JPS6141355B2 - - Google Patents
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- JPS6141355B2 JPS6141355B2 JP53041632A JP4163278A JPS6141355B2 JP S6141355 B2 JPS6141355 B2 JP S6141355B2 JP 53041632 A JP53041632 A JP 53041632A JP 4163278 A JP4163278 A JP 4163278A JP S6141355 B2 JPS6141355 B2 JP S6141355B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
本発明は一般式
〔式中、R1は水素原子またはメチル基を示す。R2
は水素原子またはベンゾイル基を示す。Ｚは１〜
３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ
レンを示す。以下同じ〕で示されるチアゾリジン
誘導体およびその塩類、ならびにこれらの化合物
からなる血圧降下剤に関する。 本発明化合物〔〕はアンジオテンシン変換酵
素（angiotensin−converting enzyme）を阻害
することから血圧降下剤として有用なものであ
る。 本発明化合物〔〕は、たとえば次のＡ、Ｂ、
Ｃのような方法で合成される。 (A) 一般式 C6H5CO−Ｓ−Ｚ−CO−Ｘ 〔〕 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で示される
化合物と一般式 で示される化合物から、シヨツテンバウマン反
応等の一般的方法により一般式 で示される本発明化合物を得ることができる。
次いで、この生成物〔〕を塩酸、パラトルエ
ンスルホン酸などの酸処理または水酸化ナトリ
ウム、アンモニアなどのアルカリ処理により一
般式〔〕においてR2が水素である本発明化
合物を得ることができる。 なお生成物中のジアステレオマーは、分別再
結晶、クロマトグラフイーなどの一般的方法に
より分離、精製される。 (B) 一般式 C6H5COS−Ｚ−CO2H 〔〕 で示される化合物と前記化合物〔〕とを混合
酸無水物法（タンパク質化学１、アミノ酸・ペ
プチド、517〜524ページ（共立出版、1969
年）；合成化学シリーズ、ペプチド合成、126
〜131ページ（丸善、1975年）参照）により反
応させ本発明化合物〔〕を得ることができ
る。 (C) 一般式 Ｙ−Ｚ−CO−Ｘ 〔〕 〔式中、ＸおよびＹは同一かまたは異なるハロ
ゲン原子を示す。〕で示される化合物と前記化
合物〔〕を前記Ａの方法に従つてシヨツテン
バウマン反応を行ない、一般式 で示される生成物を得る。次いで、この生成物
〔〕にチオ安息香酸のカリウムなどの塩を反
応させることにより本発明化合物〔〕を得る
ことができる。 上記のＡ、Ｂ、Ｃの方法により合成した一般式
〔〕で示される本発明化合物は、必要に応じて
ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニ
ウム、ジエチルアミンやトリエタノールアミンな
どの医薬として慣用される塩とすることができ
る。これらの塩の製造は一般式〔〕で表わされ
る化合物とアンモニア、アミンなどの有機塩基お
よび金属酸化物または金属水酸化物などの無機塩
基とを反応させる一般的方法によつて製造するこ
とができる。 なお本発明化合物〔〕は１個またはそれ以上
の不整炭素原子を有するので立体異性体が存在す
る。これらはいずれも本発明化合物の範囲に包含
される。以下に実施例を示す。 実施例 １ ３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプトプロパ
ノイル）−２−チアゾリジンカルボン酸の製造 ２−チアゾリジンカルボン酸4.0ｇおよび炭酸
水素ナトリウム7.5ｇを水100mlに溶解し、氷冷下
撹拌しながらＳ−ベンゾイル−３−メルカプトプ
ロパノイルクロリド6.9ｇを滴下する。滴下終了
後、氷冷下１時間、さらに室温で１時間撹拌し、
生じた沈殿物を傾斜法により分取する。この沈殿
物に水50mlを加え、濃塩酸で酸性にした後、酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して油
状物10ｇを得る。この油状物をシリカゲルカラム
クロマトにより精製して標記化合物7.8ｇ（収率
80％）を得る。 融点110〜111℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサン） IR 1710、1660、1637、1230、1200、910 元素分析値C14H15NO4S2として 計算値：Ｃ、51.68；Ｈ、4.65；Ｎ、4.30 実験値：Ｃ、51.93；Ｈ、4.64；Ｎ、4.33 実施例 ２ ３−（３−メルカプトプロパノイル）−２−チア
ゾリジンカルボン酸の製造 ３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプトプロパ
ノイル）−２−チアゾリジンカルボン酸3.3ｇをメ
タノール30mlに溶解し、濃アンモニア水30mlを加
え、室温で1.5時間撹拌する。アンモニアおよび
メタノールを減圧留去後、酢酸エチルで洗浄す
