DE60106421T2

DE60106421T2 - Hydrate und kristalle einer neuraminsäureverbindung

Info

Publication number: DE60106421T2
Application number: DE60106421T
Authority: DE
Inventors: Masayuki Murakami; Masashi Watanabe; Takeshi Honda; Makoto Yamaoka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2000-04-25
Filing date: 2001-04-25
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2021-04-26
Also published as: US6844363B2; CA2407468C; AU2001252579B2; HK1049335A1; TWI291462B; US20030105158A1; WO2001081331A1; CA2407468A1; EP1277750B1; EP1277750A4; TR200402776T4; HK1049335B; DE60106421D1; EP1277750A1; AU5257901A; PT1277750E; ATE279404T1; ES2228848T3

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine kristalline Form eines Hydrats einer Neuraminsäureverbindung der Formel (I), die hervorragende inhibitorische Wirkung gegen Sialidase hat; pharmazeutische Zusammensetzungen (insbesondere als Antigrippemittel), welche die kristalline Form als aktiven Bestandteil enthalten; die Verwendung der kristallinen Form in einer Präparation der pharmazeutischen Zusammensetzung; oder ein Verfahren zum Vorbeugen oder Behandeln von Krankheiten (insbesondere Grippe), welches das Verabreichen einer pharmakologisch wirksamen Menge der kristallinen Form an einen Warmblüter (insbesondere einen Menschen), der einer solchen Vorbeugung oder Behandlung bedarf, umfasst.
Hintergrund der Erfindung
Die Neuraminsäureverbindung der Formel (I) (im Folgenden als Verbindung (I) bezeichnet) ist in der offen gelegten Japanischen Patentanmeldung Nr. Hei-10-330373 offenbart. Verbindung (I) zeigt hervorragende inhibitorische Wirkung gegen Sialidase und ist erwartungsgemäß ein nützliches Mittel für die Behandlung oder Vorbeugung von Grippe. In der praktischen Verwendung der Verbindung (I) als pharmazeutisches Mittel wird jedoch Lagerungsbeständigkeit und eine einfache Handhabung der Verbindung (I) gefordert.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die Verbindung (I) eingehend untersucht und haben gefunden, dass Hydrate von Verbindung (I) eine kristalline Form mit hervorragender Stabilität bilden. Die kristallinen Formen der Hydrate der Verbindung (I) haben viel größere Lagerungsstabilität und einfachere Handhabung als die Trifluoressigsäuresalze der Verbindung (I), die in Beispiel 35 der offen gelegten Japanischen Patentanmel dung Nr. Hei-10-330373 offenbart ist. Sie haben gefunden, dass die kristalline Form der Hydrate der Verbindung (I) in praktischer Hinsicht nützliche Arzneimittel sind und haben die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Die vorliegende Erfindung ist wie folgt:

(1) Eine kristalline Form eines Hydrats einer Verbindung der Formel (I) oder eines Hydrats eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon:
(2) Eine kristalline Form nach (1), wobei die kristalline Form eine kristalline Form eines Hydrats der Verbindung der Formel (I) ist.
(3) Eine kristalline Form nach (1) oder (2), wobei die kristalline Form die eines Hydrats der Verbindung der Formel (I) ist und Hauptpeaks bei Gitterabständen von 4,0, 4,4, 4,7, 7,5 und 10,2 Ångström, bestimmt durch Röntgenstrahlbeugung durch das Pulververfahren unter Einsatz von Kupfer-Kα-Strahlen, hat.
(4) Eine Arzneimittelzusammensetzung, die eine kristalline Form nach einem der Punkte (1) bis (3) als aktiven Bestandteil enthält.
(5) Die Verwendung einer kristallinen Form nach einem der Punkte (1) bis (3) bei der Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung für die Prävention oder Behandlung von viralen Infektionen.
(6) Die Verwendung einer kristallinen Form nach Punkt (5), worin die Zusammensetzung für die Prävention oder Behandlung von Grippe ist.

Die erfindungsgemäße kristalline Form bezieht sich auf einen Feststoff, der eine regelmäßige Anordnung der Atome (oder Gruppen von Atomen) in einer dreidimensionalen Struktur hat und diese Anordnung wiederholt. Die kristalline Form unterscheidet sich von einer amorphen Form, die keine regelmäßige Anordnung der Atome in einer dreidimensionalen Struktur hat.
