KR101749314B1 - 비사이클릭-치환된 피리미딘 타입 pde-5 억제제의 프로드러그 - Google Patents

비사이클릭-치환된 피리미딘 타입 pde-5 억제제의 프로드러그 Download PDF

Info

Publication number
KR101749314B1
KR101749314B1 KR1020157031055A KR20157031055A KR101749314B1 KR 101749314 B1 KR101749314 B1 KR 101749314B1 KR 1020157031055 A KR1020157031055 A KR 1020157031055A KR 20157031055 A KR20157031055 A KR 20157031055A KR 101749314 B1 KR101749314 B1 KR 101749314B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
alkyl
membered
atom
stereoisomer
Prior art date
Application number
KR1020157031055A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150135789A (ko
Inventor
추티엔 수
용치엔 우
Original Assignee
수안주 파마 코포레이션 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 수안주 파마 코포레이션 리미티드 filed Critical 수안주 파마 코포레이션 리미티드
Publication of KR20150135789A publication Critical patent/KR20150135789A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101749314B1 publication Critical patent/KR101749314B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 비사이클릭 치환된 피리미딘 타입 PDE-5 억제제의 프로드러그, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체를 제공한다. 또한 상기 프로드러그 화합물, 약제학적 제제 및 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하며, 성기능 장애 및 성선기능저하증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 상기 화합물, 약제학적 제제 및 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

Description

비사이클릭-치환된 피리미딘 타입 PDE-5 억제제의 프로드러그{Prodrugs of bicyclic substituted pyrimidine type PDE-5 inhibitors}
본 발명은 비사이클릭-치환된 피리미딘 타입 PDE-5 억제제의 프로드러그, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, cGMP 시그널 전달 증가 약물 제조에 대한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 성 기능 장애(sexual dysfunction) 및 성선기능저하증(lower urinary tract symptoms)의 치료 및/또는 예방 약물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
cGMP (guanosine-3’,5’-cyclic monophosphate, cyclic GMP) 는 사이클릭 뉴클레오타이드로서, 동물 및 식물 세포에 존재하며 다양한 세포 반응에 관여하는 세포내 2차 전달자이고, PDE-5(phosphodiesterase-5)에 의해 가수분해된다. PDE-5가 억제되면, cGMP 레벨이 증가하고, 혈관평괄근 확장(vascular smooth muscle diastole)과 같은 다양한 생리적 효과를 가져온다. 따라서, PDE-5 억제제는 cGMP 시그널 전달 이상에 의해 유발되는 질병, 예컨대 고혈압, 심부전, 폐 동맥 고혈압, 발기부전, 전립선 비대 및 여성 성기능 장애 등의 치료에 사용될 수 있다.
발기부전(Erectile dysfunction, , ED)는 성인 남성에게서 나타나는 가장 전형적인 성기능 장애질환으로서, 페니스가 지속적으로 발기상태를 유지하지 못하여 성생활을 영위할 수 없는 질환이다. ED는 organic ED, psychological ED and mixed ED로 구분된다. ED는 치명적인 질병은 아니지만, 생활의 질 및 배우자와의 관계에 큰 영향을 미친다.
ED를 치료하기 위한 많은 치료방법이 있는데, 주로 다음의 3가지 방법이 사용된다: peripheral drug 치료, central drug 치료 및 유전자 치료. Peripheral drug 치료는 주로 포스포디에스터라아제-5 억제제 (예컨대, 실데나필) 뿐만 아니라, 파파베린(papaverine), 용해성 구아닐레이트 사이클라아제 활성제, Rho 키나아제 아고니스트 및 국소 알프로스타딜(topical alprostadil)을 적용하는 것을 의미한다. Central drug 치료법은 도파민 수용체 아고니스트, α-아드레날린성 수용체 길항제, 5-하이드록시트립타민 (5-HT) 수용체 아고니스트, 옥시토신 및 옥시토신 수용체 아고니스트와 같은 약물을 사용하는 치료법이다. 유전 치료법은 이온채널이 해면체 평활근의 긴장을 조절하는 중요한 물질임에 기반한 것으로서, hSlo 유전자를 발현하는 플라스미드 벡터 hMaxi-K (pVAX-hSLO) 를 해면체(corpus cavernosum)에 주입하여 발현되면, 해면체 완화를 위해 칼륨 채널이 더 생성된다.
ED 치료를 위해 많은 치료방법이 있지만, 그 중 sildenafil를 포함한 포스포디에스터라아제-5 (PDE-5) 억제제 (Vigra) 가 환자들 사이에서 가장 널리 사용되고 있다. 현재 시판된 PED-5 억제제는 Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil 및 Avanafil 등이 있다. 이러한 약물들은 경구투여하며, 효과가 빠르고 좋다. 이들 중, Sildenafil 및 Tadalafil는 Pfizer 및 Eli Lilly 사에서 출시한 가장 수익성 있는 제품이다. 따라서, 이러한 약물 시장은 매우 크다고 할 수 있다.
Figure 112015104675553-pct00001
Figure 112015104675553-pct00002
Figure 112015104675553-pct00003
Sildenafil Vardenafil Avanafil
Tanabe Seiyaku 사의 특허인 WO200119802 (2001.03.22 공개됨)에서는 다음 화합물을 개시하고 있다:
Figure 112015104675553-pct00004
Figure 112015104675553-pct00005
88 (briefly nameed as WO-88) 93 (briefly named as WO-93)
역학적인 관점에서, 많은 중년 남성 환자들은 ED와 함께 다른 비뇨생식계 질환, 예컨대, 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia, BPH)을 포함하는 성선기능저하증(lower urinary tract symptoms, LUTS), 과활동성 방광 증후군(overactive bladder syndrome, OAB)을 가지고 있다. 이들 질환은 중년 환자들에게 극심한 고통을 가져오고 삶의 질에 심각하게 영향을 준다. 병리학적 분석결과에 따르면, E#D 및 LUTS는 같은 병인으로 나타나고, 평활근의 수축 및 평활근 세포 증식과 연관성이 있다. 따라서, LUTS 치료를 위해 PDE-5 억제제를 사용하는 것이 가능하다. Tadalafil는 FDA에서 양성 전립선 비대증의 치료제로서 승인되었다.
