JP6179966B2 - 二環式置換ピリミジン型pde−5阻害剤のプロドラッグ - Google Patents
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Description
(1)一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体:
R1は6員若しくは7員の含窒素縮合ヘテロシクリル、7員〜12員の含窒素スピロヘテロシクリル又は7員〜12員の含窒素架橋ヘテロシクリルを表し、いずれも1個〜4個の置換基で置換されてもよく、R1はN原子を介してピリミジン環に結合し、
前記置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルカルボニル又はC1〜6アルコキシカルボニルから選択され、
R2は水素原子、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、
R3及びR4は各々独立して水素、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、若しくはカルボキシルから選ばれる1個〜3個の基で置換されてもよいC1〜6アルキルを表し、
mは0〜3であり、
Zは水素、又はリン酸と塩を形成することが可能な無機塩基若しくは有機塩基のカチオンであり、
R5及びR6は各々独立して水素原子又は−Q−R7を表し、
Qは結合、又は置換されてもよいC1〜6アルキリデンを表し、該置換基はハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ又はC1〜6アルコキシから選択され、
R7は6員〜14員のアリール、5員〜7員のヘテロシクリル又は8員〜10員の縮合シクリルから選択され、いずれも1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、カルボキシルC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はC1〜6アルキルスルホニルアミノから選択される)。
mが好ましくは0、1又は2であり、
Zが好ましくは水素又はナトリウムイオンである、(1)又は(2)に記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体。
QがC1〜6アルキリデンから選択され、
R7が6員〜10員のアリール、5員〜7員のヘテロシクリル又は8員〜10員の縮合シクリルから選択され、いずれも1個〜4個の置換基で置換されてもよく
前記置換基がハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、カルボキシルC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はC1〜6アルキルスルホニルアミノから選択される、(1)〜(3)に記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体。
前記置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルカルボニル又はC1〜6アルコキシカルボニルから選択される、(1)〜(4)に記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体。
前記置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシルC1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択され、
R3及びR4が各々独立して水素であり、
mが0、1又は2であり、
Zが水素又はナトリウムイオンであり、
R5が−Q−R7を表し、
QがC1〜4アルキリデンから選択され、
R7が1個〜3個の置換基で置換されてもよいフェニル、5員〜7員のヘテロシクリル又は8員〜10員の縮合シクリルから選択され、
前記置換基がフッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択され、
R2が水素原子から選択され、
R6が水素原子から選択される、(1)〜(5)に記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体。
置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシルC1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択され、
R1が更に好ましくは
R3が好ましくは水素であり、R4が好ましくは水素であり、
mが好ましくは0、1又は2であり、mが更に好ましくは0又は1であり、
Zが好ましくは水素又はナトリウムイオンであり、Zが更に好ましくはナトリウムイオンであり、
R5が−Q−R7を表し、