る。水層を濃塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水後、減圧濃縮して得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトにより精製し標記化合物
2.1ｇ（収率95％）を得る。 IR（neat.cm-1） 2590、1736、1630、1430、1190 ジシクロヘキシルアミン塩 融点203〜204℃（酢酸エチル） IR 1630、1455 元素分析値C7H11NO3S2・C12H23Nとして 計算値：Ｃ、56.68；Ｈ、8.51；Ｎ、6.96 実験値；Ｃ、57.03；Ｈ、8.63；Ｎ、6.89 実施例 ３ ３−〔（2s）−Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト
−２−メチルプロパノイル〕−２−チアゾリジ
ンカルボン酸−ＡおよびＢの製造 （2s）−Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト−２
−メチルプロパン酸4.5ｇを無水テトラヒドロフ
ラン35mlに溶解し、トリエチレンアミン2.8mlを
加える。この溶液に−５℃で撹拌しながらクロル
ギ酸イソブチル2.6mlを滴下し、10分後、２−チ
アゾリジンカルボン酸2.7ｇおよびトリエチルア
ミン2.8mlの水10ml溶液を加え、室温で１時間撹
拌する。この反応溶液に水35mlを加え、酢酸エチ
ルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸性にした後、酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して油
状物5.6ｇを得る。この油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトにより分離し、標記化合物A2.5ｇ
（収率37％）およびB2.3ｇ（収率34％）を得る。
は水素原子またはベンゾイル基を示す。Ｚは１〜
３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ
レンを示す。以下同じ〕で示されるチアゾリジン
誘導体およびその塩類、ならびにこれらの化合物
からなる血圧降下剤に関する。 本発明化合物〔〕はアンジオテンシン変換酵
素（angiotensin−converting enzyme）を阻害
することから血圧降下剤として有用なものであ
る。 本発明化合物〔〕は、たとえば次のＡ、Ｂ、
Ｃのような方法で合成される。 (A) 一般式 C6H5CO−Ｓ−Ｚ−CO−Ｘ 〔〕 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で示される
化合物と一般式 で示される化合物から、シヨツテンバウマン反
応等の一般的方法により一般式 で示される本発明化合物を得ることができる。
次いで、この生成物〔〕を塩酸、パラトルエ
ンスルホン酸などの酸処理または水酸化ナトリ
ウム、アンモニアなどのアルカリ処理により一
般式〔〕においてR2が水素である本発明化
合物を得ることができる。 なお生成物中のジアステレオマーは、分別再
結晶、クロマトグラフイーなどの一般的方法に
より分離、精製される。 (B) 一般式 C6H5COS−Ｚ−CO2H 〔〕 で示される化合物と前記化合物〔〕とを混合
酸無水物法（タンパク質化学１、アミノ酸・ペ
プチド、517〜524ページ（共立出版、1969
年）；合成化学シリーズ、ペプチド合成、126
〜131ページ（丸善、1975年）参照）により反
応させ本発明化合物〔〕を得ることができ
る。 (C) 一般式 Ｙ−Ｚ−CO−Ｘ 〔〕 〔式中、ＸおよびＹは同一かまたは異なるハロ
ゲン原子を示す。〕で示される化合物と前記化
合物〔〕を前記Ａの方法に従つてシヨツテン
バウマン反応を行ない、一般式 で示される生成物を得る。次いで、この生成物
〔〕にチオ安息香酸のカリウムなどの塩を反
応させることにより本発明化合物〔〕を得る
ことができる。 上記のＡ、Ｂ、Ｃの方法により合成した一般式
〔〕で示される本発明化合物は、必要に応じて
ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニ
ウム、ジエチルアミンやトリエタノールアミンな
どの医薬として慣用される塩とすることができ
る。これらの塩の製造は一般式〔〕で表わされ
る化合物とアンモニア、アミンなどの有機塩基お
よび金属酸化物または金属水酸化物などの無機塩
基とを反応させる一般的方法によつて製造するこ
とができる。 なお本発明化合物〔〕は１個またはそれ以上
の不整炭素原子を有するので立体異性体が存在す
る。これらはいずれも本発明化合物の範囲に包含
される。以下に実施例を示す。 実施例 １ ３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプトプロパ
ノイル）−２−チアゾリジンカルボン酸の製造 ２−チアゾリジンカルボン酸4.0ｇおよび炭酸
水素ナトリウム7.5ｇを水100mlに溶解し、氷冷下
撹拌しながらＳ−ベンゾイル−３−メルカプトプ
ロパノイルクロリド6.9ｇを滴下する。滴下終了
後、氷冷下１時間、さらに室温で１時間撹拌し、
生じた沈殿物を傾斜法により分取する。この沈殿
