DE112012004569T5

DE112012004569T5 - Amorphe Form von Cabazitaxel und Verfahren zum Herstellen davon

Info

Publication number: DE112012004569T5
Application number: DE112012004569.6T
Authority: DE
Inventors: Saswata Lahiri; Vijay Ojha; Nilendu Panda; Sona Prasad Shukla; Bhiwan Haskar Mishra
Original assignee: Fresenius Kabi Oncology Ltd
Current assignee: Fresenius Kabi Oncology Ltd
Priority date: 2011-11-01
Filing date: 2012-10-26
Publication date: 2014-08-14
Also published as: CN103874692A; WO2013065070A8; EP2773629A1; US9199953B2; US20130109870A1; WO2013065070A1; EP2773629B1

Abstract

Es wird eine amorphe Form von Cabazitaxel offenbart. Sie ist vorzugsweise durch ein wie in 1 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster gekennzeichnet. Sie wird durch (a) Herstellen einer Lösung von Cabazitaxel in einem geeigneten Lösungsmittel und Gemisch davon; und (b) Gewinnen der amorphen Form von Cabazitaxel aus der Lösung davon durch Entfernen des Lösungsmittels hergestellt.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die amorphe Form von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β-20-epoxy-1-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotan-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat, d. h. Cabazitaxel, Verfahren zum Herstellen davon sowie pharmazeutische Zusammensetzungen davon.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Cabazitaxel, das chemisch als 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β-20-epoxy-1-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat bekannt ist, wird durch Formel (I) dargestellt.
Es ist ein Mikrotubuli-Hemmer mit dem Handelsnamen Jevtana^®, der in Kombination mit Prednison für die Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakrebs, der mit einem Docetaxel-umfassenden Behandlungsschema vorbehandelt ist, indiziert ist.
Cabazitaxel ist aus US 5,847,170 bekannt. Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, wie sie in US 5,847,170 beschrieben werden, umfassen Säulenchromatographie, die mühsam, umständlich und unwirtschaftlich ist.
Das Acetonsolvat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β-20-epoxy-1-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotan-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat (Form A) wird durch Kristallisation unter Verwendung von Aceton gebildet und wird in US 7,241,907 durch XRD charakterisiert.
US 20110144362 beschreibt wasserfreie kristalline Formen B bis Form F, Ethanolate der Formen B, D, E und F sowie Mono- und Dihydratformen von Cabazitaxel. Die wasserfreien kristallinen Formen werden alle entweder aus Acetonsolvat oder Ethanolsolvat hergestellt. Mono- und Dihydratformen werden bei Umgebungstemperatur in einer Atmosphäre, die 10 bzw. 60% relative Feuchtigkeit enthält, gebildet.
Aus den oben genannten Literaturstellen ist ersichtlich, dass die in der Literatur hergestellte reine polymorphe Form von Cabazitaxel aus Solvaten und nicht direkt aus Cabazitaxel hergestellt wurde.
Keine der früher beschriebenen Literaturstellen erwähnt die amorphe Form von Cabazitaxel. Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Form von Cabazitaxel, die erhalten wurde, bereit, d. h. amorphes Cabazitaxel, das direkt aus rohem Cabazitaxel ohne Bilden eines Solvats oder Hydrats von Cabazitaxel erhalten wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Bei der ersten Erscheinungsform wird eine amorphe Form von Cabazitaxel bereitgestellt.
Bei der zweiten Erscheinungsform wird ein Verfahren zum Herstellen der amorphen Form von Cabazitaxel bereitgestellt, umfassend die Schritte:

