JPS622583B2

JPS622583B2 -

Info

Publication number: JPS622583B2
Application number: JP52114496A
Authority: JP
Inventors: Hetsukeru Rainaa; Eereritsuhi Mihyaeru; Heeruto Ruuto; Hyuupunaa Manfureeto; Kyuunre Hansu
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1976-09-25
Filing date: 1977-09-22
Publication date: 1987-01-20
Also published as: LU78161A1; NL180661C; FI66844C; YU222477A; CS194185B2; BG28044A3; DK419377A; HU176064B; IE45693B1; FI772743A; JPS5340727A; CA1106389A; SU719493A3; DD132784A5; FR2365555A1; CH635314A5; FI66844B; SE7710577L; AR214338A1; IL52966A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、２−（フエニルアルキルヒドラゾ
ノ）−プロピオン酸誘導体、その製造法及びそれ
を含有する血糖低下剤に関する。若干のモノアミノオキシダーゼ阻害剤、例えば
フエネルジン（２−フエニルエチル−ヒドラジ
ン）又はメバナジン（１−フエニルエチル−ヒド
ラジン）は高配量で血糖低下作用があることは公
知である（Adnitt，P.I.“Hypoglycemic action
of monoamino oxidase inhibitors”，第７巻
Diabetes：第628頁〜第633頁，1968年；Wickstr
ｏ¨ｍ，Petterson，K.：“Treatment of diabetes
with monoamino oxidase inhibitors”，第２巻
Lancet：第995頁〜第997頁，1964年）。しかし、主たる作用はモノアミノオキシダーゼ
（MAO）の阻害作用であり、従つてこれらの化合
物は実際に精神病の治療に使用された〔Van
Praag，H.M.Leijnse Ｂ：“The influence of
some antidepressant drugs of the hydrazine
type on the glucose metabolism in depressed
patients”，（“Clin.Chim.Acta”第８巻第466頁〜
第475頁，1963年）〕が、血糖低下剤として使用す
ることができなかつた。従つて、MAO阻害を全く生じないか、又は僅
かに生じるにすぎない用量範囲内で血糖低下作用
を示す化合物を見い出す課題が設定された。意外なことに、ヒドラジン成分としてフエネル
ジン又は類似化合物を含有する焦性葡萄酸のヒド
ラゾンは、相応するヒドラジンに比して著しく強
められた血糖低下作用を示すが、MAO阻害作用
は実際完全に抑制されることを見い出すことがで
きた。従つて、本発明は一般式（）：〔式中R₁及びR₂は同じか、又は異なりかつ水
素、ハロゲン、トリフルオルメチル基、C₁〜C₃
アルキル基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃アルコキシ
基を表わすか又は一緒になつてメチレンジオキシ
基を表わし、Ｒはヒドロキシ基、C₁〜C₃アルコ
キシ基又はNH₂基を表わし、ＸはＣ原子数２〜４
を有し、場合により窒素に対してβ位又はγ位が
メチル基によつて置換されている直鎖の、飽和又
は不飽和のアルキン基を表わす〕で示される新規
