JPS6141356B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6141356B2
JPS6141356B2 JP4965778A JP4965778A JPS6141356B2 JP S6141356 B2 JPS6141356 B2 JP S6141356B2 JP 4965778 A JP4965778 A JP 4965778A JP 4965778 A JP4965778 A JP 4965778A JP S6141356 B2 JPS6141356 B2 JP S6141356B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
thiazolidinecarboxylic acid
benzoyl
mercapto
acid
Prior art date
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Expired
Application number
JP4965778A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS54148783A (en
Inventor
Junichi Iwao
Masayuki Ooya
Toshio Baba
Tadashi Iso
Takehisa Chiba
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to AU45444/79A priority patent/AU528115B2/en
Priority to US05/023,397 priority patent/US4430344A/en
Priority to SE7902910A priority patent/SE434943B/sv
Priority to GB7911642A priority patent/GB2018248B/en
Priority to CH3226/79A priority patent/CH649293A5/de
Priority to IT21666/79A priority patent/IT1115158B/it
Priority to ES479410A priority patent/ES479410A1/es
Priority to FR7908829A priority patent/FR2421889A1/fr
Priority to CA325,022A priority patent/CA1127157A/en
Priority to DE2914059A priority patent/DE2914059C2/de
Priority to NL7902710A priority patent/NL7902710A/xx
Priority to AT0311479A priority patent/AT367414B/de
Publication of JPS54148783A publication Critical patent/JPS54148783A/ja
Priority to US06/239,602 priority patent/US4356183A/en
Priority to US06/239,600 priority patent/US4423054A/en
Priority to US06/239,599 priority patent/US4457935A/en
Priority to US06/239,601 priority patent/US4386096A/en
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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は䞀般匏 〔匏䞭、R1はプニル䜎玚アルキル基たたは眮換
プニル基を瀺すか、たたは䜎玚アルキル基で眮
換されおいおもよいフリル基、チ゚ニル基、ピリ
ゞル基もしくはナフチル基のいずれかを瀺す。眮
換プニル基における眮換基は䜎玚アルキル基、
ヒドロキシ基、䜎玚アルコキシ基、䜎玚アルカノ
むルオキシ基、プニルカルボキシオキシ基、ベ
ンゞルオキシカルボニルオキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、䜎玚アルカノむルアミ
ノ基、プニルカルボニルアミノ基たたはベンゞ
ルオキシカルボニルアミノ基を瀺す。䜆し、眮換
基が䜎玚アルキル基、䜎玚アルコキシ基、ハロゲ
ン原子たたはニトロ基の堎合には該プニル環は
さらに少なくずも぀のヒドロキシ基たたは䜎玚
アルカノむルオキシ基で眮換されおいる。R2は
氎玠原子、ベンゟむル基たたは䜎玚アルカノむル
基を瀺し、は〜個の炭玠原子を有する盎鎖
たたは分枝のアルキレンを瀺す。尚匏〔〕䞭
で、䜎玚アルキル基たたはアルキレン基ずは炭玠
原子〜を有する盎鎖たたは分枝のものをい
い、䜎玚アルカノむルオキシ基、プニルカルボ
ニルオキシ基ずしおは䟋えばアセチル基、ベンゟ
むル基、ピバロむル基があげられ、プニル䜎玚
アルキル基ずしおは䟋えばベンゞル基があげられ
る。以䞋の説明においおはR1、R2はこれらのす
べおの基を含むものずする。〕で衚わされるチア
ゟリゞン誘導䜓およびその塩類、ならびにこれら
の化合物からなる血圧降䞋剀に関する。 本発明化合物〔〕はアンゞオテンシン倉換酵
玠を阻害するこずから血圧降䞋剀ずしお有甚なも
のである。 本発明化合物は、䟋えば次の、、のよう
な方法で合成される。 (A) 䞀般匏 R3−−−CO− 〔〕 〔匏䞭、R3はアセチル基、ピバロむル基、ベン
ゟむル基、ベンゞル基等のアシル基、アラルキ
ル基たたは−CO−−−を瀺し、はハ
ロゲン原子を瀺す。〕で瀺される化合物ず䞀般
匏 で瀺される化合物から、シペツテンバりマン反
応等の䞀般的方法により䞀般匏 〔匏䞭、R4は前蚘R2に瀺される基より氎玠原子
を陀いた基を瀺す。〕で瀺される本発明化合物
を埗るこずができる。次いで、この生成物
〔〕を塩酞、パラトル゚ンスルホン酞などの
酞凊理、氎酞化ナトリりム、アンモニアなどの
アルカリ凊理、パラゞりム−炭玠などによる接
觊還元、電解還元、氎玠化ホり玠ナトリりムな
どの金属氎玠錯化合物による還元たたは金属に
よる還元などの方法により䞀般匏〔〕におい
おR2が氎玠である本発明化合物を埗るこずが
できる。尚生成粉䞭のゞアステレオマヌは、分
別再結晶、クロマトグラフむヌなどの䞀般的方
法により分離、粟補される。 (B) 䞀般匏 R5−−−COOH 〔〕 〔匏䞭、R5はアセチル基、ピバロむル基、ベン
ゟむル基、ベンゞル基等のアシル基、アラルキ
ル基たたはHOOC−−−を瀺す。〕で衚わ
される化合物ず前蚘化合物〔〕ずを混合酞無
氎物法により反応させ本発明化合物〔〕を埗
るこずができる。 (C) 䞀般匏 −−CO− 〔〕 〔匏䞭、およびは同䞀かたたは異なるハロ
ゲン原子を瀺す。〕で衚わされる化合物ず前蚘
化合物〔〕を前蚘の方法に埓぀おシペツテ
ンバりマン反応を行ない、䞀般匏 〔匏䞭、R6は前蚘R1に瀺される基ず同䞀の基を
瀺すがそのうち匏〔〕よりR2を陀いた基に
おいおは−−R2は−で眮換されたものを
瀺す。〕で衚わされる生成物を埗る。次いで、
この生成物〔〕にベンゞルメルカプタン、チ
オ安息銙酞のカリりムなどの塩を反応させるこ
ずにより本発明化合物〔〕を埗るこずができ
る。 䞊蚘の、、の方法により合成した䞀般匏
〔〕で瀺される本発明化合物は、必芁に応じお
ナトリりム、カリりム、カルシりム、アルミニり
