JPH01121273A

JPH01121273A - ベンズイミダゾール誘導体の多形体

Info

Publication number: JPH01121273A
Application number: JP27955987A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Mazaki; 光夫真崎; Yutaka Nomura; 豊野村; Tomio Yamakawa; 富雄山川; Hiromitsu Takeda; 武田　裕光; Mitsuko Yoshioka; 吉岡　満子
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1987-11-05
Filing date: 1987-11-05
Publication date: 1989-05-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ベンズイミダゾール誘導体の多形体に関し、
更に詳しくは、次式（Ｉ）で表わきれる２−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシ
ベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールのＢ影身形
体に関する。

本発明者らは、先に上記式（Ｉ）で表ねきれるベンズイ
ミダゾール誘導体が、抗潰瘍作用及び胃腸の細胞保護作
用を有することを見出し、特許出願している（特開昭６
１−２２１１７５．特開昭６２−１２３１１５）。

本発明者らは、更に上記式（Ｉ）で表ねされるベンズイ
ミダゾール誘導体について鋭意研究を行なフた結果、安
定な多形体であるＢ影身形体を見出し、本発明を完成し
た。

すなわち、本発明の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルに
おいて、９．５゜、１７．５゜、１９．２゜、２３．５
゜、２９．０゜、及び２９．４°にピークを有する結晶
学上、実質的に純粋な２−（２−ジメチルアミノ−５−
メトキシベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールの
Ｂ影身形体を提供するものである。更にこの多形体は、
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）において、３１８０．１
１９０．１１００．９７０及び５１０ｃｍ””に吸収ピ
ークを有する。

本明細書で用いる「結晶学上、実質的に純粋な」なる語
は、上記式（Ｉ）で表わされるベンズイミダゾール誘導
体の他のいずれかの多形体の含量が５％以下のＢ影身形
体を意味する。

ところで、本発明者らは、上記式（Ｉ）で表ねされる・
ベンズイミダゾール誘導体が少なくとも３つの異なった
形態、すなわちＡ、Ｂ及びＣ影身形体が存在することを
見出した。

図１〜３にそれぞれの赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）を
、図４〜６に粉末Ｘ線回折スペクトルを、図７〜９に示
差走査熱量曲線（ＤＳＣ−７０曲線）を示す。次に、各
スペクトルにおけるＡ、Ｂ及びＣ影身形体の特徴的な物
性値を表１に示す。

表１　　各結晶形の物性各スペクトルの測定装置及び測定条件は、以下のとおり
である。

赤外吸収スペクトル測定装置；赤外分光光度計（日立２６０−５０型）測定
装置：理学電機製　ＴＧ　−ＤＳＣ測定条件：ＴＧ　　：５ｍｇ　　Ｆｕｌｌ　５ｃａｌｅＤＳＣ：±
１６ｍｃａ　ｌ／ｓｅｃ昇温スピード　：５°に／ｍｉｎ上記の結晶形のうち、Ａ形及びＣ影身形体は容易にＢ形
へ転移することが、次の結晶形の各種溶媒系における転
移に関する試験である実験１及び２から明らかになった
。更に、Ｂ影身形体に関しては、６０℃で遮光放置下に
おける安定性試験である実験３からＡ影身形体よりも熱
安定性がより優れていることが判明した。

結晶形の転移に関する実験実験１：水−エタノール中での撹拌各条形体の水−エタノール（Ｃ１）懸濁液に２％Ｗ／Ｗ
の他の多形体を添加し、室温で撹拌する。一定時間後、
懸濁している結晶を濾取し、結晶形を赤外吸収スペクト
ルで調べる。なお、表には各多形体のアルファベットの
みを記す。

表２注）（）内は添加した多形体実験２：各種溶媒中での撹拌Ａ形の結晶を各種混合溶媒に懸濁させ、室温あるいは水
冷下で撹拌する。６０分後、懸濁している結晶を濾取し
、結晶形を赤外吸収スペクトルで調べる。

６一表３実験３：各多形体の熱安定性試験各結晶を６０℃で遮光、開放下で放置したと葉の２−（
２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾールの残存率を調べた。定量にはＨ
ＰＬＣを用い、２８４ｎｍのＵＶにより検出し、絶対検
量線法による面積計算で求めた。

表４次に、本発明のＢ影身形体の製法に関しては、例えば特
開昭６１−２２１１７５に記載の方法で得られた２−（
２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾールを、水酸化ナトリウム溶液に溶
解して不溶物を濾過後、塩化アンモニウムとエタノール
の混合溶液に少量ずつ滴下することにより得られる。ま
た、２−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジル
スルフィニル）ベンズイミダゾールを、塩化メチレンに
溶解し、これに酢酸エチルを加えて数時間攪拌すること
等により得ることができる。なお、結晶を生成きせるた
めに接種することが望ましい。

本発明のベンズイミダゾール誘導体のＢ影身形体を含む
医薬組成物は、抗潰瘍剤及び細胞保護剤のいずれの用途
でも有用であり、経口投与あるいは非経口投与により、
胃酸分泌の防止、過剰の胃酸分泌を伴う症状の治療、ま
た胃酸によらない胃腸の炎症疾患の治療あるいは予防に
有用である。

前記の医薬組成物は、本発明のＢ影身形体に通常の技術
に従って添加成分を加えて調製し、経ロアーあるいは非経口投与により投与する。経口投与剤の剤型
としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤及び顆粒剤が
あげられる。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤
、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦
形剤としては、ブドウ糖、白糖、乳糖、微結晶セルロー
スなどが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤としてはタルク
、硬化油などが、結合剤としてはヒドロキシプロピルセ
ルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用い
られる。なお、上記の各添加剤の用途の分類は便宜的な
ものであり、各添加剤の作用を限定するものではない。

