DK172690B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af salte af sulfodehydroabietinsyre eller hydrater deraf - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af salte af sulfodehydroabietinsyre eller hydrater deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK172690B1 DK172690B1 DK198204675A DK467582A DK172690B1 DK 172690 B1 DK172690 B1 DK 172690B1 DK 198204675 A DK198204675 A DK 198204675A DK 467582 A DK467582 A DK 467582A DK 172690 B1 DK172690 B1 DK 172690B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- salt
- amine
- acid
- sulfodehydroabietic acid
- sulfodehydroabietic
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 150
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 34
- -1 3,4-Dihydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical group [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Chemical group CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 claims description 7
- 108010087806 Carnosine Chemical group 0.000 claims description 7
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Chemical group NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N S-methyl-L-methioninate Chemical compound C[S+](C)CC[C@H](N)C([O-])=O YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 claims description 7
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 claims description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 5
- ARDPVXCPTNGYGN-PQRDQDNSSA-L calcium;(1r,4ar,10as)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-6-sulfonato-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthrene-1-carboxylate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@@](C)([C@H]1CC2)CCC[C@@]1(C)C1=C2C=C(C(C)C)C(S([O-])(=O)=O)=C1 ARDPVXCPTNGYGN-PQRDQDNSSA-L 0.000 claims description 5
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005173 methiosulfonium chloride Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- UEPOPKXAWIBHJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCN(C)C)CC1C1=CC=CC=C1 UEPOPKXAWIBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 2
- KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N homocysteine thiolactone Chemical compound NC1CCSC1=O KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- RCVIHORGZULVTN-YGJXXQMASA-M sodium;(1r,4as,10ar)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-6-sulfo-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthrene-1-carboxylate Chemical compound [Na+].OC(=O)[C@@](C)([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)C1=C2C=C(C(C)C)C(S([O-])(=O)=O)=C1 RCVIHORGZULVTN-YGJXXQMASA-M 0.000 description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 9
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PNDTYRBGLSFENN-BHBOXIKLSA-M disodium;(4br,8r,8ar)-8-methoxycarbonyl-4b-methyl-2-propan-2-yl-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-5h-phenanthrene-3-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(C)C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2[C@]3(C)CCC[C@@H](C(=O)OC)[C@H]3CCC2=C1 PNDTYRBGLSFENN-BHBOXIKLSA-M 0.000 description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 4
- OBZHEBDUNPOCJG-SZTGPWMUSA-N carbenoxolone Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@@H]34)[C@](C)(C(O)=O)CC[C@@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@H]1[C@@]3(C)CC[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)C1(C)C OBZHEBDUNPOCJG-SZTGPWMUSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Natural products CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CCOANCNQJOUUFW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-n-cyclohexylpentanediamide Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NC1CCCCC1 CCOANCNQJOUUFW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- UFOPBFRMLYDHEJ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-amino-n-methylbutanediamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UFOPBFRMLYDHEJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 150000008540 L-glutamines Chemical class 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- IWOUKMZUPDVPGQ-UHFFFAOYSA-N barium nitrate Chemical compound [Ba+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O IWOUKMZUPDVPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940118781 dehydroabietic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLGIFPJNYPWBMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidinoacetylaminobenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NC(=O)CN1CCCCC1 QLGIFPJNYPWBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AMMZWUZMETWROO-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-n,n-dipropylpentanediamide Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O AMMZWUZMETWROO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LBJWIRLHTIPDRB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-n-(4-methoxyphenyl)butanediamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C=C1 LBJWIRLHTIPDRB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PAORIYRZQVHBLT-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-n-cyclohexylbutanediamide Chemical class NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NC1CCCCC1 PAORIYRZQVHBLT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XKKMAUNVXKWVFH-NSHDSACASA-N (2s)-2-amino-n-octylpentanediamide Chemical compound CCCCCCCCNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O XKKMAUNVXKWVFH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SLBULRLSTNDQED-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminobutanediamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O SLBULRLSTNDQED-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- XXIALTSAXCJAST-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanediamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O XXIALTSAXCJAST-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- DNBCBAXDWNDRNO-FOSCPWQOSA-N (3aS,6aR)-N-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxamide Chemical compound COC1=NSC(NC(=O)N2C[C@H]3CC(C[C@H]3C2)N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 DNBCBAXDWNDRNO-FOSCPWQOSA-N 0.000 description 1
- ISXBHVUDVUGMRH-JTQLQIEISA-N (3s)-3-amino-4-(octylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical class CCCCCCCCNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ISXBHVUDVUGMRH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCWQNVIUXZOMJ-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-6-sulfo-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC2C(C)(C(O)=O)CCCC2(C)C2=C1C=C(C(C)C)C(S(O)(=O)=O)=C2 IWCWQNVIUXZOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZSEGSUBKDDEALH-UHFFFAOYSA-N 3-aminothiolan-2-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCSC1=O ZSEGSUBKDDEALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QUUCYKKMFLJLFS-UHFFFAOYSA-N Dehydroabietan Natural products CC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 QUUCYKKMFLJLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFWKVWVWBFBAOV-UHFFFAOYSA-N Dehydroabietic acid Natural products OC(=O)C1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 NFWKVWVWBFBAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- JFKJWWJOCJHMGV-WCCKRBBISA-N Ethyl L-cysteine hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CS JFKJWWJOCJHMGV-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008536 L-asparagines Chemical class 0.000 description 1
- PMLJIHNCYNOQEQ-REOHCLBHSA-N L-aspartic 1-amide Chemical class NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PMLJIHNCYNOQEQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical class [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- KIWQWJKWBHZMDT-VKHMYHEASA-N L-homocysteine thiolactone Chemical class N[C@H]1CCSC1=O KIWQWJKWBHZMDT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICAXGCPUBDXACB-MERQFXBCSA-N O.C(CCCCCCC)NC([C@@H](N)CCC(N)=O)=O Chemical compound O.C(CCCCCCC)NC([C@@H](N)CCC(N)=O)=O ICAXGCPUBDXACB-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L O[AlH]O Chemical compound O[AlH]O HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- RKFMOTBTFHXWCM-UHFFFAOYSA-M [AlH2]O Chemical compound [AlH2]O RKFMOTBTFHXWCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- OZBJWQQAAQSQPL-WCCKRBBISA-N acetic acid;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OZBJWQQAAQSQPL-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- NFWKVWVWBFBAOV-MISYRCLQSA-N dehydroabietic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 NFWKVWVWBFBAOV-MISYRCLQSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NQQLQPVASUVBKM-UHFFFAOYSA-L disodium;1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-6-sulfonato-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthrene-1-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2C(C)(C([O-])=O)CCCC2(C)C2=C1C=C(C(C)C)C(S([O-])(=O)=O)=C2 NQQLQPVASUVBKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTCCUHKCQDSJPK-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical class CCOC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O ZTCCUHKCQDSJPK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RIGBOVZPZYVXER-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RIGBOVZPZYVXER-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- SQMPFRFYKISAHD-YFKPBYRVSA-N ethyl (2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoate Chemical class CCOC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SQMPFRFYKISAHD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RTHPSRNSAOAPPH-JEDNCBNOSA-N ethyl (2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O RTHPSRNSAOAPPH-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036302 hemoglobin AS Proteins 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910001960 metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 150000002741 methionine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000004995 p-toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.OCC(O)CO MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RCVIHORGZULVTN-UHFFFAOYSA-M sodium 8-carboxy-4b,8-dimethyl-2-propan-2-yl-5,6,7,8a,9,10-hexahydrophenanthrene-3-sulfonate Chemical compound [Na+].C1CC2C(C)(C(O)=O)CCCC2(C)C2=C1C=C(C(C)C)C(S([O-])(=O)=O)=C2 RCVIHORGZULVTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
- C07C309/58—Carboxylic acid groups or esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 172690 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmaceutisk acceptable salte af sulfodehydroabietinsyre med formlen
s°3H
[ (I)
'C02H
med et metal valgt blandt lithium, kalium, magnesium, calcium og aluminium, aluminiumhydroxid, eller en amln valgt blandt alkyl(C(1-5))amin, dialkyl(C(1-5))amin, trialkyl(C(l-5))amin, cycloalkyl(C(3-6))amin, dialkyl-10 (C(1-5))aminoalkyl(C(l-5))amin, alkoxy(C(l-5))alkyl- (C(l-5))amin, alkylen(C(2-6))diamin, aralkyl(C(7-8))amin, alkyl(C(1-5))-N-piperidinoacetyl-p-aminobenzoat, alkyl-(C(1-5))-N-prolyl-p-aminobenzoat, alkyl(C(1-5))-N-pipe-colyl-p-aminobenzoat, morpholin, piperazin, 3-(3,4-di-15 hydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-5,8-diazoniumoxid-spiro[ 4.5 ]-decan, 1-(2-dimethylaminoethyl)-4-phenyl-2-pyrrolidon, homocystein-thiolacton, en β-aminosyre med formlen R1-A-CH-C0R2 nh2 20 hvor R1 betyder amino, guanidino, carbamoyl, dimethyl-sulfonio, 4-imidazolyl, mercapto eller methylthlo, R2 betyder hydroxy, alkoxy(C(1-5)), amino, alkyl(C(1-8))-amino, dialkyl(C(1-5))amino, cycloalkyl{C(3-6))amino eller p-alkoxy-(C( 1-5) )anilino, og A betyder ligekaedet 25 alkyien(C(l-5)), en ω-aminosyre med formlen 2 DK 172690 B1 H2N-B-CH2COR3 hvor R3 betyder hydroxy eller alkoxy(C(1-5)), og B betyder ligekædet alkylen(C(l-5)), som eventuelt er 5 substitueret med phenyl, og carnosin, eller hydrater deraf.
Det er kendt, at sulfodehydroabietinsyre (1) (kemisk navn: 1,4a-dimethyl-l-carboxy-6-sulf0-7-isopropyl-1,2,3,4,4a,9, 10 10,10a-octahydrophenanthren) kan fremstilles ved sulfonering af pseudopimarinsyre, pyroabietinsyre eller dehydroabietinsyre, jf. beskrivelsen til US-patent nr.
2.121.032, J.Am.Chem.Soc., Vol. 60, s. 2340-2341 (1938), ibid.. Vol. 60, s. 2631-2636 (1938) og ibid., Vol. 63, s.
