JP2002255937A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】勃起機能不全治療用の医薬品としての新規化合
物の使用。 【解決手段】一般式（１）の構造を有する化合物及び該
化合物の医薬的に許容される塩、式中ＸはＮおよびＣか
ら選択され、Ｒ０はＨ、低級アルキル基、低級Ｏ−アル
キル基、低級アルデヒド基、ベンジル基、フェニル基、
ハロゲンもしくはＯ−アルキルで置換されたフェニル
基、複素環アミン基、シクロアルキル基、Ｏ−アルキル
基で置換されたシクロアルキル基、及びフリル基から選
択され、Ｒ１、Ｒ２は独立にＨ、アミン基、低級アルキ
ル基、低級Ｏ−アルキル基、低級Ｓ−アルキル基、及び
低級Ｎ−アルキル基から選択されるか、あるいはＲ１と
Ｒ２が結合している炭素原子とともに５員の炭素環、複
素環を形成しており、ｎ＝０〜４であり、ｍ＝０又は１
である化合物を有効成分とする勃起機能不全治療用医薬
品を提供する。
物の使用。 【解決手段】一般式（１）の構造を有する化合物及び該
化合物の医薬的に許容される塩、式中ＸはＮおよびＣか
ら選択され、Ｒ０はＨ、低級アルキル基、低級Ｏ−アル
キル基、低級アルデヒド基、ベンジル基、フェニル基、
ハロゲンもしくはＯ−アルキルで置換されたフェニル
基、複素環アミン基、シクロアルキル基、Ｏ−アルキル
基で置換されたシクロアルキル基、及びフリル基から選
択され、Ｒ１、Ｒ２は独立にＨ、アミン基、低級アルキ
ル基、低級Ｏ−アルキル基、低級Ｓ−アルキル基、及び
低級Ｎ−アルキル基から選択されるか、あるいはＲ１と
Ｒ２が結合している炭素原子とともに５員の炭素環、複
素環を形成しており、ｎ＝０〜４であり、ｍ＝０又は１
である化合物を有効成分とする勃起機能不全治療用医薬
品を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規化合物、その
化合物を含む医薬組成物、ならびに医薬品としてのその
化合物の使用および勃起機能不全治療用医薬品の製造に
おけるその化合物の使用に関する。
化合物を含む医薬組成物、ならびに医薬品としてのその
化合物の使用および勃起機能不全治療用医薬品の製造に
おけるその化合物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】勃起機能不全は、世界中の男性における
一般的な障害である。勃起上の問題がある患者を支援こ
とを目的としたシルデナフィル（sildenafil；バイアグ
ラ（登録商標）における有効成分）の市場への導入によ
って、そのような障害が治療される可能性が高くなっ
た。シルデナフィルおよびそれとの関連の深い化合物
は、ＥＰ４６３７５６、ＥＰ７０２５５５およびＷＯ９
８／４９１６６（いずれもファイザー社（Pfizer Lt
d.））に開示されている。勃起機能不全治療用医薬品に
おける有効成分として有用な他の化合物は，ＥＰ特許出
願９９８５００９７．０に開示されている。
一般的な障害である。勃起上の問題がある患者を支援こ
とを目的としたシルデナフィル（sildenafil；バイアグ
ラ（登録商標）における有効成分）の市場への導入によ
って、そのような障害が治療される可能性が高くなっ
た。シルデナフィルおよびそれとの関連の深い化合物
は、ＥＰ４６３７５６、ＥＰ７０２５５５およびＷＯ９
８／４９１６６（いずれもファイザー社（Pfizer Lt
d.））に開示されている。勃起機能不全治療用医薬品に
おける有効成分として有用な他の化合物は，ＥＰ特許出
願９９８５００９７．０に開示されている。
【０００３】性的刺激によって、陰茎の海綿体と称され
る海綿状勃起組織における神経末端および内皮細胞から
の一酸化窒素（ＮＯ）放出が起こる。ＮＯは、グアノシ
ン三リン酸（ＧＴＰ）を環状グアノシン一リン酸（ｃＧ
ＭＰ）に変換する酵素であるグアニル酸シクラーゼの活
動を開始させる。ｃＧＭＰは、海綿体の血管の血管平滑
筋を弛緩させて血流増加と勃起を起こす重要な第２の伝
令血管拡張剤である。そのように、ｃＧＭＰは海綿体に
おける強力かつ豊富な血流を持続させて、勃起を持続さ
せることから、ｃＧＭＰの存在が主要な勃起促進因子で
ある。環状ヌクレオチドは、ホスホジエステラーゼ（Ｐ
ＤＥ）と総称される酵素群によって分解される。それ
は、１０種類の構造上非常に関連の深いイソ酵素の群で
ある。その酵素の一部は他のものと比較して、ある種の
環状ヌクレオチドに対する特異性が高く、特異性および
親和性は変動する。ＰＤＥ５型（ＰＤＥ５）はｃＧＭＰ
に対して非常に特異的であり、海綿体において主要な役
割を有することから、勃起プロセスにおける主要な要素
である。他のイソ酵素は、ｃＡＭＰなどの他のヌクレオ
チドに対してより特異的に作用することで、その生理作
用を発揮する。
る海綿状勃起組織における神経末端および内皮細胞から
の一酸化窒素（ＮＯ）放出が起こる。ＮＯは、グアノシ
ン三リン酸（ＧＴＰ）を環状グアノシン一リン酸（ｃＧ
ＭＰ）に変換する酵素であるグアニル酸シクラーゼの活
動を開始させる。ｃＧＭＰは、海綿体の血管の血管平滑
筋を弛緩させて血流増加と勃起を起こす重要な第２の伝
令血管拡張剤である。そのように、ｃＧＭＰは海綿体に
おける強力かつ豊富な血流を持続させて、勃起を持続さ
せることから、ｃＧＭＰの存在が主要な勃起促進因子で
ある。環状ヌクレオチドは、ホスホジエステラーゼ（Ｐ
ＤＥ）と総称される酵素群によって分解される。それ
は、１０種類の構造上非常に関連の深いイソ酵素の群で
ある。その酵素の一部は他のものと比較して、ある種の
環状ヌクレオチドに対する特異性が高く、特異性および
親和性は変動する。ＰＤＥ５型（ＰＤＥ５）はｃＧＭＰ
に対して非常に特異的であり、海綿体において主要な役
割を有することから、勃起プロセスにおける主要な要素
である。他のイソ酵素は、ｃＡＭＰなどの他のヌクレオ
チドに対してより特異的に作用することで、その生理作
用を発揮する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】いくつかのＰＤＥイソ
酵素は、各種組織で発現および共発現されて多くの生理
効果を有することが報告されている。多くのＰＤＥ阻害
剤があまり特異的ではないことから、同時に広範囲の複
数のＰＤＥを阻害することで、広範な禁忌および毒性効
果が生じるものと考えられる。網膜杆細胞で広く発現さ
れるＰＤＥ６は、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）特異的ＰＤＥ
である。ｃＡＭＰも、特に高濃度での非特異的ＰＤＥ５
阻害剤などの他のＰＤＥ阻害剤によって阻害される。
酵素は、各種組織で発現および共発現されて多くの生理
効果を有することが報告されている。多くのＰＤＥ阻害
剤があまり特異的ではないことから、同時に広範囲の複
数のＰＤＥを阻害することで、広範な禁忌および毒性効
果が生じるものと考えられる。網膜杆細胞で広く発現さ
れるＰＤＥ６は、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）特異的ＰＤＥ
である。ｃＡＭＰも、特に高濃度での非特異的ＰＤＥ５
阻害剤などの他のＰＤＥ阻害剤によって阻害される。
【０００５】ＰＤＥ５は、ｃＡＭＰに対して非常に低い
か無視できる程度の効果しか持たない環状ＧＭＰ特異的
ＰＤＥであり、ｋ１＞＞＞ｋ２であるが、
か無視できる程度の効果しか持たない環状ＧＭＰ特異的
ＰＤＥであり、ｋ１＞＞＞ｋ２であるが、
【０００６】
【化４】
【０００７】一方、他のＰＤＥ類（ＰＤＥ６、ＰＤＥ４
およびＰＤＥ３など）はｃＡＭＰに対して相対的に高い
親和性を有する。ＰＤＥ１０などの一部のＰＤＥは、ｃ
ＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を効果的に加水分解する。
およびＰＤＥ３など）はｃＡＭＰに対して相対的に高い
親和性を有する。ＰＤＥ１０などの一部のＰＤＥは、ｃ
ＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を効果的に加水分解する。
【０００８】ＰＤＥ５によるｃＧＭＰ破壊を停止または
大幅に低減することを目的として、ＰＤＥ５の選択的阻
害剤が勃起機能不全の有効な治療薬であることが明らか
になりつつある。その阻害剤は、ＰＤＥ５活性部位と競
争的に結合することで、ＰＤＥ５を選択的に阻害する。
それはｃＧＭＰの不活性型５′−ＧＭＰへの加水分解を
防止して、ｃＧＭＰが蓄積して血管拡張効果を持続する
ことができるようにするものである。
大幅に低減することを目的として、ＰＤＥ５の選択的阻
害剤が勃起機能不全の有効な治療薬であることが明らか
になりつつある。その阻害剤は、ＰＤＥ５活性部位と競
争的に結合することで、ＰＤＥ５を選択的に阻害する。
それはｃＧＭＰの不活性型５′−ＧＭＰへの加水分解を
防止して、ｃＧＭＰが蓄積して血管拡張効果を持続する
ことができるようにするものである。
【０００９】従って、当業界においては、ｃＧＭＰの蓄
積を生じさせる特異的ＰＤＥ５阻害剤が必要とされてい
る。その阻害剤は同時に、ｃＡＭＰに対して非常に低い
か無視できる程度の効果を有するものでなければならな