Im Allgemeinen können mehrere unterschiedliche kristalline Formen (polymorphe Formen) derselben Verbindung in Abhängigkeit von den eingesetzten Kristallisationsbedingungen hergestellt werden. Diese unterschiedlichen Kristallisationsformen haben unterschiedliche dreidimensionale Struktur und unterschiedliche physikochemische Eigenschaften. Die vorliegende Erfindung umfasst einzelne kristalline Formen und Gemische von zwei oder mehr der kristallinen Formen.
Die Verbindung der Formel (I) hat eine Guanidingruppe und eine Carboxygruppe im Molekül und kann ein pharmakologisch geeignetes Salz davon durch Binden an eine pharmakologisch nichttoxische Säure oder Base bilden.
Beispiele eines solchen Salzes umfassen Hydrohalogensäuresalze, wie Hydrofluorid, Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydroiodid, ein anorganisches Säuresalz, wie Nitrat, Perchlorat, Sulfat oder Phosphat, ein Alkansulfonat, wie Methansulfonat, Ethansulfonat oder Trifluormethansulfonat, Arylsulfonate, wie Benzolsulfanot oder p-Toluolsulfonat, ein organisches Säuresalz, wie ein Acetat, Trifluoracetat, Citrat, Tartrat, Oxalat oder Maleat, ein Aminosäuresalz, wie ein Glycinsalz, Lysinsalz, Argininsalz, Ornithinsalz, Glutaminsäuresalz oder Asparaginsäuresalz, in Alkalimetallsalz, wie ein Lithiumsalz, Natriumsalz oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calciumsalz oder Magnesiumsalz, ein Metallsalz, wie ein Aluminiumsalz, Eisensalz, Zinksalz, Kupfersalz, Nickelsalz oder Kobaltsalz, ein organisches Aminsalz oder ein organisches Ammoniumsalz, wie ein Ammoniumsalz, t-Octylaminsalz, Dibenzylaminsalz, Morpholinsalz, Glucosaminsalz, Ethylendiaminsalz, Guanidinsalz, Diethylaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Procainsalz, Ethanolaminsalz, Diethanolaminsalz, Piperazinsalz oder Tetramethylammoniumsalz, vorzugsweise ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithiumsalz, Natriumsalz oder Kaliumsalz, ein organisches Säuresalz, wie ein Acetat oder Trifluoracetat, oder ein anorganisches Säuresalz, wie ein Hydrochlorid oder Sulfat.
Wenn die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon stehen gelassen wird, sodass es der Atmosphäre ausgesetzt ist, oder mit Wasser oder einem Lösungsmittel gemischt wird, kann es Wasser oder ein Lösungsmittel unter Bildung eines Hydrats oder Solvats absorbieren.
Die kristallinen Formen der erfindungsgemäßen Verbindung (I) umfassen die kristallinen Formen der Hydrate der Verbindung der Formel (I) und kristalline Formen der Hydrate von pharmazeutisch geeigneten Salzen der Verbindung der Formel (I). Unter diesen kristallinen Formen der Verbindung (I) sind kristalline Formen der Hydrate der Verbindung der Formel (I) bevorzugt.
Eine kristalline Form, die Verbindung (I) enthält, ist eine kristalline Form mit Hauptpeaks bei Gitterabständen von d = 4,0, 4,4, 7,7, 7,5 und 10,2 Ångström, bestimmt durch Röntgenstrahlbeugung unter Einsatz des Pulververfahrens mit Kupfer-Ka-Strahlen (Wellenlänge λ = 1,54 Ångström), wobei die Hauptpeaks relative Beugungsintensitäten haben, die größer als 80 sind, bezogen auf die relative Intensität 100 des Peaks bei dem Gitterabstand d = 4,7 Ångström.
Zusätzlich zeigt in 1 eines Pulverröntgenstrahlbeugungsmusters die vertikale Achse die Beugungsintensität in Einheiten von Counts/Sekunde (cps) und die horizontale Achse gibt den Beugungswinkel als 2θ an. Der Gitterabstand d kann auf der Basis der Gleichung 2dsinθ = nλ (n = 1) berechnet werden.