15 1838-1843 (1941). Det er tillige kendt, at dinatrium- og p-toluidin-saltene af sulfodehydroabietinsyre kan fremstilles ved konventionel neutralisering af ovennævnte abietinsyre, der indeholder to sure grupper, nemlig en sulfonsyregruppe og en carboxylsyregruppe. Fra beskrivel-20 sen til US-patent nr. 2.121.032 er det endvidere kendt, at sulfodehydroabietinsyre (I) kan anvendes som detergent og befugtningsmiddel. Der er imidlertid ikke beskrevet nogen farmakologisk virkning for salte af sulfodehydroabietinsyre.
25 Det har vist, at hidtil ukendte farmaceutisk acceptable salte af sulfodehydroabietinsyre (I) har nyttige terapeutiske virkninger på gastrointestinale sygdomme, dvs. en kraftig anti-peptinulcusvirkning, og er nyttige til terapeutisk behandling og/eller profylakse af peptinulcus-30 sygdomme eller gastritis. Salte af sulfodehydroabietinsyre (I) har eksempelvis præventive virkninger mod pepsinsekretion, mavesyresekretion, pylorus-ligateret ulcus, lægemiddelinduceret ulcus og stressinduceret ulcus. Endvidere forøger salte af sulfodehydroabietinsyre 35 (I) slimhindens modstandsevne ved at forøge sekretionen 3 DK 172690 B1 af maveslim. De omhandlede forbindelser kan derfor anvendes til behandling og/eller profylakse af mange forskellige gastrointestinale sygdomme, herunder 5 gastritis og akutte eller kroniske pepslnulcussygdomme, f.eks. mavesår og sår i tolvfingertarmen. Endvidere udviser de omhandlede forbindelser ingen væsentlig mineralo-corticoid- eller aldosteron-lignende virkning og kan derfor anvendes uden uheldige bivirkninger, såsom 10 hypokalaemia. Ved indgivelse af en forsøgsforbindelse oralt til rotter, f.eks. sulfodehydroabietinsyre-mononatriumsalt i en dosis på 500 eller 1000 mg/kg, konstateres ingen væsentlige ændringer i natrium-kalium-forholdet i urinen. Endvidere er de omhandlede forbindel-15 sers toksicitet bemærkelsesværdig lav. Eksempelvis er den 50%'s lethale dosis (LD50) af sulfodehydroabietinsyre-mononatriumsalt ved oral indgift til rotter større end 2000 mg/kg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 20 man a) neutraliserer sulfodehydroabietinsyre med et metalhydroxid, metalcarbonat eller metalhydrogen-carbonat svarende til det ønskede metalsalt eller med en amin svarende til det ønskede aminsalt, 25 b) omsætter et natriumsalt af sulfodehydroabietinsyre med et metalhalogenid, -sulfat eller -nitrat svarende til det ønskede metalsalt, c) omsætter et sølvsalt af sulfodehydroabietinsyre med et metalhalogenid svarende til det ønskede metalsalt 30 eller med et hydrohalogenid eller et kvaternært salt af en amin svarende til det ønskede aminsalt, d) omsætter sulfodehydroabietinsyre med et aluminiumalk-oxid eller til fremstilling af et mononatriumsalt af sulfodehydro-35 abietinsyre med formlen I eller et hydrat deraf, e) omsætter et dinatriumsalt af sulfodehydroabietinsyre med en syre eller 4 DK 172690 B1 f) partielt neutraliserer sulfodehydroabietinsyre ved omsætning med natriumhydrogencarbonat, natrium-carbonat, natriumhydroxid eller natriumacetat.
5 En foretrukken undergruppe af de omhandlede salte af sulfodehydroabietinsyre er salte med et metal valgt blandt lithium, kalium, magnesium, calcium, aluminium, aluminium-hydroxid eller en amin valgt blandt alkyl-(C(1 — 5))amin, cycloalkyl(C(3-6))amin, dialkyl(C(1-5))-10 aminoalkyl(C(1-5))-amin, alkoxy(C(1-5))alkyl(C(1-5))-amin, alkylen(C(2-6))diamin, morpholin, arginin, glutamin, asparagin, lysin, S-methylmethionin og carnosin.
En yderligere foretrukken undergruppe af de omhandlede salte af sulfodehydroabietinsyre er salte med calcium, 15 aluminium, aluminiumhydroxid, (2-dimethylaminoethyl)- amin, cyclohexylamin, isopropylamin, morpholin, (2-meth-oxyethyl)-amin, ethylendiamin, tetramethylendiamin, hexamethylendiamin, arginin, glutamin, asparagin, lysin, S-methylmethionin eller carnosin.
20 Neutralisering af sulfodehydroabietinsyre ifølge fremgangsmåde a) med et metalhydroxid, f.eks. kaliumhydroxid, lithiumhydroxid, calciumhydroxid eller aluminiumhydroxid, et metalcarbonat, f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller lithiumcarbonat, eller et metalhydrogencarbonat, 25 f.eks. kaliumhydrogencarbonat, kan gennemføres 1 et opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er vand, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller blandinger deraf. Det foretrækkes at gennemføre neutralisationsreaktionen ved en temperatur 30 på 0-100'C.
Omsætningen af et sulfodehydroabietinsyre-natriumsalt med et metalhalogenid, f.eks. calciumchlorid eller aluminium-chlorid, et metalsulfat, f.eks. magnesiumsulfat, eller et metalnitrat, f.eks. bariumnitrat, ifølge fremgangsmåde b) 5 DK 172690 B1 kan gennemføres i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. vand. Omsætningen kan fortrinsvis gennemføres ved en temperatur på 0-100'C. Ved fremgangsmåde c) kan omsætningen 5 af et sulfodehydroabietinsyre-sølvsalt med et metal-halogenid, f.eks. calciumchlorid eller et magnesium-chlorid, gennemføres i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. vand. Det foretrækkes at gennemføre reaktionen ved en temperatur på 0-100eC.
10 Fremstillingen af et aluminiumhydroxidsalt af suifode-hydroabietinsyre (I) ifølge fremgangsmåde d) ved omsætning af sulfodehydroabietinsyre (I) med aluminiumalkoxid, f.eks. aluminiummethoxid, aluminiumethoxid eller alumini-umisopropoxid, kan gennemføres i nærværelse af vand i et 15 opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er methanol, ethanol, isopropanol og dimethylsulfoxid. Denne omsætning kan fortrinsvis gennemføres ved en temperatur på 0-60'C.
Saltene af sulfodehydroabietinsyre (I) med aminerne kan Ifølge fremgangsmåde a) fremstilles ved neutralisering af 20 sulfodehydroabietinsyren (I) med aminen i et opløsningsmiddel eller ifølge fremgangsmåde c) ved omsætning af et sulfodehydroabietinsyre-sølvsalt med et hydrohalogenid, f.eks. et hydrochlorid, eller et kvaternært salt af aminen i et opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler til 25 neutralisationsreaktionen ifølge fremgangsmåde a) er vand, methanol, ethanol og lignende. Det foretrækkes at gennemføre neutralisationsreaktionen ved en temperatur på 0-100’C. Vand er velegnet som opløsningsmiddel til omsætningen ifølge fremgangsmåde c) af et sulfodehydro-30 abietinsyre-sølvsalt med hydrohalogenidet eller det kva-ternære aminsalt, og denne omsætning kan fortrinsvis gennemføres ved en temperatur på 0-100"C.
Ved fremgangsmåde e) omsættes sulfodehydroabietinsyre-di-natriumsaltet med en syre, f.eks. saltsyre. Sulfodehydro-35 abietinsyre-dinatriumsaltet opløses eksempelvis i vand.
6 DK 172690 B1 og opløsningen indstilles derpå med saltsyre på en pH-værdi i området 2,0-5,0, især 3,7-3,8. Det dannede bundfald isoleres på konventionel måde, f.eks. ved 5 filtrering, hvorved sulfodehydroabietinsyre-mononatrium-saltet opnås. Ved fremgangsmåde f) foretages partiel neutralisering af sulfodehydroabietinsyre (I) med natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, natrium-carbonat eller natriumacetat. Den delvise neutralise-10 ringsreaktion gennemføres fortrinsvis ved at suspendere sulfodehydroabietinsyren i vand, hvorefter suspensionen indstilles på en pH-værdi på 2,0-5,0, især 3,7-3,8, ved tilsætning af natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, natriumcarbonat eller natriumacetat.
15 Det farmaceutisk acceptable salt af sulfodehydroabietin-syre kan fortrinsvis indgives i en fast dosisform, såsom tabletter, kapsler, pulvere eller granulater, eller i en flydende dosisform, såsom opløsninger eller suspensioner.
Saltet af sulfodehydroabietinsyre kan indgives oralt 20 eller parenteralt, men det foretrækkes sædvanligvis, at det indgives oralt. Til fremstilling af farmaceutiske præparater, som er egnede til oral indgift, oparbejdes den aktive bestanddel med farmaceutiske hjælpestoffer eller strækkemidler. Egnede hjælpestoffer til anvendelse 25 ved fremstillingen af faste dosisformer, såsom tabletter eller kapsler, indbefatter f.eks. bindemidler, f.eks. acacia, gelatine, dextrin, hydroxypropylcellulose, methylcellulose og polyvinylpyrrolidon, fortyndingsmidler, f.eks. lactose, saccharose, mannitol, majs-30 stivelse, kartoffelstivelse, calciumphosphat, calciumcitrat og krystallinsk cellulose, smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, calciumstearat, stearinsyre, talkum og vandfri kiselsyre, desintegreringsmidler, f.eks. majsstivelse, kartoffelstivelse, carboxymethylcellulose og 35 calciumsalte deraf samt alginsyre, befugtningsmidler, såsom laurylsulfat osv. Egnede hjælpestoffer til flydende dosisformer, såsom opløsninger eller suspensio- 7 DK 172690 B1 ner, indbefatter f.eks. flydende bærestoffer, f.eks. vand, suspenderingsmidler, f.eks. acacia, gelatine, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, hydroxy-5 methylcellulose og aluminiumstearatgel, overfladeaktive stoffer, f.eks. lecithin, sorbitanmonooleat og glycerol-monostearat, vandfri bærestoffer, såsom glycerolpropylen-glycol og vegetabilske olier osv. Den flydende dosisform kan endvidere indeholde konserveringsmidler, f.eks. meth-10 yl-p-hydroxybenzoat og propyl-p-hydroxybenzoat, smagsstoffer og/eller farvestoffer.