PDE-5 억제제의 상적용에 있어, 잠재적인 안전성 문제가 있다. 약물 중 Sildenafil 및 Vardenafil는 PDE-5 억제 뿐만 아니라, 망막 기능에 영향을 주는 PDE-6의 억제 효과도 나타낸다. 따라서, 상기 2가지 약물은 시력에 영향을 미칠 것이고, 특히 Sildenafil와 관련한 연구결과가 더 많이 보고되었다. 즉, 이들 약물은 PDE-5에 대한 특이성을 나타내지 못한다. Tadalafil 는 PDE-6에 특이적이지만 여전히 PDE-11에 대한 억제효과를 나타낸다. PDE-11에 대한 임상 약학적 효과가 밝혀진 것은 아니지만, 여전히 잠재된 위험성이 있는 것이다. 일부 연구에서는 Tadalafil가 osphyalgia을 유발할 수 있다고 하였으며, 따라서 PDE-11과의 연관성에 대한 연구가 필요하다. 또한, Vardenafil 는 낮은 생체이용률을 나타내고, 복용용량이 많으며, 장기간 복용해야 하는 단점이 있다. 인간에서 Tadalafil의 반감기는 약 16시간 정도이고, 만약 다른 약물을 복용하는 환자라면 약물 간의 상호작용이 나타난다. 예컨대, 질산염과 Tadalafil을 동시복용하는 경우, 혈압이 급격히 떨어져 생명에 위험을 줄 수 있다.
Avanafil는 2세대 PDE-5 억제제로서, PDE-6에 대해 우수한 특이성을 나타낸다(ration PDE-6/5 of 120). 또한, 상기 약물은 PDE-11를 억제하지 않아 안전성 또한 우수하다. 그러나, Avanafil는 인 비보에서 효소 활성이 낮아 Sildenafil, Vardenafil 및 Tadalafil 보다 복용량이 많고(50mg, 100mg 및 200mg), 이는 환자에게 있어 위험 요소가 된다. 또한, 복용량이 증가하면 치료 비용이 증가하게 된다는 단점도 있다. 이러한 이유로, Avanafil는 적어도 약리경제학적 관점에서 더욱 개선되어야 한다. 임상연구에서 가장 일반적으로 나타나는 거부반응은 두통, 홍조, 코충혈(nasal congestion), 비인두염(nasopharyngitis) 또는 요통(backache) 등이 있다. 드물게 나타나는 Avanafil의 부작용으로서 급성 시력감퇴 또는 실명이 있다. Avanafil 는 비교적 낮은 생체이용률을 나타내고, 높은 복용량, 짧은 반감기를 나타낸다(약 1.2 h in vivo). 따라서, 발기부전의 치료제로만 사용되며, BPH, OAB 등의 치료에는 적합하지 않다. 결과적으로 높은 특이성, 우수힌 약리학적 활성, 높은 생체이용률, 높은 안전성 및 적절한 반감기를 가지는 PDE-5 억제제 개발이 요구된다
그러나, 이들 화합물 대부분은 물에 대한 용해도가 낮아, 환자에게서 효과를 나타내기 어렵다. 낮은 용해도로 인하여 제형에 있어도 계면활성제와 같은 보조용매를 사용해야 한다는 단점이 있다. 그 결과, 화합물의 용량은 일부 액상 복용 형태(예컨대, 연질 젤라틴 캡슐)로 제한된다. 물에 대한 화합물의 용해도를 증가시키기 위하여, 회수 당 약물 복용량을 늘여야하는데, 이는 심각한 부작용을 가져온다. 또한, 높은 복용량은 환자의 하루 당 복용량을 증가시켜 건강을 손상시킬 수 있으므로 최적의 투약 치료효과를 기대할 수 없다. 또한, 낮은 용해도는 저장 및/또는 수송 시 용매로부터의 결정화 및 침전의 가능성이 잇다는 것인데, 이는 임상적으로 안전성 문제를 유발할 수 있다.
요약하자면, PDE-5 억제 화합물의 연구에 있어 우수한 활성, 특이성 및 용해도 증가가 주요 논점이며, 경구, 정맥내 주입 및 근육내 주입과 같은 다양한 경로를 통하여 효과적으로 활성을 나타내어야 한다.
국제특허출원 PCT/CN2013/0009533에서, 본 발명자들은 우수한 활성 및 높은 특이성을 나타내는 PDE-5 억제제를 제시하였다. 본 발명에서, 화학식 I의 화합물은 프로드러그(prodrugs)로 제조되었다. 이러한 프로드러그는 오리지날 화합물의 물리적, 화학적 특성, 타겟 부위에 대한 특이성 및 약동학적 특성(인 비보에서의 흡수, 확산, 이동 및 대사)을 향상시킨다. 조제용 물질(preparations)의 개발과 결정 형태가 매우 중요하다. 따라서, 본 발명의 목적은 비사이클릭-치환된 피리미딘 타입 PDE-5 억제제의 프로드러그를 제공하는 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 다음과 같다:
(1) 화학식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 입체이성질체 :
Figure 112015104675553-pct00006
(I)
상기 화학식에서 R1 은 6- 또는 7-원(membered) 질소-포함 축합(fused) 헤테로사이클릴, 7- 내지 12-원(membered) 질소-포함 나선(spiral) 헤테로사이클릴, 또는 7- 내지 12-원(membered) 질소- 포함 가교(bridged) 헤테로사이클릴, 선택적으로 1-4 치환기로 치환되며, R1 은 N 원자를 통하여 피리미딘 고리와 연결되고,
상기 치환기는 할로겐 원자, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬카르보닐 또는 C1-6 알콕시카르보닐이며;
R2 는 수소원자, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬아미노, di(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 1-3 할로겐 원자, 히드록실 또는 카르복실로 치환된 C1-6 알킬이고;
m 은 0 내지 3이고;
Z 는 수소, 또는 인산과 염을 형성할 수 있는 무기 염 또는 유기 염의 양이온이며;
R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 -Q-R7이고,
상기 Q 는 결합(bond) 또는 선택적으로 CB1-6B 알킬리덴 치환되며, 상기 치환기는 할로겐 원자, 히드록실, CB1-6B 알킬, 아미노, 시아노, 니트로 또는 CB1-6B 알콕시이며;
R7 은 6- 내지 14-원(membered) 아릴, 5- 내지 7-원(membered) 헤테로사이클릴 또는 8- 또는 10-원(membered) 축합 사이클릴이며, 이들은 선택적으로 1-4 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 할로겐 원자, 히드록실 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 카르복실 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, di(C1-6알킬)아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬카르보닐, 설포닐아미노 또는 C1-6 알킬설포닐아미노이다.
(2) 상기 ( 1)의 화학식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 입체이성질체 :
R2 는 바람직하게는 수소원자, 히드록실 또는 메틸이고; R6 는 바람직하게는 수소원자이다.
(3) 상기 (1)-( 2)의 화학식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 입체이성질체 :
R3 는 바람직하게는 수소; R4 는 바람직하게는 수소이고,
m 은 바람직하게는 0, 1 또는 2 이고, 및
Z 는 바람직하게는 수소 또는 소듐 이온이다.
(4) 상기 (1)-( 3)의 화학식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 입체이성질체 :
상기 R5 는 -Q-R7 이고
Q 는 CB1-6 알킬리덴이며,
R7 은 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴 또는 8- 내지 10-원 축합 사이클릴이고, 선택적으로 1-4 치환기로 치환되며,
상기 치환기는 할로겐 원자, 히드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 카르복실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, di(C1-6알킬)아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬카르보닐, 설포닐아미노 또는 C1-6 알킬설포닐아미노이다.
