JPH0451546B2 - - Google Patents

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JPH0451546B2
JPH0451546B2 JP1273358A JP27335889A JPH0451546B2 JP H0451546 B2 JPH0451546 B2 JP H0451546B2 JP 1273358 A JP1273358 A JP 1273358A JP 27335889 A JP27335889 A JP 27335889A JP H0451546 B2 JPH0451546 B2 JP H0451546B2
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JP
Japan
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alkyl
acid
amine
amino
Prior art date
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JP1273358A
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JPH02167258A (ja
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Hiroshi Wada
Masatoshi Kawamori
Hajime Tamaki
Juichi Onoda
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0451546B2 publication Critical patent/JPH0451546B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/58—Carboxylic acid groups or esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な新規スルホデヒドロ
アビエチン酸塩に関する。 （従来技術） スルホデヒドロアビエチン酸（化学名：１，
4a−ジメチル−１−カルボキシ−６−スルホ−
７−イソプロピル−１，２，３，４，4a，９，
10，10a−オクタヒドロフエナンスレン）がシユ
ードピマリン酸、ピロアビエチン酸又はデヒドロ
アビエチン酸をスルホ化することにより製造しう
ることは知られおり（アメリカ特許第2121032号、
ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアテイ．，第60巻、第2340〜2341頁（1938年）
同第60巻、第2631〜2636頁（1938年）及び同第63
巻、第1838〜1843頁（1941年））。またスルホデヒ
ドロアビエチン酸のジナトリウム塩及びｐ−トル
イジン塩が前記アビエチン酸を常法により中和し
て得られることも知られている。 （発明の構成及び効果） 本発明は式 で示されるスルホデヒドロアビエチン酸と、リチ
ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及び
アルミニウムからなる群より選ばれる金属；アル
ミニウム・ヒドロキシド；或いはアルキル
（C1-5）アミン、ジ−アルキル（C1-5）アミン、
トリ−アルキル（C1-5）アミン、シクロアルキル
（C3-6）アミン、ジ−アルキル（C1-5）アミノ−
アルキル（C1-5）アミン、アルコキシ（C1-5）−
アルキル（C1-5）アミン、ヒドロキシ−アルキル
（C1-5）アミン、アルキレン（C2-6）ジアミン、
アラルキル（C7-8）アミン、Ｎ−ピペリジノアセ
チル−ｐ−アミノ安息香酸アルキル（C1-5）エス
テル、Ｎ−プロリル−ｐ−アミノ安息香酸アルキ
ル（C1-5）エステル、Ｎ−ピペコリル−ｐ−アミ
ノ安息香酸アルキル（C1-5）エステル、モルホリ
ン、ピペラジン、３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−８，８−ジメチル−１，８−ジアゾニ
アスピロ〔４，５〕デカン、１−（２−ジメチル
アミノエチル）−４−フエニル−２−ピロリドン、
ホモシステインチオラクトン、一般式 （但し、R1はアミノ基、グアジニノ基、カル
バモイル基、ジメチルチオニア基、４−イミダゾ