物に水50mlを加え、濃塩酸で酸性にした後、酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して油
状物10ｇを得る。この油状物をシリカゲルカラム
クロマトにより精製して標記化合物7.8ｇ（収率
80％）を得る。 融点110〜111℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサン） IR 1710、1660、1637、1230、1200、910 元素分析値C14H15NO4S2として 計算値：Ｃ、51.68；Ｈ、4.65；Ｎ、4.30 実験値：Ｃ、51.93；Ｈ、4.64；Ｎ、4.33 実施例 ２ ３−（３−メルカプトプロパノイル）−２−チア
ゾリジンカルボン酸の製造 ３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプトプロパ
ノイル）−２−チアゾリジンカルボン酸3.3ｇをメ
タノール30mlに溶解し、濃アンモニア水30mlを加
え、室温で1.5時間撹拌する。アンモニアおよび
メタノールを減圧留去後、酢酸エチルで洗浄す
る。水層を濃塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水後、減圧濃縮して得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトにより精製し標記化合物
2.1ｇ（収率95％）を得る。 IR（neat.cm-1） 2590、1736、1630、1430、1190 ジシクロヘキシルアミン塩 融点203〜204℃（酢酸エチル） IR 1630、1455 元素分析値C7H11NO3S2・C12H23Nとして 計算値：Ｃ、56.68；Ｈ、8.51；Ｎ、6.96 実験値；Ｃ、57.03；Ｈ、8.63；Ｎ、6.89 実施例 ３ ３−〔（2s）−Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト
−２−メチルプロパノイル〕−２−チアゾリジ
ンカルボン酸−ＡおよびＢの製造 （2s）−Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト−２
−メチルプロパン酸4.5ｇを無水テトラヒドロフ
ラン35mlに溶解し、トリエチレンアミン2.8mlを
加える。この溶液に−５℃で撹拌しながらクロル
ギ酸イソブチル2.6mlを滴下し、10分後、２−チ
アゾリジンカルボン酸2.7ｇおよびトリエチルア
ミン2.8mlの水10ml溶液を加え、室温で１時間撹
拌する。この反応溶液に水35mlを加え、酢酸エチ
ルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸性にした後、酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して油
状物5.6ｇを得る。この油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトにより分離し、標記化合物A2.5ｇ
（収率37％）およびB2.3ｇ（収率34％）を得る。
【表】
実施例 ４
３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
およびＢの製造 (i) 実施例３で得られた３−〔（2s）−Ｓ−ベンゾ
イル−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−２−チアゾリジンカルボン酸−A2.0ｇを
メタノール20mlに溶解し、濃アンモニア水20ml
を加え実施例２と同様に操作して標記化合物
A1.2ｇ（収率86％）を得る。 (ii) 実施例３で得られた３−〔（2s）−Ｓ−ベンゾ
イル−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−２−チアゾリジンカルボン酸−B2.0ｇを
メタノール20mlに溶解し、濃アンモニア水20ml
を加え実施例２と同様に操作して標記化合物
B1.3ｇ（収率94％）を得る。
パノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
およびＢの製造 (i) 実施例３で得られた３−〔（2s）−Ｓ−ベンゾ
イル−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−２−チアゾリジンカルボン酸−A2.0ｇを
メタノール20mlに溶解し、濃アンモニア水20ml
を加え実施例２と同様に操作して標記化合物
A1.2ｇ（収率86％）を得る。 (ii) 実施例３で得られた３−〔（2s）−Ｓ−ベンゾ
イル−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−２−チアゾリジンカルボン酸−B2.0ｇを
メタノール20mlに溶解し、濃アンモニア水20ml
を加え実施例２と同様に操作して標記化合物
B1.3ｇ（収率94％）を得る。
【表】
【表】
本発明化合物〔〕およびその塩類の優れた降
圧作用は、以下に説明するように公知化合物と本
発明化合物との薬理作用の比較結果から明らかで
あるろう。生物学的に不活性なデカペプチドであ
るアンジオテンシンを活性なオクタペプチドで
あるアンジオテンシンに転換させるアンジオテ
ンシン変換酵素を阻害する薬物は高血圧の治療薬
となり得ることが明らかにされている（R.L.