のプロピオン酸誘導体及びその生理学的に認容性
の塩の製造法ならびにそれを含有する血糖低下剤
に関する。ハロゲンとは、弗素、塩素及び臭素を表わす。
“アルキル”基ないしは“アルコキシ”基、有利
にはメチル基又はメトキシ基である。一般式（）の化合物は、自体公知方法で、特
に一般式（）：〔式中R₁，R₂及びＸは前記のものを表わす〕
で示されるヒドラジンを一般式（）：〔式中Ｙ及びY′はハロゲン又はアルコキシ基
を表わすか、又は一緒になつて酸素原子を表わ
し、R′はヒドロキシル基、C₁〜C₃アルコキシ
基、NH₂基又は基−ONaを表わす〕で示されるプ
ロビオン酸誘導体と反応させ、引続き場合によつ
ては遊離酸をその塩、C₁〜C₃アルキルエステル
又はアミドに変えるか、又はその誘導体から酸を
遊離することによつて製造することができる。該方法においては、置換ヒドラジン又は相応
する塩に適当な極性溶剤（例えば、水、低級アル
コール又は酢酸）中でプロピオン酸誘導体又は
特にその塩を加え、場合によつては緩衝剤、例え
ば酢酸ナトリウムを用いて弱酸性PHにする。反応
は室温で進行するが、加熱下で行なうこともでき
る。ヒドラゾンは難溶性化合物として反応媒体
から濾過するか、又は非極性溶剤で抽出すること
ができる。場合によつては、一槽法（Eintopfverfahren）
で置換ヒドラジンを例えばアミンとヒドロキシ
ルアミン−Ｏ−スルホン酸から製造し、プロピオ
ン酸誘導体を添加した後に所望のヒドラゾンを
析出させることができる。生理学的に認容性の塩としては、殊にアルカリ
塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム塩（ならび
に、場合によつては同様に血糖低下性ビグアニド
との塩）がこれに該当する。これらの塩の製造
は、自体公知方法で、例えば適当な遊離塩基又は
カルボン酸塩との反応によつて行なう。本発明による血糖低下性調剤としては、あらゆ
る常用の経口的及び非経口的適用形態、例えば錠
剤、カプセル剤、丸薬、シロツプ剤、液剤、懸濁
液剤、滴剤、坐薬等がこれに該当する。この目的のために、作用物質に固体又は液体の
担体物質を混和し、引続き所望の剤形にする。固
体担体物質は、例えば澱粉、乳糖、マンニツト、
メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、高分
子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒
天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、動物性及び植物性脂肪、固体高分子重合体
（例えばポリエチレングリコール）がある。経口
投与に好適な調剤は、所望に応じて味覚矯正剤及
び甘味料を含有することができる。注射媒体としては、有利に注射液に常用の、安
定剤、溶解助剤及び／又は緩衝液のような添加物
を含有する水を使用する。この種の添加物は、例
えば酢酸塩−又は酒石酸塩緩衝剤−、エタノー
ル、錯化剤（例えばエチレンジアミン−テトラ酢
酸及びその無害な塩）又はもしくは粘度調節のた
めの高分子重合体（例えば液体ポリエチレンオキ
シド）である。次例で本発明を詳述する。例１２−（フエネチルヒドラゾノ）−プロピオン酸 23.6ｇのフエネチルヒドラジン硫酸塩を200ml
の水に溶かし、室温で撹拌しながら該溶液に、水
70ml中の焦性ブドウ酸8.8ｇ及び酢酸ナトリウム
（トリ水和物）24.6ｇの溶液を加える。まず、油
状物が分離し、これは徐々に結晶する。該物質を
吸引濾過し（粗収量20.0ｇ）、トルオール30mlか
ら再結晶させる。収量18.7ｇ（＝理論値の90.9
％）；融点74〜76℃。同様にして、焦性ブドウ酸と、ａ４−メトキシフエネチルヒドラジン塩酸塩と
の反応によつて融点101〜102℃（トルオールか
ら）の２−（４−メトキシフエネチルヒドラゾ