リル基、メルカプト基又はメチルチオ基を表し、
R2はヒドロキシ基、アルコキシ（C1-5）基、ア
ミノ基、アルキル（C1-8）アミノ基、ジ−アルキ
ル（C1-5）アミノ基、シクロアルキル（C3-6）ア
ミノ基又はｐ−アルコキシ（C1-5）アニリノ基を
表し、Ａは直鎖アルキレン（C1-5）基を表す。） で示されるα−アミノ酸、一般式 H2Ｎ−Ｂ−CH2COR3 （） （但し、R3は水酸基又はアルコキシ（C1-5）
基を表わし、Ｂはフエニル基で置換されていても
よいアルキレン（C1-5）基を表す。） で示されるω−アミノ酸及びカルノシンからなる
群より選ばれるアミンとの塩に関する。 本発明の上記スルホデヒドロアビエチン酸塩は
新規化合物であり、優れた抗消化性潰瘍作用を有
し、消化性潰瘍病もしくは胃炎の治療及び／又は
予防に有用な化合物である。例えば、本発明の化
合物はペプシン分泌、胃酸分泌、幽門結紮潰瘍、
薬物誘起潰瘍及びストレス誘起潰瘍に対し優れた
抑制効果を示す。さらに、本発明の化合物は胃粘
液分泌を増加させることにより胃粘膜の抵抗性を
も高める作用を有している。従つて、本発明の化
合物は胃炎及び急性もしくは慢性消化性潰瘍（例
えば、胃潰瘍及び十二指潰瘍）を含む種々の胃腸
病の治療及び／又は予防にとつて有用である。ま
た、本発明の化合物は実質的にアルドステロン様
作用を有しないため、低カリウム血症のような好
ましくない副作用を伴うことなく使用することが
できる。例えば、検体化合物をラツトに経口投与
した場合、スルホデヒドロアビエチン酸・カルシ
ウム塩は500mg／Kgの投与量でもラツトの尿中の
ナトリウムとカリウムの割合を変化させない。さ
らに、本発明化合物は毒性が極めて低く、安全性
が高い。例えば、スルホデヒドロアビエチン酸・
カルシウム塩のLD50（50％致死量）をラツト経口
投与から求めた場合、2000mg／Kg以上であつた。 本発明の好ましい化合物としては、スルホデヒ
ドロアビエチン酸と、 (1) リチウム、カリウム、マグネシウム、カルシ
ウム及びアルミニウムからなる群より選ばれる
金属； (2) アルミニウム・ヒドロキシド（このアルミニ
ウム・ヒドロキシドとの塩はスルホデヒドロア
ビエチン酸・モノ（アルミニウム・モノヒドロ
キシド）塩又はスルホデヒドロアビエチン酸・
ジ（アルミニウム・ジヒドロキシド）塩のいず
れであつてもよい）；或いは (3)− メチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン又はイソプロピルアミンの如きモノア
ルキルアミン；ジメチルアミン、ジエチルア
ミン又はジ−ｎ−プロピルアミンの如きジア
ルキルアミン；トリメチルアミン又はトリエ
チルアミンの如きトリアルキルアミン；２−
ジメチルアミノエチルアミン又は２−ジエチ
ルアミノエチルアミンの如きジアルキルアミ
ノ−アルキルアミン；２−メトキシエチルア
ミン又は３−エトキシ−ｎ−プロピルアミン
の如きアルコキシ−アルキルアミン；エタノ
ールアミン又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピ
ルアミンの如きヒドロキシ−アルキルアミ
ン； − エチレンンジアミン、トリメチレンジア
ミン、テトラメチレンジアミン、ペンタメチ
レンジアミン、ヘキサメチレンジアミンの如
きアルキレンジアミン； − シクロプロピルアミン、シクロブチルア
ミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシ
ルアミンの如きシクロアルキルアミン； − ベンジルアミン、フエネチルアミン、４
−メトキシフエネチルアミンの如きアラルキ
ルアミン； − Ｎ−ピペリジノアセチル−ｐ−アミノ安
息香酸エチルエステル、Ｎ−プロピル−ｐ−
アミノ安息香酸エチルエステル、Ｎ−ピペコ
リル−ｐ−アミノ安息香酸エチルエステルの
如きＮ−アシル−ｐ−アミノ安息香酸アルキ
ルエステル； − モルホリン、ピペラジン、３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−８，８−ジメチ
ル−１，８−ジアゾニアスピロ〔４，５〕デ
カン、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４
−フエニル−２−ピロリドン、ホモシステイ
ンチオラクトン、１−エチル−２−アミノメ
チル−ピロリジン； − リジン、オルニチン、アルギニン、アス
パラギン、グルタミン、メチオニン、ヒスチ