(5) 상기 (1)-( 4)의 화학식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 입체이성질체 :
상기 R1 은 6- 또는 7-원 질소-포함 축합 헤테로사이클릴, 7- 내지 12-원 질소-포함 나선 헤테로사이클릴, 또는 7- 내지 12-원 질소-포함 가교 헤테로사이클릴이며, 선택적으로 1-4 치환기로 치환되고, R1 은 질소원자를 통하여 피리미딘 고리와 연결되며,
상기 치환기는 할로겐 원자, 시아노, 아미노, 히드록실 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬카르보닐 또는 C1-6 알콕시카르보닐이다.
(6) 상기 (1)-( 5)의 화학식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 입체이성질체 :
상기 R1 은 6- 또는 7-원 질소-포함 축합 헤테로사이클릴, 7- 내지 10-원 질소-포함 나선 헤테로사이클릴, 또는 7- 내지 8-원 질소-포함 가교 헤테로사이클릴이고, 선택적으로 1-3 치환기로 치환되고, R1 은 질소 원자를 통하여, 화학식 (I)의 피리미딘 고리와 연결되고,
상기 치환기는 할로겐 원자, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소이고
m 은 0, 1 또는 2 이고
Z 는 수소 또는 소듐 이온이고
R5 는 -Q-R7이며
Q 는 CB1-4 알킬리덴이고,
R7 는 페닐, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴 또는 8- 내지 10-원 축합 사이클릴로 구성된 군에서 선택되고, 선택적으로 1-3 치환기로 치환되며,
상기 치환기는 플루오린 원자, 클로린 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노 또는 카르복시메틸이고
R2 는 수소 원자이고
R6 는 수소원자이다.
(7) 상기 (1)-( 6)의 화학식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 입체이성질체 :
상기 R1 은 6- 또는 7-원 질소-포함 축합 헤테로사이클릴, 또는 7- 내지 10-원 질소 포함 나선 헤테로사이클릴이고, 선택적으로 1-3 치환기로 치환되며, R1 은 질소 원자를 통하여 화학식 (I)의 피리미딘 링과 연결되며,
상기 치환기는 할로겐 원자, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시;
R1 는 보다 바람직하게는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015104675553-pct00007
,
Figure 112015104675553-pct00008
,
Figure 112015104675553-pct00009
,
Figure 112015104675553-pct00010
,
Figure 112015104675553-pct00011
,
Figure 112015104675553-pct00012
, ,
Figure 112015104675553-pct00014
,
Figure 112015104675553-pct00015
,
Figure 112015104675553-pct00016
,
Figure 112015104675553-pct00017
,
Figure 112015104675553-pct00018
,
Figure 112015104675553-pct00019
또는
Figure 112015104675553-pct00020
R3 는 바람직하게는 수소이고, R4 는 바람직하게는 수소이며
m 은 바람직하게는 0, 1 또는 2 이고, m 은 보다 바람직하게는 0 또는 1 이며
Z 는 바람직하게는 수소 또는 소듐 이온이고, z는 보다 바람직하게는 소듐 이온이고;
R5 는 -Q-R7 이고.
Q 는 메틸렌 또는 에틸렌이고, 및
R7 는 페닐, 피롤릴, 퓨릴, 티아졸릴, 나프틸, 벤조피롤릴, 인덴일, 퀴놀릴 또는 인돌릴이고, 선택적으로 1-3 치환기로 치환되며,
상기 치환기는 할로겐 원자, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이다.
R5 는 보다 바람직하게는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015104675553-pct00021
,
Figure 112015104675553-pct00022
,
Figure 112015104675553-pct00023
,
Figure 112015104675553-pct00024
,
Figure 112015104675553-pct00025
,
Figure 112015104675553-pct00026
,
Figure 112015104675553-pct00027
또는
Figure 112015104675553-pct00028
.
본 발명의 화합물:
Figure 112015104675553-pct00029
Figure 112015104675553-pct00030
Figure 112015104675553-pct00031
본 명세서에서 용어 "할로"는 할로겐 원자로 치환된 것을 의미하고, 할로겐 원자는 플루오로 원자, 클로로 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "C1-6 알킬"은 1-6 원자를 포함하는 직쇄 또는 가지쇄 알킬을 의미한다. 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틱, tert-부틱, n-펜틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, neo--펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소-헥실, 3- 메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-디메틸프로필 등을 포함하며, 바람직하게는 C1-4 알킬이다. 본 명세서에서 용어 "C1-4 알킬" 은 1-4 단소원자를 포함하는 상기 예시 기능기를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "C1-6 알킬리덴"은 -(CH2)t- (t 는 1-6의 정수이다)와 같이 수소 원자 1개가 제거된, 상기 알킬기의 직쇄 또는 가지쇄 알킬 유도체를 의미한다. 상기 알킬리덴은 메틸렌, 에틸렌, 프로필리덴 등을 포함하며, 바람직하게는 C1-4 알킬리덴이다. 본 명세서에서 용어 "C1-4 알킬리덴"은 1-4개 탄소원자를 포함하는 상기 예시 기능기를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "C1-6 알콕시"는 "C1-6 알킬"이 산소원자를 통하여 다른 구조와 연결된 그룹을 의미하며, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, neo-펜틸옥시, 헥스옥시 등을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "할로 C1-6 알킬"은, 1 또는 그 이상의 수소원자가 1 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 "C1-6 알킬"에서 유래한 그룹을 의미하며, 용어 "할로겐 원자" 및 "C1-6 알킬"은 상술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어, "히드록실 C1-6 알킬"은, 1 또는 그 이상의 수소원자가 1 또는 그 이상의 히드록실기로 치환된 "C1-6 알킬"에서 유래한 그룹을 의미하며, 용어 "C1-6 알킬"은 상술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어, "카르복실 C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬아미노, di(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬설포닐아미노"는 각각 HOOC-C1-6 알킬-, -C1-6 알킬-C(O)-, C1-6 알킬-O-C(O)-, C1-6 알킬-NH-, (C1-6 알킬)2N-, C1-6 알킬-SO2-NH- 의 형태로 다른 구조와 연결된 그룹을 의미하며, 용어 "C1-6 알킬, C1-6 알킬리덴"은 상술한 바와 같다. 상기 바람직하게는 카르복실 CB1-4 알킬, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알킬아미노, di(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬설포닐아미노이고, 용어 "카르복실 CB1-4 알킬, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알킬아미노, di(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬설포닐아미노"는 1-4개 탄소를 포함하는 상기 기능기를 의미하며, "C1-4 알킬, C1-4 알킬리덴"은 상술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어 "C2-6 알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합 및 2-3개 탄소 원자를 포함하는 직쇄, 가지쇄 또는 환형 알케닐을 의미하며, 예컨대, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디엔틸, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,4-헥사디에닐, 사이클로펜테닐, 1,3-사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사디에닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 용어, "C2-6 알키닐"은 적어도 3개 결합 및 2-6개 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 가지쇄의 알키닐을 의미하며, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 5-메틸-2-헥시닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "6- 내지 7-membered 질소-포함 fused 헤테로사이클릴"은 환형 구조로서, 6- 내지 7-membered 포화 또는 부분적으로 포화된 질소-포함 fused 헤테로사이클릴을 의미하며, 6-7 개 탄소원자 및/또는 헤테로원자를 포함하고, 2개 인점 원자를 공유하는 적어도 2개의 고리를 가지며, 상기 헤테로 원자 중 적어도 하나는 질소원자이며, 상기 헤테로원자는 예컨대, N, S, O, SO 또는 SO2 를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 상기 헤테로사이클릴은 다음을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015104675553-pct00032
,
Figure 112015104675553-pct00033
,
Figure 112015104675553-pct00034
,
Figure 112015104675553-pct00035
,
Figure 112015104675553-pct00036
, 등.