Den terapeutiske dosis af saltet af sulfodehydroabietin-syre (i) afhænger naturligvis af patienternes tilstand og sygdommens sværhedsgrad. Imidlertid anvendes der sædvan-15 ligvis en dosis på fra ca. 20 til ca. 300 mg, især fra ca. 40 til ca. 120 mg/kg legemsvægt pr. dag.
Som anført ovenfor har saltene af sulfodehydroabietinsyre (I) kraftig antiulcusvirkning uden ledsagende aldosteron-lignende virkning, og de er nyttige til behandling eller 20 profylakse af gastrointestinale sygdomme hos varmblodede dyr og mennesker, f.eks. pepsinulcussygdomme og gastritis. Udtrykket "pepsinulcussygdomme” er historisk blevet anvendt til at beskrive de sygdomme, som karakteriseres ved ulceration i den øvre mave-tarm-kanal og 25 indbefatter sygdomme, som er karakteriseret ved ulceration af mavesækken, sædvanligvis betegnet mavesår, samt sygdommene, som er karakteriseret ved ulceration af duodenum, sædvanligvis betegnet sår på tolvfingertarmen.
I forbindelse med den foreliggende opfindelse omfatter 30 udtrykket "pepsinulcussygdom" overalt ovennævnte mavesår og sår på tolvfingertarmen.
De følgende forsøg 1-11 tjener til illustration af de omhandlede sulfodehydroabietinsyresaltes nyttige farmakologiske virkninger.
8 DK 172690 B1
O
Forsøg 1
Præventiv virkning på syre- og pepsinsekretionen.
6-7 uger gamle hanrotter (SD-stamme) fastes i 48 timer, hvor-5 efter pylorus underbindes. Umiddelbart efter underbindingen indgives oralt en opløsning eller suspension af forsøgsforbindelsen i destilleret vand til maven i en mængde på 0,2 ml pr. 100 g legemsvægt (dosis: 100 mg/kg). Fem timer efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen aflives rot-10 terne, og maverne udtages. Maveindholdet centrifugeres ved 2.500 omdr./min. i 10 minutter, og mavesaften isoleres som den ovenstående væske. Pepsinkoncentrationen i mavesaften bestemmes under anvendelse af Anson's fremgangsmåde, jfr. J. Gen. Physiol. 22, side 77-89 (1938), 15 under anvendelse af hæmoglobin som substrat, og forsøgsforbindelsens præventive virkning på pepsinsekretionen bestemmes som "formindskelse af pepsinkoncentration" bestemt i henhold til nedenstående ligning: ’' ' . ' v.
20 Gennemsnitsværdien af pepsin- ____. . , . Λ køncentrationen i mavesaft hos
Formindskelse _ behandlede rotter_~ v inn (!) a pepsin- - Gennemsnitsværdien af pepsinkoncentrationen koncentrationen i' mavesaft hos .ubehandlede rotter 25 Koncentrationen af fri syre i mavesaften bestemmes ved titrering af mavesaft til pH-værdien 7,0 med 0,1 N natriumhydroxidopløsning, og forsøgsforbindelsens præventive virkning på mavesyresekretionen bestemmes som "formindskelsen af mavesaftens aciditet" ifølge neden-30 stående ligning:
Formindskelse Syrekoncentration ί mavesaft (%) af mavesaf- = 1- hos, behandlede rotter- tens aciditet Syrekoncentrat:ion i mavesaft hos ubehandlede rotter 35 ^
Resultaterne er anført i de efterfølgende tabeller 1 og 2.
9 DK 172690 B1
Tabel 1
Nr. Anvendt sulfodehydro- Formindskelse (%) af abietinsyresalt pepsinkoncentrationen 1. Mononatriumsalt 96 5 3. Calciumsalt 99 4. 2/3 Aluminiumsalt 95 5. 2 Aluminiumdihydroxidsalt 69 6. Aluminiummonohydroxidsalt 91 7. 2 (2-Dimethylaminoethyl)aminsalt 92 10 8. 2 Cyclohexylaminsalt 71 9. 2 Isopropylaminsalt 95 10. 2 Morpholinsalt 92 11. 2 (2-Methoxyethyl)aminsalt 98 12. Tetramethylendiaminsalt 84 15 13. Ethylendiaminsalt 94 14. Hexamethylendiaminsalt 94 15. L-Argininsalt 77 16. L-Glutaminsalt 90 17. L-Asparaginsalt 90 20 18. L-Lysinsalt 94 19. Carnosinsalt 72 20. L-S-Methylmethioninsalt 84
Tabel 2
Nr. Anvendt sulfodehydro- Formindskelse (%) af abietinsyresalt mavesaftens aciditet 25 1. Mononatriumsalt 43 3. Calciumsalt 30 4. 2 (2-Dimethylaminoethyl)aminsalt 31 5. 2 Isopropylaminsalt 40 6. Tetramethylendiaminsalt 36 30 7. Hexamethylendiaminsalt 32 8. L-Glutaminsalt 39 9. L-Asparaginsalt 38 10 DK 172690 B1
Forsøg 2
Virkning på Shay-rotteulcus.
6-7 uger gamle hanrotter (SD-stamme) fastes i 48 timer, hvorefter pylorus underbindes. Umiddelbart efter under-5 bindingen indgives oralt en opløsning eller suspension af forsøgsforbindelsen i destilleret vand til maverne i en mængde på 0,2 mg pr. 100 g legemsvægt (dosis: 200 eller 300 mg/kg). 17 timer efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen undersøges ulcerationsgraden i formaven under 10 anvendelse af fremgangsmåden ifølge Takagi et al., Chem.
Pharm. Bull., 11(10), side 1282-1290 (1963), idet der anvendes et modificeret bedømmelsessystem. Afhængigt af diameteren af hver enkel læsion klassificeres sårene i følgende fire grupper.
15 Ulcustal
Ulcus med diameter mindre end 1 mm : 1
Ulcus med diameter på 1-3 mm : 3
Ulcus med diameter på 3-5 mm : 5
Ulcus med diameter større end 5 mm 2q eller perforation : 10
Ulcusindexet beregnes som summen af antallet af ulcus i hver enkelt gruppe multipliceret med det pågældende ulcustal.
På baggrund af det ovenfor bestemte ulcusindex beregnes 25 forsøgsforbindelsens præventive virkning på Shay-rotteulcus under anvendelse af følgende formel: præventiv C Gennemsnitsværdien af ulcus- 'j virkning på _ index hos behandlede rotter χ
Shay-rotte- ~ Gennemsnitsværdien af ulcus- ulcus (%) index hos ubehandlede rotter s. /
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 3.
11 DK 172690 B1
Tabel 3
Forsøgsforbindelse Dosis Præventiv virkning (mg/kg) på Shay-rotteulcus _(%)_
Sulfodehydroabietinsyre- mononatriumsalt 200 100
Sulfodehydroabietinsyre- calciumsalt 300 100 5 (Positiv kontrol) ♦
Carbenoxolon-dinatriumsalt 300 40
Forsøg 3
Virkning på acetylsalicylsyre-induceret ulcus.
8-9 uger gamle hanrotter (Donryu-staimne) fastes natten over, 10 hvorefter de oralt indgives i maven en opløsning eller suspension af forsøgsforbindelsen i destilleret vand i en mængde på 1 ml pr. 100 g legemsvægt. 1/2 time senere indgives oralt en suspension af acetylsalicylsyre i 0,25*’s CMC-opløsning i en mængde på 0,5 ml pr. 100 g legemsvægt 15 (dosis: 200 mg/kg). Fire timer efter indgivelsen af acetylsalicylsyren aflives rotterne, og maverne udtages og udspiles ved injektion af 10 ml 1%'s formalinopløsning til fiksering af mavesækkens indre lag. Derefter opskæres mavens langs den store kurvatur, og størrelsen af læsio-20 nerne måles og adderes, hvorved man får ulcusindexet (i mm) for hvert dyr. Forsøgsforbindelsens præventive virkning på acetylsalicylsyre-induceret ulcus beregnes under anvendelse af nedenstående formel:
Præventiv virk- Gennemsnitsværdi af ulcus- ning på acet- _ , index hos behandlede rotter ylsalicylsyre- Gennemsnitsværdi af ulcus- induceret ulcus index hos ubehandlede rotter <%) ^ 25 Resultaterne er anført i den efterfølgende tabel 4.
12 DK 172690 B1
Tabe1 4
Forsøgsforbindelse Dosis (p.o.) Præventiv virk ning på acetylsal icylsyre-indu- _____ceret ulcus (%)
Sulfodehydroabietinsyre- 0,8 m mol/kg 68 mononatriumsalt (400 mg/kg) 5 Sulfodehydroabietinsyre- 2 m mol/kg carnosinsalt (1,248 mg/kg)
Sulfodehydroabietinsyre- 2 m mol/kg ( S-methylmethioninsalt (1,086 mg/kg) , Forsøg 4 10 Virkning på maveslimsekretionen.
Forsøgsforbindelsens stimulerende virkning på maveslimsekretionen bestemmes under anvendelse af fremgangsmåden i-følge Corne et al., J. Physiol., 24£, side 116-117 (1974) og 15 J· Pharm. Pharmacol., 3K3, side 348-352 (1981).6-7 uger gamle hanrotter (Sprague-Dawley), en gruppe på 6 rotter, fastes i 20 timer inden forsøget. Vand gives ad libitum, og koprofagi undgås ved anvendelse af bure med gulv af trådnet med stor maskevidde. Forsøgsforbindelsen opløses 20 eller suspenderes i destilleret vand og indgives oralt til rotterne i en dosis på 100 mg/kg. En time efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen udtages maverne, åbnes langs den store kurvatur, skylles i iskold 0,25 M saccha-roseopløsning, og rumen kastes bort. Derefter inkuberes 25 maverne i 10 ml 0,15 M saccharose-0,05 M natriumacetatopløsning (pH-værdi 5,8) indeholdende alcianblåt (1 mg/ml) ved stuetemperatur i 1,5 timer. Til sidst anbringes maverne i 15 ml 0,5 M magnesiumchloridopløsning i 2 timer med lejlighedsvis rystning, hvorefter de fjernes, og magne-30 siumchoridopløsningen udrys tes kortvarigt med 10 ml diethylether. Det vandige lags optiske tæthed bestemmes ved 605 nm, og alcianblåtbindingsgraden udtrykkes som ug alcian-blåt pr. g væv. Forsøgsforbindelsens stimu- 13 DK 172690 B1 lerende virkning på maveslimsekretionen udtrykkes ved "forøgelsen af alcianblåtblndingen", som beregnes under anvendes af følgende formel:
Forøgelse (%) af ^pg alcianblåt/g væv i S alcianblåtbin- _ behandlede rotter _ .
dingen ~ pg alcianblåt/g væv i ϋ ubehandlede rotter S s 5 Resultaterne er anført i nedenstående tabel 5.