ム、アンモニりム、ゞ゚チルアミンやトリ゚タノ
ヌルアミンなどの医薬ずしお慣甚される塩ずする
こずができる。尚本発明化合物〔〕は個たた
はそれ以䞊の䞍敎炭玠原子を有するので立䜓異性
䜓が存圚する。これらはいずれも本発明化合物の
範囲に包含される。以䞋に実斜䟋を瀺す。 実斜䟋  4R−−−ベンゟむル−−メルカプト
プロパノむル−−−ヒドロキシプニ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ヒドロキシプニル−−
チアゟリゞンカルボン酞11.3およびトリ゚チル
アミン13.2を無氎アセトン200mlに溶解し、氷
冷䞋撹拌しながら−ベンゟむル−−メルカプ
トプロパノむルクロリド11.7を滎䞋する。滎䞋
終了埌氷冷䞋さらに時間撹拌する。4Nå¡©é…ž
゚ヌテル溶液を加え沈殿物を濟別し、濟液を
枛圧濃瞮し埗られる油状物を酢酞゚チルに溶解
し、2N塩酞、飜和食塩氎の順で掗浄する。芒硝
で脱氎埌濃瞮也固し暙蚘化合物12収率58
を埗る。 融点100.5〜101℃分解酢酞゚チル−ベンれ
ン 〔α〕 138.8°1.0、メタノヌル IR 3460、1760、1663、1580、910 実斜䟋  4R−−−ヒドロキシプニル−−
−メルカプトプロパノむル−−チアゟリ
ゞンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゟむル−−メルカプ
トプロパノむル−−−ヒドロキシプニ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞4.2に濃アン
モニア氎40mlを加え宀枩䞋時間撹拌埌過剰のア
ンモニアを枛圧濃瞮するこずにより陀去し、副生
するベンズアミドを酢酞゚チルで抜出する。氎局
を垌塩酞で酞性ずし析出する油状物を酢酞゚チル
で抜出する。酢酞゚チル局を氎掗、芒硝で脱氎埌
濃瞮也固し暙蚘化合物2.2収率70を埗
る。 融点146〜148℃酢酞゚チル 〔α〕  176゜1.0、メタノヌル IR 3390、1724、1626 実斜䟋  4R−−−ベンゟキシプニル−−
〔2S−−ベンゟむル−−メルカプト−
−メチルプロパノむル〕−−チアゟリゞンカ
ルボン酞の補造 4R−−−ベンゟキシプニル−−
チアゟリゞンカルボン酞16.5およびトリ゚チル
アミン13.2を無氎アセトン200mlに溶解し、氷
冷䞋撹拌しながら2S−−ベンゟむル−−
メルカプト−−メチルプロパノルクロリド12.4
を滎䞋する。以䞋実斜䟋ず同様に操䜜し暙蚘
化合物17.3収率66を埗る。 融点131.5〜132℃分解アセトン 〔α〕  86.1゜1.0、メタノヌル IR 1754、1732、1653、1622、916 元玠分析倀C27H25NO6S2ずしお 蚈算倀、61.93、4.81、2.67 実隓倀、62.32、4.45、2.60 実斜䟋  4R−−−ヒドロキシプニル−−
〔2S−−メルカプト−−メチルプロパノ
むル〕−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゟキシプニル−−
〔2S−−ベンゟむル−−メルカプト−−
メチルプロパノむル〕−−チアゟリゞンカルボ
ン酞5.2を甚い実斜䟋ず同様に操䜜し暙蚘化
合物2.0収率62を埗る。 融点64〜72℃ 〔α〕  73.2゜1.0、メタノヌル IR 3280、1731、1620 実斜䟋  4R−−−ベンゟむル−−メルカプト
プロパノむル−−−ベンゞルオキシカル
ボニルオキシプニル−−チアゟリゞンカ
ルボン酞の補造 4R−−−ベンゞルオキシカルボキシ
プニル−−チアゟリゞンカルボン酞18.0
および炭酞ナトリりム7.4を氎300mlず゚ヌテル
75mlの混合物に溶解し、氷冷䞋撹拌しながら−
ベンゟむル−−メルカプトプロパノむルクロリ
ド11.7を滎䞋する。滎䞋終了埌氷冷䞋時間、
さらに宀枩で時間撹拌する。氎局を分取し垌塩
酞で酞性ずし析出する油状物を酢酞゚チルで抜出
する。酢酞゚チル局を飜和食塩氎で掗浄し、芒硝
で脱氎埌枛圧䞋濃瞮也固し暙蚘化合物19.3収
率69を埗る。 融点101〜104℃酢酞゚チル 〔α〕  98.3゜1.0、メタノヌル IR 3520、1754、1712、1635、1618、922 実斜䟋  4R−−−ヒドロキシプニル−−
−メルカプトプロパノむル−−チアゟリ
ゞンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゟむル−−メルカプ
トプロパノむル−−−ベンゞルオキシカル
ボニルオキシプニル−−チアゟリゞンカル
ボン酞5.4を甚い実斜䟋ず同様に操䜜し暙蚘
化合物2.1収率67を埗る。 融点42〜51℃ 〔α〕  78.5゜1.0、メタノヌル IRKBr 3310、1733、1612 実斜䟋  4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−メチルプロパノむル〕−−−
メトキシ−−ピバロむルオキシプニル−
−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−メトキシ−−ピバロむル
オキシプニル−−チアゟリゞンカルボン酞
17.0を甚い実斜䟋ず同様に操䜜した埌シリカ
ゲルカラムクロマトにお粟補し暙蚘化合物16.1
収率63を埗る。 融点58〜72℃ 〔α〕  96.0゜1.1、メタノヌル IR 1754、1654、1610、910 実斜䟋  4R−−−ヒドロキシ−−メトキシフ
゚ニル−−〔2S−−メルカプト−−
メチルプロパノむル〕−−チアゟリゞンカル
ボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−−
メトキシ−−ピバロむルオキシプニル−
−チアゟリゞンカルボン酞5.1を甚い実斜䟋
ず同様に操䜜した埌シリカゲルカラムクロマトに
より粟補し暙蚘化合物2.2収率62を埗
る。 融点63〜76℃ 〔α〕  104.7゜1.0、メタノヌル IRKBr 3400、1753、1651 実斜䟋  4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−メチルプロパノむル〕−−−
クロル−−ヒドロキシプニル−−チア
ゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−クロル−−ヒドロキシフ
゚ニル−−チアゟリゞンカルボン酞5.2を甚
い実斜䟋ず同様に操䜜した埌シリカゲルカラム
クロマトにお粟補し暙蚘化合物5.6収率60
を埗る。 融点73〜82℃ 〔α〕  108.2゜1.0、メタノヌル IR 3230、1722、1624、913 実斜䟋 10 4R−−−クロル−−ヒドロキシプ
ニル−−〔2S−−メルカプト−−メ
チルプロパノむル〕−−チアゟリゞンカルボ
ン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−−
クロル−−ヒドロキシプニル−−チアゟ
リゞンカルボン酞4.6を甚い実斜䟋ず同様に
操䜜し暙蚘化合物2.2収率62を埗る。 融点159〜160℃分解酢酞゚チル−ベンれ
ン 〔α〕  170.7゜1.0、メタノヌル IR 3330、1703、1605 実斜䟋 11 4R−−−アセトアミノプニル−
−〔2S−−ベンゟむル−−メルカプト−
−メチルプロパノむル〕−−チアゟリゞン
カルボン酞の補造 4R−−−アセトアミノプニル−
−チアゟリゞンカルボン酞13.3を甚い実斜䟋
ず同様に操䜜し暙蚘化合物20.5収率87を
埗る。 〔α〕  121.6゜0.9、メタノヌル IR 1730、1650、1630、1600、910 実斜䟋 12 4R−−−アセトアミノプニル−