投与量は、通常成人に対して本発明のＢ影身形体を経口
投与においては５００ＩＩ１ｇ以下、好ましくは一日約
１００μｇ〜３００ｍｇであるが、年齢、症状等により
増減することができる。

ａ　　− 以上述べたように本発明の式（Ｉ）で表ねされるベンズ
イミダゾール誘導体のＢ影身形体は、そのＡ形及びＣ影
身形体に比べ、各種溶媒中での結晶形の転移に関する実
験により安定形であることが判明し、Ａ形及びＣ形がＢ
形へ転移することから、より容易に結晶学的に純粋な状
態で得られるので他の形態よりも好ましい。また、熱安
定性試験においてもＡ影身形体より優れており、Ｂ影身
形体は実用上有用な結晶形である。

次に実施例と＃前例を挙げて、本発明を更に詳しく説明
する。

参考例１２−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジルチオ
）ベンズイミダゾール４０ｇを塩化メチレン１２０ｍＬ
及びメタノール１２０ＩＩ＋！／に溶解し、冷却下、酢
酸３０ｍ１Ｌ、　３５％過酸化水素水３５ｍＬ、次いで
メタバナジン酸アンモニウム２．４ｇを加え、２〜５℃
で４時間撹拌する。

飽和ＮａＨＣＯ３水で酢酸を中和し、有機層を分取、１
０χチオ硫酸ナトリウムで洗浄する。この水層にｌＮＮ
ａＯＨ１３０ｍυを加え振盪後、水層を分取する。次い
で水層に２０％ＮＨ４Ｃｌ−と塩化メチレンを加え振盪
後、有機層を分取し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。乾燥剤
を濾別し、濾液に２８％ナトリウムメチラート（メタノ
ール溶液）１７．２８ｇを加え、塩化メチレンを減圧留
去し、残渣に酢酸エチル１２０ｍ　Ｌを加えて撹拌する
。析出する結晶を濾別し、首記化合物のナトリウム塩の
粗結晶３０．８ｇを得る。この粗結晶を酢酸エチル６０
ｍ　Ｌに懸濁させ、メタノール１２ｍ１ｌ；を加えて溶
解きせる。

これを内容物が５０ｇ程度になるまで減圧留去し、酢酸
エチル９０ｍＬを加えて１時間撹拌する。析出する結晶
を濾別し、首記化合物のナトリウム塩２２．０ｇを得る
。これを塩化メチレン９０ｍ２に懸濁させ、１０％ＮＨ
４Ｃ９／を加えて振盪し、有機層を分取、Ｎａ２５Ｏ＋
で乾燥する。塩化メチレンを減圧留去し、残渣の油状物
に酢酸エチル９０ｍ　Ｌを加えて水冷下２時間静置する
。析出する結晶を濾取し、室温で減圧乾燥させ、首記化
合物の白色結晶１３．３ｇ　（３１，６％）を得る。

実施例ＩＢ　ツク　ノ　　の　　１参考例１で得られた化合物５０ｇをＩ　ＮＮａＯＨ１８
０ｍ４に溶解させ、濾過する。これをＩ　ＮＮＨ４ＣＥ
２３０ｍＬとエタノール２３０ＩＩＩＬの混合溶液に３
０分かげて滴下し、更に１時間撹拌する。析出する結晶
を濾取し、水で十分に洗浄後、減圧乾燥することにより
本発明のＢ形結晶４７．８ｇを得る。

実施例２１長炙監生立翌族参考例１で得られた化合物１０．０ｇを塩化メチレン６
０ｍ１に加温下溶解ざｉ、湯温４０〜４５℃で塩化メチ
レンの残量が約１０ｇになるまで濃縮する。これに酢酸
エチル６０ｍ　Ｌを加えて均一にし、室温で一晩攪拌す
る。

析出する結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥す
る。以上の操作によりＢ形結晶８．５ｇを得る。

参考例２Ａ形　形体の製法参考例１で得られた化合物１０．０ｇを塩化メチレン６
０ｍＬに加温下溶解させ、温浴４０〜４５℃で塩化メチ
レンの残量が２０ｇになるまで濃縮する。室温に戻した
後にエーテル６０ｍ　Ｌを加え、３時間静置する。析出
する結晶を濾取し、洗浄後すぐに減圧乾燥する。

なお、濾過及び洗浄はで営るだけ結晶を静かに取り扱う
。以上の操作からＡ形結晶７．０ｇを得る。

参考例３Ｃ影身形体の製法参考例１で得られた化合物５．０Ｏｇを塩化メチレン３
０ｍＬに加温下溶解させ、温浴温度４５℃で減圧下濃縮
する。結晶が析出してこないうちに９８χ含水酢酸工チ
ル３０ｍ１を加えて均一とし、水冷下４．５時間静置す
る。析出する結、晶を濾取し、洗浄後すぐに減圧乾燥す
る。なお、濾過及び洗浄はできるだけ結晶を静かに取り
扱う。以上の操作によりＣ形結晶３．８ｇを得る。

【図面の簡単な説明】

図１〜３は、ＡＳＢ及びＣ影身形体のそれぞれの赤外吸
収スペクトルを、図４〜６は、同じく粉末Ｘ線回折スペ
クトルを、また図７〜９は、同じく示差走査熱量−ａ　
（ＤＳＣ−７０曲線）を表わす。各スペクトルでマは、特徴的なピークを示す。

Claims

【特許請求の範囲】

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、９．５゜、１７．５
゜、１９．２゜、２３．５゜、２９．０゜、及び２９．
４゜にピークを有する結晶学上、実質的に純粋な２−（
２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾールのＢ形多形体。