い。ｃＧＭＰの高い蓄積およびｃＡＭＰレベルに対する
低い効果は、ＰＤＥ阻害剤特異性の良好な指標である。
積を生じさせる特異的ＰＤＥ５阻害剤が必要とされてい
る。その阻害剤は同時に、ｃＡＭＰに対して非常に低い
か無視できる程度の効果を有するものでなければならな
い。ｃＧＭＰの高い蓄積およびｃＡＭＰレベルに対する
低い効果は、ＰＤＥ阻害剤特異性の良好な指標である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】そこで本発明は、下記一
般式（Ｉ）の構造を有する化合物およびその化合物の医
薬的に許容される塩に関するものである。
般式（Ｉ）の構造を有する化合物およびその化合物の医
薬的に許容される塩に関するものである。
【００１１】
【化５】 式中、ＸはＮおよびＣから選択され；Ｒ０はＨ、低級ア
ルキル基、低級Ｏ−アルキル基、低級アルデヒド基、ベ
ンジル基、フェニル基、ハロゲンもしくはＯ−アルキル
で置換されたフェニル基、複素環アミン基、シクロアル
キル基、Ｏ−アルキルで置換されたシクロアルキル基お
よびフリル基から選択され；Ｒ１およびＲ２は独立に、
Ｈ、アミン基、低級アルキル基、低級Ｏ−アルキル基、
低級Ｓ−アルキル基および低級Ｎ−アルキル基から選択
されるか；あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合している
炭素原子とともに５員の炭素環または複素環を形成して
おり；該複素環のヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮから選択
され、および／または前記炭素環もしくは複素環上の置
換基がＯ、ＳおよびＮから選択され；ｎは０、１、２、
３または４であり；ｍは０または１である。ただし、前
記化合物は１−［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］ピペラジンおよび１−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルスルホニル）ピペラジンではない。
ルキル基、低級Ｏ−アルキル基、低級アルデヒド基、ベ
ンジル基、フェニル基、ハロゲンもしくはＯ−アルキル
で置換されたフェニル基、複素環アミン基、シクロアル
キル基、Ｏ−アルキルで置換されたシクロアルキル基お
よびフリル基から選択され；Ｒ１およびＲ２は独立に、
Ｈ、アミン基、低級アルキル基、低級Ｏ−アルキル基、
低級Ｓ−アルキル基および低級Ｎ−アルキル基から選択
されるか；あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合している
炭素原子とともに５員の炭素環または複素環を形成して
おり；該複素環のヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮから選択
され、および／または前記炭素環もしくは複素環上の置
換基がＯ、ＳおよびＮから選択され；ｎは０、１、２、
３または４であり；ｍは０または１である。ただし、前
記化合物は１−［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］ピペラジンおよび１−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルスルホニル）ピペラジンではない。
【００１２】本発明はさらに、医薬品として使用される
上記式（Ｉ）による化合物に関するものである。
上記式（Ｉ）による化合物に関するものである。
【００１３】さらに本発明は、医薬的に許容される補助
剤、希釈剤、賦形剤または担体とともに、有効成分とし
て上記式（Ｉ）による化合物を含む医薬組成物に関する
ものである。
剤、希釈剤、賦形剤または担体とともに、有効成分とし
て上記式（Ｉ）による化合物を含む医薬組成物に関する
ものである。
【００１４】さらに本発明は、勃起機能不全治療用医薬
品の製造における選択的ＰＤＥ５阻害剤としての下記一
般式（Ｉ）の化合物およびその化合物の医薬的に許容さ
れる塩の使用に関するものである。
品の製造における選択的ＰＤＥ５阻害剤としての下記一
般式（Ｉ）の化合物およびその化合物の医薬的に許容さ
れる塩の使用に関するものである。
【００１５】
【化６】 式中、ＸはＮおよびＣから選択され；Ｒ０はＨ、低級ア
ルキル基、低級Ｏ−アルキル基、低級アルデヒド基、ベ
ンジル基、フェニル基、ハロゲンもしくはＯ−アルキル
で置換されたフェニル基、複素環アミン基、シクロアル
キル基、Ｏ−アルキルで置換されたシクロアルキル基お
よびフリル基から選択され；Ｒ１およびＲ２は独立に、
Ｈ、アミン基、低級アルキル基、低級Ｏ−アルキル基、
低級Ｓ−アルキル基および低級Ｎ−アルキル基から選択
されるか；あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合している
炭素原子とともに５員の炭素環または複素環を形成して
おり；該複素環のヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮから選択
され、および／または前記炭素環もしくは複素環上の置
換基がＯ、ＳおよびＮから選択され；ｎは０、１、２、
３または４であり；ｍは０または１である。
ルキル基、低級Ｏ−アルキル基、低級アルデヒド基、ベ
ンジル基、フェニル基、ハロゲンもしくはＯ−アルキル
で置換されたフェニル基、複素環アミン基、シクロアル
キル基、Ｏ−アルキルで置換されたシクロアルキル基お
よびフリル基から選択され；Ｒ１およびＲ２は独立に、
Ｈ、アミン基、低級アルキル基、低級Ｏ−アルキル基、
低級Ｓ−アルキル基および低級Ｎ−アルキル基から選択
されるか；あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合している
炭素原子とともに５員の炭素環または複素環を形成して
おり；該複素環のヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮから選択
され、および／または前記炭素環もしくは複素環上の置
換基がＯ、ＳおよびＮから選択され；ｎは０、１、２、
３または４であり；ｍは０または１である。
【００１６】さらに本発明は、勃起機能不全の治療方法
であって、動物またはヒトに対して、治療上有効量の上
記式による化合物を投与する段階を有する方法に関する
ものである。
であって、動物またはヒトに対して、治療上有効量の上
記式による化合物を投与する段階を有する方法に関する
ものである。
【００１７】本発明の１態様においては、上記式におい
て、ＸがＮであり；Ｒ０がＨ、メチル、メトキシおよび
エトキシから選択され；Ｒ１およびＲ２が独立にＨ、メ
チル、メトキシおよびエトキシから選択されるか、ある
いはＲ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子ととも
に、Ｒ１およびＲ２がＯである５員環を形成している。
て、ＸがＮであり；Ｒ０がＨ、メチル、メトキシおよび
エトキシから選択され；Ｒ１およびＲ２が独立にＨ、メ
チル、メトキシおよびエトキシから選択されるか、ある
いはＲ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子ととも
に、Ｒ１およびＲ２がＯである５員環を形成している。
【００１８】本発明の別の態様においては、式（Ｉ）の
化合物は以下のものである。
化合物は以下のものである。
【００１９】
【化７】
【００２０】本開示において、「低級アルキル基」、
「低級Ｏ−アルキル基」、「低級Ｓ−アルキル基」、
「低級Ｎ−アルキル基」および「低級アルデヒド基」に
おける「低級」という用語は、それらの基がそれぞれ、
１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を
有することを意味する。
「低級Ｏ−アルキル基」、「低級Ｓ−アルキル基」、
「低級Ｎ−アルキル基」および「低級アルデヒド基」に
おける「低級」という用語は、それらの基がそれぞれ、
１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を
有することを意味する。
【００２１】本開示において、「複素環アミン基」と
は、３〜６個の原子を有する複素環であって、少なくと
も１個の原子が窒素であり、残りが炭素原子であり、そ
の窒素が複素環内に含まれるものを意味する。好ましく
は複素環は６個の原子を有し、そのうちの２個が窒素原
子であり、残りが炭素原子である。本開示における「シ
クロアルキル基」という表現は、３〜６個の炭素原子を
有する環状アルキルを意味する。
は、３〜６個の原子を有する複素環であって、少なくと
も１個の原子が窒素であり、残りが炭素原子であり、そ
の窒素が複素環内に含まれるものを意味する。好ましく
は複素環は６個の原子を有し、そのうちの２個が窒素原
子であり、残りが炭素原子である。本開示における「シ
クロアルキル基」という表現は、３〜６個の炭素原子を
有する環状アルキルを意味する。
【００２２】本開示において、別段の断りがない限り、
低級アルキル基、低級Ｏ−アルキル基、低級Ｓ−アルキ