−〔2S−−メルカプト−−メチルプロパ
ノむル〕−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−アセトアミノプニル−
−〔2S−−ベンゟむル−−メルカプト−
−メチルプロパノむル〕−−チアゟリゞンカル
ボン酞6.0を甚い実斜䟋ず同様に操䜜した埌
シリカゲルカラムクロマトにより粟補し暙蚘化合
物1.2収率25を埗る。 融点169〜173℃酢酞゚チル 〔α〕  126.0゜1.1、メタノヌル IR 1735、1675、1650、1620、1600 実斜䟋 13 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−メチルプロパノむル〕−−−
フリル−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−フリル−−チアゟリゞン
カルボン酞10およびトリ゚チルアミン10.1を
無氎アセトン150mlに溶解し、氷冷䞋撹拌しなが
ら2S−−ベンゟむル−−メルカプト−
−メチルプロパノむルクロリド12.1を滎䞋す
る。滎䞋終了埌、氷冷䞋時間、さらに宀枩で
時間撹拌する。酢酞3.0を加え沈殿物を濟別す
る。濟液を枛圧濃瞮し埗られる油状物を酢酞゚チ
ルに溶解し、飜和食塩氎で掗浄。芒硝にお脱氎埌
濃瞮也固し埗られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトにお粟補し暙蚘化合物16.6収率82
を埗る。 融点122〜123℃ベンれン−−ヘキサン 〔α〕  45.5゜1.0、メタノヌル IR 1748、1647、1618、920 元玠分析倀C19H19NO5S2ずしお 蚈算倀、56.28、4.72、3.45 実隓倀、56.39、4.57、3.36 実斜䟋 14 4R−−−フリル−−〔2S−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−チ
アゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−−
フリル−−チアゟリゞンカルボン酞8.1をメ
タノヌル65mlに溶解し、濃アンモニア氎80mlを加
え、宀枩䞋1.5時間撹拌する。アンモニアおよび
メタノヌルを枛圧留去埌副生するベンズアミドを
酢酞゚チルで抜出する。氎局を垌塩酞で酞性ずし
酢酞゚チルで抜出する。酢酞゚チル局を飜和食塩
氎で掗浄し、硫酞マグネシりムで脱氎埌枛圧濃瞮
しお埗られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
にお粟補し暙蚘化合物5.1収率85を埗
る。 〔α〕  48.8゜1.0、メタノヌル IRneat 2580、1735、1630 実斜䟋 15 4R−−〔2S−−ベンゟむル−メルカ
プト−−メチルプロパノむル〕−−−ピ
リゞル−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ピリゞル−−チアゟリゞ
ンカルボン酞10.5を甚い実斜䟋13ず同様に操䜜
し暙蚘化合物16.5収率79を埗る。 融点59〜62℃ 〔α〕  −59.0゜1.0、メタノヌル IR 1720、1650、1600、910 実斜䟋 16 4R−−〔2S−−メルカプト−−メチ
ルプロパノむル〕−−−ピリゞル−−
チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプトプロパノむル〕−−−ピリゞル−
−チアゟリゞンカルボン酞8.3を甚い実斜䟋
14ず同様に操䜜し暙蚘化合物5.2収率83
を埗る。 融点65〜68℃ 〔α〕  −13.5゜1.0、メタノヌル IR 2560、1725、1632 実斜䟋 17 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−ムチルプロパノむル〕−−−
ナフチル−−チアゟリゞンカルボン酞の補
造 4R−−−ナフチル−−チアゟリゞ
ンカルボン酞13.0を甚い実斜䟋23ず同様に操䜜
した埌シリカゲルカラムクロマトいお粟補し暙蚘
化合物17.5収率75を埗る。 融点70〜76℃ 〔α〕  −101.0゜1.0、メタノヌル IR 1735、1650、1620、910実斜䟋 18 4R−−〔2S−−メルカプト−−メチ
ルプロパノむル〕−−−ナフチル−−
チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−−
ナフチル−−チアゟリゞンカルボン酞4.6を
甚い実斜䟋14を同様に操䜜し暙蚘化合物2.5
収率69を埗る。 融点92℃分解 〔α〕  −202.0゜0.6、メタノヌル IR 2560、1735、1650 実斜䟋 19 4R−−−ベンゟむル−−メルカプト
プロパノむル−−−チ゚ニル−−チ
アゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−チ゚ニル−−チアゟリゞ
ンカルボン酞10.8および炭酞ナトリりム10.6
ã‚’æ°Ž100mlに溶解する。氷冷䞋撹拌しながら−
ブロムプロパノむルクロリド8.6を滎䞋する。
滎䞋終了埌氷冷䞋さらに時間撹拌した埌チオ安
息銙酞カリりム8.8を加え宀枩䞋さらに時間
撹拌する。垌塩酞にお酞性ずし析出する油状物を
酢酞゚チルで抜出。酢酞゚チル局を飜和食塩氎で
掗浄埌芒硝で脱氎する。枛圧䞋濃瞮し暙蚘化合物
11.6収率57を埗る。 融点141〜143℃ベンれン 〔α〕  107.7゜1.0、メタノヌル IR 1745、1645、1610、917 元玠分析倀C18H17NO4S3ずしお 蚈算倀、53.05、4.20、3.44 実隓倀、52.93、4.01、3.31 実斜䟋 20 4R−−−メルカプトプロパノむル−
−−チ゚ニル−−チアゟリゞンカルボ
ン酞の補造 4R−−−ベンゟむル−−メルカプ
トプロパノむル−−−チ゚ニル−−チ
アゟリゞンカルボン酞4.1を甚い実斜䟋ず同
様に操䜜した埌シリカゲルカラムクロマトにお粟
補し暙蚘化合物1.7収率56を埗る。 融点52〜80℃ 〔α〕  87.5゜1.0、メタノヌル IR 2520、1740、1650 実斜䟋 21 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−メチルプロパノむル〕−−−
チ゚ニル−−チアゟリゞンカルボン酞の補
造 2S−−ベンゟむル−−メルカプト−
−メチルプロパン酞11.2を無氎テトラヒドロフ
ラン100mlに溶解し、トリ゚チルアミン5.1を加
える。この溶液に、−℃に保ちながら撹拌䞋ク
ロルギ酞む゜ブチル6.8を滎䞋する。滎䞋終了
埌同枩床でさらに10分間撹拌する。この反応液に
4R−−−チ゚ニル−−チアゟリゞン
カルボン酞10.8およびトリ゚チルアミン5.1
をテトラヒドロフランmlず氎15mlの混液に溶解
したものを䞀床に加える。宀枩で30分撹拌埌氎
200mlを加え酢酞゚チルで抜出する。氎局を垌塩
酞で酞性ずし析出する油状物を酢酞゚チルで抜出
する。酢酞゚チル局を氎掗、芒硝で脱氎埌枛圧濃
瞮し暙蚘化合物10.3収率49を埗る。 融点136〜137℃ベンれン 〔α〕  79.6゜1.0、メタノヌル IR 1750、1650、1620、920 元玠分析倀C19H19NO4S3ずしお 蚈算倀、54.14、4.54、3.32 実隓倀、54.19、4.36、3.26 実斜䟋 22 4R−−〔2S−−メルカプト−−メチ
ルプロパノむル〕−−−チ゚ニル−−
チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−−