Tabel 5
Forsøgs- Stimulerende virkning på maveslimsekretion forbindelse Alcianblåtbinding Forøgelse (%) i _ (pq/q væv)_alcianblåtblndingen
Kontrol 198,5 - 6,4 (vand)
Sulfodehydro- abietinsyre- 287,3 - 34,2 45 mononatrium- salt _ 10 Sulfodehydro- abietinsyre- 284,7 - 14,9 44 calclumsalt_
Forsøg 5
Protektiv virkning på maves1imhindemembranen.
Forsøgsforbindelsens protektive virkning på maveslimhindemembranen undersøges under anvendelse af fremgangsmåden i-15 følge Daigo et al., Yakugaku Zasshi, 101, 452-457 (1981).
6-7 uger gamle hanrotter (Sprague-Dawley, en gruppe: 5 rotter) fastes i 20 timer inden forsøgets begyndelse.
Vand gives ad libitum, og koprofagi undgås ved at anvende bure med gulve af trådnet med stor maskevidde. Maven o 0 udtages, åbnes langs dens store kurvatur, skylles i fysiologisk saltopløsning, og rumen kastes bort. Maven inkuberes i 10 ml kunstig mavesaft (100 mM HC1, 0,3% pepsin, 0,2% NaCl) indeholdende forsøgsforbindelsen ved 37°c i 60 minutter. Efter inkuberingen sættes 2 ml 25 7%'s trichloreddikesyre til 0,5 ml medium, og blandingen 14 DK 172690 B1 centrifugeres. Mængden af tyrosin i den ovenstående væske bestemmes under anvendelse af folin-ciocelteu-reagenset, jfr. J. gen. Physiol., lji, 59-63 (1932), og udtrykkes som mg tyrosin pr. g væv. Forsøgsforbindelsernes 5 protektive virkning på maveslimhindemembranen udtrykkes som "inhiberingen af nedbrydningen af slimhindemembranen", som beregnes ud fra følgende formel:
Inhibering (%) ΐ mg tyrosin/g væv bestemt ved af nedbrydnin- _ . tilsætning af forsøgsforbindelse „ gen af slimhin- mg tyrosin/g væv bestemt uden demembranen tilsætning af forsøgsforbindelse k *
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 6.
10 Tabel 6
Forsøgsfor- Koncen- Protektiv virkning på maveslim- bindelse tration hindemembranen _ i kunstig Tyrosin Inhibering (%) af mavesaft (mg/g væv) nedbrydningen af _(mq/ml)_slimhindemembranen
Kontrol (ingen tilsæt- - 2,42 - 0,15 nlng)__^__________
Sulfodehydro- 1_1,61 - 0,13_33_ abietinsyre- mononatrium- 4 0,95-0,07 61 salt _______________________ 15 Sulfodehydro- 1 1,72 ~ 0,08 29 abietinsyre- calciumsalt_4_0,86 - 0,04_64_
Forsøg 6
Virkning på urinrumfanget og elektrolyter i urinen.
6-7 uger gamle hanrotter (SD-stamme) fastes natten over, hvorefter de oralt indgives en fysiologisk saltopløsning 20 (3m)/100 g legemsvægt). En time senere indgives rotterne oralt en opløsning eller suspension af forsøgsforbindelsen i en 0,25%'s CMC-fysiologisk saltopløsning i en mængde på 3 ml pr. 100 g legemsvægt (dosis: 50 og 500 mg/kg). U-middelbart efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen anbrin- 15 DK 172690 B1 ges rotterne i metabolitbure (2 rotter pr. bur), og de har ikke adgang til vand og foder i 5 timer. Urinen udskilt i løbet af 5 timer opsamles. Natrium- og kaliumindholdet i urinen bestemmes ved hjælp af et flammefotometer 5 (Hitachi model 205).
Resultaterne fremgår af nedenstående tabel 7.
Tabel 7
ForsøgsforbindeIse Dosis Urinrum- Na/K
_(rcg/kg)
Sulfodehydroabietinsyre- 50 11,5 5,2 calciumsalt 500 11,3 6,8 10 Carbenoxolon-dinatriumsalt 50 9,3 3,2 (kendt)______
Kontrol - 12,3 5,8
Det er kendt, at carbenoxolon-dinatriumsalt Ο-β-hydroxy- ll-oxoolean-12-en-30-oinsyrehydrogensuccinat-dinatriumsalt) beskytter dyr mod eksperimentelt fremkaldt mavesår, og det 15 har ved et stort antal kliniske test været et effektivt middel til behandling af mavesår hos patienter med mavesår. Imidlertid har carbenoxolon-dinatriumsalt bivirkninger, såsom en aldostenon-lignende virkning. Det fremgår af tabel 7, at den omhandlede forbindelse er helt uden denne 20 bivirkning.
Forsøg 7
Virkning på elektrolyterne i urinen.
6-7 uger gamle hanrotter (SD-stamme, én gruppe 6 rotter) fastes natten over, hvorefter de oralt indgives en fysiolo-25 gisk saltopløsning (3 ml/100 g legemsvægt). En time senere foretages oral indgift af en suspension af forsøgsforbindelsen i en fysiologisk saltopløsning i en mængde på 3 ml pr.
100 g legemsvægt (dosis: 500 eller 1000 mg/kg). Umiddelbart 16 DK 172690 B1 efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen anbringes rotterne i stofskiftebure (1 rotte pr. bur), og de får ikke adgang til vand og foder i 4 timer. Urinen udskilt i løbet af de 4 timer opsamles. Natrium- og kaliumindhol-5 det i urinen bestemmes ved hjælp af et flammefotometer (Hitachi model-205).
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 8.
Tabel 8
Forsøgsforbindelse Dosis Urinrumfang Na/K-forhold ____mg/kg_(ml)_ 10 Sulfodehydroabietinsyre- 500 6,2-0/5 5,6-0,5 mononatriumsalt 1000 4,7-0,4 5,9-0,2
Kontrol (fysiologisk salt- - 6,5 - 0,3 5,8 - 0,6 opløsning)
Forsøg 8 15 6-7 uger gamle hanrotter (SD-stamme) fastes i 20 timer, hvorefter de oralt indgives en opløsning eller suspension af forsøgsforbindelsen i destilleret vand i en mængde på 1 ml pr. 100 g legemsvægt. Efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen får rotterne fri adgang til vand og foder.
20 Dødeligheden hos rotterne bestemmes i løbet af 7 dage, og herudfra beregnes den 50%'s lethale dosis (LD^q).
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 9.
Tabel 9
Forsøgsforbindelse LD^Q-værdi ___________ (mg/kg)_ 25 Sulfodehydroabietinsyre- mononatriumsalt >2000
Sulfodehydroabietinsyre-calciumsalt >2000
Forsøg 9 4 uger gamle hanmus (ddY-stamme) fastes i 4 timer, hvorefter de oralt indgives en suspension af forsøgsforbindelsen i de- 4> 17 DK 172690 B1 stilleret vand indeholdende en lille mængde "Tween 80" i en mængde på 0,1'ml pr. 10 g legemsvægt. Efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen har musene fri adgang til vand og foder. Dødeligheden hos musene bestemmes i 7 dage, og 5 herudfra beregnes den 50%'s lethale dosis (LDrrt) . LD,.rt- 50 50 Værdien for sulfodehydroabietinsyre-calciumsalt er større end 2000 mg/kg.
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
10 Eksempel 1 10 g sulfodehydroabietinsyre, hemihydrat Q.,4a-dimethyl-l-carboxy-6-sulfo-7-isopropyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro~ phenanthren, hemihydrat) suspenderes i 50 ml vand, og der tilsættes 2,1 g natriumhydroxid under omrøring. Blan-15 dingen behandles med aktivt trækul, hvorefter den koncentreres til et samlet rumfang på 20 ml under formindsket tryk. Den koncentrerede opløsning opvarmes til dannelse af en klar opløsning, og opløsningen henstår ved stuetemperatur. Det krystallinske bundfald frafiltreres og tørres 20 derefter i luften. Der fås 10,4 g sulfodehydroabietinsyre-dinatriumsalt, 8 1/2 hydrat (1,4a-dimethyl-l-carboxy-6-sulfo-7-isopropyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren-dinatriumsalt, 8 1/2 hydrat).
Smp. >300°C
25 [a]£° = + 48,2° (02,5, H20) IR (cm-1): 3483 (bredt), 1540, 1461, 1377, 1192,
Πια X
1158, 1097, 1067
Det ovenfor fremstillede krystallinske bundfald tørres over phosphorpentoxid ved 160°C og et tryk på 3 mm Hg i 17 timer, 30 hvorved fås sulfodehydroabietinsyre-dinatriumsalt, anhydrat.
Smp. >300°C
(a]J° = + 64,6° (C=2,5, H20) IR (cm-1): 1556, 1485, 1395, 1185, 1098, 1059, 1046 18 DK 172690 B1 5 g sulfodehydroabietinsyre-dinatriumsalt-anhydrat (1,4a-dimethyl-l-carboxy-6-sulfo-7-isopropyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren-dinatriumsalt, anhydrat) oplyses 1 50 ml vand, og opløsningen indstilles på pH-værdien 3,7 5 med ca. 12 ml 1 N saltsyre. Bundfaldet frafiltreres, lufttørres og omkrystalliseres fra vand. Der fås 3,87 g sulfo-dehydroabietinsyre-mononatriumsalt, 5-hydrat (1,4a-dimethyl-l-carboxy-6-sulfo-7-isopropy1-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren-mononatriumsalt, 5-hydrat).
