. Осажденный продукт отфильтровывают и промывают смесью бензина (105 мл) и этилацетата (12 мл), а затем еще. раз бензином (118 мл). После сушки в вакууме при 40 С получают цефуроксим-аксетил (17,9 г). Растворители (ГЖХ): этилацетат 1,6%, бензин 1,5%} примеЬи (ЖХВД) 4,.% отношение изомеров 1,06:1 (МеОН) 364. ИК-спектр (нуджол) типичен дл аморфного материала . Пример 26. Ацетон (2000 мл), воду (324 мл) и ИМС (36 мл) добавл ют с перемешиванием в колбу с последуюшдм добавлением 600 г смеси R- и S-изомеров цефуроксим-аксетила, вз тых 1:1. Содержимое колбы нагревают до 42 С и перемешивают до растворени твердого вещества. Непосредственно перед употреблением раствор охлаждают до 20 С. Б осадительный сосуд добавл ют воду (2000 мл) и перемешивают при 800 об/мин. Азот подают в раствор в центре воронки, создаваемой мешалкой, с расходом 10 л/мин. Воду (850 мл/мин) и раствор цефуроксим-аксетила (115 мл/мин) добавл ют одновременно в зону турбулентного потока в осадителе. Перелив из осадител направл ют на сито с размером отверстий 125 мкм, где осажденньй продукт в виде аэрирован .ной суспензии удерживаетс , а проход щие через него прозрачные растворы направл ютс на выброс. Собранный на сите осажденный продукт перенос т на фильтр, на котором предусмотрена фильтровальна бумага дл дальнейшего обезвоживани . Обезвоженный продукт осушают в вакууме при 45 С до тех пор, пока содержание влаги не будет ниже 1%. Получают 410 г цефуроксим-аксетила. ИК-спектр (нуджол) подтверждает существенно аморфньш характер продукта. Готов т слегукмцие фармацевтические препараты. Таблетки Составмг на таблетку Цефуроксим300 ,00 (эквивааксетил лентно 250 мг (цефуроксима) П Крахмал . 1500 (фирма Колоркон) (прежелатинизированный . крахмал) 161,5 Крахмалогликол т натри 20,0 Лаурилсульфат натри 10,0 Полиэтиленгликоль 6000 (микронизованный} ) 7,5 Двуокись кремни 1,О Обща масса 500,0 Методика приготовлени . Полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натри , крахмалогликол т натр и двуокись кремни пропускают чер сито 60 меш (размер отверсти 0,25 мм) и смешивают с небольшим количеством активного ингредиента Затем все это смешивают с крахмал и остальными ингредиентами и табл точньй лист получают пр мым пресс ванием. Таблеточные листы дроб т, пропускают через сито 20 меш (раз отверсти 0,8 мм) и результирующи гранулы прессуют, использу нормал ные вогнутые пуансоны, с получени таблеток массой 500 мг. На таблетки затем может быть н сена пленке производных целлюлозы с добавлением пластификаторов, окрашивающих веществ и консервантов если это необходимо, с использован ем методов нанесени из водных или органических растворителей. В качестве альтернативы предварительной стадии подготовки загото вочного вырубного листа смесь може быть уплотнена с помощью валков ил смесь может быть сразу же спрессов на в таблетки.. Капсулы Состав мг на капсулу Цефуроксим300 ,00 (эквива аксетил лентно 250 мг цефуроксима)

Микрокристаллическа цел24 ,75 люлоза

Состав

(на дозу S мл)

Количество, мг 71 Гидрированное растительное масло4,0 Лаурилсульфат натри 9,0 Двуокись кремни 1,25 Методика приготовлени . Активный ингредиент уплотн ют прикать1ванием валиком, после чего пропускают через сита, последовател. но, 20, 30 и 60 меш (размер отверсти 0,8, 0,5 и 0,25 мм). Остальные ингредиенты пропускают через сито 60 меш вместе с небольшим количеством активного ингредиента, а затем смешивают с остальным активным ингредиентом . После этого смесью заполн ют капсулы из твердого желатина с наполнением массой 339 мг. Порошок дл оральной суспензии (в саше) Состав (на Количество, мг Цефуроксимаксетил Лаурилсульфат натри Гидроксипропил-метилделлюлоза Апельсиновый экстракт распылительной 150 Клещевиновый До 2220 Методика приготовлени . Лаурилсульфат натри , гидроксиропил-метилцеллюлозу и вкусовое ещество растирают .с активным инредиентом . Эту смесь затем дополительно смешивают с клещевиновым ахаром, добавл последний в две тадии. Точна навеска может быть атем наполнена в подход щую емкость, апример саше из подход щей ламиниованной фольги, и герметизирована авариванием. Перед употреблением орошок развод т добавлением приблиительно 15 мл воды незадолго до риема. Суспензи в масле

Claims

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ФОРМЫ ЦЕФУРОКСИМ-АКСЕТИЛА, содержащего не более 5 мае.2 примесей в виде R- или S-изомера или смеси R- и S-изомеров, отличающийся тем, что соответствующий изомер цефуроксим-аксетила в кристаллической форме растворяют в органическом растворителе или в гомогенной смеси органических растворителей, или в гомогенной смеси органического растворителя с водой и полученный раствор с концентрацией цефуроксим-аксетила 1-30мае.Z сушат или удаляют из него растворитель путем вытеснения с вьщелением целевого продукта.

Апина фолны

SU <„,1266471 АЗ

12664?!

2. Способ по π. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,· что используют органический растворитель, выбранный из группы, включающей ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, спирт, сложный эфир и хлоруглеводород, или их гомогенную смесь, или его гомогенную смесь с водой.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и-

ч.а ющи й с я тем, что получают аморфную форму цефуроксим-аксетила в виде смеси R- и· S-изомеров при соотношении R-и S-изомеров (0,9-1,1):1.

4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что осуществляют распылительную сушку.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что распылительную сушку осуществляют в присутствии инертного газа, такого как азот.

6. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что осуществляют сушку на валике.

7. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что осуществляют сушку вымораживанием.

8. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что осуществля· ют сушку осаждением растворителя.!