Die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon (I) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das in der offen gelegten Japanischen Patentanmeldung Nr. Hei-10-330373 beschrieben ist, oder durch ein Verfahren, das diesem Verfahren ähnlich ist.
Die kristallinen Formen der Verbindung (I) können aus einer übersättigten Lösung erhalten werden. Die übersättigte Lösung kann durch Auflösen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon in einem geeigneten Lösungsmittel, durch pH-Einstellung der Lösung, Konzentration der pH-eingestellten Lösung, Zugabe eines Lösungsmittels, worin die Verbindung (I) leicht löslich ist, zu einer Lösung der Verbindung (I) in einem Lösungsmittel, worin die Verbindung (I) leicht löslich ist.
Die Ausfällung der Kristalle findet in dem Reaktionsgefäß spontan statt, oder die Ausfällung kann durch Zugabe eines Kristallkeims, durch mechanische Stimulation, wie durch die Verwendung von Ultraschallwellen oder durch Ankratzen des Inneren des Reaktionsgefäßes, gestartet oder beschleunigt werden.
Genauer gesagt kann die kristalline Form der Verbindung (I) [d. h. die kristalline Form eines Hydrats der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon] durch 1) falls erforderlich, Einstellen des pH-Werts einer wässrigen Lösung der Verbindung (I) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon, 2) Konzentration der Lösung, 3) Küh len der konzentrierten Lösung, um Kristalle auszufällen, und dann 4) Isolierung der Kristalle hergestellt werden.
Zusätzlich kann die kristalline Form der Verbindung (I) auch durch 1) Reinigung einer Lösung, die Verbindung (I) enthält, mit einer Umkehrphasenkieselgelsäule, 2) falls erforderlich, Konzentration der Eluatfraktion, die Verbindung (I) enthält, 3) Kühlen der konzentrierten Lösung, um Kristalle auszufällen, und dann 4) durch Isolieren der Kristalle hergestellt werden.
Die so erhaltenen Kristalle können durch Umkristallisation oder Aufschlämmungsreinigung weiter gereinigt werden.
Die Temperatur für die Kristallisation der kristallinen Form der Verbindung (I) ist vorzugsweise im Bereich von 0 bis 40°C, stärker bevorzugt zwischen 20 und 30°C.
Der pH-Wert für die Kristallisation der kristallinen Form der Verbindung (I) ist vorzugsweise im Bereich zwischen 4 und 9, stärker bevorzugt zwischen 5 und 7, wobei in diesem Bereich das Hydrat der Verbindung (I) im Wasser kaum löslich ist.
Die so erhaltenen Kristalle können durch Filtration, Zentrifugation oder Dekantierung isoliert werden. Die isolierten Kristalle können, falls erforderlich, mit einem geeigneten Lösungsmittel gewaschen werden.
Wenn die kristalline Form eines Hydrats gewaschen wird, kann Wasser, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat, Toluol, Acetonitril, Methylacetat oder Ether und vorzugsweise Wasser, Aceton, Ethylacetat oder Toluol eingesetzt werden.
Die isolierten Kristalle werden üblicherweise im Bereich von zwischen 10 und 100°C, vorzugsweise zwischen 30 und 50°C getrocknet, bis das Gewicht der Kristalle etwa konstant wird, falls erforderlich, in Anwesenheit eines Trocknungsmittels, wie Kieselgel oder Calciumchlorid und unter vermindertem Druck.
Die so erhaltenen getrockneten Kristalle können Feuchtigkeit absorbieren, bis das Gewicht der Kristalle unter 20% bis 90% relativer Luftfeuchtigkeit bei zwischen 10 und 30°C, vorzugsweise von 50% bis 80% relativer Luftfeuchtigkeit bei zwischen 20 und 30°C etwa konstant bleibt.
Die in der Reinigung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon durch eine Umkehrphasenkieselgelsäule eingesetzten Elutionsmittel sind Wasser, Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol und Gemische davon, vorzugsweise Wasser, Methanol und Gemische davon.