Soffer、1976；M.A.Ondetti.et.al.、1977）。この
ことから、上記酵素阻害を指標として、降圧剤の
薬理作用を調べた。 薬理試験例 １ アンジオテンシン変換酵素活性の測定法として
は、摘出平滑筋収縮作用または正常動物での血圧
上昇作用を指標として測定する生物学的検定法お
よび動物の肺臓或は他の組織より分離精製した酵
素を用いて化学的に検定する方法とがあるが、
invivoでのアンジオテンシンからアンジオテン
シンへの変換を知るには前者の方法が有利であ
ることが明らかにされている（R.L.
Soffer.1976）。従つて本実験ではアンジオテンシ
ン作用後に生じるモルモツト摘出回腸収縮作用
を指標とする方法を用いた。 アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法 常法に準じてモルモツト摘出回腸標本を作成
し、30℃に加温したタイロード液20mlを含む臓器
浴に懸垂させ、95％O2＋５％CO2ガスを通気させ
つつ、10分間隔でアンジオテンシン（最終濃度
0.1μｇ/ml）を添加し、発生する収縮力をFDピ
ツクアツプ（日本光電、ST−1T−Ｈ）を介して
90秒間レクチコーダー（日本光電）に記録した。 被検薬物はアンジオテンシン添加の５分前に
作用させた。 アンジオテンシン変換酵素阻害効果は下記の式
より求めた。 Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：薬物作用前のアンジオテンシンの収縮強度 Ｂ：薬物作用後のアンジオテンシンの収縮強度 また、モルモツト回腸収縮作用を有するブラジ
キニン（bradykinin）を分解する酵素即ちキニン
分解酵素（kininase）がアンジオテンシン変
換酵素と同一であることから、アンジオテンシン
の代りにブラジキニン（0.005μｇ/ml）を収縮
物質として用い、被検薬物のブラジキニン収縮増
強効果を上述の方法で検定した。 実験結果は表１に示す。 被検薬物は全てアンジオテンシンの収縮作用
を抑制し、またブラジキニンの収縮作用を増強す
る。 薬理試験例 ２ アンジオテンシン変換酵素活性の測定法とし
て、D.W.Cushman and H.S.Cheung〔Biochem.