본 명세서에서 용어, "7- 내지 12-membered 질소-포함 나선형 헤테로사이클릴"은 환형 구조로서, 7-12 개의 탄소원자 및/또는 헤테로원자 (헤테로원자 중 적어도 하나는 질소이다)를 포함하고, 적어도 1개의 원자를 공유하는 적어도 2 개의 고리를 가진다. 상기 헤테로 원자는 N, S, O, SO 또는 SO2 를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 상기 헤테로사이클릴은 다음을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015104675553-pct00037
,
Figure 112015104675553-pct00038
,
Figure 112015104675553-pct00039
,
Figure 112015104675553-pct00040
,
Figure 112015104675553-pct00041
,
Figure 112015104675553-pct00042
,
Figure 112015104675553-pct00043
,
Figure 112015104675553-pct00044
,
Figure 112015104675553-pct00045
,
Figure 112015104675553-pct00046
,
Figure 112015104675553-pct00047
,
Figure 112015104675553-pct00048
,
Figure 112015104675553-pct00049
,
Figure 112015104675553-pct00050
,
Figure 112015104675553-pct00051
,
Figure 112015104675553-pct00052
,
Figure 112015104675553-pct00053
,
Figure 112015104675553-pct00054
,
Figure 112015104675553-pct00055
,
Figure 112015104675553-pct00056
,
Figure 112015104675553-pct00057
,
Figure 112015104675553-pct00058
,
Figure 112015104675553-pct00059
,
Figure 112015104675553-pct00060
,
Figure 112015104675553-pct00061
,
Figure 112015104675553-pct00062
,
Figure 112015104675553-pct00063
,
Figure 112015104675553-pct00064
, 등. 바람직하게는, 7- 내지 10-membered 질소-포함 나선형 헤테로사이클릴은 7-10개 원자를 포함하는 상기 예시의 고리형 구조를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "7- 내지 12-membered 질소-포함 bridged 헤테로사이클릴"은 7-12개 탄소원자 및/또는 헤테로원자(헤테로원자 중 적어도 하나는 질소원자이다)를 포함하는 고리형 구조로서, 서로 근접하지 않은 2개의 원자를 공유하는 적어도 2개의 고리에 의해 형성된다. 상기 헤테로 원자는 N, S, O, SO 또는 SO2 를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 상기 헤테로사이클릴은 다음을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015104675553-pct00065
,
Figure 112015104675553-pct00066
,
Figure 112015104675553-pct00067
,
Figure 112015104675553-pct00068
,
Figure 112015104675553-pct00069
,
Figure 112015104675553-pct00070
,
Figure 112015104675553-pct00071
,
Figure 112015104675553-pct00072
,
Figure 112015104675553-pct00073
,
Figure 112015104675553-pct00074
,
Figure 112015104675553-pct00075
,
Figure 112015104675553-pct00076
,
Figure 112015104675553-pct00077
,
Figure 112015104675553-pct00078
,
Figure 112015104675553-pct00079
,
Figure 112015104675553-pct00080
,
Figure 112015104675553-pct00081
,
Figure 112015104675553-pct00082
,
Figure 112015104675553-pct00083
, 등. 바람직하게는 7- 내지 8-membered 질소-포함 bridged 헤테로사이클릴은 7-8개 고리 원자를 포함하는 상기 예시의 환형 구조를 의미한다.
본 명세서에서 용어, "5- 내지 7-membered 헤테로사이클릴"은 5-7개 고리 원자(적어도 하나의 헤테로 원자를 포함한다)를 포함하는 환형 구조를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 N, S, O, SO 및 SO2 를 포함하고, 이에 한정되지는 않는다. 특히 상기 헤테로사이클릴은 다음을 포함하며 이에 한정되지는 않는다: 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 몰폴리닐, 피페라지닐, 2-옥소-아자사이클로헵틸, 2-옥소-피페라지닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미딜, 피리딜, 피라지닐, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로이소옥사졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 1,1-디옥소-이소티아졸리닐, 4,5-디하이드록이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 2-피리도닐, 4-피리도닐, 1,2-디아자사이클로헵타트리에닐, 1,3-디아자사이클로헵타트리에닐, 1,4-디아자사이클로헵타트리에닐 등.
본 명세서에서 용어, "8- 내지 10-membered fused 사이클릴"은 8-10개 탄소원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 환형구조로서, 2개의 인접 원자를 공유하는 적어도 2개의 고리에 의해 형성되며, 상기 헤테로 원자는 N, S, O, SO 또는 SO2를 포함하고 이에 한정되지는 않는다. 특히, 상기 사이클릴은 다음을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015104675553-pct00084
,
Figure 112015104675553-pct00085
,
Figure 112015104675553-pct00086
,
Figure 112015104675553-pct00087
,
Figure 112015104675553-pct00088
,
Figure 112015104675553-pct00089
,
Figure 112015104675553-pct00090
,
Figure 112015104675553-pct00091
,
Figure 112015104675553-pct00092
,
Figure 112015104675553-pct00093
,
Figure 112015104675553-pct00094
,
Figure 112015104675553-pct00095
,
Figure 112015104675553-pct00096
,
Figure 112015104675553-pct00097
,
Figure 112015104675553-pct00098
, 등.