ノ）−プロピオン酸が得られ、ｂ４−クロルフエンエチルヒドラジン−ヒドロ
クロリドとの反応によつて融点87〜89℃（イソ
プロパノールから）の２−（４−クロルフエネ
チルヒドラゾノ）−プロピオン酸（該化合物は
1/2モルの水を含有する）が得られ、ｃ２−（ｐ−トリル）−エチルヒドラジン塩酸塩
との反応によつて融点69〜70℃（イソプロパノ
ール／水から）の２−〔２−（ｐ−トリル）−エ
チルヒドラゾノ〕−プロピオン酸が得られ、ｄ融点140〜144℃（分解）のｐ−ヒドロキシフ
エネチルヒドラジン硫酸塩との反応によつて融
点138〜140℃（分解）の２−（ｐ−ヒドロキシ
フエネチルヒドラゾノ）−プロピオン酸が得ら
れ、ｅｏ−メチルフエネチルヒドラジン塩酸塩との
反応によつて融点92℃（イソプロパノール／水
から）の２−（２−メチルフエネチルヒドラゾ
ノ）−プロピオン酸が得られ、ｆ融点180〜182℃の４−フルオルフエネチルヒ
ドラジン塩酸塩との反応によつて融点103〜104
℃（イソプロパノール／水から）の２−（４−
フルオルフエネチルヒドラゾノ）−プロピオン
酸が得られ、ｇ融点148〜149℃の３−トリフルオルメチル−
フエネチルヒドラジン塩酸塩との反応によつて
融点64〜66℃（イソプロパノール／水から）の
２−（３−トリフルオルメチル−フエネチルヒ
ドラゾノ）−プロピオン酸が得られる。例２２−（フエネチルヒドラゾノ）−プロピオン酸エ
チルエステル 1.7ｇのフエネチルヒドラジン塩酸塩1.7ｇ、焦
性ブドウ酸エチルエステル1.2ｇ及び酢酸ナトリ
ウム0.8ｇを水７ml及び氷酢酸15mlに溶かす。４
時間室温で放置し、次にこれに水30mlを加える。
２−（フエネチルヒドラゾノ）−プロピオン酸エチ
ルエステルが油状で分離する。反応混合物をエー
テルで振出し、エーテルを炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、かつ濃縮する。残滓は分析
純度であり、結晶しない。収率、理論値の64％。例３２−（フエネチルヒドラゾノ）−プロピオン酸メ
チルエステルフエネチルヒドラジン塩酸塩3.6ｇ及び焦性ブ
ドウ酸−メチルエステル2.0ｇをメタノール20ml
に溶かし、室温で30分間放置し、次に０℃に冷却
し、該溶液に水30mlを加える；融点59〜60℃（分
解）の２−（フエネチルヒドラゾノ）−プロピオン
酸メチルエステル2.8ｇ＝理論値の61％が晶出す
る。例４２−（フエネチルヒドラゾノ）−プロピオンアミ
ドフエネチルヒドラジン塩酸塩3.4ｇを水10mlに
溶かし、焦性ブドウ酸アミド1.7ｇを水に溶解し
て加える。これに、酢酸ナトリウム３水和物2.1
ｇを加え、良く振り混ぜる。２−（フエネチルヒ
ドラゾノ）−プロピオンアミドが晶出し、これを
シクロヘキサン／トルオール混合物から再結晶さ
せる。収量2.0ｇ＝理論値の50％、融点78℃（分
解）。例５２−（３−フエニルプロピルヒドラゾノ）−プロ
ピオン酸ナトリウム３−フエニルプロピルヒドラジン塩酸塩３ｇを
水10mlに溶かし、これに水５ml中の焦性ブドウ酸
1.4ｇならびに酢酸ナトリウム2.1ｇの溶液を加え
る。油状物が形成する；２時間、後撹拌させ、次
に水溶液を注出し、残存する油状物を水で洗浄
し、塩化メチレンに溶かす。硫酸ナトリウムで乾
燥した後、塩化メチレンを蒸発させ、油状物
（3.5ｇ＝理論値の80％）にメタノール20ml中のナ
トリウム0.35ｇからなるメチラート溶液を加え
る。メタノールを蒸発させ、残滓をエーテルと撹
拌する。２−（３−フエニルプロピル−ヒドラゾ
ノ）−プロピオン酸のナトリウム塩が分離する。
融点201〜203℃、収量2.4ｇ＝理論値の62％。同様にして、焦性ブドウ酸をａシンナミルヒドラジン塩酸塩と反応させ、引
続きナトリウム塩をつくることにより融点210
℃の２−（シンナミルヒドラゾノ）−プロピオン
酸ナトリウムが得られ、ｂ２−メトキシフエネチルヒドラジン塩酸塩