ル基および低級Ｎ−アルキル基あるいはアルキル基を有
する他のものは、直鎖または分岐のものであることがで
きる。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味し、好ましくはフッ素および塩素である。
低級アルキル基、低級Ｏ−アルキル基、低級Ｓ−アルキ
ル基および低級Ｎ−アルキル基あるいはアルキル基を有
する他のものは、直鎖または分岐のものであることがで
きる。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味し、好ましくはフッ素および塩素である。
【００２３】本開示において、「Ｎ−アルキル基」、
「Ｓ−アルキル基」および「Ｏ−アルキル基」における
原子Ｎ、ＳおよびＯは、その基の可能なものに結合する
ことができる。本発明のＯ−アルキル基は代表的には、
メトキシ基またはエトキシ基などであって、６個の炭素
原子を有するＯ−アルキル基までである。
「Ｓ−アルキル基」および「Ｏ−アルキル基」における
原子Ｎ、ＳおよびＯは、その基の可能なものに結合する
ことができる。本発明のＯ−アルキル基は代表的には、
メトキシ基またはエトキシ基などであって、６個の炭素
原子を有するＯ−アルキル基までである。
【００２４】本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口
投与、静脈投与、局所投与、腹腔内投与、経鼻投与、口
腔内投与、舌下投与もしくは皮下投与に、あるいは例え
ばエアロゾルもしくは空気懸濁微粉末の形での呼吸器管
を介した投与に適合したものとすることができる。従っ
てその組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉剤、微粒
子、粒剤、シロップ、懸濁液、液剤、貼付剤または坐剤
の形態とすることができる。そこで本発明の化合物は、
医薬的に許容される投与手段を介して患者に投与するこ
とができる。
投与、静脈投与、局所投与、腹腔内投与、経鼻投与、口
腔内投与、舌下投与もしくは皮下投与に、あるいは例え
ばエアロゾルもしくは空気懸濁微粉末の形での呼吸器管
を介した投与に適合したものとすることができる。従っ
てその組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉剤、微粒
子、粒剤、シロップ、懸濁液、液剤、貼付剤または坐剤
の形態とすることができる。そこで本発明の化合物は、
医薬的に許容される投与手段を介して患者に投与するこ
とができる。
【００２５】医薬的に許容される補助剤、希釈剤、賦形
剤および／または担体を、医薬組成物において本発明の
化合物と組み合わせることができる。医薬組成物におい
て本発明の化合物とともに使用可能な各種補助剤、希釈
剤、賦形剤および担体は、当業者には公知である。補助
剤、希釈剤、賦形剤および担体は、医薬組成物の他の成
分と適合性であり、その組成物の投与を受ける対象者に
対して害がないという意味において、医薬的に許容され
るものでなければならない。
剤および／または担体を、医薬組成物において本発明の
化合物と組み合わせることができる。医薬組成物におい
て本発明の化合物とともに使用可能な各種補助剤、希釈
剤、賦形剤および担体は、当業者には公知である。補助
剤、希釈剤、賦形剤および担体は、医薬組成物の他の成
分と適合性であり、その組成物の投与を受ける対象者に
対して害がないという意味において、医薬的に許容され
るものでなければならない。
【００２６】留意すべき点として、本発明による医薬組
成物には適宜に、２種類以上の上記化合物を含有させる
ことができる。本発明の化合物はさらに、勃起機能不全
その他の関連する障害の分野で用いられている他の医薬
品と併用して投与することもできる。本発明の化合物
は、例えば当業界で有用な他のＰＤＥ阻害剤と併用して
投与することができる。
成物には適宜に、２種類以上の上記化合物を含有させる
ことができる。本発明の化合物はさらに、勃起機能不全
その他の関連する障害の分野で用いられている他の医薬
品と併用して投与することもできる。本発明の化合物
は、例えば当業界で有用な他のＰＤＥ阻害剤と併用して
投与することができる。
【００２７】本発明による化合物の代表的な用量は広い
範囲で変動するものであり、各患者の個々の必要条件、
投与経路、組成物の性質、対象者の体重、年齢および全
身状態などの各種要素によって決まる。用量は一般的に
は、各種投与経路において０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ
の範囲である。最終的には用量は、医師または獣医の裁
量によって決定される。
範囲で変動するものであり、各患者の個々の必要条件、
投与経路、組成物の性質、対象者の体重、年齢および全
身状態などの各種要素によって決まる。用量は一般的に
は、各種投与経路において０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ
の範囲である。最終的には用量は、医師または獣医の裁
量によって決定される。
【００２８】総１日用量は、単一用量または複数用量と
して提供することができる。上記範囲より大きい用量ま
たはそれより低い用量も本発明の範囲に含まれるもので
あり、所望および必要に応じて、個々の患者に投与する
ことができる。
して提供することができる。上記範囲より大きい用量ま
たはそれより低い用量も本発明の範囲に含まれるもので
あり、所望および必要に応じて、個々の患者に投与する
ことができる。
【００２９】本発明の好ましい実施態様についての以下
の詳細な説明では、本発明のある種の化合物の製造を開
示する。下記の開示内容は、本発明の全ての化合物の製
造を含むものと解釈すべきである。
の詳細な説明では、本発明のある種の化合物の製造を開
示する。下記の開示内容は、本発明の全ての化合物の製
造を含むものと解釈すべきである。
【００３０】図面の簡単な説明 図１には、摘出ウサギ海綿体組織におけるｃＧＭＰ蓄積
に対するシルデナフィルおよび本発明の化合物１の効果
を示してある。ｃＧＭＰの蓄積はＮＯ依存性であること
から、窒素供給体の存在下および非存在下で蓄積を測定
した。
に対するシルデナフィルおよび本発明の化合物１の効果
を示してある。ｃＧＭＰの蓄積はＮＯ依存性であること
から、窒素供給体の存在下および非存在下で蓄積を測定
した。
【００３１】図２には、同じ組織でのｃＡＭＰ蓄積に対
するシルデナフィルおよび本発明の化合物１の効果を示
してある。
するシルデナフィルおよび本発明の化合物１の効果を示
してある。
【００３２】
【発明の実施の形態】下記式の化合物
【００３３】
【化８】 （式中、Ｒ１はＯ、Ｃ、ＳまたはＮであり；ＸはＮまた
はＣである）についての一般的合成経路は、以下に示し
たようにまとめることができる。
はＣである）についての一般的合成経路は、以下に示し
たようにまとめることができる。
【００３４】
【化９】
【００３５】上記化学合成における化合物（ａ）および
（ｂ）は、下記の化学構造を有することができる。
（ｂ）は、下記の化学構造を有することができる。
【００３６】表（１）：化合物（ａ）の化学構造の一部
のリスト
のリスト
【００３７】
【表１】
【００３８】表（２）：Ｒ０が上記のものから選択され
る上記化学合成における化合物（ｂ）の化学構造の一部
のリスト
る上記化学合成における化合物（ｂ）の化学構造の一部
のリスト
【００３９】
【表２】
【００４０】本発明による好ましい化合物は
【００４１】
【化１０】 であり、以下において化合物１と称する。
【００４２】本発明の化合物１の製造 段階１
【００４３】
【化１１】
【００４４】１，３−ベンゾジオキソール（３．０ｇ、
２４．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈
し、無水酢酸（７．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。
氷水浴を用いて、溶液を冷却して液温３℃としてから、
硫酸（１．５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけ
て加えた。氷水浴を外し、溶液（わずかにピンク色）を
室温で２０時間撹拌した。ＨＰＬＣから、原料の＞９５
％が１．５時間後に消費されたことがわかった。氷水浴
で冷却することで発熱反応を制御しながら、エタノール
（１０ｍＬ、９５体積％）に溶かした酢酸カリウム
（２．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて溶
液に加えた。沈殿した標題化合物（中間体１ａ）をさら
に１５分間にわたって３℃で撹拌し、次にそれを吸引濾
過（ガラスフィルター、真空）によって回収して、６．
０ｇ（＞１００％）を得た。融点＞２００℃（分解）。
２４．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈
し、無水酢酸（７．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。
氷水浴を用いて、溶液を冷却して液温３℃としてから、