ジン、システインエチルエステル、アスパラ
ギンエチルエステル、グルタミンエチルエス
テル、アスパラギンアミド、クルタミンアミ
ド、アスパラギンメチルアミド、グルタミン
メチルアミド、アスパラギンイソプロピルア
ミド、グルタミンイソプロピルアミド、スパ
ラギンオクチルアミド、クルタミンオクチル
アミド、グルタミンジ−ｎ−プロピルアミ
ド、アスパラギンシクロヘキシルアミド、グ
ルタミントクロヘキシルアミド、アスパラギ
ンｐ−メトキシアニリド、グルタミンｐ−メ
トキシアニリド、Ｓ−メチルメチオニン（即
ち、３−（Ｓ，Ｓ−ジメチルチオニア）−α−
アミノ酪酸）、６−アミノカプロン酸、４−
アミノ−３−フエニル酪酸メチルエステル；
及び − カルノシン、 からなる群より選ばれるアミンとの塩があげられ
る。 より好ましい化合物としては、スルホデヒドロ
アビエチン酸と、リチウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム及びアルミニウムからなる群よ
り選ばれる金属；アルミニウム・ヒドロキシド；
或いはアルキル（C1-5）アミン、シクロアルキル
（C3-6）アミン、ジ−アルキル（C1-5）アミノ−
アルキル（C1-5）アミン、アルコキシ（C1-5）−
アルキル（C1-5）アミン、アルキレン（C2-6）ジ
アミン、モルホリン、アルギニン、グルタミン、
アスパラギン、リジン、Ｓ−メチル−メチオニン
及びカルノシンからなる群より選ばれるアミンと
の塩があげられる。さらにより好ましい化合物と
しては、スルホデヒドロアビエチン酸と、カルシ
ウム、アルミニウム、アルミニウム・ヒドロキ
シ、（２−ジメチルアミノエチル）アミン、シク
ロヘキシルアミン、イソプロピルアミン、モルホ
リン、（２−メトキシエチル）アミン、エチレン
ジアミン、テトラメチレンジアミン、ヘキサメチ
レンジアミン、アルギニン、グルタミン、アスパ
ラギン、リジン、Ｓ−メチルメチオニン又はカル
ノシンとの塩があげられる。 本発明の化合物は容易に調製することができ
る。例えば、スルホデヒドロアビエチン酸（）
の金属塩（リチウム、カリウム、カルシウム又は
アルミニウム塩）は、適当な溶媒中スルホデヒド
ロアビエチン酸を水酸化金属（例えば、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水
酸化アルミニウム）、炭酸金属塩（例えば、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム）又は
重炭酸金属塩（例えば、炭酸水素カリウム）で中
和することにより製することができる。溶媒とし
ては、例えば水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド或いはこれらの混合溶媒を好適に
用いることができる。本中和反応は０〜100℃で
実施するのが好ましい。スルホデヒドロアビエチ
ン酸の金属塩はスルホデヒドロアビエチン酸・ナ
トリウム塩を水性溶媒（例えば、水）中ハロゲン
化金属（例えば、塩化カルシウム、塩化アルミニ
ウム）又は硫酸金属塩（例えば、硫酸マグネシウ
ム）と反応させることにより製することもでき
る。本反応は０〜100℃で実施するのが好ましい。
さらに、カルシウム塩、マグネシウム塩の如き金
属塩は水性溶媒（例えば、水）中スルホデヒドロ
アビエチン酸・銀酸をハロゲン化金属（例えば、
塩化カルシウム、塩化マグネシウム）と反応させ
ることによつても製することができる。本反応は
０〜100℃で実施するのが好ましい。 また、スルホデヒドロアビエチン酸（）のア
ルミニウム・ヒドロキシド塩は適当な溶媒中水の
存在下にスルホデヒドロアビエチン酸をアルミニ
ウム・アルコキシド（例えば、アルミニウム・メ
トキシド、アルミニウム・エトキシド；アルミニ
ウム・イソプロポキシド）と反応させることによ
り製することができる。溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ジメ
チルスルホキシドなどを好適に用いることができ
る。本反応は０〜60℃で実施するのが好ましい。 さらに、スルホデヒドロアビエチン酸（）と
アミンとの塩は上記と同様の方法、即ち、適当な
溶媒中スルホデヒドロアビエチン酸をアミンで中
和するか、或いは適当な溶媒中スルホデヒドロア
ビエチン酸・銀塩をアミンのハロゲン化水素塩
（例えば、塩酸塩）又は第４級塩と反応させるこ
とにより製することができる。本中和反応に用い