10 Smp. >300°C
la]J° = + 59,4° (C=0,5, H20) IR V ™jo1 (cm-1): 3513 - 3421 (bredt), 1689, 1633, 1461 ,
ΤΠα X
1377, 1276, 1197, 1187, 1163, 1097, 1058, 1048, 1037 15 Ved omkrystallisation af bundfaldet fra ethanol i stedet for vand fås sulfodehydroabietinsyre-mononatriumsalt, 6/7-hydrat indeholdende 3/4 ethanol.
Smp. >300°C
ία]= + 66,2° (C=0,5, H20) 20 ir vn^01 (cm-1): 3418 (bredt), 1712, 1461 , 1385, 1247, max 1211, 1190, 1166, 1137, 1100, 1034, 1008 Eksempel 2 6,1 g sulfodehydroabietinsyre suspenderes i 15 ml vand, og suspensionen indstilles på pH-værdien 3,72 ved tilsætning af ca. 13,5 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning 25 under omrøring.Blandingen opvarmes til dannelse af en klar opløsning, og opløsningen henstår ved stuetemperatur.
Det krystallinske bundfald frafiltreres, hvorefter det lufttørres. Der fås 5,5 g sulfodehydroabietinsyre-monona-triumsalt, 5-hydrat.
30 Produktets fysisk-kemiske egenskaber er identiske med egenskaberne ved produktet fremstillet i eksempel 1 .
19 DK 172690 B1
Eksempel 3 3,98 g sulfodehydroabietinsyre suspenderes i 20 ml vand, og der tilsættes 0,5 g natriumhydrogencarbonat. Derpå sættes 1,35 g natriumchlorid til blandingen, hvorefter 5 blandingen opvarmes. Der sættes vand til blandingen, indtil der dannes en klar opløsning. Opløsningen henstår ved stuetemperatur. Det krystallinske bundfald frafiltreres og omkrystalliseres derefter fra vand. Der fås 3,5 g sulfo-dehydroabietinsyre-mononatriumsalt, 5-hydrat.
10 Produktets fysisk-keroiske egenskaber er identiske med egenskaberne ved produktet fremstillet ifølge eksempel 1.
Eksempel 4 1.36 g sulfodehydroabietinsyre-monohydrat opløses i 10 ml ethanol, og der tilsættes en opløsning af 288 mg lithium- 15 hydroxid-monohydrat i 3 ml vand under afkøling. Til blandingen sættes 100 ml acetone, og det udfældede bundfald isoleres. Der fås 1,4 g sulfodehydroabietinsyre-dilithium-salt, monohydrat.
Smp. >300°C
20 IR \)™2o1 (cm-1): 3430, 1540, 1400, 1160 ΠιαΧ
Eksempel 5 1.36 g sulfodehydroabietinsyre-monohydrat og 0,383 g kaliumhydroxid omsættes analogt med den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,3 g sulfode- 25 hydroabietinsyre-dikaliumsalt, monohydrat.
Smp. >300°C
IR vnujo1 (cm_1): 3500 - 3200 (bredt), 1530, 1190 max 20 DK 172690 B1
Eksempel 6
Til en opløsning af 5 g sulfodehydroabietinsyre-dinatrium-salt, anhydrat i 20 ml vand sættes en opløsning af 1,5 g calciumchlorid i 10 ml vand. Det udfældede faste stof fra-5 filtreres, vaskes med en lille mængde vand og lufttørres.
Det tørrede faste stof sættes til 20 ml methanol, og det uopløste materiale fjernes. Methanolopløsningen opvarmes til kogetemperaturen, og der tilsættes 4 ml vand. Efter afkøling frafiltreres de udfældede krystaller, vaskes med 10 vand og lufttørres, hvorved der fås 2,5 g sulfodehydroabie-tinsyre-calciumsalt, 2,5-hydrat.
Smp. >300°C
[a]p° = + 54,8° (C=0,5, CH3OH) IR v^£o1 (cm-1): 3535, 3354 (br.), 1544, 1464, 1401, 1379,
JTiclX
15 1229, 1216, 1190, 1100, 1061, 1046
Eksempel 7.
5 g sulfodehydroabietinsyre opløses i 200 ml vand, og der tilsættes dråbevis 1,25 g calciumchlorid i 25 ml vand. Den klare opløsning opvarmes til 80-85°C, hvorved der langsomt 20 udfældes krystaller. Efter fuldstændig udfældning frafiltreres krystallerne varmt, vaskes med varmt vand og lufttørres, hvorved der fås 3,5 g sulfodehydroabietinsyre-cal-ciumsalt, 2,5-hydrat.
Produktets fysisk-kemiske egenskaber er identiske med 25 egenskaberne ved produktet fremstillet ifølge eksempel 6 .
Eksempel 8< 5 g sulfodehydroabietinsyre-dinatriumsalt, anhydrat opløses i 20 ml vand, og der tilsættes 1,56 g magnesiumsulfat i 10 ml vand. Opløsningsmidlet afdestilieres til blandingens 30 rumfang er det halve af det oprindelige rumfang, og de udfældede faste stoffer frafiltreres, vaskes med vand og lufttørres. Det tørrede faste stof omkrystalliseres fra 21 DK 172690 B1 vand, og der fås 3,99 g sulfodehydroabietinsyre-magnesium-salt, 7,4-hydrat.
Smp. >300°C
Ia]p° = + 50,9° (C = 2,5, H20) 5 IR ν^ίθ1 (cm-1): 3413 (br.), 1678, 1517, 1461, 1390, 1169, ΠΙαΧ 1097, 1056, 1045, 1034 Eksempel 9 1,32 g sulfodehydroabietinsyre-dinatriumsalt, anhydrat opløses i 6 ml vand, og der tilsættes dråbevis en 50%'s 10 vandig aluminiumchloridopløsning, indtil udfældningen er fuldstændig. Til blandingen sættes 2 ml ethanol, og bundfaldet isoleres, vaskes med vand og ethanol og tørres.
Der fås 1,0 g sulfodehydroabietinsyre-2/3 aluminiumsalt, 7/3-hydrat.
15 Smp. >300°C
IR (cm-1): 3500 - 3100 (br.), 1600, 1440, 1200, 1150, max 1030
Eksempel 10.
En opløsning af 1,62 g aluminiumisopropoxid i 12 ml ethanol 20 og 0,288 g vand sættes til 10 ml ethanolopløsning indeholdende 1,52 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat, og blandingen koncentreres under formindsket tryk til tørhed.
Der fås 1,71 g sulfodehydroabietinsyre-di(aluminiumdihydr-oxid)salt, dihydrat i form af et farveløst krystallinsk 25 pulver.
Smp. >300°C
IR vnujo1 (cm-1): 3400 (br), 1570, 1440, 1200, 1160, 1100, max 1050, 1030 22 DK 172690 B1
Eksempel 11 1,36 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat opløses i 10 ml methanol, og der tilsættes 404 mg isopropylamin. Blandingen inddampes under forminsket tryk til fjernelse af opløsnings-5 midlet. Remanensen omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås 1,4 g sulfodehydroabietinsyre-di(isopropylamin)salt i form af krystalnåle.
Smp. > 300°C
IR v2Uj01 (cm-1): 2750 - 2500, 1610, 1520, 1380, 1190, 1160, max 10 1020
Eksempel 12 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,2 g cyclo-hexylamin omsættes analogt med den i eksempel 11 beskrev-ne fremgangsmåde, hvorved der fås 0,9 g sulfodehydroabie-15 tinsyre-di(cyclohexylamin)salt i form af krystalnåle.
Smp. >300°C (omkrystalliseret fra methanol) IR V max01 2800 ” 2400' 1625' 1510' 1370' 1210' 1135' 1020
Eksempel 13.
20 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,36 g 2-di- methylaminoethylamin omsættes under anvendelse af den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 0,8 g sulfodehydroabietinsyre-di(2-dimethylaminoethylamin)salt, monohydrat i form af krystalnåle.
25 Smp. 240-242°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra ethanol-tetrahydrofuran) IR (cm-1): 3500 - 3050, 2780 - 2300, 1620, 1520, 1190, ΓΠαΧ 1180, 1150, 1020 23 DK 172690 B1
Eksempel 14 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,2 g morpholin omsættes analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,24 g sulfodehydroabietinsyre-di-5 morpholinsalt, hemihydrat 1 form af krystalnåle.
Snip. 288-290°C (sønderdeling) (omkrystalliseret fra methanol-acetone) IR (cm-1): 3600 - 3300, 2750 - 2500, 1630, 1360,
IuaX
1180, 1140, 1100, 1030
Eksempel 15 10 Analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,353 g piperazin, hvorved der fås 0,82 g sulfodehydroabietinsyre-plperazinsalt, hemihydrat i form af krystalnåle.
Smp. >300°C
15 IR vnujo1 (cm-1): 3450, 2750 - 2500, 1630, 1180, 1095, 1035
RlotX
Eksempel 16
Under anvendelse af den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,616 g 2-methoxyethylamin, hvorved der fås 0,98 g sulfo-20 dehydroabietinsyre-di(2-methoxyethylamin)salt i form af Krystalnåle.
Smp. 275-277°C (omkrystalliseret fra methanol-ethylacetat) IR v"ujo1 (cm-1): 3400 - 3050, 2750 - 2150, 1630, 1520, max 1160, 1115, 1030 Eksempel 17 25 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,994 g phenethylamin omsættes under anvendelse af den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,42 g sulfo-dehydroabietinsyre-di(phenethylamin)salt i form af krystalnåle .
24 DK 172690 B1
Smp. 281-284°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra methanol) IR vnujo1 (cm_1): 3400 - 3000, 2800 - 2100, 1630, 1480, 1360, max 1190, 1170, 1030 Eksempel 18 5 Under anvendelse af den i eksempel' H beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,21 g ethylendiamin, hvorved der fås 0,6 g sulfodehydro-abietinsyre-ethylendiaminsalt, hemihydrat i form af små krystallinske nåle.