Qがメチレン又はエチレンから選択され、
R7がフェニル、ピロリル、フリル、ピリジル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾピロリル、インデニル、キノリル又はインドリルから選択され、いずれも1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシルC1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択され、
R5が更に好ましくは
THFはテトラヒドロフランを指し、
TLCは薄層クロマトグラフィーを指し、
MTBEはメチルtert−ブチルエーテルを指し、
DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを指し、
DIEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンを指し、
HATUは2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。
Alkali:アルカリ、Compound of Formula (I):一般式(I)で表される化合物
工程1:中間体1の合成
原料2を有機溶媒に溶解し、有機アルカリを滴加し、室温で撹拌し、原料1を氷浴条件下で添加する。反応生成物を室温で反応終了まで撹拌し、減圧で蒸発させて溶媒を除去する。一定量の酢酸エチル及び水を抽出のために添加し、得られた有機層を乾燥させ、油状物質が得られるまで、減圧で蒸発させて溶媒を除去する。一定量の有機溶媒(例えばメタノール)を添加し、固体を沈殿させ、吸引濾過し、得られた濾過ケーキを真空乾燥させて中間体1を得る。有機溶媒は好ましくはメタノール、DCM又はTHF、より好ましくはTHFであり、有機アルカリは好ましくはトリエチルアミンである。
中間体1を有機溶媒に溶解し、m−クロロ過安息香酸(mCPBA)のジクロロメタン溶液を氷浴条件下で滴加する。反応を室温で行い、飽和無機アルカリ溶液を添加して反応をクエンチする。抽出後に有機相を飽和無機アルカリ溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液のそれぞれで洗浄する。有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウムで乾燥させ)、濾過して中間体2を得て、これを精製することなく直接次の反応に使用する。有機溶媒は好ましくはジクロロメタンであり、飽和無機アルカリ溶液は好ましくは飽和重炭酸ナトリウム溶液である。
撹拌条件下で、原料3を中間体2に添加し、有機アルカリを氷浴下で滴加する。反応を室温で行い、飽和無機アルカリ溶液を添加して反応をクエンチし、その後、抽出、乾燥及び濃縮により油状物質を得る。油状物質を有機溶媒に溶解させ、撹拌し、吸引濾過して中間体3を得る。有機溶媒は好ましくはメタノールであり、有機アルカリは好ましくはトリエチルアミンであり、飽和無機アルカリ溶液は好ましくは飽和塩化アンモニウム溶液である。
中間体3を有機溶媒に溶解し、無機アルカリ溶液を添加する。その溶液を反応終了まで還流させ、その後、室温に冷却する。無機酸(例えば塩酸)を添加してpH=3に調節し、固体を析出させる。溶媒を除去した後、水を添加し、撹拌し、濾過し、真空乾燥させて中間体4を得る。有機溶媒は好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒であり、無機アルカリ溶液は好ましくは水酸化ナトリウム溶液である。
中間体4を有機溶媒に溶解し、有機アルカリを氷浴下で滴加した後、HATUを添加し、原料4を撹拌下で添加する。室温で、反応が終了するまで反応生成物を撹拌し、水を添加して固体を析出させる。吸引濾過後に濾過ケーキを水で洗浄し、空気乾燥させた後、アセトンで再結晶化して中間体5を得る。有機溶媒は好ましくはDMFであり、有機アルカリ溶液は好ましくはDIEAである。
中間体5を有機溶媒に溶解し、POCl3を氷浴下で滴加する。室温で反応終了まで反応生成物を撹拌する。反応液を氷浴下で冷却し、無機アルカリ溶液を添加して固体を生成する。濾過後に、固体を分取クロマトグラフィーによって精製して中間体6を得る。該有機溶媒は好ましくはリン酸トリメチルであり、無機アルカリ溶液は好ましくはNaHCO3溶液である。
中間体6を有機溶媒に溶解し、アルカリ溶液を氷浴下で滴加し、不溶性物質を生成するまで反応生成物を撹拌する。濾過後に、固体を少量の水及びアセトンで洗浄して、一般式(I)で表される化合物として白色の固体を得る。有機溶媒は好ましくはメタノールであり、アルカリ溶液は好ましくは水酸化ナトリウム溶液、NaHCO3溶液又はNa2CO3溶液である。
アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等;他の金属塩、例えば、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等;無機アルカリ塩、例えば、アンモニウム塩;有機アルカリ塩、例えば、tert−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エタンジアミン塩、N−メチルグルコサミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエタンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−フェニルエチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリ(ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム塩等;ハロゲン酸(haloid acid)の塩、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等;無機酸塩、例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等;低級アルキルスルホン酸塩、例えば、メチルスルホン酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩等;アリールスルホン酸塩、例えば、ベンゼンスルホン酸塩、p−ベンゼンスルホン酸塩等;有機酸塩、例えば、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩;アミノ酸塩、例えば、グリシン塩、トリメチルグリシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン塩、アスパラギン酸塩等。
1.実験設計
幾つかの本発明の化合物を実施例の方法に従って調製し、生理食塩水溶液に溶解した。上記の構造を有するアバナフィルは市販のものであり、内部標準として使用し、メタノールに溶解した。
機器及び設備:API4000 LC−MS/MS
クロマトグラフカラム:Agilent XDB C18(2.1×50mm、5μm)
ラットにおける採血:動物を固定し、各時点の10分前に尾部を水浴で温め、約200μLの血液を尾静脈から採取し、ヘパリンナトリウムの入った抗凝固管に採取した血液を入れた。血液サンプルを4℃、8000rpmで6分間遠心分離し、血漿サンプルを得た。血漿は採血後30分以内に調製しなければならない。血漿は試験まで−80℃の冷凍庫で保管した。
1)試験対象のサンプルを冷凍庫(−80℃)から取り出し、そのまま室温で溶かした後、5分間かき混ぜる;
2)20μLのサンプルを正確に1.5mL容の遠心分離管に移す;
3)200μLの内部標準液を添加する;
4)3分間かき混ぜた後、5分間遠心分離する(12000rpm);
5)50μLの上清を正確に取り、150μLの水を添加し、3分間かき混ぜ、分析のためにLC−MS/MSに供する。
試験サンプル(血漿サンプル)の濃度は、AB CompanyのAnalyst 1.5.1を用いて出力した。パラメーター、平均値、標準偏差及び変数係数(Analyst 1.5.1によって出力したこれらは算出しなかった)はMicrosoft Excelによって算出した。PKパラメーターはPharsightのPhoenix 6.2ソフトウェアを用いて算出した。
プロドラッグ化合物1が、ラットにおいて薬理活性を実際に発揮する原薬化合物Qへとほぼ完全に変換され、本発明の化合物1及び化合物Qの両方が良好な薬物動態特徴を示したことが表1、表2及び表3で示された。化合物1のラットへの投与後に、検出された化合物Qの薬物動態特徴は、単独で投与された化合物Qのクリアランス率、AUC等の薬物動態特徴と同様であった。化合物1がラットにおいてその原薬化合物Qへと変換され、薬理活性が化合物Qによって発揮され、化合物Qにより調製されるプロドラッグ化合物1は化合物Qの固有の薬理活性に影響を及ぼさなかったことが示された。このため、本発明の化合物1はPDE−5シグナル経路の異常発現に起因する性機能不全に対して良好な阻害効果を示す。
試験サンプル:上記の構造を有する化合物Qは実施例1の工程1〜8に従って調製した。上記の構造を有するアバナフィルを市場から購入した。
試験サンプルを正確に秤量し、DMSOに溶解し、十分に混合して10mM溶液を得た。次いで、母液をDMSOで0.5mMの濃度に希釈した後、3.162倍の勾配にて段階希釈し、合計11の濃度を得た。
阻害率=[変換率(ZPE)−変換率(サンプル)]×100/[変換率(ZPE)−変換率(HPE)]
注記:HPE:酵素非存在下のブランク対照;ZPE:化合物非存在下のブランク対照。
試験サンプル:上に規定の構造を有する化合物Qは実施例1の工程1〜8に従って調製した。上に規定の構造を有するアバナフィルは市場より購入された。
シンチレーション計数器(Topcount、Packard)PDE−5アッセイ:
PDE−5源、ヒト血小板
試験サンプル:本発明の化合物1(実施例1の方法に従って調製した)及び化合物Q。