られる溶媒としては、例えば、水、メタノール、
エタノールなどが好ましい。本反応は０〜100℃
で実施するのが好ましい。またスルホデヒドロア
ビエチン酸とアミンのハロゲン化水素塩又は第４
級塩との反応に用いる溶媒としては、特に水が適
当であり、該反応は０〜100℃で実施するのが好
ましい。 本発明の化合物は医薬用途に用いる場合、経口
的にも非経口的にも投与することができるが、特
に経口投与によるのが好ましい。経口投与による
場合の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤の如き固型製剤であつてもよく、ま
た、溶液、けん濁液の如き液状製剤であつてもよ
い。また、経口投与に適した製剤は医薬用担体又
は佐薬を含むことができる。錠剤、カプセル剤の
如き固型製剤用に用いられる担体又は佐薬として
は、例えば結合剤（例えば、アカシア、ゼラチ
ン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン）、
希釈剤（例えば、ラクトース、白糖、マンニトー
ル、トウモロコシデン粉、馬鈴薯デン粉、リン酸
カルシウム、クエン酸カルシウム、結晶セルロー
ス）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タ
ルク、無水ケイ酸）、崩壊剤（例えば、トウモロ
コシデン粉、馬鈴薯デン粉、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース・カルシ
ウム、アルギン酸）、湿潤剤（例えば、ラウリル
硫酸ナトリウム塩）などがあげられる。また、溶
液、けん濁液の如き液状製剤用に用いられる担体
又は佐薬としては、例えば水性媒体（例えば、
水）、けん濁剤（例えば、アカシア、ゼラチン、
メチルセルロース、カルホキシメチルセルロー
ス・ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲル）、界面活性剤
（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、
グリセリンモノステアレート）、非水性媒体（例
えば、グリセリン、プロピレングリコール、植物
油）などがあげられる。さらに液状製剤は防腐剤
（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステ
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル）、
香味剤及び／又は着色剤を含んでいてもよい。 本発明化合物の医薬用投与量は投与方法、患者
の年令、体重、状態及び治療すべき疾患によつて
も変動するが通常１日当たりの好ましい投与量
は、約20〜300mg／Kg、とりわけ40〜120mg／Kgで
ある。 上記の如く、本発明の化合物はアルドステロン
様の副作用を伴わずに優れた抗潰瘍作用を有する
ため、消化性潰瘍や胃炎のような胃腸病の治療及
び予防に有用である。 尚、本明細書中消化性潰瘍とは、従来から胃潰
瘍、十二指潰瘍などとしてよく知られている潰瘍
のことをいう。 実施例 １ 酸及びペプシン分泌抑制効果 （方法） SD系雄性ラツト（６〜７週令）を48時間絶食
させた後幽門を結紮した。結紮直後、検体化合物
の蒸留水溶液又はけん濁液を体重100ｇ当り0.2ml
の割合でラツトの胃内に投与（投与量：100mg／
Kg）した。検体化合物投与後５時間目にラツトを
開腹して胃を取り出した。胃内容物を遠心分離
（2500rpm，10分間）し、上澄液を胃液として採
取した。胃液中のペプシン活性は基質としてヘモ
クロビンを用いるアンソンらの方法（J.Gen.
Physiol.，第22巻、第77−89頁（1938年）により
求め、検体化合物のペプシン分泌抑制効果を下記
式で示されるペプシン濃度の低下率より求めた。 ペプシン濃度の低下率(%)＝−検体投与ラツトの胃液
中のペプシン濃度平均値／検体無投与ラツトの胃液中の
ペプシン濃度平均値〕×100 また、胃液中の遊離酸の濃度は前記胃液を
0.1N水酸化ナトリウムでPH7.0まで滴定すること
により求め、検体化合物の胃酸分泌抑制効果を下
記式で示される胃液酸度の低下率より求めた。 胃液酸度の低下率(%)＝〔１−検体ラツトの胃液の酸
濃度／検体無投与ラツトの胃液の酸濃度〕×100 （結果） 結果は下記第１抑制第２表に示す通りである。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 ２ ラツトシエイ潰瘍抑制効果 （方法） SD系雄雌ラツト（６〜７週令）を48時間絶食