チ゚ニル−−チアゟリゞンカルボン酞1.3を
甚い実斜䟋ず同様に操䜜した埌シリカゲルカラ
ムクロマトにお粟補し暙蚘化合物0.4収率42
を埗る。 融点52〜80℃ 〔α〕  55.7゜1.0、メタノヌル IR 2540、1735、1620 実斜䟋 23 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−メチルプロパノむル〕−−ベン
ゞル−−チアゟリゞンカルボン酞−および
の補造 4R−−ベンゞル−−チアゟリゞンカル
ボン酞11.2を甚い実斜䟋13ず同様に操䜜した埌
シリカゲルカラムクロマトにより分離粟補し暙蚘
化合物−A8.2収率38およびB6.4収
率30を埗る。
【衚】 実斜䟋 24 4R−−ベンゞル−−〔2S−−メルカ
プト−−メチルプロパノむル〕−−チアゟ
リゞンカルボン酞−およびの補造 (i) 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−
メルカプト−−メチルプロパノむル〕−−
ベンゞル−−チアゟリゞンカルボン酞−
A2.2を甚い実斜䟋14ず同様に操䜜し暙蚘化
合物−A1.4収率85を埗る。 (ii) 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−
メルカプト−−メチルプロパノむル〕−−
ベンゞル−−チアゟリゞンカルボン酞−B2.2
を甚い実斜䟋14ず同様に操䜜し暙蚘化合物−
B1.2収率74を埗る。
【衚】 実斜䟋 25 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−メチルプロパノむル〕−−−
ヒドロキシプニル−−チアゟリゞンカル
ボン酞の補造 4R−−−ヒドロキシプニル−−
チアゟリゞンカルボン酞4.5を甚い実斜䟋ず
同様に操䜜した埌シリカゲルカラムクロマトにお
粟補し暙蚘化合物6.6収率76を埗る。 融点106〜112℃分解 〔α〕  118.1゜1.0、メタノヌル IR 3260、1724、1658、1624、912 実斜䟋 26 4R−−−ヒドロキシプニル−−
〔2S−−メルカプト−−メチルプロパノ
むル〕−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−−
ヒドロキシプニル−−チアゟリゞンカルボ
ン酞3.9を甚い実斜䟋ず同様に操䜜し暙蚘化
合物2.5収率84を埗る。 融点167〜168℃分解酢酞゚チル 〔α〕  160.6゜1.0、メタノヌル IR 3280、1730、1604 実斜䟋 27 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−メチルプロパノむル−−−
ピリゞル−−チアゟリゞンカルボン酞の補
造 4R−−−ピリゞル−−チアゟリゞ
ンカルボン酞5.3を甚い実斜䟋13ず同様に操䜜
し暙蚘化合物6.3収率60を埗る。 融点62〜65℃ 〔α〕  −4.4゜1.1、メタノヌル IR 1719、1650、1602、910 実斜䟋 28 4R−−〔2S−−メルカプト−−メチ
ルプロパノむル〕−−−ピリゞル−−
チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−−
ピリゞル−−チアゟリゞンカルボン酞4.2を
甚い実斜䟋14ず同様に操䜜し暙蚘化合物1.9
収率61を埗る。 融点85〜88℃ 〔α〕  64.0゜1.0、メタノヌル IR 2550、1720、1640、1456 実斜䟋 29 4R−−−アミノプニル−−−
ベンゟむル−−メルカプトプロパノむル−
−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゟむル−−メルカプ
トプロパノむル−−−ニトロプニル−
−チアゟリゞンカルボン酞1.5を゚タノヌル
35mlに溶解しパラゞりム−炭玠0.1を觊媒
ずしお宀枩䞋垞圧で20時間接觊還元する。觊媒を
濟別した濟液を枛圧濃瞮しお埗られる油状物をア
ルコヌル性塩酞にお酞性ずし暙蚘化合物の塩酞塩
0.5収率33を埗る。 〔α〕  63.8゜0.5、メタノヌル IR 1725、1650、1620、910 実斜䟋 30 4R−−−アミノプニル−−−
メルカプトプロパノむル−−チアゟリゞン
カルボン酞の補造 4R−−−アミノプニル−−
−ベンゟむル−−メルカプトプロパノむル−
−チアゟリゞンカルボン酞を甚い実斜䟋ず同
様に操䜜し暙蚘化合物を埗る。 実斜䟋 31 4R−−−ベンゟむル−−メルカプト
アセチル−−−ヒドロキシプニル−
−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ヒドロキシプニル−−
チアゟリゞンカルボン酞4.5およびトリ゚チル
アミン5.3を無氎アセトン100mlに溶解し、氷冷
䞋撹拌しながら−ベンゟむル−−メルカプト
アセチルクロリド4.5を滎䞋する。滎䞋終了埌
冷䞋さらに時間撹拌する。4N塩酞゚ヌテル
溶液を加えお沈殿物を濟別し、濟液を枛圧濃瞮
しお埗られる油状物に酢酞゚チルを加えお枛圧濃
瞮しお埗られる油状物に酢酞゚チルを加えお溶解
し、2N塩酞、飜和食塩氎の順で掗浄する。芒硝
で脱氎埌枛圧濃瞮しお埗られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトにより粟補し、暙蚘化合物3.7
収率46を埗る。 融点59〜74℃分解 〔α〕  126.9゜1.0、メタノヌル IR 3270、1723、1635、1206、915 実斜䟋 32 4R−−−ヒドロキシプニル−−
−メルカプトアセチル−−チアゟリゞン
カルボン酞の補造 4R−−−ベンゟむル−−メルカプ
トアセチル−−−ヒドロキシプニル−
−チアゟリゞンカルボン酞2.4に濃アンモニ
ア氎20mlを加え、宀枩䞋時間撹拌埌過剰のアン
モニアを枛圧濃瞮するこずにより陀去し、副生す
るベンズアミドを酢酞゚チルで抜出する。氎局を
垌塩酞で酞性ずし、析出する油状物を酢酞゚チル
で抜出する。酢酞゚チル局を氎掗し、芒硝で脱氎
埌濃瞮也固し、暙蚘化合物1.2収率67を
埗る。 融点156〜158℃分解メタノヌル−酢酞゚チ
ル 〔α〕  193.4゜1.0、メタノヌル IR 3370、1736、1697、1631、1594、1229、855 元玠分析倀C12H12NO4S2ずしお 蚈算倀、48.15、4.38、4.68 実隓倀、47.75、4.19、4.53 実斜䟋 33 4R−−−ベンゟむル−−メルカプト
プロパノむル−−−ヒドロキシプニ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ヒドロキシプニル−−
チアゟリゞンカルボン酞4.5およびトリ゚チル
アミン5.3を無氎アセトン100mlに溶解し、氷冷
䞋撹拌しながら−ベンゟむル−−メルカプト
ブタノむルクロリド5.1を滎䞋する。以䞋実斜
䟋31ず同様に操䜜し、暙蚘化合物4.1収率48
を埗る。 融点111〜113℃分解−酢酞゚チル−シクロヘ
キサン 〔α〕  112.1゜1.0、メタノヌル IR 3420、1748、1661、1580、1205、913 元玠分析倀C21H21NO5S2・3/4C6H12ずしお 蚈算倀、61.92、6.11、2.83 実隓倀、62.15、6.08、2.59 実斜䟋 34 4R−−−ヒドロキシプニル−−
−メルカプトブタノむル−−チアゟリゞ
ンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゟむル−−メルカプ
トブタノむル−−−ヒドロキシプニル
−−チアゟリゞンカルボン酞1.9を甚い、実
斜䟋32ず同様に操䜜し、暙蚘化合物0.9収率