용어 "6- 내지 14-membered 아릴"은 6 내지 8-membered 아릴 및 8 내지 14-membered fused 아릴을 포함하는, 6-14 개 탄소원자를 포함하는 방향성 그룹을 의미한다. 6- 내지 8-membered 아릴은 6-8개 탄소원자를 포함하는 모노사이클릭 아릴을 의미하며, 예컨대, 페닐, 사이클로옥타테트라에닐 등을 포함한다. 8- 내지 14-membered fused 아릴은 8-14개 고리 탄소 원자를 포함하는 방향성 불포화 fused 환형 그룹을 의미하며, 2개의 인접 원자를 공유하는 2 이상의 고리에 의해 형성된다. 예컨대, 상기 아릴은 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌을 포함하며, 이에 한정되지는 않는다. "6- 내지 10-membered 아릴"은 상기 예시 중 6-10개 고리 원자를 포함하는 구조를 의미한다.
상기 본 발명의 화합물들은 다음 방법 및/또는 공지된 다른 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다
본 발명에서 약어의 의미는 다음과 같다:
THF: tetrahydrofuran,
TLC: thin layer chromatography,
MTBE:methyl tert-butyl ether,
DMF: N,N-dimethylformamide,
DIEA: N,N-diisopropylethylamine,
HATU: 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
삭제
반응 모식도:
Figure 112015104675553-pct00099
반응과정:
단계 1: 중간체 1의 합성
원재료 2를 유기용매에 녹이고, 유기 알칼리를 점적하여 첨가하고, 상온에서 혼합한 후, 원재료 1을 ice-bath 하에서 첨가하였다. 상기 반응물을 반응종료 시까지 상온에서 혼합하였고, 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 추출하였고, 생성된 유기막을 건조시킨 후 감압 하에서 증발시켜 오일 성분이 수득될 때까지 용매를 제거하였다.
유기 용매(예컨대, 메탄올)를 일정량 첨가하고, 고체를 침전 및 진공처리한 후, 결과물 필터 케이크를 진공건조하여 중간체 1을 수득하였다. 상기 유기용매는 바람직하게는 메탄올, DCM 또는 THF이며, 보다 바람직하게는 THF이고, 상기 유기 알칼리는 바람직하게는 트리에틸아민이다.
단계 2: 중간체 2의 합성
중간체 1을 유기용매녹인 후, 디클로로메탄 용액 하의 m-클로로페록시벤조산(mCPBA)을 ice-bath 하에서 점적하여 첨가하였다. 상기 반응은 상온에서 수행하였으며 포화 무기 알갈리 용액을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 추출 이후, 유기 부분을 포화 무기 알칼리 용액 및 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 각각 세척하였다. 유기막을 건조시키고( 무수 소듐 설페이트로 건조함), 필터링하여 중간체 2를 수득하였으며, 정제단계 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. 상기 유기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이고, 상기 포화 무기 알칼리 용액은 바람직하게는 포화 소듐 비카보네이트 용액이다.
단계 3: 중간체 3의 합성
원재료 3을 교반 중인 중간체 2에 첨가하고, ice-bath 하에서 유기 알칼리를 점적하여 첨가하였다. 상기 반응은 상온에서 수행하였으며, 포화 무기 알칼리 용액을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 이어 추출, 건조 및 농축과정을 거쳐 유상(oily) 물질을 수득하였다. 상기 유상 물질을 유기용매에 녹이고, 교반 및 진공 필터링 하여 중간체 3을 수득하였다. 상기 유기 용매는 바람직하게는 메탄올이고, 상기 유기 알칼리는 바람직하게는 트리에틸아민이며, 상기 포화 무기 알칼리 용액은 바람직하게는 포화 암모늄 클로라이드 용액이다.
단계 4: 중간체 4의 합성
중간체 3을 유기 용매에 녹인 후, 무기 알칼리 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 반응종료 시까지 환류시키고, 상온에서 냉각시켰다. 무기산(예컨대, 염산)을 첨가하여 pH 2으로 조절함으로써 고체를 침전시켰다. 용매를 제거한 후 물을 첨가하고 교반, 필터링, 진공 건조 단계를 거쳐, 중간체 4를 수득하였다. 상기 유기용매는 바람직하게는 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 테트라하이드로퓨란 및 메탄올의 혼합용액이며, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 및 메탄올의 혼합용액이다. 상기 무기 알칼리 용액은 바람직하게는 소듐 하이드록사이드 용액이다.
단계 5: 중간체 5의 합성
중간체 4를 유기용매에 녹인 후, ice-bath 하에서 유기 알칼리를 점적하여 첨가하였다. 이어 HATU를 첨가하고, 교반하면서 물질 4 (raw materials 4)를 첨가하였다. 상기 반응은 반응 종료시까지 상온에서 교반하면서 진행하였고, 물을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 흡입 필터링 이후에 필터 케이크를 물로 세척하고, 공기-건조시킨 후, 아세톤으로 재결정화시켜 중간체 5를 수득하였다. 상기 유기용매는 바람직하게는 DMF이고, 상기 유기 알칼리 용액은 바람직하게는 DIEA이다.
단계 6: 중간체 6의 합성
중간체 5를 유기용매에 녹이고, ice-bath 하에서 POCl3를 점적하여 첨가하였다. 상기 반응은 반응 종료 시까지 상온에서 교반하여 진행하였다. ice-bath 하에서 반응 액체를 냉각시키고, 무기 알칼리 용액을 첨가하여 고체를 생성하였다. 필터링 이후 상기 고체를 조제용 크로마토그래피하여 중간체 6을 수득하였다. 상기 유기용매는 바람직하게는 트리메틸 포스페이트이고, 상기 무기 알칼리 용액은 바람직하게는 NaHCO3 용액이다.
단계 6: 화학식 (I)의 화합물 합성
중간체 6을 유기용매에 녹인 후, ice-bath 하에서 알칼리 용액을 점적하여 첨가하였으며, 상기 반응물을 불용성 물질이 생성될 때까지 교반하였다. 필터링 이후, 고체를 소량의 물과 아세톤으로 세척하여 화학식 (I)의 흰색 고체 화합물을 수득하였다. 상기 유기용매는 바람직하게는 메탄올이고, 상기 알칼리 용액은 바람직하게는 소듐 하이드록사이드 용액, NaHCO3 용액 또는 Na2CO3 용액이다.
상기 원재료 2 = R5R6N, 원재료 3 = R1H이고, 상기 반응 모식도에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z 은 상술한 바와 같다.