させた後幽門を結紮した。結紮直後、検体化合物
の蒸留水溶液又はけん濁液を体重100ｇ当り0.2ml
の割合でラツトの胃内に投与（投与量：300mg／
Kg）した。検体化合物投与後17時間目に前胃部に
おける潰瘍の度合を得点方式による高木らの方法
（Chem.Phsrm.Bull.，第11巻、10号、第1282〜
1290頁（1963年）に従つて求めた。潰瘍の度合は
その直径により下記４段階に分類した。 潰瘍得点 直径１mm以下の潰瘍 １点 直径１〜３mmの潰瘍 ３点 直径３〜５mmの潰瘍 ５点 直径５mm以上又は穿孔の潰瘍 10点 上記潰瘍得点に各潰瘍の数をかけ、その総和を
潰瘍指数とした。さらに、上記で求めた潰瘍指数
をもとにして、検体化合物のラツトシエイ潰瘍抑
制効果を下式により求めた。 ラツトシエイ潰瘍抑制効果(%)＝〔１−検体投与ラツ
トの潰瘍指数平均値／検体無投与ラツトの潰瘍指数平均
値〕×100 （結果） 本発明のスルホデヒドロアビエチン酸・カルシ
ウム塩はラツトシエイ潰瘍の形成を100％抑制し
たのに対し、カルベノキソロン・ジナトリウム塩
の抑制率は40％であつた。 実施例 ３ アルピリン誘起潰瘍抑制効果 （方法） Donryu系雄性ラツト（８〜９週令）を一夜絶
食させ、該ラツトに検体化合物の蒸留水溶液又は
けん濁液を体重100ｇ当り１mlの割合で投与した。
投与30分後、ラツトにアスピリンの0.25％CMC
けん濁液を体重100ｇ当り0.5mlの割合で経口投与
（投与量：200mg／Kg）した。アスピリン投与４時
間後、ラツトを開腹して胃を取り出し、胃内に１
％ホルマリン溶液10mlを注入して軽く固定した。
胃を大彎に沿つて切開し、腺胃部に発生した潰瘍
の長さを測定し、その総計を潰瘍指数（mm）とし
た。検体化合物のアスピリン誘起潰瘍抑制効果を
下記式より求めた。 アスピリン誘起潰瘍抑制効果(%)＝〔１−検体投与ラ
ツトの潰瘍指数平均値／検体無投与ラツトの潰瘍指数平
均値〕×100 （結果） 結果は下記第３表に示す通りである。
【表】 実施例 ４ 胃粘液分泌刺激効果 （方法） 検体化合物の胃粘液分泌刺激効果をコーン
（Corne）らの方法（J.Physiol.，第242巻、第
116P〜117P頁（1974）；J.Pharm.Pharmacol.，
第33巻、第348〜352頁（1981）により求めた。
Sprague−Dawlay系雄性ラツト（６〜７週令、
１群：６匹）を20時間絶食させた後検体化合物の
水溶液又はけん濁液を経口投与（投与量：100
mg／Kg）した。検体化合物投与１時間後に胃を摘
出し、大彎に沿つて切開し氷冷0.25M蔗糖液で洗
浄した後前胃部を切除した。これをアルシアン・
ブルー（１mg／Kg）含有0.15M蔗糖／0.05M酢酸
ナトリウム溶液（PH5.8）10ml中に室温で15時間
浸漬させた。次いで、この胃を0.5M塩化マグネ
シウム溶液15ml中で時々かく拌しながら２時間浸
漬させた。胃を取り除いた塩化マグネシウム溶液
にエーテル10mlを加えてよく混和した。水層の光
学密度を605nmで読みとり、アルシアン・ブルー
の結合量を組織１ｇ当りのアルシアン・ブルー量
μｇとして表した。検体化合物の胃粘液分泌刺激
効果は下記式で示されるアルシアン・ブルー結合
量の増加率により求めた。 アルシアン・ブルーの結合量増加率(%)＝ 〔検体投与ラツトのアルシアン・ブルーの結合量（
μｇ／ｇ）／検体無投与ラツトのアルシアン・ブルーの
結合量（μｇ／ｇ）−１〕×100 （結果） 結果は下記第４表に示す通りである。
【表】 実施例 ５ 胃粘膜保護効果 （方法） 結合化合物の胃粘膜保護効果を醍醐らの方法
（薬学雑誌、第101巻、第452〜457頁（1981））に
より検討した。Sprague−Dawley系雄性ラツト
（６〜７週令、１群５匹）を実験使用前20時間絶
食させた。ラツトをエーテルで屠殺し、摘出した
胃を大彎につ沿つて切開し、生理食塩水溶液で洗
浄した後前胃部を除去した。この胃を検体化合物
含有人工胃液（100mM塩酸、0.3％ペプシン、0.2
％食塩）10ml中に37℃で60分間浸漬させた。浸漬
後、胃液0.5mlを採取し、これに７％トリクロロ
酢酸２mlを加え、混和後遠心分離（2500r.p.m.10
分間）した。上澄液中のチロシン量をフオリン−
シオカルト（Folin−Ciocalteus）試薬（J.gen.