硫酸（１．５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけ
て加えた。氷水浴を外し、溶液（わずかにピンク色）を
室温で２０時間撹拌した。ＨＰＬＣから、原料の＞９５
％が１．５時間後に消費されたことがわかった。氷水浴
で冷却することで発熱反応を制御しながら、エタノール
（１０ｍＬ、９５体積％）に溶かした酢酸カリウム
（２．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて溶
液に加えた。沈殿した標題化合物（中間体１ａ）をさら
に１５分間にわたって３℃で撹拌し、次にそれを吸引濾
過（ガラスフィルター、真空）によって回収して、６．
０ｇ（＞１００％）を得た。融点＞２００℃（分解）。
【００４５】
【化１２】
【００４６】段階２
【００４７】
【化１３】
【００４８】段階１からの化合物（中間体１ａ）（３．
０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３
滴）、トルエン（１０ｍＬ）および塩化チオニル（４．
６ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を混合した。得られたスラ
リーを７０℃で１時間加熱したところ、二酸化硫黄ガス
が発生し、形成された標題化合物（中間体１ｂ）が溶解
した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエン（３０
ｍＬ）に溶かした。トルエン溶液を水（３０ｍＬ）で抽
出し、水相を分液して除去し、トルエン溶液を溶媒留去
して乾固させることで油状物を得た。それは静置してい
ると結晶化した。収量３．０ｇ（＞１００％）。ＨＰＬ
Ｃ：９８面積％（２５４ｎｍ）。ＴＬＣ：ｒｆ０．４
（均一）。
０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３
滴）、トルエン（１０ｍＬ）および塩化チオニル（４．
６ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を混合した。得られたスラ
リーを７０℃で１時間加熱したところ、二酸化硫黄ガス
が発生し、形成された標題化合物（中間体１ｂ）が溶解
した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエン（３０
ｍＬ）に溶かした。トルエン溶液を水（３０ｍＬ）で抽
出し、水相を分液して除去し、トルエン溶液を溶媒留去
して乾固させることで油状物を得た。それは静置してい
ると結晶化した。収量３．０ｇ（＞１００％）。ＨＰＬ
Ｃ：９８面積％（２５４ｎｍ）。ＴＬＣ：ｒｆ０．４
（均一）。
【００４９】段階３
【００５０】
【化１４】
【００５１】１−メチルピペラジン（１．４ｍＬ、１
２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍ
Ｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）で
希釈し、中間体１ｂ（１２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（１０ｍＬ）溶液を氷水で冷却した溶液（約２℃）に
５分間かけて加えた。スラリー（正味３×ＨＣｌ不溶）
を３〜４℃で約２時間撹拌したところ、ＨＰＬＣおよび
ＴＬＣによって変換が完了していることが示された。有
機溶液を水（１０ｍＬ）で２回抽出し、溶媒留去して乾
固させた。固体残留物（３．１ｇ）を熱メタノール（１
５ｍＬ）から再結晶し、ガラスフィルターで濾過し、減
圧下に２４時間乾燥して、標題化合物（化合物１）１．
９ｇを白色固体として得た。融点：１３７〜１３８℃
（補正）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：「１００面積
％」。ＨＰＬＣ（２７５ｎｍ）：＞９８．５面積％。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：。
２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍ
Ｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）で
希釈し、中間体１ｂ（１２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（１０ｍＬ）溶液を氷水で冷却した溶液（約２℃）に
５分間かけて加えた。スラリー（正味３×ＨＣｌ不溶）
を３〜４℃で約２時間撹拌したところ、ＨＰＬＣおよび
ＴＬＣによって変換が完了していることが示された。有
機溶液を水（１０ｍＬ）で２回抽出し、溶媒留去して乾
固させた。固体残留物（３．１ｇ）を熱メタノール（１
５ｍＬ）から再結晶し、ガラスフィルターで濾過し、減
圧下に２４時間乾燥して、標題化合物（化合物１）１．
９ｇを白色固体として得た。融点：１３７〜１３８℃
（補正）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：「１００面積
％」。ＨＰＬＣ（２７５ｎｍ）：＞９８．５面積％。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：。
【００５２】
【実施例】実施例１ 製造する化合物
【００５３】
【化１５】
【００５４】２５０ｍＬ丸底フラスコにアニソール（Ｃ
６Ｈ５−Ｏ−ＣＨ３）６１．５ｍＬを入れ、フラスコを
氷浴（path）に入れる。クロル硫酸を滴下する。滴下終
了後、３時間撹拌する。１リットルビーカーに入った氷
４００ｇに、フラスコの内容物をゆっくり注意深く投入
する。減圧濾過を行って、白色沈殿を回収する。沈殿を
ＣＨＣｌ３に溶かし、ＣａＣｌ２で脱水する。濾過と次
に溶媒留去を行う。シクロヘキサン／石油エーテルを用
いて残留物を再結晶することで、白色固体（４−メトキ
シベンゼンスルホニルクロライド）約３０ｇを回収す
る。
６Ｈ５−Ｏ−ＣＨ３）６１．５ｍＬを入れ、フラスコを
氷浴（path）に入れる。クロル硫酸を滴下する。滴下終
了後、３時間撹拌する。１リットルビーカーに入った氷
４００ｇに、フラスコの内容物をゆっくり注意深く投入
する。減圧濾過を行って、白色沈殿を回収する。沈殿を
ＣＨＣｌ３に溶かし、ＣａＣｌ２で脱水する。濾過と次
に溶媒留去を行う。シクロヘキサン／石油エーテルを用
いて残留物を再結晶することで、白色固体（４−メトキ
シベンゼンスルホニルクロライド）約３０ｇを回収す
る。
【００５５】２５０ｍＬ丸底フラスコ中、４−メトキシ
ベンゼンスルホニルクロライド５ｇをＣＨＣｌ３４０ｍ
Ｌに溶かす。Ｎ−アセチル−ピペラジン３．１ｇおよび
トリエチルアミン６．８ｍＬを加える。終夜撹拌し、Ｃ
ＨＣｌ３１５０ｍＬを加える。１Ｍ ＨＣｌ各１５０ｍ
Ｌで２回洗浄する。有機層をＣａＣＯ３を用いて脱水
し、濾過し、溶媒留去する。酢酸エチル／エーテルから
残留物を再結晶することで、約５．４８ｇを回収する。
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、取得物２ｇを２ＭＨＣｌ
１０ｍＬに溶かす。１．５時間還流してから、放冷し
て室温とする。水層をビーカーに入れ、丸底フラスコを
水で洗浄する。水層をＮａ２ＣＯ３で塩基性とし、得ら
れた塩基性溶液を冷蔵庫に入れる。
ベンゼンスルホニルクロライド５ｇをＣＨＣｌ３４０ｍ
Ｌに溶かす。Ｎ−アセチル−ピペラジン３．１ｇおよび
トリエチルアミン６．８ｍＬを加える。終夜撹拌し、Ｃ
ＨＣｌ３１５０ｍＬを加える。１Ｍ ＨＣｌ各１５０ｍ
Ｌで２回洗浄する。有機層をＣａＣＯ３を用いて脱水
し、濾過し、溶媒留去する。酢酸エチル／エーテルから
残留物を再結晶することで、約５．４８ｇを回収する。
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、取得物２ｇを２ＭＨＣｌ
１０ｍＬに溶かす。１．５時間還流してから、放冷し
て室温とする。水層をビーカーに入れ、丸底フラスコを
水で洗浄する。水層をＮａ２ＣＯ３で塩基性とし、得ら
れた塩基性溶液を冷蔵庫に入れる。
【００５６】実施例２ 製造する化合物
【００５７】
【化１６】
【００５８】２５０ｍＬ丸底フラスコにアニソール６
１．５ｍＬを入れ、フラスコを氷浴に入れる。クロル硫
酸を滴下する。滴下終了後、溶液を４時間撹拌する。１
リットルビーカーに入った氷４００ｇに、フラスコの内
容物をゆっくり注意深く投入する。減圧濾過を行って、
白色沈殿を回収する。沈殿をクロロホルムに溶かし、Ｃ
ａＣｌ２で脱水する。濾過と次に溶媒留去を行う。シク
ロヘキサン／石油エーテルを用いて残留物を再結晶す
る。白色固体（４−メトキシベンゼンスルホニルクロラ
イド）約３０ｇを回収する。２５０ｍＬ丸底フラスコ
中、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド２ｇを
ＣＨＣｌ３４０ｍＬに溶かす。Ｎ−ベンジル−ピペラジ
ン１．７ｍＬおよびトリエチルアミン２．７ｍＬを加え
る。終夜撹拌し、クロロホルム１５０ｍＬを加える。