（融点108〜110℃）と反応させ、引続きナトリ
ウム塩をつくることにより融点193〜195℃（分
解）の２−（２−メトキシフエンエチルヒドラ
ゾノ）−プロピオン酸ナトリウムが得られ、ｃ β−メチルシンナミルヒドラジン塩酸塩（融
点148〜150℃）と反応させ、引続きナトリウム
塩をつくることにより融点170〜175℃（分解）
（半融点149℃から）の２−（β−メチルシンナ
ミルヒドラゾノ）−プロピオン酸ナトリウムが
得られ、ｄ２−フエニルプロピルヒドラジン塩酸塩と反
応させ、引続きナトリウム塩をつくることによ
り融点188〜190℃の２−（２−フエニルプロピ
ルヒドラゾノ）−プロピオン酸ナトリウムが得
られ、ｅ３−ブロムフエネチルヒドラジン塩酸塩（融
点184〜185℃）と反応させ、引続きナトリウム
塩をつくることにより融点190〜193℃（分解）
（イソプロパノールから）の２−（３−ブロムフ
エネチルヒドラゾノ）−プロピオン酸ナトリウ
ムが得られ、ｆ３，４−メチレンジオキシ−フエネチルヒド
ラジン硫酸塩（融点138〜140℃（分解））と反
応させ、引続きナトリウム塩をつくることによ
り融点175〜177℃（分解）（エタノールから）
の２−（３，４−メチレンジオキシ−フエネチ
ルヒドラゾノ）−プロピオン酸が得られる。例６２−（フエネチルヒドラゾノ）−プロピオン酸２−（フエネチルヒドラゾノ）−プロピオン酸エ
チルエステル（例２による）６ｇを、80％エタノ
ール28mlに溶解した水酸化カリウム1.4ｇで室温
で鹸化する。30時間撹拌した後、水25mlを加え、
それぞれエーテル50ml宛で２回振出する。水相を
希塩酸で酸性にする。析出する結晶をトルオール
から再結晶する。融点74〜76℃、収率理論値の
47％。例７２−（フエネチルヒドラゾノ）−プロピオン酸ナ
トリウムフエネチルアミン24.2ｇ、水酸化カリウム9.8
ｇ及び水50mlの混合物を70℃に加熱し、次に該溶
液にまず焦性ブドウ酸4.4ｇを加え、撹拌しなが
ら15分以内に水20ml中のヒドロキシアミン−Ｏ−
スルホン酸5.6ｇの溶液を加える。その後に、さ
らに15分間70℃で撹拌し、室温に冷却し、沈澱す
る硫酸カリウムを吸引濾過し、なおアルカリ性の
溶液を３回エーテル抽出する。次に、塩酸で酸性
にし、沈澱する２−（フエネチルヒドラゾノ）−プ
ロピオン酸をエーテルにとり、該エーテル溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥し、それを蒸発濃縮する。
残滓をエタノール８mlに溶かし、該溶液に30％ナ
トリウムメチラート溶液1.35ｇを加え、引続きエ
ーテル20mlを加える。２−（フエネチルヒドラゾ
ノ）−プロピオン酸ナトリウムが晶出し、それを
吸引濾過し、エーテルで洗浄する。融点は300℃
以上である。例８２−（フエネチルヒドラゾノ）−プロピオン酸水40ml中の２，２−ジクロルプロピオン酸5.7
ｇ及び炭酸カリ2.8ｇの溶液に、水20ml中のフエ
ネチルヒドラジン塩酸塩6.9ｇ及び炭酸カリ5.6ｇ
からなる溶液を加え、撹拌下に90℃に加熱し、30
分間に水20ml中の炭酸カリ5.6ｇの溶液を徐々に
滴加し、なおも１時間90℃で撹拌する。次に冷却
し、なおアルカリ性の溶液をエーテルで振出し、
その後に濃塩酸で酸性にする。２−（フエネチル
ヒドラゾノ）−プロピオン酸が晶出し、トルオー
ルから再結晶する。融点74〜76℃；収量3.3ｇ
（＝理論値の40％）。例９例１の記載と同様にして、焦性ブドウ酸と、ａ融点130〜133℃の（４−フエニル−２−ブテ
ニル）−ヒドラジン二塩酸塩との反応によつて
融点61〜63℃の２−（４−フエニル−２−ブテ
ニルヒドラゾノ）−プロピオン酸が得られ、ｂ油状の（３−フエニル−ブチル）−ヒドラジ
ン−塩酸塩との反応によつて油状の２−（３−
フエニル−ブチルヒドラゾノ）−プロピオン酸
が得られ、ｃ融点120℃の（３−フエニル−２−ブテニ