Ein Umkehrphasenkieselgel, dessen Oberfläche mit organischen Resten, wie Alkylgruppen und vorzugsweise Octadecylgruppen modifiziert ist, kann eingesetzt werden.
Die Umkristallisation wird durch Techniken durchgeführt, die dem Fachmann in der organischen Synthese bekannt sind, wie durch Zugabe eines Lösungsmittels, worin Verbindung (I) [d. h. ein Hydrat der Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon] kaum löslich ist, zu einer Lösung der Verbindung (I) in einem Lösungsmittel, worin die Verbindung (I) gut löslich ist, um Kristalle auszufällen.
Das Lösungsmittel, das bei der Umkristallisation von Kristallen der Verbindung (I) eingesetzt wird und worin Verbindung (I) gut löslich ist, umfasst beispielsweise einen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, und vorzugsweise Methanol.
Das Lösungsmittel, das bei der Umkristallisation von Kristallen der Verbindung (I) eingesetzt wird und worin die Verbindung (I) kaum löslich ist, umfasst beispielsweise Wasser, Hexan, Diisopropylether, t-Butylmethylether, vorzugsweise Was ser, Hexan oder Diisopropylether, und stärker bevorzugt Wasser oder Diisopropylether.
Die Aufschlämmungsreinigung betrifft ein Reinigungsverfahren, das 1) die Suspendierung einer Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, 2) das Rühren der Suspendierung, und dann 3) die Isolierung der Kristalle umfasst.
Die bei der Aufschlämmungsreinigung der Kristalle eines Hydrats eingesetzten Lösungsmittel umfassen beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Methylacetat, Ethylacetat, Acetonitril, Methylenchlorid, Toluol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Wasser, Hexan, Diisopropylether, Ether, oder dergleichen, vorzugsweise Aceton, Methylethylketon, Methylacetat, Ethylacetat, Acetonitril, Ethanol oder Isopropanol, stärker bevorzugt Aceton oder Ethylacetat.
Die durch Umkristallisation oder Aufschlämmungsreinigung erhaltenen Kristalle können durch ein ähnliches Verfahren wie vorstehend beschrieben isoliert werden.
Möglichkeit der industriellen Anwendung
Wenn kristalline Formen der Verbindung (I) [d. h. ein Hydrat der Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon] als Arzneimittel eingesetzt werden, vorzugsweise als ein Mittel zur Behandlung oder Prävention von Grippe, kann die kristalline Form an sich oder als Gemisch der kristallinen Form mit einem geeigneten pharmakologisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel verabreicht werden. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können in Einheitsdosisform, wie als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirupe, Injektionen, Salben, Lösungen, Suspensionen, Aerosole, Pastillen oder dergleichen sein. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise so verabreicht werden, dass die Verbindung (I) direkt in die Lun ge oder die Atmungswege (einschließlich Mundhöhle und Nasenhöhle) gebracht wird.
Die Arzneimittelzusammensetzungen können auf bekannte Weise unter Einsatz von Trägern, Bindemitteln, Zerfallshilfsmitteln, Gleitmitteln, Stabilisierungsmitteln, Korrigenzien, Suspendierungsmitteln, Verdünnungsmitteln und Lösungsmitteln hergestellt werden.
Beispiele eines Trägers umfassen Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol, oder Sorbitol, Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin oder Carboxymethylstärke, Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose oder intern vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Acacia, Dextran, Pullulan, ein Silicatderivat, wie leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilicat oder Magnesiumaluminometasilicat, ein Phosphatderivat, wie Calciumphosphat, ein Carbonatderivat, wie Calciumcarbonat, ein Sulfatderivat, wie Calciumsulfat, und dergleichen.
Ein Beispiel eines Bindemittels umfasst die vorstehend beschriebenen Träger, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Macrogol und dergleichen.
Ein Beispiel eines Zerfallshilfsmittels umfasst die vorstehend beschriebenen Träger, ein chemisch modifiziertes Stärkederivat oder Cellulosederivat, wie Natriumcrosscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon, und dergleichen.