（２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３）で洗浄し、濾過し、溶媒留去す
る。酢酸エチル／エーテルから再結晶する。所望の化合
物約２．９１ｇを回収する。
１．５ｍＬを入れ、フラスコを氷浴に入れる。クロル硫
酸を滴下する。滴下終了後、溶液を４時間撹拌する。１
リットルビーカーに入った氷４００ｇに、フラスコの内
容物をゆっくり注意深く投入する。減圧濾過を行って、
白色沈殿を回収する。沈殿をクロロホルムに溶かし、Ｃ
ａＣｌ２で脱水する。濾過と次に溶媒留去を行う。シク
ロヘキサン／石油エーテルを用いて残留物を再結晶す
る。白色固体（４−メトキシベンゼンスルホニルクロラ
イド）約３０ｇを回収する。２５０ｍＬ丸底フラスコ
中、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド２ｇを
ＣＨＣｌ３４０ｍＬに溶かす。Ｎ−ベンジル−ピペラジ
ン１．７ｍＬおよびトリエチルアミン２．７ｍＬを加え
る。終夜撹拌し、クロロホルム１５０ｍＬを加える。
（２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３）で洗浄し、濾過し、溶媒留去す
る。酢酸エチル／エーテルから再結晶する。所望の化合
物約２．９１ｇを回収する。
【００５９】実施例３ 製造する化合物
【００６０】
【化１７】
【００６１】ベンゼンスルホニルクロライド２０ｍｍｏ
ｌをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かす。得られた溶
液を、Ｎ−メチル−ピペラジン２０ｍｍｏｌのテトラヒ
ドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加え、次にトリエチルア
ミン２０ｍｍｏｌを加える。室温で２時間撹拌する。減
圧下に溶媒留去して、粉末または油状の粗生成物を得
る。エタノールおよび数滴の水で磨砕し、冷却する。吸
引濾過によって回収し、水で洗浄する。
ｌをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かす。得られた溶
液を、Ｎ−メチル−ピペラジン２０ｍｍｏｌのテトラヒ
ドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加え、次にトリエチルア
ミン２０ｍｍｏｌを加える。室温で２時間撹拌する。減
圧下に溶媒留去して、粉末または油状の粗生成物を得
る。エタノールおよび数滴の水で磨砕し、冷却する。吸
引濾過によって回収し、水で洗浄する。
【００６２】実施例４ 製造する化合物
【００６３】
【化１８】
【００６４】トルエンスルホニルクロライド２０ｍｍｏ
ｌをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かす。溶液を、Ｎ
−メチル−ピペラジン２０ｍｍｏｌのテトラヒドロフラ
ン（２０ｍＬ）溶液に加え、次にトリエチルアミン２０
ｍｍｏｌを加える。室温で２時間撹拌する。減圧下に溶
媒留去して、粉末または油状の粗生成物を得る。エタノ
ールおよび数滴の水で磨砕し、冷却する。吸引濾過によ
って回収し、水で洗浄する。
ｌをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かす。溶液を、Ｎ
−メチル−ピペラジン２０ｍｍｏｌのテトラヒドロフラ
ン（２０ｍＬ）溶液に加え、次にトリエチルアミン２０
ｍｍｏｌを加える。室温で２時間撹拌する。減圧下に溶
媒留去して、粉末または油状の粗生成物を得る。エタノ
ールおよび数滴の水で磨砕し、冷却する。吸引濾過によ
って回収し、水で洗浄する。
【００６５】実施例５ 製造する化合物
【００６６】
【化１９】
【００６７】最小量の水に、Ｎ−プロピル−ピペラジン
および等モル量のＮａＯＨを溶かす。等モル量のベンゼ
ンスルホニルクロライドを加える。１時間にわたって温
度を１０℃に制御する。２時間にわたって室温で撹拌し
て沈殿を得る。吸引濾過によって沈殿を回収する。水と
次に冷エタノール：エーテル（１：１）で洗浄する。
および等モル量のＮａＯＨを溶かす。等モル量のベンゼ
ンスルホニルクロライドを加える。１時間にわたって温
度を１０℃に制御する。２時間にわたって室温で撹拌し
て沈殿を得る。吸引濾過によって沈殿を回収する。水と
次に冷エタノール：エーテル（１：１）で洗浄する。
【００６８】実施例６ 製造する化合物
【００６９】
【化２０】
【００７０】ベンゼンスルホニルクロライド２０ｍｍｏ
ｌのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を調製する。
室温で撹拌しながら、その溶液をＮ−４−メトキシ−ベ
ンジル−ピペラジン２０ｍｍｏｌのテトラヒドロフラン
（２０ｍＬ）溶液に滴下し、次にトリエチルアミン２０
ｍｍｏｌを加える。混合物を室温で２時間撹拌する。減
圧下に溶媒留去する。水５ｍＬで２回洗浄を行う。冷エ
タノールと次にエーテルで洗浄を行う。
ｌのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を調製する。
室温で撹拌しながら、その溶液をＮ−４−メトキシ−ベ
ンジル−ピペラジン２０ｍｍｏｌのテトラヒドロフラン
（２０ｍＬ）溶液に滴下し、次にトリエチルアミン２０
ｍｍｏｌを加える。混合物を室温で２時間撹拌する。減
圧下に溶媒留去する。水５ｍＬで２回洗浄を行う。冷エ
タノールと次にエーテルで洗浄を行う。
【００７１】実施例７ 製造する化合物
【００７２】
【化２１】
【００７３】ベンゼンスルホニルクロライド２０ｍｍｏ
ｌのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を調製する。
十分に撹拌しながら、その溶液を、冷却して０℃したＮ
−２−フルオロ−ベンジル−ピペラジン２０ｍｍｏｌの
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下し、次にト
リエチルアミン２０ｍｍｏｌを加える。混合物を０℃で
２０分間撹拌してから、昇温させて室温とする、２時間
撹拌する。減圧下に溶媒を留去する。残留物を水５ｍＬ
（２回）、冷ＥｔＯＨ、次にエーテルで洗浄して、結晶
生成物を得る。
ｌのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を調製する。
十分に撹拌しながら、その溶液を、冷却して０℃したＮ
−２−フルオロ−ベンジル−ピペラジン２０ｍｍｏｌの
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下し、次にト
リエチルアミン２０ｍｍｏｌを加える。混合物を０℃で
２０分間撹拌してから、昇温させて室温とする、２時間
撹拌する。減圧下に溶媒を留去する。残留物を水５ｍＬ
（２回）、冷ＥｔＯＨ、次にエーテルで洗浄して、結晶
生成物を得る。
【００７４】実施例８ 製造する化合物
【００７５】
【化２２】
【００７６】トルエンスルホニルクロライド２０ｍｍｏ
ｌのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を調製する。
室温で高撹拌しながら、その溶液をＮ−４−メトキシベ
ンジルピペラジン２０ｍｍｏｌのテトラヒドロフラン
（２０ｍＬ）溶液に滴下し、次にトリエチルアミン２０
ｍｍｏｌを加える。混合物を室温で２時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去する。残留物を水５ｍＬで２回洗浄を
行う。冷エタノールと次にエーテルで洗浄を行う。
ｌのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を調製する。
室温で高撹拌しながら、その溶液をＮ−４−メトキシベ
ンジルピペラジン２０ｍｍｏｌのテトラヒドロフラン
（２０ｍＬ）溶液に滴下し、次にトリエチルアミン２０
ｍｍｏｌを加える。混合物を室温で２時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去する。残留物を水５ｍＬで２回洗浄を
行う。冷エタノールと次にエーテルで洗浄を行う。
【００７７】実施例９ 製造する化合物
【００７８】
【化２３】
【００７９】最小量の水に、等モル量のＮａＯＨおよび
Ｎ−２−テトラヒドロフラニル−ピペラジンを溶かす。
等モル量の４−トルエンスルホニルクロライドを加え
る。１時間にわたって温度を１０℃に制御する。混合物
を２時間にわたって室温で撹拌して沈殿を得る。吸引濾
過によって回収する。冷水で洗浄する。室温でＥｔＯＨ
からの再結晶を行う。
Ｎ−２−テトラヒドロフラニル−ピペラジンを溶かす。
等モル量の４−トルエンスルホニルクロライドを加え
る。１時間にわたって温度を１０℃に制御する。混合物
を２時間にわたって室温で撹拌して沈殿を得る。吸引濾
過によって回収する。冷水で洗浄する。室温でＥｔＯＨ
からの再結晶を行う。
【００８０】実施例１０ 製造する化合物
【００８１】
【化２４】
【００８２】最小量の水に、等モル量のＮａＯＨおよび
Ｎ−２−テトラヒドロフラニル−ピペラジンを溶かす。