62を埗る。 融点92〜99℃分解 〔α〕  138.4゜1.0、メタノヌル IR 3350、1722、1624、1230、854 実斜䟋 35 4R−−−ベンゟキシプニル−−
−ベンゟむル−−メルカプトプロパノむ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゟキシプニル−−
チアゟリゞンカルボン酞9.9およびトリ゚チル
アミン7.9を無氎アセトン100mlに溶解し、氷冷
䞋撹拌しながら−ベンゟむル−−メルカプト
プロパノむルクロリド7.1を滎䞋する。以䞋実
斜䟋31ず同様に操䜜した埌シリカゲルカラムクロ
マトにより粟補し、暙蚘化合物7.9収率52
を埗る。 融点56〜63℃ 〔α〕  85.1゜1.0、メタノヌル IR 1738、1655、1213、916 実斜䟋 36 4R−−−ヒドロキシプニル−−
−メルカプトプロパノむル−−チアゟリ
ゞンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゟキシプニル−−
−ベンゟむル−−メルカプトプロパノむ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞3.3を甚い、
実斜䟋32ず同様に操䜜し、暙蚘化合物1.4収
率69を埗る。 融点156〜157℃メタノヌル−酢酞゚チル−シク
ロヘキサン 〔α〕  122.4゜1.0、メタノヌル IR 3220、1724、1626、1592、1281、874 元玠分析倀C13H15NO4S2ずしお 蚈算倀、49.82、4.82、4.47 実隓倀、49.66、4.72、4.35 実斜䟋 37 4R−−−ベンゟむル−−メルカプト
プロパノむル−−・−ゞヒドロキシフ
゚ニル−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−・−ゞヒドロキシプニ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞7.2、ホり砂
11.4および炭酞ナトリりム3.3を氎100mlず゚
ヌテル30mlの混合液に溶解し、氷冷䞋撹拌しなが
ら−ベンゟむル−−メルカプトプロパノむル
クロリド7.1を滎䞋する。滎䞋終了埌氷冷䞋
時間、さらに宀枩で時間撹拌する。氎局を分取
し、濃塩酞で酞性ずし析出する油状物を酢酞゚チ
ルで抜出する。酢酞゚チル局を飜和食塩氎で掗浄
し、芒硝で脱氎埌枛圧濃瞮しお埗られる油状物を
シリカゲルカラムクロマトにより粟補し、暙蚘化
合物8.7収率67を埗る。 融点72〜79℃ 〔α〕  117.6゜1.0、メタノヌル IR 3330、1729、1636、1515、1205、915 実斜䟋 38 4R−−・−ゞヒドロキシプニル
−−−メルカプトプロパノむル−チア
ゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゟむル−−メルカプ
トプロパノむル−−・−ゞヒドロキシフ
゚ニル−−チアゟリゞンカルボン酞4.3に窒
玠雰囲気䞋で濃アンモニア氎40mlを加え、以䞋実
斜䟋32ず同様に操䜜し、暙蚘化合物2.7収率
82を埗る。 融点56〜71℃ 〔α〕  104.5゜1.0、メタノヌル IRKBr 3330、1726、1609、1290、1194 実斜䟋 39 4R−−−ベンゟむル−−メルカプト
プロパノむル−−・−ゞヒドロキシフ
゚ニル−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−・−ゞヒドロキシプニ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞7.2および炭
酞ナトリりム4.3を氎100mlず゚ヌテル30mlの混
合液に窒玠雰囲気䞋で溶解し、氷冷䞋撹拌しなが
ら−ベンゟむル−−メルカプトプロパノむル
クロリド7.1を滎䞋する。以䞋実斜䟋61ず同様
に操䜜した埌シリカゲルカラムクロマトにより粟
補し、暙蚘化合物4.9収率38を埗る。 融点67〜78℃ 〔α〕  36.6゜1.0、メタノヌル IRKBr 3340、1725、1654、1631、1207、
913 実斜䟋 40 4R−−・−ゞヒドロキシプニル
−−−メルカプトプロパノむル−−チ
アゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゟむル−−メルカプ
トプロパノむル−−・−ゞヒドロキシフ
゚ニル−−チアゟリゞンカルボン酞を甚い、
実斜䟋38ず同様に操䜜し、暙蚘化合物を埗る。 実斜䟋 41 4R−−−ベンゟむル−−メルカプト
プロパノむル−−−ヒドロキシ−−メ
トキシプニル−−チアゟリゞンカルボン
酞の補造 4R−−−ヒドロキシ−−メトキシ
プニル−−チアゟリゞンカルボン酞7.7お
よびトリ゚チルアミン7.9を無氎アセトン120ml
に溶解し、氷冷䞋撹拌しながら−ベンゟむル−
−メルカプトプロパノむルクロリド7.1を滎
䞋する。以䞋実斜䟋31ず同様に操䜜し、暙蚘化合
物7.4収率55を埗る。 融点135〜137℃ベンれン 〔α〕  132.2゜1.0、メタノヌル IR 3500、1738、1654、1612、1276、1173、916 実斜䟋 42 4R−−−ヒドロキシ−−メトキシフ
゚ニル−−−メルカプトプロパノむル
−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゟむル−−メルカプ
トプロパノむル−−−ヒドロキシ−−メ
トキシプニル−−チアゟリゞンカルボン酞
3.0を甚い、実斜䟋31ず同様に操䜜し、暙蚘化
合物1.8収率78を埗る。 融点65〜72℃分解 〔α〕  144.5゜1.0、メタノヌル IRKBr 3410、1727、1611、1483、1271、
1067 実斜䟋 43 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−メチルプロパノむル〕−−〔−
−メチルフリル〕−−チアゟリゞンカル
ボン酞の補造 4R−−〔−−メチルフリル〕−
−チアゟリゞンカルボン酞6.4および炭酞氎玠
ナトリりム7.6を氎100mlに溶解し、氷冷䞋撹拌
しながら2S−−ベンゟむル−−メルカプ
ト−−メチルプロパノむルクロリド7.3を滎
䞋する。滎䞋終了埌、氷冷䞋時間さらに宀枩で
時間撹拌し、生じた沈殿物を傟斜法により分取
する。この沈殿物に氎100mlを加えお濃塩酞で酞
性ずした埌、酢酞゚チルで抜出する。酢酞゚チル
局を飜和食塩氎で掗浄し、硫酞マグネシりムで脱
氎埌枛圧濃瞮しお埗られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトにより粟補し、暙蚘化合物10.2
収率81を埗る。 融点125〜126℃ベンれン−−ヘキサン 〔α〕  79.9゜1.0、メタノヌル IR 1745、1650、1620、1417、1218、1200、915 実斜䟋 44 4R−−〔2S−−メルカプト−−メチ
ルプロパノむル〕−−〔−−メチルフ
リル〕−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−〔−
−メチルフリル−−チアゟリゞンカルボ
ン酞4.2を甚い、実斜䟋32ず同様に操䜜した埌
シリカゲルカラムクロマトにより粟補し、暙蚘化
合物2.5収率79を埗る。 〔α〕  78.1゜1.0、メタノヌル IRneat 2560、1720、1630、1415 実斜䟋 45 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−メチルプロパノむル〕−−−