Ein Beispiel eines Gleitmittels umfasst Talk, Stearinsäure, ein Metallstearatsalz, wie Calciumstearat oder Magnesiumstearat, kolloidales Kieselgel, Veegum, ein Wachs, wie Bienenwachs, oder Spermaceti, Borsäure, Glycol, Carbonsäurederivate, wie Fumarsäure oder Adipinsäure, Natriumcarboxylat, wie Natriumbenzoat, Sulfate, wie Natriumsulfat, Leucin, Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat oder Magnesiumlaurylsulfat, ein Kieselsäurederivat, wie Kieselsäureanhydrid oder Kieselsäurehydrat, die für die Träger beschriebenen Stärkederivate, und dergleichen.
Ein Beispiel eines Stabilisierungsmittels umfasst einen para-Hydroxybenzoesäureester, wie Methylparaben oder Propylparaben, ein Alkoholderivat, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol oder Phenethylalkohol, Benzalkoniumchlorid, ein Phenolderivat, wie Phenol oder Cresol, Thimerosal, Essigsäureanhydrid, Sorbinsäure und dergleichen.
Ein Beispiel eines Korrigens umfasst einen Süßstoff, ein Säuerungsmittel oder ein Aromamittel und dergleichen, die üblicherweise eingesetzt werden.
Ein Beispiel eines Suspendierungsmittels umfasst Polysorbat 80, Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen.
Ein Beispiel eines Lösungsmittels umfasst Wasser, Ethanol, Glycerin oder dergleichen.
Die Dosis der kristallinen Form der Verbindung (I) hängt von solchen Faktoren, wie dem Symptom, dem Körpergewicht und dem Alter des Patienten ab. Eine geeignete Dosierungsmenge ist 0,1 mg (vorzugsweise 1 mg) pro Tag bis 1.000 mg (vorzugsweise 500 mg) pro Tag. Die kristalline Form der Verbindung (I) kann entweder als eine einzelne Dosiseinheit verabreicht werden, oder falls gewünscht, kann die Dosierung in bequeme Untereinheiten aufgeteilt werden, die über den Tag in Abhängigkeit vom Symptom des Patienten einmal oder mehrmals verabreicht werden.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird durch die Beispiele, Formulierungsbeispiele und Testbeispiele weiter erklärt.
Beispiel 1
5-Acetamido-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7-O-methyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonsäurehydrat in kristalliner Form
(1) Diphenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butyloxycarbonyl)-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7-O-methyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonat (3,46 g, 4,1 mmol), welche die in Beispiel 35 (i) der offen gelegten Japanischen Patentanmeldung Nr. Hei 10-330373 beschriebene Verbindung ist, wurde in einem Gemisch von Methylenchlorid (27 ml) und Trifluoressigsäure (14 ml) gelöst, und dann wurde die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen in Vakuum bis zum Eintrocknen konzentriert, und außerdem wurde der Rückstand dreimal durch azeotrope Destillation mit Toluol (jeweils 5 ml) wiederholt eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gegossen. Nach dem Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Lösung auf 8,5 mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung wurde die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde der pH-Wert der Lösung mit Chlorwasserstoffsäure (3 ml) auf 5,0 eingestellt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde und unter Eiskühlung während einer weiteren Stunde wurden dann die auftretenden Kristalle durch Filtration unter Absaugen gewonnen und in einem Vakuumtrockner 10 Stunden bei 50°C getrocknet. Danach wurden die getrockneten Kristalle einen Tag in der Luft stehen gelassen, um die Kristalle der gewünschten Verbindung (0,97 g, 51% Ausbeute) zu erhalten.
IR (KBr) ν max cm^–1: 3412, 2929, 2856, 1676, 1401, 1320, 1285, 1205, 1137, 722.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD) δppm: 5,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,45 (3H, m), 4,27 (1H, dd, J = 10,0 Hz, 10,0 Hz), 4,15 (1H, m), 3,47 (2H, m), 3,42 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,10 (3H, s), 1,31 (2H, m), 1,20–1,40 (8H, m), 0,85–0,95 (3H, m).
¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CD₃OD) δppm: 176,5, 173,7, 164,7, 158,9, 146,7, 108,7, 80,1, 78,0, 69,3, 66,8, 61,4, 52,4, 35,1, 32,8, 30,2, 30,1, 26,0, 23,7, 22,8, 14,4.