ル）−ヒドラジン−塩酸塩との反応によつて融
点117〜118℃（イソプロパノールから）の２−
（３−フエニル−２−ブテニルヒドラジノ）−プ
ロピオン酸が得られ、ｄ融点118℃（分解）の２−メチル−３−フエ
ニル−プロピル−ヒドラジン−二塩酸塩との反
応によつて油状の２−（２−メチル−３−フエ
ニル−プロピルヒドラジノ）−プロピオン酸が
得られ、ｅ融点118〜122℃（分解）の４−フエニル−３
−ブテニルヒドラジン−塩酸塩との反応によつ
て融点72〜74℃（トルオールから）の２−（４
−フエニル−３−ブテニルヒドラゾノ）−プロ
ピオン酸が得られる。例 10 例５の記載と同様にして、焦性ブドウ酸と、ａ融点185〜186℃の〔２−（ｍ−トリル）−エチ
ル〕−ヒドラジン−塩酸塩との反応及び引続く
ナトリウム塩の製出によつて融点165℃（分
解）のナトリウム−２−〔２−（ｍ−トリル）−
エチルヒドラゾノ〕−プロピオン酸塩が得ら
れ、この化合物は、水0.4モルを含有し、ｂ融点122〜125℃（分解）の４−フエニルブチ
ルヒドラジン−塩酸塩との反応及び引続くナト
リウム塩の製出によつて融点180〜182℃（169
℃での焼結後）のナトリウム−２−（４−フエ
ニルブチルヒドラジノ）−プロピオン酸塩が得
られる。薬効例本発明による化合物の薬理学的特性を立証する
ために、血糖低下作用及びモノアミノオキシダー
ゼ抑制を測定し、若干の適当なヒドラジンと比較
した。新規化合物は、低濃度で血糖を低下し、こ
れに対してMAOはヒドラジンよりも高濃度では
じめて抑制するので、新規化合物は糖尿病剤とし
て使用し得ることは明らかである。物質代謝健全な混血糖の空腹なモルモツトは、
物質をそのナトリウム塩水溶液として腹膜内注射
で摂取する。対照群は等量の等張NaC溶液を摂
取する。注射の直前、ならびに注射してから４時
間目まで１時間間隔で、耳縁血管から血液10mlを
取り出す。血中グルコースの値は障害のない特殊
なヘキソキナーゼ法によつて測定される〔Schmidt，F.H.、 “Methoden der Harn−und
Blutzuckerbestimmung”in E.F.Pfeiffer−
Handbuch des Diabetes mellitus，第巻、J.
F.Lehmanns Verlag，Ｍｕ¨nchen1971年、第938
頁；Schmidt，F.H.、 “Enzymatische Tests zur Schnelldiagnose”
im 3.lnt.Donausymposium ｕ¨ber Diabetes
mellitus，1973年、Verlag W.Maubrich，Wien
−Ｍｕ¨nchen−Bern； Schmidt，F.H.、 “Die enzymatische Bestimmung von Glukose
und Fruktose nebeneinander Klin.Wschr.“第
39巻、（1961年）第1244頁、参照〕。所定の動物数（ｎ＝６）の場合に初期値に対し
て血糖の顕著な低下（ｐ＜0.05）を惹起したよう
な用量は、限界用量と呼ばれる。 R₁がCF₃を表わしかつR₁＋R₂がメチレンジオ
キシ基を表わすような本発明による一般式（）
の化合物には、次の薬理試験結果のデータをもた
らすことができる：例1g 50mg／Kg腹腔内、限界用量例5f 25mg／Kg腹腔内、限界用量。例5cの化合物に対しては、LD₅₀を測定した。こ
のためのデータは、次の記載から認めることがで
きる：

【表】他の化合物は、同程度の大きさのLD₅₀を有す
る。本発明による新規化合物は、それ自体を投与す
ることができるか又は薬理学的に認容性で活性も
しくは不活性である担体物質との混合物で投与す
ることができる。単位用量は、成人に対して１日
当り約0.2〜２ｇであるか又は１日当り約３〜30
mg／Kgであり、高い用量も低い用量も使用するこ
とができる。新規化合物は、１回量で投与するよ