10 Smp. 279-280°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra ethanol-tetrahydrofuran) IR vnu^oL (cm-1): 3450, 2750 - 2300, 1650, 1585, 1180,
IHclX
1150, 1025 Eksempel 3-9 15 Under anvendelse af den i eksempel 'll beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,298 g tetramethylendiamin, hvorved der fås 1,06 g sulfodehydroabietinsyre-tetramethylendiaminsalt, hemihydrat.
20 Smp. 284-287°C (sønderdeling) (omkrystalliseret fra meth-anol-vandig tetrahydrofuran) IR vn^01 (cm-1): 3550 - 3400, 2800 - 2100, 1610, 1500, 1360, ΓΠαΧ 1160, 1025 Eksempel 20 25 Analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,4 g hexamethylendiamin, hvorved der fås 0,77 g sulfodehydroabie tinsyre-hexamethylendiaminsalt, hemihydrat.
Smp. 290°C (sønderling)(omkrystalliseret fra vand-acetone) 30 IR vnu301 (cm-1): 3530, 3490, 2750 - 2300, 1615, 1510, max 1375, 1190, 1160, 1020 25 DK 172690 B1
Eksempel .21 2,6 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat opløses i 20 ml methanol, og der tilsættes en opløsning af 0,94 g L-lysln i 10 ml vand. Blandingen koncentreres under formindsket tryk 5 til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand, hvorved der fås 3 g sulfodehydroabie-tinsyre-L-lysinsalt, monohydrat i form af et krystallinsk fast stof,
Smp. 236°C (sønderdeling) 10 ir v™Jo1 (cm-1): 3400, 1680, 1590, 1165
JUaX
Eksempel 22
Under anvendelse af den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,45 g L-ornithin, hvorved der fås 1,4 g sulfodehydro-15 abietinsyre-L-ornithinsalt, monohydrat i form af et krystallinsk fast stof.
Smp. 213-215°C (omkrystalliseret fra methanol) IR (cm-1): 3400, 3160 - 3100, 2750 - 2200, 1700,
lUcLX
1650, 1190, 1150 20 Eksempel 23
Under anvendelse af den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde omsættes 2,85 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 1,75 g L-argininacetat, hvorved der fås 2,9 g sulfo-dehydroabietinsyre-L-argininsalt, hemihydrat i form af 25 farveløse prismer.
Smp. 230°(sønderdeling)(omkrystalliseret fra methanol-vand) IR (cm-1): 3350, 3200, 3100, 1680 - 1630 (br.), 1180
lu cl X
Eksempel 24
Under anvendelse af den i eksempel 2L beskrevne fremgangs-30 måde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,513 g L-asparagin, hvorved der fås 1,5 g sulfodehydro--abietinsyre-L-asparaginsalt, monohydrat i form af et kry- 26 DK 172690 B1 stallinsk fast stof.
Snip. >300°C (omkrystalliseret fra vand) IR (cm-1): 3400 - 3200, 2750 - 2300, 1740, 1680,
InclX
1270, 1170 5 Eksempel 25
Under anvendelse af den i eksempel 2.1 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,5 g L-glutamin, hvorved der fås 1,1 g sulfodehydro-abietinsyre-L-glutaminsalt, hemihydrat i form af et kry-10 stallinsk fast stof.
Smp. >240°C (omkrystalliseret fra methanol-acetone) IR (cm-1): 3400 - 3100, 2750 - 2300, 1750, 1690,
lucLX
1670, 1590, 1240, 1200, 1170, 1140 Eksempel 26 15 Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,51 g L-methionin, hvorved der fås 1,4 g sulfodehydroabietinsyre-L-methioninsalt i form af et krystallinsk fast stof.
Smp. 250-252°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra meth-20 anol-ethylacetat) IR vnuJ01 (cm-1): 3450 - 3050, 2800 - 2300, 1750, 1690,
JTlclX
1280, 1200, 1190, 1160 Eksempel 27
Under anvendelse af den i eksempel 21 beskrevne fremgangs-25 måde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,64 g L-histidin, hvorved der fås 1,0 g sulfodehydroabie-tinsyre-L-histidinsalt, monohydrat i form af et krystallinsk fast stof.
Smp. 225°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra methanol-vand) 30 IR vnujo1 (cm-1): 3400 - 3100, 2750 - 2300, 1690, 1610, 1160
ITIclX
27 DK 172690 B1
Eksempel 28 1,3 g sulfodehydroabietinsyre opløses i 15 ml ethanol, og der tilsættes 0,472 mg sølvcarbonat og 20 ml vand.
0,635 g ethyl-L-cysteinat, hydrochlorid sættes til blan-5 dingen, som omrøres ved stuetemperatur. Bundfaldet fra-filtreres, og filtratet koncentreres til tørhed under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ethylacetat, hvorved der fås 1,5 g sulfodehydroabietinsyre-ethyl-L-cysteinatsalt, hemi-10 hydrat.
Smp. 239-241°C (sønderdeling) IR (cm'1): 3400 - 3100, 2750 - 2400, 1750, 1690,
ITlciX
1210, 1150, 1030 Eksempel 29 15 Onder anvendelse af den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, 0,472 g sølvcarbonat og 0,672 g ethyl-L-asparaginat, hydrochlorid, hvorved der fås 0,9 g sulfodehydroabietinsyre-ethyl-L-asparaginat-salt.
20 Smp. >260°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra ethanol-ethylacetat) IR vnu3°l (cm-1): 3450, 3300, 3200, 2800 - 2400, 1760,
ΓΠ3 X
1710, 1690, 1610, 1250, 1190, 1160 Eksempel 30.
25 På samme måde som beskrevet i eksempel 28 omsættes 1,31 g sulfodehydroabietinsyre, 0,472 g sølvcarbonat og 0,93 g ethyl-L-glutaminat, hydrochlorid, hvorved der fås 0,8 g sulfodehydroabietinsyre-ethyl-L-glutaminatsalt, monohydrat.
Smp. 254°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra vand-ethanol) 30 IR vnu3o1 (cm-1): 3500 - 3050, 2750 - 2300, 1740, 1690 -max 1640, 1200, 1180, 1160, 1140 28 DK 172690 B1
Eksempel 31
Analogt med den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, 0,472 g sølv-carbonat og 0,526 g L-homocysteinthiolacton, hydro-5 chlorid, hvorved der fås 1,4 g sulfodehydroabietinsyre-L-homocysteinthiolactonsalt.
Snip. 289-291°C (sønderdeling) (omkrystalliseret fra methanol-ethylacetat) IR (cm_1): 3400, 3150, 2750 - 2400, 1710, 1505,
IuaX
10 1185, 1150, 1030
Eksempel 32 1.3 g sulfodehydroabietinsyre, 0,5 g sølvcarbonat og 0,573 g L-asparaginamid, hydrochlorid omsættes under anvendelse af den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde, 15 hvorved der fås 0,9 g sulfodehydroabietinsyre-L-asparagin-amidsalt.
Smp. >300°C (omkrystalliseret fra ethanol) IR (cm-1): 3400 - 3200, 2750 - 2300, 1690, 1650,
IuaX
1605, 1195, 1155 20 Eksempel 33 1.3 g sulfodehydroabietinsyre, 0,5 g sølvcarbonat og 0,621 g L-glutaminamid, hydrochlorid omsættes under anvendelse af den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,14 g sulfodehydroabietinsyre-L-glutamin- 25 amidsalt, hemihydrat.
Smp. >300°C (omkrystalliseret fra methanol-ethylacetat) IR ν™3θ1 (cm"1): 3370, 3200, 2800 - 2300, 1690, 1650, Πι«Χ 1530, 1200, 1165, 1100 Eksempel 34 30 1,52 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat opløses i 5 ml methanol, og der tilsættes en opløsning af 0,907 g L-glut-amincyclohexylamid i 20 ml methanol. Blandingen koncentreres 29 DK 172690 B1 under formindsket tryk til fjernelse af opløsningsmidlet, indtil blandingens rumfang er 5 ml. Til remanensen sættes ether, og bundfladet (hvidt krystallinsk stof) isoleres.
Der fås 1,35 g sulfodehydroabietinsyre-L-glutamincyclo-5 hexylamidsalt, hemihydrat.
Smp. >190°C (sønderdeling) IR vn^01 (cm-1): 3400, 3210, 3070, 2750 - 2300, 1695, ΙΏαΧ 1670, 1650, 1570, 1255, 1180, 1160 Eksempel .35 10 1,14 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,435 g L-asparaginmethylamid omsættes under anvendelse af den i eksempel -34 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,3 g sulfodehydroabietinsyre-L-asparaginmethylamidsalt.
Smp. 240°C(sønderdeling)(omkrystalliseret fra ethanol-15 ether) IR vn“3°l (cm-1): 3430 - 3050, 2750 - 2300, 1710, 1680, max 1630, 1560, 1180, 1170, 1140 Eksempel 36 1.14 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,73 g L-20 asparagin-n-octylamid omsættes under anvendelse af den i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,2 g sulfodehydroabietinsyre-L-asparagin-n-octylamidsalt, hemihydrat i form af et krystallinsk pulver.
Smp. >87°C (sønderdeling) 25 IR vnu3o1 (c,-1): 3400 - 3100, 2750 - 2300, 1700, 1680, max 1655, 1620, 1560, 1180, 1160, 1140 Eksempel 37 1.14 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,525 g L-asparaginisopropylamid omsættes under anvendelse af den 30 i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,42 g sulfodehydroabietinsyre-L-asparaginisopropylamid-salt.
30 DK 172690 B1
Smp. 141°C (sønderdeling) (omkrystalliseret fra ethanol-acetone)
Eksempel 38 1.14 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,639 g 5 L-asparagincyclohexylamid omsættes under anvendelse af den i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,4 g sulfodehydroabietinsyre-L-asparagincyclohexyl-amidsalt, monohydrat.
Smp. 228°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra ethanol-10 acetone) IR ynu3°l (cm'1). 3430 - 3100, 2800 - 2300, 1690, 1680, max tir 1660, 1620, 1560, 1215, 1160, 1140 Eksempel 39 1,12 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,7 g 15 L-asparagin-p-methoxyanilid omsættes under anvendelse af den i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,4 g sulfodehydroabietinsyre-L-asparagin-p-roethoxy-anilidsalt, hemihydrat i form af et pulver.