等モル量のベンゼンスルホニルクロライドを加える。１
時間にわたって温度を１０℃に制御する。混合物を２時
間にわたって室温で撹拌して沈殿を得る。吸引濾過を行
う。冷水で洗浄する。室温でＥｔＯＨからの再結晶を行
う。
Ｎ−２−テトラヒドロフラニル−ピペラジンを溶かす。
等モル量のベンゼンスルホニルクロライドを加える。１
時間にわたって温度を１０℃に制御する。混合物を２時
間にわたって室温で撹拌して沈殿を得る。吸引濾過を行
う。冷水で洗浄する。室温でＥｔＯＨからの再結晶を行
う。
【００８３】実施例１１ 製造する化合物
【００８４】
【化２５】
【００８５】２５０ｍＬ丸底フラスコにアニソール６
１．５ｍＬを入れ、フラスコを氷浴に入れる。クロル硫
酸を滴下する。滴下終了後、溶液を３時間撹拌する。１
リットルビーカーに入った氷４００ｇに、フラスコの内
容物をゆっくり注意深く投入する。減圧濾過を行って、
白色沈殿を回収する。沈殿をクロロホルムに溶かし、Ｃ
ａＣｌ２で脱水する。濾過と次に溶媒留去を行う。シク
ロヘキサン／石油エーテルを用いて残留物を再結晶し、
白色固体（約３０ｇ）の４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロライドを回収する。
１．５ｍＬを入れ、フラスコを氷浴に入れる。クロル硫
酸を滴下する。滴下終了後、溶液を３時間撹拌する。１
リットルビーカーに入った氷４００ｇに、フラスコの内
容物をゆっくり注意深く投入する。減圧濾過を行って、
白色沈殿を回収する。沈殿をクロロホルムに溶かし、Ｃ
ａＣｌ２で脱水する。濾過と次に溶媒留去を行う。シク
ロヘキサン／石油エーテルを用いて残留物を再結晶し、
白色固体（約３０ｇ）の４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロライドを回収する。
【００８６】２５０ｍＬ丸底フラスコ中、４−メトキシ
ベンゼンスルホニルクロライド２０ｍＬをクロロホルム
４０ｍＬに溶かす。４−ベンジル−ピペリジン（piperd
ine）１．５ｍＬおよびトリエチルアミン２．７ｍＬを
加える。終夜撹拌し、ＣＨＣｌ３１５０ｍＬを加える。
１Ｍ ＨＣｌ各１５０ｍＬで２回洗浄する。有機層をＣ
ａＣＯ３を用いて脱水し、濾過し、溶媒留去する。酢酸
エチル／エーテルからの再結晶を行う。
ベンゼンスルホニルクロライド２０ｍＬをクロロホルム
４０ｍＬに溶かす。４−ベンジル−ピペリジン（piperd
ine）１．５ｍＬおよびトリエチルアミン２．７ｍＬを
加える。終夜撹拌し、ＣＨＣｌ３１５０ｍＬを加える。
１Ｍ ＨＣｌ各１５０ｍＬで２回洗浄する。有機層をＣ
ａＣＯ３を用いて脱水し、濾過し、溶媒留去する。酢酸
エチル／エーテルからの再結晶を行う。
【００８７】実施例１２ 製造する化合物
【００８８】
【化２６】
【００８９】ベンゼンスルホニルクロライド２０ｍｍｏ
ｌのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を調製し、次
に０℃で高撹拌しながら、トリエチルアミン２０ｍｍｍ
ｏｌを加える。その溶液を、４−メチル−１−アミノピ
ペラジン２０ｍｍｏｌの２０ｍＬ溶液に加える。０℃で
２０分間撹拌し、昇温させて室温とし、２時間撹拌す
る。
ｌのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を調製し、次
に０℃で高撹拌しながら、トリエチルアミン２０ｍｍｍ
ｏｌを加える。その溶液を、４−メチル−１−アミノピ
ペラジン２０ｍｍｏｌの２０ｍＬ溶液に加える。０℃で
２０分間撹拌し、昇温させて室温とし、２時間撹拌す
る。
【００９０】減圧下に溶媒を留去する。沈殿を水５ｍＬ
で２回洗浄し、次に冷エタノールで洗浄する。エーテル
で洗浄することで、結晶生成物を得る。
で２回洗浄し、次に冷エタノールで洗浄する。エーテル
で洗浄することで、結晶生成物を得る。
【００９１】実施例１３ 製造する化合物
【００９２】
【化２７】
【００９３】トルエンスルホニルクロライド２０ｍｍｏ
ｌのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を調製する。
高撹拌下に０℃で、その溶液を、４−メチル−１−アミ
ノピペラジン２０ｍｍｏｌのテトラヒドロフラニル（２
０）溶液に滴下し、次にトリエチルアミン２０ｍｍｍｏ
ｌを加える。０℃で２０分間撹拌し、次に昇温させて室
温とする。２時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去して、
沈殿を得る。水５ｍＬで２回洗浄し、次に冷エタノール
で洗浄する。エーテルで洗浄することで、結晶白色生成
物を得る。
ｌのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を調製する。
高撹拌下に０℃で、その溶液を、４−メチル−１−アミ
ノピペラジン２０ｍｍｏｌのテトラヒドロフラニル（２
０）溶液に滴下し、次にトリエチルアミン２０ｍｍｍｏ
ｌを加える。０℃で２０分間撹拌し、次に昇温させて室
温とする。２時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去して、
沈殿を得る。水５ｍＬで２回洗浄し、次に冷エタノール
で洗浄する。エーテルで洗浄することで、結晶白色生成
物を得る。
【００９４】本発明の化合物の活性 この試験の目的は、本発明の化合物１の生理活性をシル
デナフィルのものと比較することにあった。詳細には、
雄ラットの治療におけるこれら化合物の個々のＥＤ５０
値（ＥＤ＝有効用量）、勃起事象および陰茎勃起指数を
求めた。陰茎勃起指数は、物質の勃起促進特性を決定す
る確立された手段である（例えば、Benassi-Benelli,
F., Ferari, F., and Pellegrini Quaratotti, B., Arc
h. Int. Pharmacodyn., 242, 241-247, (1979)およびAn
g. H. H., Sim, M. K., Pharm. Sci., 3, 17-119, (199
7)ならびにこれら文献における参考文献参照）。
デナフィルのものと比較することにあった。詳細には、
雄ラットの治療におけるこれら化合物の個々のＥＤ５０
値（ＥＤ＝有効用量）、勃起事象および陰茎勃起指数を
求めた。陰茎勃起指数は、物質の勃起促進特性を決定す
る確立された手段である（例えば、Benassi-Benelli,
F., Ferari, F., and Pellegrini Quaratotti, B., Arc
h. Int. Pharmacodyn., 242, 241-247, (1979)およびAn
g. H. H., Sim, M. K., Pharm. Sci., 3, 17-119, (199
7)ならびにこれら文献における参考文献参照）。
【００９５】これらの実験では、本発明の化合物１およ
びシルデナフィルを雄ラットに経口投与した。シルデナ
フィルの用量は０．０７８１、０．１５６２、０．３１
２５および０．６２５ｍｇ／ｋｇとし、本発明の化合物
１の用量は０．３、０．６、１および２ｍｇ／ｋｇとし
た。シルデナフィルと本発明の化合物１のいずれも、蒸
留水に溶かした。対照動物には、水を投与した。実験
中、ラットは観察のためにガラス製ケージに入れ、飼料
および飲料水は自由に摂取させた。被験化合物投与から
２時間にわたって、陰茎勃起および自己吸引をモニタリ
ングした。言及すべき点として、これらの実験において
は、交尾マウンティング行動は認められなかった。この
実験プロトコールに対して応答のあったラットの数を記
録し、ＥＤ ５０結果を表３に示してある。
びシルデナフィルを雄ラットに経口投与した。シルデナ
フィルの用量は０．０７８１、０．１５６２、０．３１
２５および０．６２５ｍｇ／ｋｇとし、本発明の化合物
１の用量は０．３、０．６、１および２ｍｇ／ｋｇとし
た。シルデナフィルと本発明の化合物１のいずれも、蒸
留水に溶かした。対照動物には、水を投与した。実験
中、ラットは観察のためにガラス製ケージに入れ、飼料
および飲料水は自由に摂取させた。被験化合物投与から
２時間にわたって、陰茎勃起および自己吸引をモニタリ
ングした。言及すべき点として、これらの実験において
は、交尾マウンティング行動は認められなかった。この
実験プロトコールに対して応答のあったラットの数を記
録し、ＥＤ ５０結果を表３に示してある。
【００９６】表３：それぞれシルデナフィル（表（３
Ａ））および本発明の化合物１（表（３Ｂ））を投与し
たラットにおける用量の関数としての応答の数およびパ
ーセントについての試験
Ａ））および本発明の化合物１（表（３Ｂ））を投与し
たラットにおける用量の関数としての応答の数およびパ
ーセントについての試験
【００９７】
【表３】
【００９８】
【表４】
【００９９】（１）蒸留水を投与した場合、応答を示し
たラットはなかった。 （２）ＥＤ５０計算値＝０．２４７３ｍｇ／ｋｇ （３）ＥＤ５０計算値＝０．７８２２ｍｇ／ｋｇ
たラットはなかった。 （２）ＥＤ５０計算値＝０．２４７３ｍｇ／ｋｇ （３）ＥＤ５０計算値＝０．７８２２ｍｇ／ｋｇ
【０１００】本発明の化合物の例および特定の分子のＰ