a) Herstellen einer Lösung von Cabazitaxel in einem geeigneten Lösungsmittel und Gemisch davon; und
b) Gewinnen der amorphen Form von Cabazitaxel aus der Lösung davon durch Entfernen des Lösungsmittels.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge einer amorphen Form von Cabazitaxel und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel enthält.
KURZBESCHREIBUNG DER BEGLEITENDEN ABBILDUNGEN
1 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der amorphen Form von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
2 zeigt die Analyse der amorphen Form von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung durch Differentialscanningkalorimetrie (DSC).
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die amorphe Form von Cabazitaxel kann durch XRD wie in 1 gezeigt charakterisiert werden.
Die amorphe Form von Cabazitaxel ist in ihrem Röntgen(pulver)beugungsmuster völlig frei von einem Signal einer kristallinen Form.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β-20-epoxy-1-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotan-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat, d. h. Cabazitaxel, kann nach dem im Fachgebiet bekannten, wie z. B. in US 5847170 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Im Allgemeinen kann die Lösung von Cabazitaxel durch Lösen von Cabazitaxel in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
Das geeignete Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; Nitrile, wie z. B. Acetonitril; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Ethylendichlorid; Ester, wie z. B. Ethylacetat und Isopropylacetat; cyclische Ether, wie z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran, und Gemische davon. Das höchst bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid.
Das Volumen des Lösungsmittels, das bei Schritt a) verwendet werden kann, hängt von der Polarität und dem Solubilisierungsvermögen des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in einem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur erhalten werden.
Das Entfernen von Lösungsmittel kann eines oder mehrere von Destillation, Destillation unter Vakuum, Abdampfen, Sprühtrocknen und Gefriertrocknen umfassen.
Die Temperatur, bei der das Lösungsmittel entfernt wird, hängt von dem eingesetzten Lösungsmittel ab und kann im Allgemeinen von etwa 20°C bis etwa 200°C betragen.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels kann der zurückbleibende Feststoff gegebenenfalls mit einem organischen Lösungsmittel behandelt werden. Das organische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus einem Kohlenwasserstoff, wie z. B. Hexan, Heptan, Toluol und Benzol.
Die amorphe Form von Cabazitaxel kann unter Verwendung eines Sprühtrocknungsverfahrens aus der Lösung gewonnen werden. Es kann ein Mini-Sprühtrockner (Modell Labultima (LU228) verwendet werden. Der Mini-Sprühtrockner Labultima (LU228) arbeitet nach dem Prinzip des Versprühens aus einer Düse im Parallelstrom, d. h. das versprühte Produkt und das Trocknungsgas strömen in die gleiche Richtung. Das Trocknungsgas kann Luft oder ein inertes Gas sein, wie z. B. Stickstoff, Argon und Kohlendioxid.
Die Lufteinlasstemperatur des Sprühtrockners kann von etwa 40°C bis etwa 100°C betragen.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels kann das Verfahren Trocknen des zurückbleibenden Feststoffs in einem Trocknungsofen umfassen.
Die erhaltene amorphe Form von Cabazitaxel kann zu gewöhnlichen Dosierungsformen formuliert werden, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Lösungen und so weiter. In diesen Fällen können die Medikamente durch herkömmliche Verfahren mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen hergestellt werden. Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen gewöhnlichen Dosierungsformen kann die amorphe Form von Cabazitaxel auch durch Mittel mit kontrollierter Freisetzung und/oder durch Abgabeeinheiten verabreicht werden.
Ferner kann das hierin beschriebene amorphe Cabazitaxel bei einem Verfahren für die Behandlung von hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakrebs verwendet werden. Das Verfahren der Behandlung umfasst das Verabreichen einer Dosierungsform, die eine therapeutisch wirksame Menge der amorphen Form von Cabazitaxel enthält, an einen Säuger mit Bedarf an der Behandlung.
Die Verfahren zum Herstellen der amorphen Form von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung können anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht werden, die keinesfalls als den Umfang der Erfindung beschränkend ausgelegt werden dürfen.
BEISPIEL 1
2,0 g Cabazitaxel wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei 35–40°C in vacuo konzentriert, um ein festes Produkt zu ergeben. Das Produkt wurde bei 35–40°C in vacuo 1 h weiter getrocknet. Das rohe Produkt wurde 15–20 min bei Raumtemperatur mit 40 ml n-Hexan gerührt und filtriert. Das erhaltene feste Material wurde mit 40 ml n-Hexan gewaschen und 6–7 h bei 50–55°C unter verringertem Druck getrocknet.
BEISPIEL 2
2,0 g Cabazitaxel wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde durch ein 0,5-Mikrometer-Filter filtriert und das Filtrat 6 h bei 40–45°C sprühgetrocknet, um amorphes Cabazitaxel zu ergeben.

Claims

Amorphe Form von Cabazitaxel.
Amorphe Form von Cabazitaxel gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein wie in 1 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Amorphe Form gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Schmelzendothermie von 132,87°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Verfahren zum Herstellen der amorphen Form von Cabazitaxel, umfassend: (a) Herstellen einer Lösung von Cabazitaxel in einem geeigneten Lösungsmittel und Gemisch davon; und (b) Gewinnen der amorphen Form von Cabazitaxel aus der Lösung davon durch Entfernen des Lösungsmittels.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen, Nitrilen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Estern, cyclischen Ethern und Gemischen davon.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel chlorierter Kohlenwasserstoff ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Lösungsmittel Dichlormethan ist.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die amorphe Form unter Verwendung eines Sprühtrocknungsverfahrens aus der Lösung gewonnen wird.