본 발명의 화학식 (I)에서 "약제학적으로 허용되는 염"은 소듐염, 포타슘염, 리튬염 등 알칼리 금속염을 포함하고, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토금속염을 포함한다. 다른 금속염으로서 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등을 포함한다. 무기 알칼리염으로서 암모늄염; 유기 알칼리염으로서 tert-옥틸아민염, 디벤질아민염, 몰폴린염, 글루코사민염, 페닐글리심알킬에스테르염, 에탄디아민염, N-메틸글루코사민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에탄디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올 아민염, N-벤질-페닐에틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리(하이드록시메틸)메틸암모늄염 등을 포함한다. 할로이드산염으로서 하이드로플루오라이드, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드리오다이드를 포함한다. 무기산염으로서 질산염, 과염소산염, 설페이트, 포스페이트 등을 포함한다. 저알킬 설포네이트로서, 메틸설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 에틸설포네이트 등을 포함한다. 아릴설포네이트로서, 벤젠설포네이트 p-벤젠설포네이트를 포함한다. 유기산염으로서 아세테이트, 말레이트 푸마레이트 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 말레이트 등을 포함한다. 아미노산염으로서, 글리신염, 트리메틸글리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민염, 아스파르트산염 등을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)에서 "입체이성체(stereoisomers)"는 형태이성질체(conformational isomer) 및 구조이성질체(configurational isomer)를 포함하며, 구조이성질체로서 cis-trans-이성체 및 광학이성체를 포함한다. 본 발명에서 상기 화합물은 1 또는 그 이상의 비대칭 중심(asymmetric center)을 가지고, 각각의 비대칭 중심은 2개의 광학이성체를 만들어 낸다. 본 발명의 범위는 가능한 모든 광학이성체, 부분입체이성질체(diastereoisomers)의 혼합물 및 순수/부분적으로 순수한 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물이 올레핀 이중결합을 포함하는 경우, 특별한 언급이 없는 한, 본 발명은 cis-이성질체 및 trans-이성질체를 포함한다. 본 qkfuad의 화합물이 타우토머릭(tautomeric) 형태인 경우 하나 또는 그 이상의 이중결합의 이동으로 인한 서로 다른 수소 링크-포인트를 가진다. 예컨대, 케톤 및 이의 에놀(enol)은 케톤-에놀 타우토머이다. 모든 타우토머 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 용어, "프로드러그(prodrug) 또는 프로-드러그(pro-drug)"는 유기산 또는 무기산으로 형성된 에스테르 활성 화합물로서, 상기 화합물은 에스테르 형성가능한 하이드록실과 같은 그룹을 포함한다. 상기 프로드러그는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리와 반응하여 염을 형성한다. "프로드러그"는 용해도와 같은 활성 화합물의 물리적 화학적 성질과 관련된 문제점을 개선하는데 유용할 것이다. 상기 프로드러그는 물 또는 산용액에서 안정적이며, 약리학적 활성을 나타내기 위해 효소 또는 비효소 조건 하에서 분해되어 유리 활성 화합물로 변화한다. 활성 화합물은 "오리지널 드러그" 라고도 부른다. 프로드러그는 보다 나은 용해도를 가지고 있어서 동물 또는 인간의 바디에 쉽게 흡수되며, 혈액에서 오리지널 활성 화합물로 즉시 변화하여 약리학적 활성을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물, 약리학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 입체이성체들은 인간과 같은 포유동물에 사용될 수 있으며, 경구투여, 비경구투여(정맥내투여, 근육내투여, 피하투여 또는 직장내투여), 폐내투여(intrapulmonary) 또는 국부 투여될 수 있다. 1회 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 함량은 1% 내지 약 100% 중량이다. 복용량은 투여 대상, 투여방법, 질병 및 증후에 따라 다양하다. 예컨대, (활성 성분으로서 사용되는) 본 발명의 화합물은 다음 방법으로 약 60 kg 당뇨환자에게 경구투여될 수 있다: 약 0.01 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 5 내지 500 mg/일, 보다 바람직하게는 50 내지 300 mg/일. 상기 용량은 1일 당 단일 투여 또는 다회투여로 이루어 질 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성체는 1 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 캐리어를 가지는 약제학적 조성물을 구성할 수 있다. 상기 약리학적 조성물은 임상에서 전형적인 약제학적 조성물로 구성되며, 경구 또는 비경구 투여를 통한 치료가 필요한 환자에 적용될 수 있다. 상기 조성물은 예컨대, 정제, 과립, 캡슐, 파우더, 주입제, 흡입제, 설하(sublingual) 투입제, 시럽, 겔, 연고, 좌약, 로션, 점비액, 스프레이, 피부투과제 등으로 형성될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적인 방법으로 생산될 수 있으며, 약리학적으로 혀용되는 캐리어, 예컨대 첨가제, 결합제, 습제(humidizers), 붕해제, 농화제(thickening agents)등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성체는 1 또는 그 이상의 제2 치료 활성제를 포함할 수 있다. 상기 치료활성제는 혈관확장제, 프로스타글란딘 E1, 프로스타사이클린, α-아드레날린성 수용체 지연제, 혼합 α,β-블로커, α-블로커, 5α-환원제 억제제, α2-아드레날린성 수용체 지연제, ACE 억제제, NEP 억제제, 중심도파민제, 혈관작동성장펩타이드, 칼슘채널 블로커, 티아진 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성체는 PDE-5 를 억제하는 우수한 활성을 가지고 있으며, 이로 인해 cGMP 시그널 전달 이상에 의해 유발되는 질병(예컨대, 성기능 장애 및 성선기능저하증)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 이점은 다음의 인 비보 약동학 실험, 인 비트로 약리학적 활성실험 및 용해도 실험에서 알 수 있다. 그러나 이는 본 발명의 화합물의 효과를 한정하여 해석하는 것은 아니다.
설명: 본 발명의 화합물의 분자구조 특징은 포스페이트 기반 디소듐 염이며, 특정 pH 조건 하에서 가수분해되어 알코올 구조를 형성한다는 점에 있다. 예컨대, 화합물 1은 가수분해 탈산(hydrolytic deacidification) 반응 후에 오리지널 활성 화합물 Q 를 생성할 수 있으며, 화합물 Q 의 구조는 다음과 같다:
Figure 112015104675553-pct00100
화합물 Q 는 본 발명의 화합물의 "오리지널 드러그"이다. 프로드러그는 물에서 높은 용해도를 나타내고, 인 비보에서 대사과정의 결과 “오리지널 드러그”로 변한다. 프로드러그는 환자에 투여했을 때는 비활성일 수 있으나, 인 비보에서 활성 화합물로 변환될 수 있는 것이다. 화학식 (I)의 화합물이 하이드록실 그룹을 포함하는 경우, 상기 화합물은 아미노산, 인산 등을 가진 에스테르 타입의 프로드러그를 형성한다.
실험 1: 화합물의 인 비보 약리역학 평가(정맥 투여, 경구 투여)
1. 실험디자인
Figure 112015104675553-pct00101
2. 시험샘플
본 발명의 화합물 일부는 실시예의 방법에 따라 준비하여, 생리식염수에 녹였다. 상술한 구조의 Avanafil를 구입하여 메탄올에 녹인 뒤 내부표준물질로 사용하였다.