ＥＩ 表（４）：特定の分子についてＰＥＩ（陰茎勃起指数）
を併記した本発明の化合物の一部の誘導体のリスト
ＥＩ 表（４）：特定の分子についてＰＥＩ（陰茎勃起指数）
を併記した本発明の化合物の一部の誘導体のリスト
【０１０１】
【化２８】 （式中、ＸはＮまたはＣＨである。） 以下の表（４）ではＸ＝Ｎである。
【０１０２】
【表５】
【０１０３】表（５）：特定の分子についてＰＥＩ（陰
茎勃起指数）を併記した本発明のさらに別の化合物の誘
導体のリスト
茎勃起指数）を併記した本発明のさらに別の化合物の誘
導体のリスト
【０１０４】
【化２９】 （式中、ＸはＮまたはＣＨである。） 以下の表（５）ではＸ＝Ｎである。
【０１０５】
【表６】
【０１０６】表（６）：特定の分子についてＰＥＩ（陰
茎勃起指数）を併記した本発明のさらに別の化合物の誘
導体のリスト
茎勃起指数）を併記した本発明のさらに別の化合物の誘
導体のリスト
【０１０７】
【化３０】 以下の表（６）ではＸ＝Ｎである。
【０１０８】
【表７】
【０１０９】陰茎組織におけるｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ
の合成および蓄積の分析方法 白色ニュージーランドウサギを屠殺した。動物の屠殺後
直ちに陰茎を切除し、表皮組織および結合組織を除去す
る。尿道を注意深く切開し、廃棄する。陰茎を長手方向
に切断して２個の等しい片とし、次に横方向に切って約
２０〜４０個の断片を得る。海綿体の断片をダルベッコ
の最少必須培地（ＭＥＭ）に入れ、室温で１時間インキ
ュベートすることで、組織を準備処理から回収できるよ
うにする。
の合成および蓄積の分析方法 白色ニュージーランドウサギを屠殺した。動物の屠殺後
直ちに陰茎を切除し、表皮組織および結合組織を除去す
る。尿道を注意深く切開し、廃棄する。陰茎を長手方向
に切断して２個の等しい片とし、次に横方向に切って約
２０〜４０個の断片を得る。海綿体の断片をダルベッコ
の最少必須培地（ＭＥＭ）に入れ、室温で１時間インキ
ュベートすることで、組織を準備処理から回収できるよ
うにする。
【０１１０】ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ形成に対する薬剤
の効果 各薬剤用量につき３連で、１個の陰茎断片をＭＥＭ２０
０μＬに入れる。各薬剤用量につき３連で、１０μＭ
ＳＮＰ（ニトロプルシドナトリウム）とともに１個の陰
茎断片を、ＭＥＭ２００μＬに入れる（ｃＧＭＰの場
合）。試験管を３７℃で３０分間インキュベートし、１
ｍｏｌ／リットルの過塩素酸２００μＬを加えることで
反応を停止し、５分間超音波処理する。各液を０．５ｍ
ｏｌ／リットルのＫ２ＰＯ４・３Ｈ２Ｏで中和してｐＨ
６．２とし（２４０μＬ）、遠心し、上清を少量ずつ取
る。４℃に維持し、ＥＬＩＳＡ（酵素結合抗体免疫アッ
セイ）を用いて、抽出液中のｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの
濃度について定量を行う。ゼロサンプルの調製：１本の
試験管に、ＭＥＭ ２００μＬ、１Ｍ過塩素酸２００μ
Ｌおよび０．５ｍｏｌ／リットルＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ
２４０μＬを入れる。
の効果 各薬剤用量につき３連で、１個の陰茎断片をＭＥＭ２０
０μＬに入れる。各薬剤用量につき３連で、１０μＭ
ＳＮＰ（ニトロプルシドナトリウム）とともに１個の陰
茎断片を、ＭＥＭ２００μＬに入れる（ｃＧＭＰの場
合）。試験管を３７℃で３０分間インキュベートし、１
ｍｏｌ／リットルの過塩素酸２００μＬを加えることで
反応を停止し、５分間超音波処理する。各液を０．５ｍ
ｏｌ／リットルのＫ２ＰＯ４・３Ｈ２Ｏで中和してｐＨ
６．２とし（２４０μＬ）、遠心し、上清を少量ずつ取
る。４℃に維持し、ＥＬＩＳＡ（酵素結合抗体免疫アッ
セイ）を用いて、抽出液中のｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの
濃度について定量を行う。ゼロサンプルの調製：１本の
試験管に、ＭＥＭ ２００μＬ、１Ｍ過塩素酸２００μ
Ｌおよび０．５ｍｏｌ／リットルＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ
２４０μＬを入れる。
【０１１１】薬剤溶液−クエン酸シルデナフィルおよび
化合物を含むＭＥＭの調製 主要濃度は０〜２００００または１０００００ｎＭの範
囲とした。両薬剤用の１ｍＭの原液を蒸留水で調製し
た。ＭＥＭで連続希釈液を調製して、０、１０００、４
０００、８０００、１００００、２００００および１０
００００ｎＭの作業薬剤濃度とした。ｃＧＭＰの場合、
ＮＯ供与体（ＳＮＰ）を用いた場合および用いない場合
で試験を行った。それに関して、１０μＭのＳＮＰを必
要に応じてインキュベートした。
化合物を含むＭＥＭの調製 主要濃度は０〜２００００または１０００００ｎＭの範
囲とした。両薬剤用の１ｍＭの原液を蒸留水で調製し
た。ＭＥＭで連続希釈液を調製して、０、１０００、４
０００、８０００、１００００、２００００および１０
００００ｎＭの作業薬剤濃度とした。ｃＧＭＰの場合、
ＮＯ供与体（ＳＮＰ）を用いた場合および用いない場合
で試験を行った。それに関して、１０μＭのＳＮＰを必
要に応じてインキュベートした。
【０１１２】結果 図１では、シルデナフィルおよび本発明の化合物１のい
ずれも、１０００００ｎＭまでの試験濃度では、ｃＧＭ
Ｐレベルに対してほとんど効果がないことがわかる。Ｎ
Ｏ供与体を加えると、ｃＧＭＰ蓄積に対する非常に強い
応答が認められた。シルデナフィルはｃＧＭＰレベルを
上昇させ、約１００００ｎＭで最大の上昇があった。化
合物１はそれより良好な応答を示し、約４０００ｎＭで
最大の上昇があった。さらに、本発明の化合物１は、１
００００ｎＭでシルデナフィルより良好な効果を有して
いた。これは、海綿体でのＰＤＥ５型酵素阻害におい
て、シルデナフィルより本発明の化合物１の方が良好な
親和性および効力を有することを示すか、もしくは示唆
するものである。さらに言及すべき点として、化合物１
はＮＯ供与体の非存在下でｃＧＭＰレベルに対して弱い
効果を有するが、それに比べてシルデナフィルではほと
んど平坦であった。この点も、シルデナフィルと比較し
て本発明の化合物１の方が、ＰＤＥ５阻害に対して特異
性および親和性が高いことを示すさらなる証拠および裏
付けとなるものである。
ずれも、１０００００ｎＭまでの試験濃度では、ｃＧＭ
Ｐレベルに対してほとんど効果がないことがわかる。Ｎ
Ｏ供与体を加えると、ｃＧＭＰ蓄積に対する非常に強い
応答が認められた。シルデナフィルはｃＧＭＰレベルを
上昇させ、約１００００ｎＭで最大の上昇があった。化
合物１はそれより良好な応答を示し、約４０００ｎＭで
最大の上昇があった。さらに、本発明の化合物１は、１
００００ｎＭでシルデナフィルより良好な効果を有して
いた。これは、海綿体でのＰＤＥ５型酵素阻害におい
て、シルデナフィルより本発明の化合物１の方が良好な
親和性および効力を有することを示すか、もしくは示唆
するものである。さらに言及すべき点として、化合物１
はＮＯ供与体の非存在下でｃＧＭＰレベルに対して弱い
効果を有するが、それに比べてシルデナフィルではほと
んど平坦であった。この点も、シルデナフィルと比較し
て本発明の化合物１の方が、ＰＤＥ５阻害に対して特異
性および親和性が高いことを示すさらなる証拠および裏
付けとなるものである。
【０１１３】図２では、ＮＯ供与体非存在下での、ｃＡ
ＭＰレベルの蓄積に対するシルデナフィルおよび化合物
１の両化合物の効果に関して比較を行った。２００００
ｎＭ以下で、組織におけるｃＡＭＰの内因性レベル上昇
において、化合物１が全く効果を持たないことが認めら
れることは、非常に興味深い。シルデナフィルはｃＡＭ
Ｐレベルに顕著な上昇を示し、８０００〜１００００ｎ
Ｍで最大上昇が得られた。これは、シルデナフィルが海
綿体でｃＡＭＰ分解性ＰＤＥ（ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、Ｐ
ＤＥ４および恐らくはＰＤＥ１が考えられる）に対する
阻害効果を有し、従ってｃＡＭＰを蓄積することを強く
示唆するものである。この効果は、高濃度でより強く、
有効であった。本発明の化合物１はそのような効果を示
さず、それがｃＡＭＰ系に対する阻害効果を持たないこ
とから、ｃＧＭＰに対してより特異的であることが示唆
される。
ＭＰレベルの蓄積に対するシルデナフィルおよび化合物
１の両化合物の効果に関して比較を行った。２００００
ｎＭ以下で、組織におけるｃＡＭＰの内因性レベル上昇
において、化合物１が全く効果を持たないことが認めら
れることは、非常に興味深い。シルデナフィルはｃＡＭ
Ｐレベルに顕著な上昇を示し、８０００〜１００００ｎ
Ｍで最大上昇が得られた。これは、シルデナフィルが海
綿体でｃＡＭＰ分解性ＰＤＥ（ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、Ｐ
ＤＥ４および恐らくはＰＤＥ１が考えられる）に対する