Physiol.，第16巻、第59〜63頁（1932）で定量
し、組織１ｇ当りのチロシン量mgとして表わし
た。検体化合物の胃粘膜保護効果は下記式で示さ
れる粘膜消化抑制率として求めた。 粘膜消化抑制率(%)＝ 〔１−検体添加人工胃液中に遊離されたチロシン量
（mg／ｇ）／検体無検体添加人工胃液中に遊離されたチ
ロシン量（mg／ｇ）〕×100 （結果） 結果は下記第５表に示す通りである。
【表】 実施例 ６ 尿量及び尿電解質に対する作用 （方法） SD系雄性ツト（６〜７週令）を一夜絶食させ、
あらかじめラツトに生理食塩水を経口負荷（投与
量：体重100ｇ当り３ml）した。負荷１時間後、
ラツトに検体化合物の0.25％CMC／生理食塩水
溶液又はけん濁液を体重100ｇ当り３mlの割合で
経口投与（投与量：50又は500mg／Kg）した。検
体化合物投与直後、ラツトを代謝ケージ（１ケー
ジ：２匹）に入れ、５時間絶食・絶水させ、この
間ラツトの尿を採取した。尿中のナトリウムとカ
リウムの濃度を炎光分光光度計（日立、202型）
により測定した。 （結果） 結果は下記第６表に示す通りである。
【表】 カルベノキソロン（化学名：３−β−ヒドロキ
シ−11−オキソオレアン−12−エン−30−オイツ
ク酸コハク酸エステル）・ジナトリウム塩は有用
な抗潰瘍剤として知れているが、アルドステロン
様作用という副作用も有している。これに対し、
第７表から明らかな如く、本発明化合物は抗潰瘍
剤として有用であると共にアルドステロン様副作
用が全くない。 実施例 ７ SD系雄性ラツト（６〜７週令）を20時間絶食
させた後、このラツトに検体化合物の蒸留水溶液
又はけん濁液を体重100当り１mlの割合で経口投
与した。検体化合物投与後、ラツトに水及び食物
を自由摂取させた。７日間ラツトの死亡を観察し
て50％致死量（LD50）を求めたところ、本発明
のスルホデヒドロアビエチン酸・カルシウム塩の
LD50は2000mg／Kg以上であつた。 実施例 ８ ddy系雄性マウス（４週令）を４時間絶食させ
た後、このマウスに検体化合物のTween80少量
含有蒸留水けん濁液を体重10ｇ当り0.1mlの割合
で経口投与した。検体化合物の投与後、マウスに
水及び食物を自由摂取させた。７日間マウスの死
亡を観察して50％致死量（LD50）を求めたとこ
ろ、スルホデヒドロアビエチン酸・カルシウム塩
のLD50は2000mg／Kg以上であつた。 実施例 １ スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.36ｇ
をエタノール10mlに溶解し、該溶液に冷却下水酸
化リチウム・１水和物288mgの水３ml溶液を加え
る。混合物にアセトン100mlを加え、沈澱物をろ
取することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸・ジリチウム塩・１水和物1.4ｇを得る。 m.p.＞300℃ IRνnujol nax（cm-1）：3430，1540，1400，1160 実施例 ２ スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.36ｇ
及び水酸化カリウム0.383ｇを実施例１と同様に
処理することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸・ジカリウム塩・１水和物1.3ｇを得る。 m.p.＞300℃ IRνnujol nax（cm-1）：3500−3200（broad），1530
，
1190 実施例 ３ スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム
塩・無水物５ｇを水20mlに溶解し、該溶液に塩化
カルシウム1.5ｇの水10ml溶液を加える。沈澱物
をろ取し、少量の水で洗浄後風乾する。沈澱物を
メタノール20mlに加え、不溶物をろ去する。メタ
ノール溶液を沸騰させ水４mlを加える。溶液を冷
却後、析出晶をろ取し、水で洗浄後風乾すること
により、スルホデヒドロアビエチン酸・カルシウ
ム塩・2.5水和物2.5ｇを得る。 M.p.＞300℃ 〔α〕20 D＋54.8°（ｃ＝0.5、メタノール） IRνnujol nax（cm-1）：3535，3354（broad），1544
，
1464，1401，1379，1229，1216，1190，1100，
1061，1046 実施例 ４ スルホデヒドロアビエチン酸５ｇを水200mlに
溶解し、該溶液に塩化カルシウム1.25ｇの水25ml
溶液を滴下する。透明溶液を80〜85℃に加熱する
と結晶が徐々に析出する。析出晶を温時ろ取し、
温水で洗浄後風乾することにより、スルホデヒド
ロアビエチン酸・カルシウム塩・2.5水和物3.5ｇ