Pharmacol.、20．1637（1971）〕〕の分光光度法
を用いて測定した。原理は基質にヒブリル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（HHL）を用いて、
家兎肺から抽出したアンジオテンシン変換酵素と
反応させると馬尿酸が遊離し、この遊離した馬尿
酸の吸光度を測定するものである。 アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法 下記の反応条件で反応させた。 100ｍＭ リン酸緩衝液（PH8.3） 300ｍＭ 塩化ナトリウム ５ｍＭ HHL 10-3〜10-9M酵素阻害剤 ５ｍＵ 酵素液 上記溶液0.25mlを37℃、30分間反応させたの
ち、1N塩酸0.25mlを加えて反応を止め、酢酸エ
チル1.5mlを加えて馬尿酸を抽出し、酢酸エチル
層1.0mlとつて蒸発乾固したのち、水1.0mlを加
え、波長228nｍにて吸光度を測定する。 アンジオテンシン変換酵素の阻害効果は下記の
式より求めた。 化合物の阻害率＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：反応液の吸光度 Ｂ：反応液に化合物を加えた場合の吸収度 アンジオテンシン変換酵素を50％阻害するに要
する化合物の濃度（IC50） １×10-3Mから１×10-9Mまでの各濃度の化合
物を加えて反応させ、各濃度における阻害率を上
記式より求め酵素活性を50％阻害するに要する化
合物の濃度（IC50）を計算した。 実験結果は表２に示す。 次に試験に使用した化合物を示す。 本発明化合物 化合物Ａ：３−（３−メルカプトプロパノイイ
ル）−２−チアゾリジンカルボン酸 化合物Ｂ：３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボ
ン酸−Ａ 化合物Ｃ：３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボ
ン酸−Ｂ 公知化合物 化合物Ｄ：（2s）−１−（３−メルカプトプロパノ
イル）プロリン
圧作用は、以下に説明するように公知化合物と本
発明化合物との薬理作用の比較結果から明らかで
あるろう。生物学的に不活性なデカペプチドであ
るアンジオテンシンを活性なオクタペプチドで
あるアンジオテンシンに転換させるアンジオテ
ンシン変換酵素を阻害する薬物は高血圧の治療薬
となり得ることが明らかにされている（R.L.
Soffer、1976；M.A.Ondetti.et.al.、1977）。この
ことから、上記酵素阻害を指標として、降圧剤の
薬理作用を調べた。 薬理試験例 １ アンジオテンシン変換酵素活性の測定法として
は、摘出平滑筋収縮作用または正常動物での血圧
上昇作用を指標として測定する生物学的検定法お
よび動物の肺臓或は他の組織より分離精製した酵
素を用いて化学的に検定する方法とがあるが、
invivoでのアンジオテンシンからアンジオテン
シンへの変換を知るには前者の方法が有利であ
ることが明らかにされている（R.L.
Soffer.1976）。従つて本実験ではアンジオテンシ
ン作用後に生じるモルモツト摘出回腸収縮作用
を指標とする方法を用いた。 アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法 常法に準じてモルモツト摘出回腸標本を作成
し、30℃に加温したタイロード液20mlを含む臓器
浴に懸垂させ、95％O2＋５％CO2ガスを通気させ
つつ、10分間隔でアンジオテンシン（最終濃度
0.1μｇ/ml）を添加し、発生する収縮力をFDピ
ツクアツプ（日本光電、ST−1T−Ｈ）を介して
90秒間レクチコーダー（日本光電）に記録した。 被検薬物はアンジオテンシン添加の５分前に
作用させた。 アンジオテンシン変換酵素阻害効果は下記の式
より求めた。 Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：薬物作用前のアンジオテンシンの収縮強度 Ｂ：薬物作用後のアンジオテンシンの収縮強度 また、モルモツト回腸収縮作用を有するブラジ
キニン（bradykinin）を分解する酵素即ちキニン
分解酵素（kininase）がアンジオテンシン変
換酵素と同一であることから、アンジオテンシン
の代りにブラジキニン（0.005μｇ/ml）を収縮
物質として用い、被検薬物のブラジキニン収縮増
強効果を上述の方法で検定した。 実験結果は表１に示す。 被検薬物は全てアンジオテンシンの収縮作用
を抑制し、またブラジキニンの収縮作用を増強す
る。 薬理試験例 ２ アンジオテンシン変換酵素活性の測定法とし
て、D.W.Cushman and H.S.Cheung〔Biochem.