3. 장치
실험장비: API4000 LC-MS/MS
크로마토그래피 컬럼: Agilent XDB C18 (2.1×50 mm, 5 μm)
4. 채혈
래트 채혈: 동물을 고정시킨 후, 각 채혈포인트 10분 전에 water-bath에서 꼬리부분을 가격하여 약 200 혈액을 채취하여 헤파린 소듐이 포함된 항응고 튜브에 넣었다. 혈액샘플을 4 ℃, 8000 rpm으로 6 min분간 원심분리하여 혈장샘플을 얻었다. 상기 혈장샘플은 채혈 후 30분 이내에 분리하여야 한다. 분리된 혈장 샘플은 실험 전까지 -80℃에서 냉동보관하였다.
5. 실험방법
(1) 샘플은 냉동실에서 꺼내어 상온에서 그대로 녹인 후 5분간 섞어준다(eddy).
(2) 정확히 약 20 μL의 샘플을 1.5 mL 원심분리용 튜브로 옮긴다.
(3) 200 μL 내부 표준 용액을 첨가한다.
(4) 3분간 섞은 후(eddy), 12000 rpm에서 5 분간 원심분리한다.
(5) 정확히 50 μL 상층액을 덜어내어 150 μL 물을 첨가한 후, 3분간 섞어주고, LC-MS/MS 에 로딩한다.
6. 추적검출(tracking detection)
래트 바디에 정맥투여한 후 화합물 1의 농도 (IV: 1 mg/kg)
시간(h) 농도 (ng/mL)
래트 1 래트 2 래트 3 평균 표준편차 RSD%
0.083 162 183 151 165.33 16.26 0.10
0.083 h에, 프로드러그 화합물 1의 농도는 165.33 ng/mL 였으며, 오리지널 드러그 화합물 Q의 농도인 1104 ng/mL 보다 낮았다. 이 시점에 거의 모든 프로드러그 화합물 1이 오리지널 드러그 화합물 Q로 변환되었다. 본 발명의 화합물 1은 화합물 Q 의 프로드러그이다. 정맥 투여 후, LC-MS/MS로 분석한 화합물 1의 혈장 농도는 0.083 h에서만 검출되었고, 화합물 1은 더 이상 다른 시간대에 혈장에서 검출되지 않았다. 그러나, 화합물 Q의 혈장농도는 0.083 h 이후에 검출되었고, 래트에서 프로드러그 화합물 1은 오리지널 드러그 화합물 Q로 즉시 변환되었다(0.083 h 이내에). 위내투여 (intragastric administration, PO) 후 화합물 1은 LC-MS/MS에 의해 혈장에서 검출되지 않았으나, 오리지널 드러그 화합물 Q는 검출되었으며, 이는 프로드러그 화합물 1이 위에 투여된 후 즉시 화합물 Q로 변환되었음을 보여준다. 이는 정맥 투여 및 위내 투여 이후 본 발명의 화합물 1이 오리지널 화합물 Q로 완전히 변환됨을 확인하는 것이다. 따라서, 상기 실험에서 화합물 1에 대한 결과는 오리지널 드러그 화합물 Q의 혈장 농도 추적 검출에 의해 나타난다.
7. 데이터 프로세싱 방법
시험 샘플(혈장 샘플) 농도는 AB 사의 Analyst 1.5.1를 이용하여 출력하였다. 파라미터, 평균값, 표준편차 및 가변계수(Analyst 1.5.1에 의해 직접 출력된 값은 계산되지 dskgdma)는 마이크로소프트 엑셀에서 계산하였다. PK 파라미터는 software Pharsight Phoenix 6.2를 이용하여 산출하였다.
화합물 Q 검출을 이용한 정맥 투여 후 화합물 1의 PK 계산결과 (IV: 1 mg/kg)
시험물질 T1/2(h) AUCinf (h*ng/mL) CL_obs (L/h/kg) Vss_obs (L/kg)
Avanafil 0.5 382 5.3 3.6
화합물 1 (화합물 1에서 변환된 화합물 Q의 검출데이터 4.0 1104 0.91 3.8
화합물 Q 2.40 858 1.18 3.44
화합물 Q 검출을 이용한 래트 위내 투여 후 화합물 1의 PK 계산결과 (PO: 1 mg/kg)
시험물질 T1/2(h) AUCinf (h*ng/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (h) F%
Avanafil 0.5 49.8 18.3 0.25 4.5
화합물 1 (화합물 1에서 변환된 화합물 Q의 검출데이터 3.7 595 86.1 2 54
화합물 Q 2.03 604 133 1 70.4
화합물 4-A, 9-B 검출을 이용한 래트 정맥 투여 후 PK 계산결과
시험물질 복용량
(mg/kg)		 T1/2(h) AUCinf
(h*ng/mL)		 Cl_obs
(L/h/kg)		 Vss_obs
(L/kg)
Avanafil 2 0.53 382 5.31 3.56
화합물 4-A 1 3.50 1033 1.01 4.47
화합물 9-B 2 4.1 2582 0.78 4.48
화합물 4-A, 9-B 검출을 이용한 래트 위내 투여 후 PK 계산결과
시험물질 Dose
(mg/kg)		 T1/2(h) AUCinf (h*ng/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (h) F%
Avanafil 2 0.51 50 18 0.33 4.5
화합물 4-A 2 2.11 704 124 6.0 35
화합물 9-B 5 5.4 4718 377 6 65
상기 T1/2 는 반감기이고; AUCinf 는 약물시간그래프 0→∞ 하의 영역이고; CL은 제거비율(clearance rate)이고; Vss는 분포의 겉보기 부피이고; Cmax 는 혈장 내 화합물의 피크 농도이고; Tmax 는 화합물이 피크 농도에 도달하는 시점이고; F % 는 절대 생체이용율을 나타낸다.
실험결론:
상기 표 1, 2 및 3에서와 같이, 프로드러그 화합물 1은 거의 완벽히 래트에서 약리학적 활성을 나타내는 오리지널 약물 화합물 Q로 변환된다. 본 발명의 상기 화합물 1 및 화합물 Q는 우수한 약동학적 특성을 나타낸다. 래트에 화합물 1의 투여 후, 화합물 Q의 약동학적 특성, 예컨대 제거율, AUC 등이 화합물 Q를 단독 투여한 경우와 유사하게 나타났다. 이는 화합물 1이 래트에서 오리지널 드러그 화합물 Q로 변하였음을 보여주고, 약리학적 활성이 화합물 Q에 의해 나타나고, 화합물 Q에 의한 프로드러그 화합물 1은 화합물 Q의 고유한 약리학적 활성에 영향을 주지 않았음을 보여준다. 따라서, 본 발명의 화합물 1은 PDE-5 시그널 경로의 비이상적 발현에 의한 성기능 장애에 우수한 억제 효과를 가져온다.