ベンゞルオキシカルボニルアミノプニル−
−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゞルオキシカルボニル
アミノプニル−−チアゟリゞンカルボン酞
3.6およびトリ゚チルアミン2.6を無氎アセト
ン100mlに溶解し、氷冷䞋撹拌しながら2S−
−ベンゟむル−−メルカプト−−メチルプ
ロパノむルクロリド2.4を滎䞋する。以䞋実斜
䟋31ず同様に操䜜した埌、シリカゲルカラムクロ
マトにより粟補し、暙蚘化合物3.0収率53
を埗る。 〔α〕  114.3゜0.5、メタノヌル IRneat 3280、1725、1655、1600、1210、
915 実斜䟋 46 4R−−−アミノプニル−−
〔2S−−ベンゟむル−−メルカプト−
−メチルプロパノむル〕−−チアゟリゞンカ
ルボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−−
ベンゞルオキシカルボニルアミノプニル−
−チアゟリゞンカルボン酞を、パラゞりム黒を甚
いお接觊還元し、暙蚘化合物を埗る。 実斜䟋 47 4R−−−アミノプニル−−
〔2S−−メルカプト−−メチルプロパノ
むル〕−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−アミノプニル−−
〔2S−−ベンゟむル−−メルカプト−−
メテルプロパノむル〕−−チアゟリゞンカルボ
ン酞を甚い、実斜䟋56ず同様に操䜜し、暙蚘化合
物を埗る。 実斜䟋 48 4R−−−アミノプニル−−
〔2S−−ベンゟむル−−メルカプト−
−メチルプロパノむル〕−−チアゟリゞンカ
ルボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−−
ニトロプニル−−チアゟリゞンカルボン酞
を、ラネ−ニツケルを甚いお接觊還元し、暙蚘化
合物を埗る。 実斜䟋 49 4R−−−アミノプニル−−
〔2S−−メルカプト−−メチルプロパノ
むル〕−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−アミノプニル−−
〔2S−−ベンゟむル−−メルカプト−−
メチルプロパノむル〕−−チアゟリゞンカルボ
ン酞を甚い、実斜䟋32ず同様に操䜜し、暙蚘化合
物を埗る。 実斜䟋 50 4R−−−ベンゟむル−−メルカプト
プロパノむル−−−ヒドロキシ−−メ
トキシプニル−−チアゟリゞンカルボン
酞の補造 4R−−−ヒドロキシ−−メトキシ
プニル−−チアゟリゞンカルボン酞12.8
およびトリ゚チルアミン21mlを無氎アセトン200
mlに溶解し、氷冷䞋撹拌しながら−ベンゟむル
−−メルカプトプロパノむルクロリド13.8を
滎䞋する。以䞋実斜䟋31ず同様に操䜜し、暙蚘化
合物15.9収率71.5を埗る。 融点102〜105.5℃分離 〔α〕  54.6゜1.1、メタノヌル IR 3300、1750、1665、1625、1590、1390、
1220、925 実斜䟋 51 4R−−−ヒドロキシ−−メトキシフ
゚ニル−−−メルカプトプロパノむル
−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ベンゟむル−−メルカプ
トプロパノむル−−−ヒドロキシ−−メ
トキシプニル−−チアゟリゞンカルボン酞
4.5を甚い、実斜䟋32ず同様に操䜜し、暙蚘化
合物2.8収率82を埗る。 融点134〜135℃分解 〔α〕  179.0゜1.1、メタノヌル IR 3320、1745、1625、1600、1175、1105、
1030 実斜䟋 52 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−メチルプロパノむル〕−−−
ヒドロキシ−−メトキシプニル−−チ
アゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ヒドロキシ−−メトキシ
プニル−−チアゟリゞンカルボン酞5.1お
よびトリ゚チルアミン8.4mlを無氎アセトン70ml
に溶解し、氷冷䞋撹拌しながら2S−−ベン
ゟむル−−メルカプト−−メチルプロパノむ
ルクロリド5.8を滎䞋する。以䞋実斜䟋31ず同
様に操䜜し、暙蚘化合物7.6収率82を埗
る。 融点152℃分解ベンれン−゚ヌテル 〔α〕  163.2゜0.9、メタノヌル IR 3160、1735、1650、1620、1600、1210、
1100、1040、915 実斜䟋 53 4R−−−ヒドロキシ−−メトキシフ
゚ニル−−〔2S−−メルカプト−−
メチルプロパノむル〕−−チアゟリゞンカル
ボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−−
ヒドロキシ−−メトキシプニル−−チア
ゟリゞンカルボン酞4.6を甚い、実斜䟋32ず同
様に操䜜し、暙蚘化合物3.0収率84を埗
る。 融点147〜148℃酢酞゚チル 〔α〕  146.2゜1.0、メタノヌル IR 3420、3300、1745、1620、1600、1235 元玠分析倀C15H19NO5S2ずしお 蚈算倀、50.40、5.36、3.92 実隓倀、50.68、5.69、3.53 実斜䟋 54 4R−−−アセトキシプニル−−
−ベンゟむル−−メルカプトプロパノむ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞の補造 実斜䟋で埗られた4R−−−ベンゟ
むル−−メルカプトプロパノむル−−−
ヒドロキシプニル−−チアゟリゞンカルボ
ン酞2.48を無氎ピリゞン20mlに溶解し、氷冷䞋
撹拌しながら無氎酢酞1.41mlを加え、添加埌宀枩
で2.5時間撹拌する。無氎酢酞0.94mlを远加し、
曎に宀枩で䞀倜撹拌する。メタノヌルを加え、ピ
リゞンを枛圧䞋留去しお埗られる油状物を酢酞゚
チルに溶解し、塩酞、氎、飜和食塩氎の順で掗
浄する。硫酞マグネシりムで脱氎埌枛圧濃瞮しお
埗られる油状物をシリカゲルカラムクロマトによ
り粟補し、暙蚘化合物1.80収率72を埗
る。 融点118〜122℃酢酞゚チル−ヘキサン 〔α〕  90.0゜1.1、メタノヌル IR 3504、1776、1710、1633、1620、1208、
1180、920 実斜䟋 55 4R−−−ベンゟむル−−メルカプト
プロパノむル−−−ピリゞル−−チ
アゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−−ピリゞル−−チアゟリゞ
ンカルボン酞4.2およびトリ゚チルアミン8.4ml
を無氎アセトン100mlに溶解し、氷冷䞋撹拌しな
がら−ベンゟむル−−メルカプトプロパノむ
ルクロリド4.6を滎䞋する。滎䞋終了埌、氷冷
䞋時間、さらに宀枩で時間撹拌する。酢酞
2.3mlを加え沈殿物をろ別する。ろ液を枛圧濃瞮
し埗られる油状物を酢酞゚チルに溶解し、飜和食
塩氎で掗浄、硫酞マグネシりムで脱氎埌濃瞮也固
し埗られる油状物をシリカゲルカラムクロマトに
お粟補し、暙蚘化合物7.0収率87を埗
る。 融点165〜166℃ベンれン−酢酞゚チル 〔α〕  84.5゜1.2、酢酞 IR 2400、1730、1655、1610、1580、1460、
1430、1415、1320、1210、910、790、770 実斜䟋 56 4R−−−メルカプトプロパノむル−
−−ピリゞル−−チアゟリゞンカルボ
ン酞の補造 4R−−−ベンゟむル−−メルカプ
トプロパノむル−−−ピリゞル−−チ
アゟリゞンカルボン酞をメタノヌル40mlに溶
解し、濃アンモニア氎40mlを加え、宀枩䞋1.5時
間撹拌する。アンモニアおよびメタノヌルを枛圧