Pharmacol.、20．1637（1971）〕〕の分光光度法
を用いて測定した。原理は基質にヒブリル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（HHL）を用いて、
家兎肺から抽出したアンジオテンシン変換酵素と
反応させると馬尿酸が遊離し、この遊離した馬尿
酸の吸光度を測定するものである。 アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法 下記の反応条件で反応させた。 100ｍＭ リン酸緩衝液（PH8.3） 300ｍＭ 塩化ナトリウム ５ｍＭ HHL 10-3〜10-9M酵素阻害剤 ５ｍＵ 酵素液 上記溶液0.25mlを37℃、30分間反応させたの
ち、1N塩酸0.25mlを加えて反応を止め、酢酸エ
チル1.5mlを加えて馬尿酸を抽出し、酢酸エチル
層1.0mlとつて蒸発乾固したのち、水1.0mlを加
え、波長228nｍにて吸光度を測定する。 アンジオテンシン変換酵素の阻害効果は下記の
式より求めた。 化合物の阻害率＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：反応液の吸光度 Ｂ：反応液に化合物を加えた場合の吸収度 アンジオテンシン変換酵素を50％阻害するに要
する化合物の濃度（IC50） １×10-3Mから１×10-9Mまでの各濃度の化合
物を加えて反応させ、各濃度における阻害率を上
記式より求め酵素活性を50％阻害するに要する化
合物の濃度（IC50）を計算した。 実験結果は表２に示す。 次に試験に使用した化合物を示す。 本発明化合物 化合物Ａ：３−（３−メルカプトプロパノイイ
ル）−２−チアゾリジンカルボン酸 化合物Ｂ：３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボ
ン酸−Ａ 化合物Ｃ：３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボ
ン酸−Ｂ 公知化合物 化合物Ｄ：（2s）−１−（３−メルカプトプロパノ
イル）プロリン
【表】
【表】
する化合物の濃度
以上の薬理試験から明らかなように本発明化合
物〔〕は降圧剤として有用なものである。その
場合、現在一般に行なわれているように、場合に
より利尿剤と組合わせることができる。その投与
形態としては経口投与または非経投与のいずれで
もよく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐
剤、注射剤などが治療用製剤として挙げられる。
これらの製剤は、特に高血圧の処置の際には通常
の充てん剤のほかに、更に抗高血圧剤たとえばレ
セルピン、α−メチルドーパ、グアネチジン、ク
ロニジンまたはヒドラジンなどを含有できる。ま
た投与量は症状、投与方法等により異なるが、通
常１日１〜5000mgであり好ましくは１日10〜1000
mgを１回または数回に分けて投与することができ
る。 次に製剤についてその組成を例示する。 (1) 内服用剤 (イ) 錠剤 ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 30mg 乳 糖 150mg 結晶セルロース 50mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 240mg ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 150mg 乳 糖 60mg 結晶セルロース 30mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 250mg 本錠剤は通常行なわれているフイルムコー
テイングを行なつても差支えなく、更に糖衣
を行なうこともできる。 (ロ) 顆粒剤 ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 30mg ポリビニルピロリドン 25mg 乳 糖 385mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mgタルク 10mg 計 500mg (ハ) 散剤 ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 30mg 乳 糖 500mg デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 300mg 乳 糖 230mg デンプン440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg (ニ) カプセル剤 ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 30mg 乳 糖 102mg 結晶セルロース 56mgコロイダルシリカ ２mg 計 190mg ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 30 mg グリセリン 349.98mgパラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg 計 380 mg (2) 注射薬 ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸−
Ｂ水溶液（PH6.5〜7.0）で１ml中１〜30mgを含
む。
以上の薬理試験から明らかなように本発明化合
物〔〕は降圧剤として有用なものである。その
場合、現在一般に行なわれているように、場合に
より利尿剤と組合わせることができる。その投与
形態としては経口投与または非経投与のいずれで
もよく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐
剤、注射剤などが治療用製剤として挙げられる。
これらの製剤は、特に高血圧の処置の際には通常
の充てん剤のほかに、更に抗高血圧剤たとえばレ
セルピン、α−メチルドーパ、グアネチジン、ク
ロニジンまたはヒドラジンなどを含有できる。ま
た投与量は症状、投与方法等により異なるが、通
常１日１〜5000mgであり好ましくは１日10〜1000
mgを１回または数回に分けて投与することができ
る。 次に製剤についてその組成を例示する。 (1) 内服用剤 (イ) 錠剤 ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 30mg 乳 糖 150mg 結晶セルロース 50mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 240mg ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 150mg 乳 糖 60mg 結晶セルロース 30mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 250mg 本錠剤は通常行なわれているフイルムコー
テイングを行なつても差支えなく、更に糖衣
を行なうこともできる。 (ロ) 顆粒剤 ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 30mg ポリビニルピロリドン 25mg 乳 糖 385mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mgタルク 10mg 計 500mg (ハ) 散剤 ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 30mg 乳 糖 500mg デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 300mg 乳 糖 230mg デンプン440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg (ニ) カプセル剤 ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 30mg 乳 糖 102mg 結晶セルロース 56mgコロイダルシリカ ２mg 計 190mg ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂ 30 mg グリセリン 349.98mgパラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg 計 380 mg (2) 注射薬 ３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−チアゾリジンカルボン酸−