1.化合物1のサンプルを調製する方法:6部の試験サンプルを正確に秤量し、各2mgであり、pH4、pH5、pH6、pH7、pH8、pH9の緩衝溶液40μLに別個にそれぞれ添加した。振動させ(5分間の超音波処理)、目視観察によって検出した。
2.化合物Qのサンプルを調製する方法:4部の試験サンプルを正確に秤量し、各1mgであり、pH3、pH5、pH7、pH9の緩衝溶液1mLに別個に添加し、5分間超音波処理し、0.45μm有機濾過膜で濾過した。濾液を試験サンプル溶液として使用した。各10μLを高速液体クロマトグラフに注入し、ピーク面積を記録した。
4.88mgの試験サンプルを正確に秤量し、10mL容の容量フラスコに入れ、1mLのメタノールに添加して溶解させた後、メタノールで一定の容量まで希釈して、1mL当たり0.488mgの対照を含有する溶液を得て、これを母液Aとして使用した。母液Aをメタノールで徐々に希釈し、1mL当たり0.0488mg若しくは0.00976mgを含有する対照溶液を得た。
化合物Qの対照一次方程式:Y=24262C、相関係数r=1.0000。
機器及び設備:Agilent 1200 HPLC
クロマトグラフィーカラム:YMC−Pack−Pro C18(150×4.6mm、5μm)
電子スケール:Sartorius CPA225D
緩衝溶液:0.02mol/Lのアンモニウム二水素ホスフェート(0.2%トリエチルアミンを添加し、リン酸でpH=6.0に調節した)
A相:アセトニトリル−緩衝溶液=10:9、B相:アセトニトリル−緩衝溶液=80:20
移動相:A相:B相=65:35
流量:1mL/分
検出波長:254nm
サンプルサイズ:10μL
1)pH4.0の塩酸/フタル酸水素カリウム溶液:
1.02gのフタル酸水素カリウムを秤量し、0.05mLの0.2mol/L塩酸溶液及び適量の水に添加して溶解させ、水を100mLまで添加することによって希釈し、均一に混合して対象溶液を得た。
1.02gのフタル酸水素カリウムを秤量し、11.3mLの0.2mol/L水酸化ナトリウム溶液及び適量の水に添加して溶解させ、水を100mLまで添加することによって希釈し、均一に混合して対象溶液を得た。
0.68gのリン酸二水素カリウムを秤量し、2.8mLの0.2mol/L水酸化ナトリウム溶液及び適量の水に添加して溶解させ、水を100mLまで添加することによって希釈し、均一に混合して対象溶液を得た。
0.68gのリン酸二水素カリウムを秤量し、14.55mLの0.2mol/L水酸化ナトリウム溶液及び適量の水に添加して溶解させ、水を100mLまで添加することによって希釈し、均一に混合して対象溶液を得た。
0.75gの塩化カリウム及び0.62gのホウ酸を秤量し、3.9mLの0.2mol/L水酸化ナトリウム溶液及び適量の水に添加して溶解させ、水を200mLまで添加することによって希釈し、均一に混合して対象溶液を得た。
0.75gの塩化カリウム及び0.62gのホウ酸を秤量し、20.8mLの0.2mol/L水酸化ナトリウム溶液及び適量の水に添加して溶解させ、水を200mLまで添加することによって希釈し、均一に混合して対象溶液を得た。
緩衝溶液のpH値が5、7、9である場合、化合物Qの測定濃度は、pH値の同じ対応する緩衝溶液における本発明の化合物1の測定濃度よりも低いことが表8及び表9から示された。このことは本発明の化合物1の溶解度が化合物Qの溶解度よりも顕著に良好であることを示した。本発明の化合物1の溶解度は、緩衝溶液が弱酸性条件から弱アルカリ性条件へと徐々に変化する場合に増大した。さらに、本発明の化合物1が任意の薬学的に許容可能な投与形態の製造、特に注射剤の製造を容易にし得ると断定される。
試験サンプル:実施例の方法に従って調製した幾つかの本発明の化合物。
化合物4、4−A、化合物9、及び9−Bのサンプルを調製する方法:2mgの試験サンプルを取り、超純水に徐々に添加し、目視観察によりサンプルの完全に溶解するまでいずれも5分間超音波処理した。
上記の結果から、化合物4の水への溶解度がその原薬化合物4−Aの水への溶解度よりも2000倍高いことが示された。さらに、本発明のプロドラッグ化合物の物理的及び化学的な特性が良好でありると断定でき、これが薬学的に許容可能な投与形態、特に注射剤の製造を容易にし、臨床用の投与形態の開発が効果的に展開され得るであろう。
実施例4及び実施例5の実験結果から、本発明の式(I)の化合物がより良好な溶解度を有し、動物体又は人体に容易に吸収されることが示された。加えて、これらの実験から、式(I)の化合物が血中でPDE−5酵素に対して良好な阻害活性を有する原薬化合物へと有利に変換され得ることが確認された。このため、本発明の化合物は好ましくはPDE−5酵素を阻害する薬理活性を発揮し得る。
上記の本発明の内容を特定の実施例の形態で更に詳細に説明する。しかしながら、本発明の範囲は以下の実施例に限定されると解釈されるものではない。上記の本発明の内容に基づく全ての技術が本発明の範囲内にある。