を得る。本品の物理化学的性質は実施例３で得た
標品に一致した。 実施例 ５ スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム
塩・無水物５ｇを水20mlに溶解し、該溶液に硫酸
マグネシウム1.56ｇの水10ml溶液を加える。混合
物を減圧下に濃縮して全量を半量とし、析出する
沈澱物をろ取する。沈澱物を水で洗浄し、風乾後
水から再結晶することにより、スルホデヒドロア
ビエチン酸・マグネシウム塩・7.4水和物3.99ｇ
を得る。 M.p.＞300℃ 〔α〕20 D＋50.9°（ｃ＝2.5、水） IRνnujol nax（cm-1）：3413（broad），1678，1517
，
1461，1390，1169，1097，1056，1045，1034 実施例 ６ スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム
塩・無水物1.32ｇを水６mlに溶解し、該溶液に50
％塩化アルミニウム水溶液を沈澱が完結する迄滴
下する。混合物にエタノール２mlを加え、沈澱物
をろ取する。沈澱物を水及びエタノールで洗浄
し、乾燥することにより、スルホデヒドロアビエ
チン酸・2/3アルミニウム塩・7/3水和物1.0ｇを
得る。 M.p.＞300℃ IRνnujol nax（cm-1）：3500−3100（broad），1600
，
1440，1200，1150，1030 実施例 ７ アルミニウムイソプロポキシド1.62ｇのエタノ
ール12ml溶液及び水溶液0.288ｇのスルホデヒド
ロアビエチン酸・１水和物1.52ｇ含有エタノール
10ml溶液に加え、この混合物を減圧下に濃縮乾固
することにより、スルホデヒドロアビエチン酸・
ジ（アルミニウム・ジヒドロキシド）塩・２水和
物1.71ｇを無色結晶性粉末として得る。 M.p.＞300℃ IRνnujol nax（cm-1）：3400（broad），1570，1440
，
1200，1160，1100，1050，1030 実施例 ８ スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.36ｇ
をメタノール10mlに溶解し、該溶液にイソプロピ
ルアミン404mgを加える。混合物を減圧下に濃縮
して溶媒を留去する。残査をメタノールから再結
晶することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸・ジ（イソプロピルアミン）塩1.4ｇを針状晶
として得る。 M.p.＞300℃ IRνnujol nax（cm-1）：2750−2500，1610，1520，
1380，1190，1160，1020 実施例 ９〜22 対応原料化合物を実施例８と同様に処理するこ
とにより、下記第７表記載のスルホデヒドロアビ
エチン酸塩を得る。
【表】
【表】 実施例 23 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物2.6ｇ
をメタノール20mlに溶解し、該溶液にＬ−リジン
0.94ｇの水10ml溶液を加える。混合物を減圧下に
濃縮乾固する。残査をメタノールと水との混液か
ら再結晶することにより、スルホデヒドロアビエ
チン酸・Ｌ−リジン塩・１水和物３ｇを結晶性固
体として得る。 M.p. 236℃ （分解） IRνnujol nax（cm-1）：3400，1680，1590，1165 実施例 24〜30 対応原料化合物を実施例23と同様に処理するこ
とにより、下記第８表記載のスルホデヒドロアビ
エチン酸塩を得る。
【表】 実施例 31 スルホデヒドロアビエチン酸1.3ｇをエタノー
ル15mlに溶解し、該溶液に炭酸銀0.472mgの水20
ml溶液を加える。混合物にＬ−システインエチル
エステル・塩酸塩0.635ｇを加え、混合物を室温
で攪拌する。沈澱物をろ去し、ろ液を減圧下に濃
縮乾固する。残査をメタノールと酢酸エチルとの
混液から再結晶することにより、スルホデヒドロ
アビエチン酸・Ｌ−システインエチルエステル
塩・1/2水和物1.5ｇを得る。 M.p. 239℃ （分解） IRνnujol nax（cm-1）：3400−3100，27502400，1750
，
1690，1210，1150，1030 実施例 32〜37 対応原料化合物を実施例31と同様に処理するこ
とにより、下記第９表記載のスルホデヒドロアビ
エチン酸塩を得る。
【表】 実施例 38 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.52ｇ
をメタノール５mlに溶解し、該溶液にＬ−グルタ
ミンシクロヘキシルアミド0.907ｇのメタノール
20ml溶液を加える。混合物を減圧下に濃縮して全
量を５mlとする。残査にエーテルを加え、析出晶