阻害効果を有し、従ってｃＡＭＰを蓄積することを強く
示唆するものである。この効果は、高濃度でより強く、
有効であった。本発明の化合物１はそのような効果を示
さず、それがｃＡＭＰ系に対する阻害効果を持たないこ
とから、ｃＧＭＰに対してより特異的であることが示唆
される。
【０１１４】以上の実験から、シルデナフィルと比較し
て本発明の化合物の方が、ＰＤＥ５ｃＧＭＰ特異型酵素
に対する良好、特異的かつ強力な阻害剤であると言うこ
とができる。それによって、勃起機能不全の治療におい
て必要な医薬品における活性化合物の用量が低くなり、
有害な副作用の低減につながることは明らかである。
て本発明の化合物の方が、ＰＤＥ５ｃＧＭＰ特異型酵素
に対する良好、特異的かつ強力な阻害剤であると言うこ
とができる。それによって、勃起機能不全の治療におい
て必要な医薬品における活性化合物の用量が低くなり、
有害な副作用の低減につながることは明らかである。
【図１】摘出ウサギ海綿体組織におけるｃＧＭＰ蓄積に
対するシルデナフィルおよび本発明の化合物１の効果を
示す図である。ｃＧＭＰの蓄積はＮＯ依存性であること
から、窒素供給体の存在下および非存在下で蓄積を測定
した。
対するシルデナフィルおよび本発明の化合物１の効果を
示す図である。ｃＧＭＰの蓄積はＮＯ依存性であること
から、窒素供給体の存在下および非存在下で蓄積を測定
した。
【図２】同じ組織でのｃＡＭＰ蓄積に対するシルデナフ
ィルおよび本発明の化合物１の効果。
ィルおよび本発明の化合物１の効果。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 295/22 Ｃ０７Ｄ 295/22 Ａ 307/66 307/66 405/12 405/12 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC08 DD01 EE01 FF04 FF08 4C063 AA01 BB07 CC81 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC50 MA01 MA04 NA14 ZA81
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）の構造を有する化合物
および該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１】 ［式中、 ＸはＮおよびＣから選択され；Ｒ０はＨ、低級アルキル
基、低級Ｏ−アルキル基、低級アルデヒド基、ベンジル
基、フェニル基、ハロゲンもしくはＯ−アルキルで置換
されたフェニル基、複素環アミン基、シクロアルキル
基、Ｏ−アルキルで置換されたシクロアルキル基および
フリル基から選択され；Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、
アミン基、低級アルキル基、低級Ｏ−アルキル基、低級
Ｓ−アルキル基および低級Ｎ−アルキル基から選択され
るか；あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合している炭素
原子とともに５員の炭素環または複素環を形成してお
り；該複素環のヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮから選択さ
れ、および／または前記炭素環もしくは複素環上の置換
基がＯ、ＳおよびＮから選択され；ｎは０、１、２、３
または４であり；ｍは０または１であり；ただし、前記
化合物は１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］
ピペラジンおよび１−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イルスルホニル）ピペラジンではない。］ - 【請求項２】 ＸがＮである請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ０がＨ、メチル、メトキシおよびエト
キシから選択される請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１およびＲ２が独立にＨ、メチル、メ
トキシおよびエトキシから選択されるか；あるいはＲ１
とＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、Ｒ１
およびＲ２がＯである５員環を形成している請求項１な
いし３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】 前記化合物が下記式のものである請求項
１に記載の化合物。 【化２】 - 【請求項６】 医薬品として使用される請求項１ないし
５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】 医薬的に許容される補助剤、希釈剤、賦
形剤または担体とともに、有効成分として請求項１ない
し５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 - 【請求項８】 勃起機能不全治療用医薬品の製造におけ
る選択的ＰＤＥ５阻害剤としての下記一般式（Ｉ）の化
合物および該化合物の医薬的に許容される塩の使用。 【化３】 ［式中、 ＸはＮおよびＣから選択され；Ｒ０はＨ、低級アルキル
基、低級Ｏ−アルキル基、低級アルデヒド基、ベンジル
基、フェニル基、ハロゲンもしくはＯ−アルキルで置換
されたフェニル基、複素環アミン基、シクロアルキル
基、Ｏ−アルキルで置換されたシクロアルキル基および
フリル基から選択され；Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、
アミン基、低級アルキル基、低級Ｏ−アルキル基、低級
Ｓ−アルキル基および低級Ｎ−アルキル基から選択され
るか；あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合している炭素
原子とともに５員の炭素環または複素環を形成してお
り；該複素環のヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮから選択さ
れ、および／または前記炭素環もしくは複素環上の置換
基がＯ、ＳおよびＮから選択され；ｎは０、１、２、３
または４であり；ｍは０または１である。］ - 【請求項９】 勃起機能不全の治療方法であって、動物
またはヒトに対して、治療上有効量の請求項１ないし５
のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する方
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25715700P | 2000-12-22 | 2000-12-22 | |
| US257157 | 2000-12-22 | ||
| SE0004780A SE0004780D0 (sv) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Novel compunds |
| US0004780-3 | 2000-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002255937A true JP2002255937A (ja) | 2002-09-11 |
| JP3940290B2 JP3940290B2 (ja) | 2007-07-04 |
Family
ID=26655346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001385409A Expired - Fee Related JP3940290B2 (ja) | 2000-12-22 | 2001-12-19 | 新規化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1219614A1 (ja) |
| JP (1) | JP3940290B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008534600A (ja) * | 2005-03-31 | 2008-08-28 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE368666T1 (de) * | 2003-03-18 | 2007-08-15 | Jordanian Pharmaceutical Mfg | Pyrazolopyrimidinone und ihre verwendung als pde inhibitoren |
| CN102260225B (zh) * | 2011-06-02 | 2013-08-21 | 蒋杰 | 用于抑制肿瘤转移和肿瘤血管生长的苯基哌嗪类衍生物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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