1H−NMR(400MHz,CD3OD−d4)δ:8.21(s,1H)、7.37(s,1H)、7.23〜7.26(m,1H)、7.01(d,J=8.4Hz,1H)、4.55(s,2H)、4.01〜4.03(m,1H)、3.85(s,3H)、3.72〜3.80(m,3H)、3.45〜3.48(m,2H)、2.26〜2.28(m,2H)、1.85〜1.95(m,2H)、1.62〜1.64(m,2H)、1.39〜1.48(m,4H)、0.73〜0.78(m,1H)、0.11〜0.14(m,1H)。
1H−NMR(400MHz,CD3OD−d4)δ:8.55(s,1H)、8.27(s,1H)、7.36(s,1H)、7.24(d,J=8.4Hz,1H)、7.00(d,J=8.4Hz,1H)、4.54(s,2H)、4.03〜4.04(m,1H)、3.85(s,3H)、3.67〜3.79(m,3H)、3.40(s,2H)、2.27(s,2H)、1.87〜1.90(m,4H)、1.40〜1.49(m,4H)、0.63〜0.64(m,4H)。
1H−NMR(400MHz,CD3OD−d4)δ:8.55(s,1H)、8.24(s,1H)、7.12〜7.14(m,2H)、6.83(d,J=8Hz,1H)、4.52(s,2H)、4.02〜4.03(m,1H)、3.81〜3.85(m,1H)、3.80(s,3H)、3.73〜3.76(m,2H)、3.47〜3.50(m,2H)、2.26(s,2H)、2.17(s,3H)、1.88〜1.89(m,2H)、1.63〜1.65(m,2H)、1.39〜1.44(m,4H)、0.76〜0.78(m,1H)、0.14〜0.15(m,1H)。
Claims (9)
- 一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体:
R1が6員若しくは7員の含窒素縮合ヘテロシクリル又は7員〜10員の含窒素スピロヘテロシクリルから選択され、いずれも1個〜3個の置換基で置換されてもよく、R1がN原子を介して式(I)のピリミジン環に結合し、
前記置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシルC1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択され、
R 2 が水素原子を表し、
R3及びR4が独立して水素であり、
mが0、1又は2であり、
Zは水素、又はリン酸と塩を形成することが可能な無機塩基若しくは有機塩基のカチオンであり、
R5が−Q−R7を表し、
R 6 が水素原子を表し、
QがC 1〜4 アルキリデンから選択され、
R7がフェニル、ピロリル、フリル、ピリジル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾピロリル、インデニル、キノリル又はインドリルから選択され、いずれも1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
前記置換基がフッ素原子、塩素原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシルC1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択される。) - Zが水素又はナトリウムイオンであり、
Qがメチレン又はエチレンから選択される、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体と、1以上の薬学的に許容可能な担体及び/又は希釈剤とを含む医薬製剤。
- 血管拡張剤、プロスタグランジンE1、プロスタサイクリン、α−アドレナリン受容体抑制剤、混合α,β−遮断薬、α−遮断薬、5α−還元酵素阻害剤、α2−アドレナリン受容体抑制剤、ACE阻害剤、NEP阻害剤、中枢ドーパミン剤、血管作動性腸管ペプチド、カルシウムチャネル遮断薬、チアジン、又はそれらの混合物から選択される1以上の第2の治療活性剤を更に含むことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 薬剤の製造における請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体の使用であって、前記薬剤がPDE−t阻害剤であり、かつ性機能不全疾患及び下部尿路症状の治療及び/又は予防に有用である、使用。
- 薬剤の製造における請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体の使用であって、前記薬剤が高血圧、心不全、肺高血圧、勃起不全、過活動膀胱症候群、前立腺肥大及び女性性機能不全から選択される疾患の治療及び/又は予防に有用である、使用。
- 前記疾患が勃起不全、過活動膀胱症候群及び良性前立腺肥大である、請求項7又は8に記載の使用。
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