をろ取することにより、スルホデヒドロアビエチ
ン酸・Ｌ−グルタミンシクロヘキシルアミド塩・
１／２水和物1.35ｇを白色結晶として得る。 M.p.＞190℃ （分解） IRνnujol nax（cm-1）：3400，3210，3070，2750−
2300，1695，1670，1650，1570，1255，1180，
1160 実施例 39〜46 対応原料化合物を実施例38と同様に処理するこ
とにより、下記第10表記載のスルホデヒドロアビ
エチン酸塩を得る。
【表】
【表】 実施例 47 Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニン・アイオダイド
11.6ｇを水50mlに溶解し、該溶液を弱塩基性イオ
ン交換樹脂（ローム＆ハス社製、商品名：アンバ
ーライトIR45）100mlを充填したカラムに導通す
る。カラムを約200mlの水で洗浄する。流出液と
洗液とを合わせ、該溶液にスルホデヒドロアビエ
チン酸・１水和物15.2ｇのメタノール150ml溶液
を加える。混合物を減圧下50℃で濃縮乾固する。
残査を50％エタノール水溶液200mlに溶解し、該
溶液にアセトン800mlを加える。混合物を室温に
放置し、析出晶をろ取することにより、スルホデ
ヒドロアビエチン酸・Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニ
ン塩・２水和物18ｇを結晶として得る。 M.p. 268℃ （分解） IRνnujol nax（cm-1）：3460，3340，1695，1680，
1630，1520，1230，1210，1170，1140，1035 実施例 48 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.53ｇ
を水1.76mlに懸濁し、該懸濁液にカルノシン0.85
ｇの水3.3mlを攪拌下に加える。混合物を加熱し
て溶液とし、温ろき炭末ろ過する。ろ液を室温に
放置し、析出晶をろ取することにより、スルホデ
ヒドロアビエチン酸・カルノシン塩・１水和物
2.2ｇを針状結晶として得る。 M.p. 190−224℃ （分解） IRνnujol nax（cm-1）：3600−3100，2800−2300，
1700，1660，1630，1230，1200，1170

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式 で示されるスルホデヒドロアビエチン酸と、リチ
    ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及び
    アルミニウムからなる群より選ばれる金属；アル
    ミニウム・ヒドロキシド；或いはアルキル
    （C1-5）アミン、ジ−アルキル（C1-5）アミン、
    トリ−アルキル（C1-5）アミン、シクロアルキル
    （C3-6）アミン、ジ−アルキル（C1-5）アミノ−
    アルキル（C1-5）アミン、アルコキシ（C1-5）−
    アルキル（C1-5）アミン、ヒドロキシ−アルキル
    （C1-5）アミン、アルキレン（C2-6）ジアミン、
    アラルキル（C7-8）アミン、Ｎ−ピペリジノアセ
    チル−ｐ−アミノ安息香酸アルキル（C1-5）エス
    テル、Ｎ−プロリル−ｐ−アミノ安息香酸アルキ
    ル（C1-5）エステル、Ｎ−ピペコリル−ｐ−アミ
    ノ安息香酸アルキル（C1-5）エステル、モルホリ
    ン、ピペラジン、３−（３，４−ジヒドロキシフ
    エニル）−８，８−ジメチル−１，８−ジアゾニ
    アスピロ〔４，５〕デカン、１−（２−ジメチル
    アミノエチル）−４−フエニル−２−ピロリドン、
    ホモシステインチオラクトン、一般式 （但し、R1はアミノ基、グアジニノ基、カル
    バモイル基、ジメチルチオニア基、４−イミダゾ
    リル基、メルカプト基又はメチルチオ基を表し、
    R2はヒドロキシ基、アルコキシ（C1-5）基、ア
    ミノ基、アルキル（C1-8）アミノ基、ジ−アルキ
    ル（C1-5）アミノ基、シクロアルキル（C3-6）ア
    ミノ基又はｐ−アルコキシ（C1-5）アニリノ基を
    表し、Ａは直鎖アルキレン（C1-5）基を表す。） で示されるα−アミノ酸、一般式 H2Ｎ−Ｂ−CH2COR3 （） （但し、R3は水酸基又はアルコキシ（C1-5）
    基を表わし、Ｂはフエニル基で置換されていても
    よいアルキレン（C1-5）基を表す。） で示されるω−アミノ酸及びカルノシンからなる
    群より選ばれるアミンとの塩。
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