Smp. >170°C (sønderdeling) 20 IR vn^01 (cm"1): 3450 - 3050, 2750 - 2300, 1690, 1655, max 1620, 1610, 1550, 1510, 1240, 1170 Eksempel 40 1.14 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,771 g L-glutamin-n-octylamid omsættes under anvendelse af den 25 i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,42 g sulfodehydroabietinsyre-L-glutamin-n-octylamidsalt, monohydrat.
Smp. 141°C (sønderdeling) IR ynu3o1 (cnf1); 3450 - 3100, 2750 - 2250, 1690, 1660, max 30 1570, 1510, 1200, 1180, 1130 31 DK 172690 B1
Eksempel 41 1,14 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,567 g L-gluraminisopropylamid omsættes analogt med den i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,62 g 5 sulfodehydroabietinsyre-L-glutaminisopropylamidsalt, hemi-hydrat.
Smp. >190°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra ethanol-acetone) IR vnU3o1 (cm_1): 3500 - 3050, 2750 - 2300, 1700, 1670, max 10 1610, 1550, 1520, 1255, 1210, 1160, 1140, 1100
Eksempel 42 I, 04 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,63 g L-glutamin-di-n-propylamid omsættes under anvendelse af 15 den i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 0,6 g sulfodehydroabietinsyre-L-glutamin-di-n-propyl-amidsalt, monohydrat,
Smp. >139°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra methanol- ether) 20 IR v™j°l (cm-1): 3400 - 3100, 2750 - 2300, 1700, 1660,
ITTciX
1240, 1200, 1160 Eksempel 43 II, 6 g S-methyl-L-methioniniodid opløses i 50 ml vand, og opløsningen ledes gennem en søjle pakket med 100 ml 25 af en svag basisk ionbytterharpiks med betegnelsen "Amberlite® IR 45". Derefter vaskes søjlen med ca. 200 ml vand. Den kasserede væske og vaskevæskerne hældes sammen, og der tilsættes en opløsning af 15,2 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat i 150 ml methanol. Blandingen koncen-30 treres til tørhed ved en temperatur under 50°C under formindsket tryk. Remanensen opløses i 200 ml 50%’s vandig ethanol, og der tilsættes 800 ml acetone. Blandingen henstår ved stuetemperatur. Bundfaldet isoleres, hvorved dér fås 18 g sulfodehydroabietinsyre-S-methyl-L-methioninsalt, 35 dihydrat i form af krystaller.
32 DK 172690 B1
Smp. 268°C (sønderdeling) IR vnujo1 (cm-1): 3460, 3340, 1695, 1680, 1630, 1520, 1230, max ’ 1210, 1170, 1140, 1035 Eksempel 44 5 1,53 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat suspenderes i 17,6 ml vand, og der tilsættes en opløsning af 0,85 g carnosin i 3,3 ml vand under omrøring. Blandingen opvarmes til dannelse af en opløsning, og den varme opløsning filtreres gennem trækul. Filtratet henstår ved stuetempe-10 ratur, hvorved der fås 2,2 g sulfodehydroabietinsyre-carnosinsalt, monohydrat i form af krystallinske nåle.
Smp. 190-224°C (sønderdeling) IR (cm-1): 3600 - 3100, 2800 - 2300, 1700, 1660,
IuclX
1630, 1230, 1200, 1170 15 Eksempel 45 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,448 g 6-aminocapronsyre omsættes under anvendelse af den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,1 g sulfo-abietinsyre-6-aminocapronsyresalt.
20 Smp. 220-222°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra meth-anol-vand) IR vnujo1 (cm-1): 3300, 3070, 2750 - 2300, 1710, 1670, max 1210, 1160 Eksempel 46 25 1,14 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,87 g ethyl- N-piperidinoacetyl-p-aminobenzoat omsættes analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 1,4 g af saltet (monohydrat) af sulfodehydroabietinsyre med ethyl-N-piperidinoacetyl-p-aminobenzoat.
30 Smp. 171°C (omkrystalliseret fra ethanol-vand) IR vnu3o1 (cm_1); 3500 - 3080, 2750 - 2300, 1700, 1680, max ' 1605, 1550, 1280, 1210, 1150, 1115 DK 172690 B1 33
Eksempel 4 7 1,3 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,862 g ethyl-N-L-prolyl-p-aminobenzoat omsættes under anvendelse af den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde, hvorved 5 der fås 1,1 g saltet af sulfodehydroabietinsyre med ethyl-N-L-proly1-p-aminobenzoat.
Smp. 273-275°C (omkrystalliseret fra methanol) IR vnU3Gl (cm-1): 3430, 3300 - 3100, 1715 - 1705, 1605, max 1550, 1280, 1210, 1180, 1150 10 Eksempel 48 1,2 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,83 g ethyl-N-pipecoly1-p-aminobenzoat omsættes under anvendelse af den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 0,8 g af saltet (monohydrat) af sulfodehydroabietin-15 syre med ethyl-N-pipecoly1-p-aminobenzoat.
Smp. 230°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra ethanol-> ether) IR (cm-1): 3430 - 3050, 2750 - 2300, 1700, 1675, Πιαχ 1600, 1545, 1270, 1200, 1180, 1150, 1100 20 Eksempel 49.
1,14 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat, 0,4 g sølvcar-bonat og 0,66 g 3-(3,4-dihydrophenyl)-8,8-dimethyl-l,8-diazoniaspiro[4.5]decan-dibromid omsættes under anvendelse af den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der 25 fås 0,8 g af saltet af sulfodehydroabietinsyre med 1/2 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-6,8-diazoniaspiro[4. 5] -decan i form af et krystallinsk pulver.
Smp. 265°C (sønderdeling) (omkrystalliseret fra methanol-ethylacetat) 30 IR v™301 (cm-1): 3500 - 3200, 1700, 1600, 1520, 1250, 1200, 1150, 1130, 1030 34 DK 172690 B1
Ekseropel 50 1.14 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,7 g 1-(2-dimethylaminoethyl)-4-phenyl-2-pyrrolidon omsættes under anvendelse af den i eksempel 11 beskrevne frem- 5 gangsmåde, hvorved der fås 1,30 g af saltet af sulfodehydroabietinsyre med 1-(2-dimethylaminoethyl)-4-phenyl-2-pyrrolidon.
Smp. 216-218°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra ethanol-ether) 10 IR (cm-1): 3400, 2750 - 2400, 1720, 1690, 1600, ΠιαΧ 1260, 1200, 1130, 1030 Eksempel 51 1.14 g sulfodehydroabietinsyre, monohydrat og 0,58 g methyl-4-amino-3-phenylbutylat omsættes under anvendelse af den 15 i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 0,7 g af saltet af sulfodehydroabietinsyre med methyl-4-amino-3-phenylbutylat.
Smp. 242°C (sønderdeling)(omkrystalliseret fra en blanding af methanol og ether) 20 IR v"“Jo1 (cm-1): 3300 - 3050, 1720, 1700, 1630, 1520,
IuaX
1240, 1180, 1160, 1030 Eksempel 52
Fremstilling af tabletter.
Sulfodehydroabietinsyre-mononatriumsalt 250 g 2 5 Majsstivelse _25 g
Blandingen af bestanddelene granuleres ved hjælp af 10 g hydroxypropylcellulose (bindemiddel). 12 g krystallinsk cellulose og 3 g magnesiumstearat sættes til det dannede granulat, hvorefter blandingen komprimeres til tabletter 30 med en passende konkav form (diameter 10 mm, vægt 300 mg).
35 DK 172690 B1
Eksempel 53
Fremstilling af granuleret produkt.
Sulfodehydroabietinsyre-mononatriumsalt 100 g
Majsstivelse _5 g 5 Blandingen af bestanddelene granuleres ved hjælp af 5 g polyvinylpyrrolidon (bindemiddel), og de dannede granulater sigtes gennem en standardsigte (840 y åbning) til dannelse af granulater indeholdende 1000 mg af mononatriumsaltet pr. 110 mg granulat.
« 10 Eksempel 54
Fremstilling af kapsler.