Ｂ水溶液（PH6.5〜7.0）で１ml中１〜30mgを含
む。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を示す。R2
は水素原子またはベンゾイル基を示す。Ｚは１〜
３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ
レンを示す。〕で示される化合物およびその塩
類。 ２ 一般式 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を示す。R2
は水素原子またはベンゾイル基を示す。Ｚは１〜
３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ
レンを示す。〕で示される化合物またはその塩類
を主成分とする血圧降下剤。
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4163278A JPS54135768A (en) | 1978-04-08 | 1978-04-08 | Thiazolidine derivative |
| AU45444/79A AU528115B2 (en) | 1978-04-08 | 1979-03-23 | Antihypertensive 4-thiazolidine/carboxylic acids |
| US05/023,397 US4430344A (en) | 1978-04-08 | 1979-03-23 | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids |
| SE7902910A SE434943B (sv) | 1978-04-08 | 1979-04-02 | 4-tiazolidinkarboxylsyra |
| GB7911642A GB2018248B (en) | 1978-04-08 | 1979-04-03 | Antihypertensive 4 thiazolidine carboxylic acids |
| CH3226/79A CH649293A5 (de) | 1978-04-08 | 1979-04-05 | Derivate der 4-thiazolidin-carbonsaeure und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen praeparate. |
| DE2914059A DE2914059C2 (de) | 1978-04-08 | 1979-04-06 | 4-Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
| FR7908829A FR2421889A1 (fr) | 1978-04-08 | 1979-04-06 | Nouveaux derives d'acide thiazolidinecarboxylique-4 utiles comme medicaments antihypertenseurs et procedes pour leur preparation |
| BE2/57709A BE875365A (fr) | 1978-04-08 | 1979-04-06 | Acides 4-thiazolidine-carboxyliques a activite antihypertensive |
| CA325,022A CA1127157A (en) | 1978-04-08 | 1979-04-06 | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids |
| IT21666/79A IT1115158B (it) | 1978-04-08 | 1979-04-06 | Acidi 4-tiazolidini-carbossilici anti-ipertenzione |
| ES479410A ES479410A1 (es) | 1978-04-08 | 1979-04-06 | Un procedimiento para la preparacion de derivados del acido 4-tiazolidincarboxilico. |
| NL7902710A NL7902710A (nl) | 1978-04-08 | 1979-04-06 | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti- hypertensieve werking, gevormd geneesmiddel en werk- wijze ter bereiding van het geneeskrachtige 4-thiazo- lidinecarbonzure derivaat. |
| US06/239,602 US4356183A (en) | 1978-04-08 | 1981-03-02 | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids (pyridyl derivatives) |
| US06/239,600 US4423054A (en) | 1978-04-08 | 1981-03-02 | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids (substituted alkyl derivatives) |
| US06/239,601 US4386096A (en) | 1978-04-08 | 1981-03-02 | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids (furyl and thienyl derivatives) |
| US06/239,599 US4457935A (en) | 1978-04-08 | 1981-03-02 | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids (substituted phenyl derivatives) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4163278A JPS54135768A (en) | 1978-04-08 | 1978-04-08 | Thiazolidine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54135768A JPS54135768A (en) | 1979-10-22 |
| JPS6141355B2 true JPS6141355B2 (ja) | 1986-09-13 |
Family
ID=12613697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4163278A Granted JPS54135768A (en) | 1978-04-08 | 1978-04-08 | Thiazolidine derivative |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54135768A (ja) |
| BE (1) | BE875365A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5756425A (en) * | 1980-09-20 | 1982-04-05 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Hypotensor |
-
1978
- 1978-04-08 JP JP4163278A patent/JPS54135768A/ja active Granted
-
1979
- 1979-04-06 BE BE2/57709A patent/BE875365A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE875365A (fr) | 1979-07-31 |
| JPS54135768A (en) | 1979-10-22 |
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