1 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster des kristallinen Produkts in Beispiel 1, wobei das Beugungsmuster durch Bestrahlen des kristallinen Produkts unter Einsatz von Kupfer-Ka-Strahlen (Wellenlänge λ = 1,54 Ångström) erhalten wurde. In 1 des Pulverröntgenbeugungsmusters gibt die vertikale Achse die Beugungsintensität in Einheiten von Counts/Sekunden (cps) an, und die horizontale Achse gibt den Beugungswinkel als den Wert 2θ an.
(2) Die gewünschte Verbindung wurde auch durch das folgende Verfahren hergestellt.
Das Trifluoracetatsalz der 5-Acetamido-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7-O-methyl-D-glycero-D-galactonon-2-enopyranosonsäure (3,0 g, 5,1 mmol), die die in Beispiel 35 (ii) der offen gelegten Japanischen Patentanmeldung Nr. Hei 10-330373 beschriebene Verbindung ist, wurde einer Umkehrphasensäulenchromatographie (Cosmosil 75C18PREP 100 g, Nacalai tesque) unterworfen und unter Einsatz von Elutionsmitteln, die aus Methanol und Wasser bestanden (0 : 1 und dann 1 : 1 und schließlich 2 : 1), durch sukzessive Erhöhung des Methanolgehalts in dem Elutionsmittel eluiert. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde in Vakuum konzentriert, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration unter Ab saugen gewonnen und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden einen Tag in der Luft stehen gelassen, um die Kristalle der gewünschten Verbindung zu erhalten (1,2 g, 49% Ausbeute).
Die physikochemischen Eigenschaften der vorstehend erhaltenen Kristalle waren in guter Übereinstimmung mit denjenigen der in (1) erhaltenen Kristalle.
[Testbeispiel 1] Stabilitätstest
In dem Stabilitätstest wurden die erfindungsgemäßen Kristalle der Verbindung (I), die in Beispiel 1 hergestellt wurden, und als Referenz das amorphe Pulver (Trifluoracetatsalz) der in Beispiel 35 der offen gelegten Japanischen Patentanmeldung Nr. Hei 10-330373 beschriebenen Verbindung (I) eingesetzt. Diese Verbindungen wurden getrennt voneinander bei 40°C in einem Exsikkator mit einer relativen Feuchtigkeit von 75% während 56 Tage (8 Wochen) gelagert, und der Gehalt dieser Verbindungen wurde 14 (2 Wochen), 28 (4 Wochen) und 56 Tage (8 Wochen) nach Beginn der Lagerung gemessen. Die Menge der verbleibenden Verbindungen (%) bei jeder Probennahme ist in Tabelle 1 gezeigt.
Außerdem wurden diese Verbindungen auch getrennt voneinander bei 60°C in einem Exsikkator mit Kieselgel während 56 Tagen (8 Wochen) gelagert, und dann wurde der Gehalt dieser Verbindungen auf ähnliche Weise wie vorstehend beschrieben gemessen. Die Menge der verbleibenden Verbindungen (%) bei jeder Probennahme ist in Tabelle 2 gezeigt.
Die Gehalte dieser Verbindungen wurden quantitativ durch Hochleistungsflüssigchromatografie (HPLC) bestimmt, und die Menge der verbleibenden Verbindungen (%) bei jeder Probennahme wurde bezogen auf den ursprünglichen Gehalt (100%), bestimmt unmittelbar vor der Lagerung, berechnet.

Die Betriebsbedingungen der HPLC waren wie folgt:

Säule:	L-Säule ODS (4,6 mm I. D. × 250 mm) (Chemicals Inspection and Testing Institute)
Mobile Phase:	0,1 mol/Phosphatpufferlösung (pH 3): Acetonitril = 7 : 3
Fließgeschwindigkeit:	1 ml/min
Nachweiswellenlänge:	230 nm
Säulentemperatur:	30°C

Tabelle 1 Stabilität jeder Verbindung bei 40°C in einem Exsikkator mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% (restliche Menge)
Tabelle 1 zeigt, dass die Stabilität des amorphen Pulvers (Trifluoracetatsalz) der Verbindung (I) bei 40°C unter den feuchten Bedingungen extrem gering war, und dass die verbleibende Menge nach Lagerung während 56 Tagen auf 10,2 absank. Im Gegensatz dazu ist die verbleibende Menge der Kristalle (hydratisierte Kristalle) der Verbindung (I) unter denselben Lagerungsbedingungen etwa 100, was zeigt, dass die Stabilität der erfindungsgemäßen Kristalle extrem hoch ist.