Sulfodehydroabietinsyre-mononatriumsalt 500 g
Majsstivelse 50 g
Krystallinsk cellulose 47 g 15 Magnesiums tear at_ 3 g
Bestanddelene blandes omhyggeligt, og blandingen fyldes i kapsler i en mængde på 600 mg pr. kapsel.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af salte af sulfodehydroabietinsyre med formlen so3h
5 U) '"'•co2H med et metal valgt blandt lithium, kalium, magnesium, calcium og aluminium, aluminiumhydroxid, eller en amin valgt blandt alkyl(C(1-5))amin, dialkyl(C(1-5))amin, trialkyl(C(l-5))amin, cycloalkyl(C(3-6))amin, dialkyl-10 (C(1-5))aminoalkyl(C(1-5))amin, alkoxy-(C(1-5))alkyl- (l-5))amin, alkylen(C(2-6))diamin, aralkyl(C(7-8))amin, alkyl-(C(1-5))-N-piperidinoacetyl-p-aminobenzoat, alkyl-(C(1-5))-N-prolyl-p-aminobenzoat, alkyl(C(1-5))-N-pipe-colyl-p-aminobenzoat, morpholin, plperazin, 3-(3,4-di-15 hydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-5,8-diazoniumoxid-spiro[ 4.5 ]-decan, 1-(2-dimethylaminoethyl)-4-phenyl-2-pyrrolidon, homocystein-thiolacton, en «-aminosyre med formlen Ri-A-CH-COR2 NH2 20 hvor Ri betyder amino, guanidino, carbamoyl, dimethyl-sulfonio, 4-imidazolyl, mercapto eller methylthio, R2 betyder hydroxy, alkoxy(C(l-5)), amino, alkyl(C(1-8))-amino, dialkyl(C(1-5))amino, cycloalkyl(C(3-6))amino eller p-alkoxy-(C(l-5))anilino, og A betyder ligekædet 25 alkylen(C(1-5)), en ω-aminosyre med formlen DK 172690 B1 h2n-b-ch2cor3 hvor R3 betyder hydroxy eller alkoxy(C(1-5)), og B betyder llgekædet alkylen(C(1-5)), som eventuelt er 5 substitueret med phenyl, og carnosln, eller hydrater deraf, kendetegnet ved, at man a) neutraliserer sulfodehydroabletinsyre med et metalhydroxid, metalcarbonat eller metalhydrogen- 10 carbonat svarende til det ønskede metalsalt eller med en amin svarende til det ønskede aminsalt, b) omsætter et natriumsalt af sulfodehydroabietinsyre med et metalhalogenid, -sulfat eller -nitrat svarende til det ønskede metalsalt, 15 c) omsætter et sølvsalt af sulfodehydroabietinsyre med et metalhalogenid svarende til det ønskede metalsalt eller med et hydrohalogenld eller et kvaternært salt af en amin svarende til det ønskede aminsalt, d) omsætter sulfodehydroabietinsyre med et aluminiumalk- 20 oxid eller til fremstilling af et mononatriumsalt af sulfodehydroabietinsyre med formlen X eller et hydrat deraf, e) omsætter et dinatriumsalt af sulfodehydroabietinsyre med en syre eller 25 f) partielt neutraliserer sulfodehydroabietinsyre ved omsætning med natriumhydrogencarbonat, natrium-carbonat, natriumhydroxid eller natriumacetat.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller et sulfodehydroabietinsyresalt med et 30 metal valgt blandt lithium, kalium, magnesium, calcium og aluminium, aluminiumhydroxid eller en amin valgt blandt alkyl(C(1-5))amin, cycloalkyl(C(3-6))amin, dialkyl-(C(1-5))amino-aikyl(C(l-5))amin, alkoxy(C(1-5))alkyl-(C(1-5))amin, alkylen(C(2-6))diamin, morpholin, arginin, 35 glutamin, asparagin, lysin, S-methylmethionin og carnosin, eller et hydrat deraf. DK 172690 B1
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller et sulfodehydroabietinsyresalt med calcium, aluminium, aluminiumhydroxid, (2-dimethylamino- 5 ethyl)amin, cyclohexylamin, isopropylamin, morpholin, (2-methoxyethyl)amin, ethylendiamin, tetramethylendiamin, hexamethylendiamin, arginin, glutamin, asparagin, lysin, S-methylmethionin eller carnosin, eller et hydrat deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 man fremstiller et sulfodehydroabietinsyre-calciumsalt eller et hydrat deraf.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8131856 | 1981-10-22 | ||
| GB08131856A GB2107584A (en) | 1981-10-22 | 1981-10-22 | Treatment of gastro-intestinal diseases |
| GB8218707 | 1982-06-29 | ||
| GB8218707 | 1982-06-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK467582A DK467582A (da) | 1983-04-23 |
| DK172690B1 true DK172690B1 (da) | 1999-05-31 |
Family
ID=26281038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198204675A DK172690B1 (da) | 1981-10-22 | 1982-10-21 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af salte af sulfodehydroabietinsyre eller hydrater deraf |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529602A (da) |
| EP (1) | EP0078152B1 (da) |
| JP (1) | JPH02167258A (da) |
| DE (2) | DE3271037D1 (da) |
| DK (1) | DK172690B1 (da) |
| FR (1) | FR2515039A1 (da) |
| GB (1) | GB2114975B (da) |
| HK (1) | HK41588A (da) |
| IT (1) | IT1196554B (da) |
| SG (1) | SG10788G (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882271A (en) * | 1988-03-10 | 1989-11-21 | Baylor College Of Medicine | Process for preparation of high molecular weight cell-associated protein of campylobacter pylori and use for serological detection of campylobacter pylori infection |
| USRE34101E (en) * | 1991-03-19 | 1992-10-13 | Baylor College Of Medicine | Process for preparation of high molecular weight cell-associated protein of Campylobacter pylori and use for serological detection of Campylobacter pylori infection |
| IT1262896B (it) * | 1992-03-06 | 1996-07-22 | Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini. | |
| US5336503A (en) * | 1992-03-31 | 1994-08-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-peptic ulcer agent |
| JP3059092B2 (ja) * | 1995-11-15 | 2000-07-04 | 田辺製薬株式会社 | ドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の予防・治療剤 |
| TW585762B (en) | 1999-11-11 | 2004-05-01 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical composition for prophylaxis or treatment of inflammatory bowel diseases |
| US20030099703A1 (en) * | 2000-08-11 | 2003-05-29 | Shigeru Aoki | Drug-containing solid dispersion having improved solubility |
| FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| US7752419B1 (en) | 2001-03-22 | 2010-07-06 | Qst Holdings, Llc | Method and system for managing hardware resources to implement system functions using an adaptive computing architecture |
| US20040133745A1 (en) | 2002-10-28 | 2004-07-08 | Quicksilver Technology, Inc. | Adaptable datapath for a digital processing system |
| CA2443944A1 (en) * | 2001-04-17 | 2002-10-31 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Agent for prophylaxis or treatment of inflammatory diseases in mucosa of oral cavity and the like |
| CN1219757C (zh) * | 2001-07-16 | 2005-09-21 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 磺化去氢松香酸盐及其制备方法和其用途 |
| NZ531937A (en) * | 2001-09-27 | 2005-09-30 | Tanabe Seiyaku Co | Aqueous ecabet sodium solution preparation |
| US7046635B2 (en) | 2001-11-28 | 2006-05-16 | Quicksilver Technology, Inc. | System for authorizing functionality in adaptable hardware devices |
| CN101590031B (zh) * | 2008-06-17 | 2011-10-12 | 浙江爱生药业有限公司 | 磺化去氢松香酸二钠组合物的制备方法 |
| FI124101B (en) | 2012-05-14 | 2014-03-14 | Hankkija Maatalous Oy | Modified tall oil fatty acid |
| FI124918B (fi) | 2013-05-14 | 2015-03-31 | Hankkija Maatalous Oy | Mäntyöljyrasvahappo |
| FI125051B (fi) | 2013-10-24 | 2015-05-15 | Hankkija Oy | Mäntyöljyrasvahappo |
| CA2924311C (en) | 2013-11-13 | 2023-11-21 | Hankkija Oy | A feed supplement and a feed composition comprising resin acid based composition |
| CN103772241B (zh) * | 2014-01-07 | 2015-08-26 | 珠海亿邦制药股份有限公司 | 一种磺化去氢松香酸盐的制备方法 |
| CN104447432B (zh) * | 2014-11-21 | 2018-01-26 | 珠海亿邦制药股份有限公司 | 一种新的磺化去氢松香酸铋的制备方法 |
| US10248420B2 (en) | 2017-04-05 | 2019-04-02 | Cavium, Llc | Managing lock and unlock operations using active spinning |
| WO2019089498A1 (en) * | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Theracaine Llc | Hydrophobic ammonium and phosphonium salts |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2121032A (en) * | 1936-03-24 | 1938-06-21 | G & A Lab | Detergent and wetting agent and process of producing the same |
| FR2481270A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique, procede pour leur preparation et applications comme medicaments |
-
1982
- 1982-10-21 GB GB08230027A patent/GB2114975B/en not_active Expired
- 1982-10-21 IT IT49332/82A patent/IT1196554B/it active
- 1982-10-21 DE DE8282305594T patent/DE3271037D1/de not_active Expired
- 1982-10-21 DK DK198204675A patent/DK172690B1/da active
- 1982-10-21 EP EP82305594A patent/EP0078152B1/en not_active Expired
- 1982-10-22 FR FR8217722A patent/FR2515039A1/fr active Granted
- 1982-10-22 DE DE19823239172 patent/DE3239172A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-14 US US06/621,124 patent/US4529602A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-06 SG SG107/88A patent/SG10788G/en unknown
- 1988-06-02 HK HK415/88A patent/HK41588A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-19 JP JP1273358A patent/JPH02167258A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2114975A (en) | 1983-09-01 |
| DE3271037D1 (en) | 1986-06-12 |
| FR2515039B1 (da) | 1985-03-22 |
| US4529602A (en) | 1985-07-16 |
| GB2114975B (en) | 1985-06-05 |
| SG10788G (en) | 1988-07-01 |
| DE3239172A1 (de) | 1983-05-05 |
| EP0078152A1 (en) | 1983-05-04 |
| FR2515039A1 (fr) | 1983-04-29 |
| IT1196554B (it) | 1988-11-16 |
| JPH02167258A (ja) | 1990-06-27 |
| DK467582A (da) | 1983-04-23 |
| EP0078152B1 (en) | 1986-05-07 |
| JPH0451546B2 (da) | 1992-08-19 |
| HK41588A (en) | 1988-06-10 |
| IT8249332A0 (it) | 1982-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172690B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af salte af sulfodehydroabietinsyre eller hydrater deraf | |
| KR100919656B1 (ko) | 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체 | |
| US4412992A (en) | 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith | |
| EP0171372B1 (en) | Sulphenamides, processes for their preparation and their use in the manufacture of pharmaceutical preparations | |
| SU1349700A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| PT87308B (pt) | Processo para a preparacao de n-(piridinil)-1h-indol-1-aminas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| FI79836C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt aktiv n,n-di-n-propyl-4-hydroxi-3-metansulfonamidofenetylamin | |
| US4492709A (en) | 2-[4(3)-Amino-3(4)-hydroxyphenylimino]-imidazolines, useful in the treatment of gastric hypersecretion and hyperacidity | |
| NO149311B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive propanolindolderivater | |
| JPS6323174B2 (da) | ||
| WO2016078594A1 (zh) | 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其晶型、中间体和医药用途 | |
| US6037345A (en) | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazolinedione and pyridopyrimidinedione derivatives | |
| PL79758B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a] | |
| AU634342B2 (en) | Novel imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
| RU2143429C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 6-(2-ИМИДАЗОЛИНИЛАМИНО)ХИНОЛИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ α--2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | |
| US4338319A (en) | Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases | |
| JPH0373550B2 (da) | ||
| HU203839B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives | |
| JPH07101941A (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘 導体 | |
| NO146325B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme l-cysteinderivater | |
| JP3222051B2 (ja) | ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体 | |
| JPH05262763A (ja) | ２−〔（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スル フィニルメチル〕−４−置換アミノ−５−ピリミジン カルボン酸誘導体 | |
| JP2002255937A (ja) | 新規化合物 | |
| JPS63284170A (ja) | 新規グアニジノメチル−チオフエンカルボン酸誘導体 |