りもむしろ１日に亘つて、すなわち時間的間隔を
おいてそれぞれ100mgをほぼ４回投与するか又は
それぞれ約50mgを８回投与する方が好ましい。有
利な投与形はゼラチンカプセルである。糖尿病を治療するための本発明による新規化合
物の用量は、主に治療すべき患者の年齢、体重及
び症状に依存する。好ましい投与形は、経口によ
り適当な製薬学的希釈剤との混合物で作用化合物
50〜500mgを含有する単位用量の何れを使用する
かに関係している。１又は２個の単位用量は、１
日につき１〜４回で十分である。試験管内でのMAO活性度の測定モルモツトの肝臓又は脳をウルトラツウラツク
ス（Ultraturrax）で粉砕し、次いで遠心分離す
ることによつて粗製MAO調製物約10000ｇが得ら
れる。上澄液は細胞質中に溶けたMAO分を含有
し、活性度測定に使用することができる。基質と
してはキヌルアミンを使用し、MAOによるその
酸化分解を直接に光度計で360mμで追跡するこ
とができる。この場合、単位時間あたりの吸光率
の減少は酵素活性度の尺度である。そこで、種々の濃度の阻害物質を添加する際の
酵素活性度を調べ、MAO初期活性度（阻害物質
濃度＝０）の50％抑制を惹起するような濃度を測
定する。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１（）：〔式中R₁及びR₂は同じか又は異なりかつ水
素、ハロゲン、トリフルオルメチル基、C₁〜C₃
アルキル基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃アルコキシ
基を表わすか又は一緒になつてメチレンジオキシ
基を表わし、Ｒはヒドロキシ基、C₁〜C₃アルコ
キシ基又はNH₂基を表わし、ＸはＣ原子数２〜４
を有し、場合により窒素に対してβ位又はγ位が
メチル基によつて置換されている直鎖の、飽和又
は不飽和のアルキレン基を表わす〕で示される２
−（フエニルアルキルヒドラゾノ）−プロピオン酸
誘導体、ならびにその生理学的に認容性の塩。２一般式（）：〔式中R₁及びR₂は同じか又は異なりかつ水
素、ハロゲン、トリフルオルメチル基、C₁〜C₃
アルキル基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃アルコキシ
基を表わすか又は一緒になつてメチレンジオキシ
基を表わし、Ｒはヒドロキシ基、C₁〜C₃アルコ
キシ基又はNH₂基を表わし、ＸはＣ原子数２〜４
を有し、場合により窒素に対してβ位又はγ位が
メチル基によつて置換されている直鎖の、飽和又
は不飽和のアルキレン基を表わす〕で示される２
−（フエニルアルキルヒドラゾノ）−プロピオン酸
誘導体、ならびにその生理学的に認容性の塩の製
造法において、一般式（）〔式中R₁，R₂及びＸは上記のものを表わす〕
で示されるヒドラジンを一般式（）：〔式中、Ｙ及びY′はハロゲン又はC₁〜C₃アル
コキシ基を表わすか、又は一緒になつて酸素原子
を表わし、R′はヒドロキシル基、C₁〜C₃アルコ
キシ基、NH₂基又は基−ONaを表わす〕で示され
るプロピオン酸誘導体と反応させ、引続き場合に
よつては遊離酸をその塩、C₁〜C₃アルキルエス
テル又はアミドに変えるか、又は酸をその誘導体
から遊離することを特徴とする、２−（フエニル
アルキルヒドラゾノ）−プロピオン酸誘導体の製
造法。３一般式（′）〔式中、R₁は水素、ハロゲン、トリフルオル
メチル基、メチル基又はメトキシ基を表わし、
R₂は水素を表わすか又はR₁とR₂は一緒になつて
メチレンジオキシ基を表わし、Ｒはヒドロキシ
基、メトキシ基、エトキシ基又はNH₂基を表わ
し、ＸはＣ原子数２〜３を有し、場合により窒素
に対してβ位又はγ位がメチル基によつて置換さ
れている直鎖の、飽和又は不飽和のアルキレン基
を表わす〕で示される化合物、ならびにその生理
学的に認容性の塩を含有することを特徴とする血
糖低下剤。