Tabelle 2 Stabilität jeder Verbindung bei 60°C in einem Exsikkator mit Kieselgel (verbleibende Menge)
Tabelle 2 zeigt, dass die Stabilität des amorphen Pulvers (Trifluoracetatsalz) der Verbindung (I) selbst bei 60°C unter trockenen Bedingungen auch extrem niedrig war, und dass die verbleibende Menge nach Lagerung während 56 Tagen auf 89% sank. Im Gegensatz dazu ist die verbleibende Menge der Kristalle (hydratisierte Kristalle) der Verbindung (I) unter denselben Lagerungsbedingungen mehr als 99%, was zeigt, dass die Stabilität der erfindungsgemäßen Kristalle extrem hoch war.
[Formulierungsbeispiel 1] Flüssige Dosierungsform 1
Eine flüssige Dosierungsform wurde durch Auflösen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung [10% (Gew./Gew.)], Benzalkoniumchlorid [0,04% (Gew./Gew.)] und Phenethylalkohol [0,40% (Gew./Gew.)] in gereinigtem Wasser [89,56% (Gew./Gew.)] hergestellt.
[Formulierungsbeispiel 2] Flüssige Dosierungsform 2
Eine flüssige Dosierungsform wird durch Auflösen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung [10% (Gew./Gew.)], Benzalkoniumchlorid [0,04% (Gew./Gew.)], Polyethylenglycol 400 [10% (Gew./Gew.)] und Propylenglycol [30% (Gew./Gew.)] in gereinigtem Wasser [39,96% (Gew./Gew.)] hergestellt.
[Formulierungsbeispiel 3] Pulver
Pulver wurden durch Mischen der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung [40% (Gew./Gew.)] und Lactose [60% (Gew./Gew.)] erhalten.
[Formulierungsbeispiel 4] Aerosol
Ein Aerosol wurde durch Mischen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung [10% (Gew./Gew.)], Lecithin [0,5% (Gew./Gew.)], Flon 11 [34,5% (Gew./Gew.)] und Flon 12 [55% (Gew./Gew.)] erhalten.
Vorteil der Erfindung
Die kristallinen Formen der Verbindung (I) (d. h. ein Hydrat der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon) der vorliegenden Erfindung haben viel höhere Lagerungsstabilität und leichtere Handhabbarkeit im Vergleich zu dem amorphen Pulver des Trifluoracetats der Verbindung (I) und sind in praktischer Hinsicht leicht handhabbare kristalline Formen. Die kristallinen Formen der Verbindung (I) sind nützliche Arzneimittel (insbesondere Mittel zur Behandlung oder Prävention von Grippe). Die Hydrate der Verbindung der Formel (I) und der pharmazeutisch geeigneten Salze davon bilden hervorragende kristalline Formen und sind als molekulare Formen nützlich.

Claims

Kristalline Form eines Hydrats einer Verbindung der Formel (I) oder eines Hydrats eines pharmazeutisch geeigneten Salzes einer Verbindung der Formel (I):
Kristalline Form nach Anspruch 1, wobei die kristalline Form eine kristalline Form eines Hydrats der Verbindung der Formel (I) ist.
Kristalline Form nach Anspruch 1 oder 2, wobei die kristalline Form die eines Hydrats der Verbindung der Formel (I) ist und Hauptpeaks bei Gitterabständen von 4,0, 4,4, 4,7, 7,5 und 10,2 Angström, bestimmt durch Röntgenstrahlbeugung durch das Pulververfahren unter Einsatz von Kupfer-Ka-Strahlen, hat.
Arzneimittelzusammensetzung, die eine kristalline Form nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als aktiven Bestandteil enthält.
Verwendung einer kristallinen Form nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung für die Verhinderung oder Behandlung viraler Infektionen.
Verwendung einer kristallinen Form nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung für die Verhinderung oder Behandlung von Grippe.