留去埌副生するベンズアミドを酢酞゚チルで抜出
する。氎局を酢酞で酞性ずし酢酞゚チルで抜出す
る。酢酞゚チル局を飜和食塩氎で掗浄し、硫酞マ
グネシりムで脱氎埌枛圧濃瞮し暙蚘化合物1.9
収率65を埗る。 融点146〜148℃ベンれン−酢酞゚チル 〔α〕  115.8゜0.6、メタノヌル IR 1740、1630、1600、1575、1410 実斜䟋 57 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メル
カプト−−メチルプロパノむル〕−−−
ピリゞル−−チアゟリゞンカルボン酞の補
造 4R−−−ピリゞル−−チアゟリゞ
ンカルボン酞4.2を甚い実斜䟋13ず同様に操䜜
し暙蚘化合物6.2収率74を埗る。 ゞシクロヘキシルアミン塩 融点174〜175℃゚タノヌル−゚ヌテル 〔α〕  44.9゜1.3、メタノヌル IR 1660、1635、1590、1420、1385、1210、920 実斜䟋 58 4R−−〔2S−−メルカプト−−メチ
ルプロパノむル〕−−−ピリゞル−−
チアゟリゞンカルボン酞の補造 4R−−〔2S−−ベンゟむル−−メ
ルカプト−−メチルプロパノむル〕−−−
ピリゞル−−チアゟリゞンカルボン酞ゞシク
ロヘキシルアミン塩を甚い実斜䟋56ず同様に
操䜜し暙蚘化合物1.1収率72を埗る。 融点186〜187℃分解、メタノヌル−酢酞゚チ
ル 〔α〕  66.3゜1.0、メタノヌル IR 2520、1735、1625、1305、1280、1260、770 本発明化合物〔〕およびその塩類の優れた降
圧䜜甚は、以䞋に説明するように公知化合物ず本
発明化合物ずの薬理䜜甚の比范結果から明らかで
ある。生物孊的に䞍掻性なデカペプチドであるア
ンゞオテンシンを掻性なオクタペプチドである
アンゞオテンシンに転換させるアンゞオテンシ
ン倉換酵玠を阻害する薬物は高血圧の治療薬ずな
り埗るこずが明らかにされおいる。このこずから
䞊蚘酵玠阻害を指暙ずしお、降圧剀の薬理䜜甚を
調べた。 薬理詊隓䟋  アンゞオテンシン倉換酵玠掻性の枬定法ずしお
は、摘出平滑筋収瞮䜜甚たたは正垞動物での血圧
䞊昇䜜甚を指暙ずしお枬定する生物孊的怜定法お
よび動物の肺臓或は他の組織より分離粟補した酵
玠を甚いお化孊的に怜定する方法ずがあるが、in
vivoでのアンゞオテンシンからアンゞオテンシ
ンぞの倉換を知るには前者の方法が有利である
こずが明らかにされおいる。埓぀お本実隓ではア
ンゞオテンシン䜜甚埌に生じるモルモツト摘出
回腞収瞮䜜甚を指暙ずする方法を甚いた。 アンゞオテンシン倉換酵玠阻害効果枬定法 垞法に準じおモルモツト摘出回腞暙本を䜜成
し、30℃に加枩したタむロヌド液20mlを含む臓噚
济に懞垂させ、95O2CO2ガスを通気させ
぀぀、10分間隔でアンゞオテンシン最終濃床
0.1Ό/mlを添加し、発生する収瞮力をFDピ
ツクアツプ日本光電、ST−1T−を介し90
秒間レクチコヌダヌ日本光電に蚘録した。 被怜薬物はアンゞオテンシン添加の分前に
䜜甚させた。 アンゞオテンシン倉換酵玠阻害効果は䞋蚘の匏
より求めた。 −×100 薬物䜜甚前のアンゞオテンシンの収瞮匷床 薬物䜜甚埌のアンゞオテンシンの収瞮匷床 たた、モルモツト回腞収瞮䜜甚を有するブラゞ
キニンを分解する酵玠即ちキニン分解酵玠がア
ンゞオテンシン倉換酵玠ず同䞀であるこずから、
アンゞオテンシンの代りにブラゞキニン
0.005Ό/mlを収瞮物質ずしお甚い、被怜薬
物のブラゞキニン収瞮増匷効果を䞊述の方法で怜
定した。 実隓結果は衚に瀺す。 被怜薬物は党おアンゞオテンシンの収瞮䜜甚
を抑制し、たたブラゞキニンの収瞮䜜甚を増匷す
る。 薬理詊隓䟋  アンゞオテンシン倉換酵玠掻性の枬定法ずし
お、Biochem.Pharmacol.、20、16371971の
分光光床法を甚いお枬定した。原理は基質にヒプ
リル−−ヒスチゞル−−ロむシンHHL
を甚いお、家兎肺から抜出したアンゞオテンシン
倉換酵玠ず反応させるず銬尿酞が遊離し、この遊
離した銬尿酞の吞光床を枬定するものである。 アンゞオテンシン倉換酵玠阻害効果枬定法 䞋蚘の反応条件で反応させた。 100 リン酞緩衝液PH8.3 300 塩化ナトリりム  HHL 10-3〜10-9M 酵玠阻害剀  酵玠液 䞊蚘溶液0.25mlを37℃、30分間反応させたの
ち、1Nå¡©é…ž0.25mlを加えお反応を止め、酢酞゚
チル1.5mlを加えお銬尿酞を抜出し、酢酞゚チル
å±€1.0mlをず぀お蒞発也固したのち、氎1.0mlを加
え、波長228nにお吞光床を枬定する。 アンゞオテンシン倉換酵玠の阻害効果は䞋蚘の
匏より求めた。 化合物の阻害率−×100 反応液の吞光床 反応液に化合物を加えた堎合の吞光床 アンゞオテンシン倉換酵玠を50阻害するに芁す
る化合物の濃床IC50 ×10-3Mから×10-9Mたでの各濃床の化合
物を加えお反応させ、各濃床における阻害率を䞊
蚘匏より求め酵玠掻性を50阻害するに芁する化
合物の濃床IC50を蚈算した。 実隓結果は衚に瀺す。 次に詊隓に䜿甚した化合物を瀺す 本発明化合物 化合物4R−−−ヒドロキシプニ
ル−−−メルカプトプロパノむル−
−チアゟリゞンカルボン酞 化合物4R−−−ヒドロキシプニ
ル−−〔2S−−メルカプト−−メチ
ルプロパノむル〕−−チアゟリゞンカルボン
酾 化合物4R−−−ヒドロキシプニ
ル−−−メルカプトプロパノむル−
−チアゟリゞンカルボン酞 化合物4R−−−ヒドロキシ−−
メトキシプニル−−〔2S−−メルカ
プト−−メチルプロパノむル〕−−チアゟ
リゞンカルボン酞 化合物4R−−−フリル−−
〔2S−−メルカプト−−メチルプロパノ
むル〕−−チアゟリゞンカルボン酞 化合物4R−−〔2S−−メルカプト
−−メチルプロパノむル〕−−−ピリゞ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞 化合物4R−−〔2S−−メルカプト
−−メチルプロパノむル〕−−−ナフチ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞 化合物4R−−〔2S−−メルカプト
−−メチルプロパノむル〕−−−チ゚ニ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞 化合物4R−−−ヒドロキシプニ
ル−−−メルカプトプロパノむル−
−チアゟリゞンカルボン酞 化合物4R−−・−ゞヒドロキシ
プニル−−−メルカプトプロパノむ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞 化合物4R−−−ヒドロキシ−−
メトキシプニル−−−メルカプトプロ
パノむル−−チアゟリゞンカルボン酞 化合物4R−−〔2S−−メルカプト
−−メチルプロパノむル〕−−〔−〔−
−メチルフリル〕−−チアゟリゞンカル
ボン酞 化合物4R−−−ヒドロキシ−−
メトキシプニル−−−メルカプトプロ
パノむル−−チアゟリゞンカルボン酞 化合物4R−−−ヒドロキシ−−
メトキシプニル−−〔2S−−メルカ
プト−−メチルプロパノむル〕−−チアゟ
リゞンカルボン酞 公知化合物 化合物4R−−〔2S−−メルカプト
−−メチルプロパノむル〕−−チアゟリゞ
ンカルボン酞
【衚】
【衚】
【衚】 するに芁する化合物の濃床
以䞊の薬理詊隓から明らかなように本発明化合
物〔〕は降圧剀ずしお有甚なものである。その
堎合、珟圚䞀般に行なわれおいるように、堎合に
より利尿剀ず組合わせるこずができる。その投䞎
圢態ずしおは経口投䞎たたは非経口投䞎のいずれ
でもよく、錠剀、カプセル剀、顆粒剀、散剀、坐
剀、泚射剀などが治療甚補剀ずしお挙げられる。
これらの補剀は、特に高血圧の凊眮の際には通垞
の充おん剀のほかに、曎に抗高血圧剀たずえばレ
セルピン、α−メチルドヌパ、グアネチゞン、ク
ロニゞンたたはヒドラゞンなどを含有できる。た
た投䞎量は症状、投䞎方法等により異なるが、通
垞日〜5000mgであり奜たしくは日10〜1000
mgを回たたは数回に分けお投䞎するこずができ
る。 毒性詊隓 本発明化合物4R−−−ヒドロキシフ
゚ニル−−−メルカプトプロパノむル−
−チアゟリゞンカルボン酞の急性毒性倀を衚
に瀺す。衚より明らかなように本発明化合物は䜎
毒性を瀺す。 実隓動物 ddY−std.系静岡実隓動物育生雄マりス
週什䜓重19〜21を恒枩恒湿23±℃、
55±の飌育宀で固型飌料CE−、日本
クレア補および氎を自由に䞎え週間予備飌育
した䞭から順調な発育を瀺したものを䜿甚した。 投䞎法 詊隓薬物を0.5トラガント溶液に懞濁させ、
0.5ml20B.W.の割合で経口たたは静脈内に投
䞎した。 衚 4R−−−ヒドロキシプニル−−
−メルカプトプロパノむル−−チアゟリゞン
カルボン酞の急性毒性倀LD50
【衚】 次に補剀に぀いおその組成を䟋瀺する。 (1) 内服甚剀 (ã‚€) 錠剀 4R−−−ヒドロキシプニル−
−−メルカプトプロパノむル−−チア
ゟリゞンカルボン酞 30mg ä¹³ 糖 150mg 結晶セルロヌス 50mg カルボキシメチルセルロヌスカルシりム mgステアリン酞マグネシりム mg 蚈 240mg 4R−−〔2S−−メルカプト−−メ
チルプロパノむル〕−−−ピリゞル−
−チアゟリゞンカルボン酞 30mg ä¹³ 糖 150mg 結晶セルロヌス 50mg カルボキシメチルセルロヌスカルシりム mgステアリン酞マグネシりム mg 蚈 240mg 4R−−−ヒドロキシプニル−
−−メルカプトプロパノむル−−チア
ゟリゞンカルボン酞 150mg ä¹³ 糖 60mg 結晶セルロヌス 30mg カルボキシメチルセルロヌスカルシりム mgステアリン酞マグネシりム mg 蚈 250mg 4R−−〔2S−−メルカプト−−メ
チルプロパノむル〕−−−ピリゞル−
−チアゟリゞンカルボン酞 150mg ä¹³ 糖 60mg 結晶セルロヌス 30mg カルボキシメチルセルロヌスカルシりム mgステアリン酞マグネシりム mg 蚈 250mg 本錠剀は通垞行なわれおいるフむルムコヌ
テむングを行な぀おも差支えなく、曎に糖衣
を行なうこずもできる。 (ロ) 顆粒剀 4R−−−ヒドロキシプニル−
−−メルカプトプロパノむル−−チア
ゟリゞンカルボン酞 30mg ポリビニルピロリドン 25mg ä¹³ 糖 385mg ヒドロキシプロピルセルロヌス 50mgタルク 10mg 蚈 500mg 4R−−〔2S−−メルカプト−−メ
チルプロパノむル〕−−−ピリゞル−
−チアゟリゞンカルボン酞 30mg ポリビニルピロリドン 25mg ä¹³ 糖 385mg ヒドロキシプロピルセルロヌス 50mgタルク 10mg 蚈 500mg (ハ) 散剀 4R−−−ヒドロキシプニル−
−−メルカプトプロパノむル−−チア
ゟリゞンカルボン酞 30mg ä¹³ 糖 500mg デンプン 440mgコロむダルシリカ 30mg 蚈 1000mg 4R−−〔2S−−メルカプト−−メ
チルプロパノむル〕−−−ピリゞル−
−チアゟリゞンカルボン酞 30mg ä¹³ 糖 500mg デンプン 440mgコロむダルシリカ 30mg 蚈 1000mg 4R−−−ヒドロキシプニル−
−−メルカプトプロパノむル−−チア
ゟリゞンカルボン酞 300mg ä¹³ 糖 230mg デンプン 440mgコロむダルシリカ 30mg 蚈 1000mg 4R−−〔2S−−メルカプト−−メ
チルプロパノむル〕−−−ピリゞル−
−チアゟリゞンカルボン酞 300mg ä¹³ 糖 230mg デンプン 440mgコロむダルシリカ 30mg 蚈 1000mg (ニ) カプセル剀 4R−−−ヒドロキシプニル−
−−メルカプトプロパノむル−−チア
ゟリゞンカルボン酞 30mg ä¹³ 糖 102mg 結晶セルロヌス 56mgコロむダルシリカ mg 蚈 190mg 4R−−〔2S−−メルカプト−−メ
チルプロパノむル〕−−−ピリゞル−
−チアゟリゞンカルボン酞 30mg ä¹³ 糖 102mg 結晶セルロヌス 56mgコロむダルシリカ mg 蚈 190mg 4R−−−ヒドロキシプニル−
−−メルカプトプロパノむル−−チア
ゟリゞンカルボン酞 30 mg グリセリン 349.98mgパラオキシ安息銙酞ブチル 0.02mg 蚈 380 mg 4R−−〔2S−−メルカプト−−メ
チルプロパノむル〕−−−ピリゞル−
−チアゟリゞンカルボン酞 30 mg グリセリン 349.98mgパラオキシ安息銙酞ブチル 0.02mg 蚈 380 mg (2) 泚射薬 (ã‚€) 4R−−−ヒドロキシプニル−
−−メルカプトプロパノむル−−チ
アゟリゞンカルボン酞氎溶液PH6.5〜7.0
でml䞭〜30mg含む。 (ロ) 4R−−〔2S−−メルカプト−
−メチルプロパノむル〕−−−ピリゞ
ル−−チアゟリゞンカルボン酞氎溶液
PH6.5〜7.0でml䞭〜30mg含む。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 〔匏䞭、R1はプニル䜎玚アルキル基たたは眮換
    プニル基を瀺すか、たたは䜎玚アルキル基で眮
    換されおいおもよいフリル基、チ゚ニル基、ピリ
    ゞル基もしくはナフチル基のいずれかを瀺す。眮
    換プニル基における眮換基は䜎玚アルキル基、
    ヒドロキシ基、䜎玚アルコキシ基、䜎玚アルカノ
    むルオキシ基、プニルカルボニルオキシ基、ベ
    ンゞルオキシカルボニルオキシ基、ハロゲン原
    子、ニトロ基、アミノ基、䜎玚アルカノむルアミ
    ノ基、プニルカルボニルアミノ基たたはベンゞ
    ルオキシカルボニルアミノ基を瀺す。䜆し、眮換
    基が䜎玚アルキル基、䜎玚アルコキシ基、ハロゲ
    ン原子たたはニトロ基の堎合には該プニル環は
    さらに少なくずも぀のヒドロキシ基たたは䜎玚
    アルカノむルオキシ基で眮換されおいる。R2は
    氎玠原子、ベンゟむル基たたは䜎玚アルカノむル
    基を瀺し、は〜個の炭玠原子を有する盎鎖
    たたは分枝のアルキレンを瀺す。〕で衚わされる
    化合物およびその塩類。  䞀般匏 〔匏䞭、R1はプニル䜎玚アルキル基たたは眮換
    プニル基を瀺すか、たたは䜎玚アルキル基で眮
    換されおいおもよいフリル基、チ゚ニル基、ピリ
    ゞル基もしくはナフチル基のいずれかを瀺す。眮
    換プニル基における眮換基は䜎玚アルキル基、
    ヒドロキシ基、䜎玚アルコキシ基、䜎玚アルカノ
    むルオキシ基、プニルカルボニルオキシ基、ベ
    ンゞルオキシカルボニルオキシ基、ハロゲン原
    子、ニトロ基、アミノ基、䜎玚アルカノむルアミ
    ノ基、プニルカルボニルアミノ基たたはベンゞ
    ルオキシカルボニルアミノ基を瀺す。䜆し、眮換
    基が䜎玚アルキル基、䜎玚アルコキシ基、ハロゲ
    ン原子たたはニトロ基の堎合には該プニル環は
    さらに少なくずも぀のヒドロキシ基たたは䜎玚
    アルカノむルオキシ基で眮換されおいる。R2は
    氎玠原子、ベンゟむル基たたは䜎玚アルカノむル
    基を瀺し、は〜個の炭玠原子を有する盎鎖
    たたは分枝のアルキレンを瀺す。〕で衚わされる
    化合物およびその塩類を䞻成分ずする血圧降䞋
    剀。
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