상기 표 1, 2 및 3에서는 프로드러그 화합물 1이 거의 완벽하게 약리학적 활성을 가진 오리지널 드러그 화합물 Q로 변하였음을 보여준다. Avanafil과 비교하면, 래드에서 IV 및 PO 투여 이후 본 발명의 화합물은 보다 긴 반감기 및 약리학적 활성유지 기간을 가지며, 노출 용량 및 생체이용가능성이 높다. 표 4 및 표 5에 따르면, 프로드러그 화합물 4 및 9는 오리지널 약물 화합물 4-A 및 9-B에 의해 검출되는데, 이들은 반감기, 노출용량, 약리활성 유지기간 및 생체이용율 면에서 Avanafil 와 비교하여 보다 우수한 PK 파라미터를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 보다 우수한 의약설계약효성(druggability)을 가지며, 특히 경구 생체이용율이 Avanafil보다 현저히 높아 임상적용에 있어 더욱 전망이 좋다.
실험 2: 화합물 Q 의 인 비트로 약리활성 실험
시험샘플: 화합물 Q는 실시예 1의 단계 1-8에 따라 준비하였다; Avanafil은 당업계에서 구매하였다.
실험방법: 효소분석, Caliper Mobility-Shift PDE-5A 분석:
시험샘플은 정확히 정량하여 DMSO에 녹이고 충분히 혼합하여 10 mM 용액을 수득하였다. 모액(mother liquor)을 DMSO로 0.5 mM로 희석하고, 3.162 번 희석하여 11개 농도의 샘플을 만들었다.
96-웰 플레이트의 화합물을 포함 또는 불포함한 DMSO 1 μL 용액에 10 μM FL-cGMP 기질 20 μL을 첨가하고(버퍼를 2 mM 에서 10 μM로 희석함), 이어 1.38 ng/μL PDE-5A 효소버퍼 29 μL을 첨가하였으며(상기 버퍼를 100 ng/μL 에서 1.38 ng/μL로 희석함), 화합물의 최대 최종 농도는 10 μM 였다. 30℃에서 1시간 반응시킨 후, 70 μM EDTA 20 μL을 첨가하여 최종 반응시켰다. 각 웰의 반응용액 26 μL을 384-웰 플레이트로 옮겨 EZ reader II로 분석하였다. 억제 효율은 다음 식에 의해 산출하였고, IC50 값은 Prism 5.0을 이용하여 억제 효율로부터 산출하였다.
억제율 = [변환율 (ZPE) 변환율 (sample)] × 100 / [변환율 (ZPE) 변환율 (HPE)]
기호: HPE: 효소처리하지 않은 blank 대조군; ZPE: 화합물처리하지 않은 blank 대조군.
버퍼용액:
Figure 112015104675553-pct00102
상기 성분을 녹이고, 1M NaOH로 pH를 7.5로 조절한 후, 200 mL의 일정부피로 희석하여 4℃에 보관하였다.
실험결과 및 결론:
PDE-5A에 대한 화합물의 IC50 값
화합물 PDE-5A (nM)
화합물 Q 4.02
Avanafil 17.32
결론: 표 6에서 볼 수 있듯이, 화합물 Q는 우수한 PDE-5A 억제효과를 나타내었다. 화합물 Q가 프로드러그 화합물 1로 제공되었을 때, 화합물 1은 인 비보에서 화합물 Q로서 효과를 나타내었고, 약리학적 활성에는 영향을 받지 않았다.
실험 3: 화합물 Q의 인 비트로 약리 활성
시험샘플: Compound Q의 구조는 상술한 바와 같으며, 실시예 1의 단계 1-8에 따라 준비하였고; Avanafil은 당업계에서 구매하였다.
실험방법: 효소분석
신틸레이션 카운터 (Topcount, Packard) PDE-5assay:
PDE-5 소스, 인간 혈소판
시험샘플을 정확히 정량하여 DMSO에 녹이고, 충분히 혼합한 후 10 mM stock 용액을 만들고, 이를 half-log (3.162 times) 희석하여 8개 농도의 샘플을 만들었다.
화합물 또는 용매는 35 μg/mL 효소용액(Tris-HCl 버퍼용액에 녹임, pH 7.5)으로 15분간 25℃에서 전처리하였고, 이어 1 μcGMP 및 0.01 μ[3H] cGMP 를 첨가하여 반응을 개시하였다. 20분 후, 100℃에서 반으을 종료시키고, snake venom 뉴클레오타이다아제를 첨가하여 생성물 [3H] cGMP 를 [3H] 구아노신으로 변환시켰고, AG1-X2 레진으로 분리하여, 생성된 [3H] 구아노신 양을 측정하였다. 반응에서 화합물의 최대 농도는 1 μM 였다.
화합물을 기질-포함 (1.01 μ[3H]cGMP + cGMP) 버퍼용액 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 에 첨가하고 15분간 25℃에서 처리한 후, 효소 PDE-5를 첨가하고, 상기 혼합물을 20분간 25℃에서 반응시켰으며, 상기 생성물 [3H] 구아노신을 정량하였다. 반응에서 화합물의 최대 농도는 1 μM 였다.
IC50 값은 software MathIQTM (ID Business Solutions Ltd., UK)로 산출하였다.
PDE-5에 대한 화합물의 IC50 값
화합물 PDE-5 (nM)
화합물 Q 1.31
화합물 4-A 0.80
화합물 9-B 7.72
Avanafil 3.10
실험결론: 상기 테이블 7에서 불 수 있듯이, 화합물 Q는 PDE-5 효소에 대한 우수한 억제 활성을 가지며, 대조군 약물과 동등한 억제 효과를 나타내었으며, 따라서 PDE-5 효소와 관련된 질병, 특히 PDE-5 효소에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이는 임상적으로 중요한 의미를 갖는다. 따라서 프로드러그 화합물 1은 PDE-5 효소에 대하여 같은 억제 활성을 가진다.
실험 4: 화합물 1 및 화합물 Q의 용해도 비교시험
시험샘플: 화합물 1 (상기 실시예 1의 방법으로 준비함) 및 본 발명의 화합물 Q.
실험방법:
1. 화합물 1의 샘플 준비방법, 시험 샘플을 각 2 mg 씩 정확히 정량하여, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 8, 및 pH 9의 버퍼용액 40μL에 각각 첨가하였다. 충격을 가하고(5분간 초음파처리) 안시관측(visual observation) 하였다.
2. 화합물 Q의 샘플 준비방법, 시험 샘플을 각 1 mg 씩 정확히 정량하여, pH 3, pH 5, pH 7, 및 pH 9의 버퍼용액 1 mL에 각각 첨가하고, 초음파로 5분간 처리한 뒤 0.45 μm 유기 필터막으로 필터링하였다. 여과액을 시험샘플 용액으로 사용하였다. 각 10 μL씩 고속 액체 크로마토그래피에 주입하여 피크 영역을 기록하였다.
화합물 Q의 대조군 용액:
시험샘플 4.88 mg 을 정확히 정량하여, 10 mL 플라스크에 넣고, 용해용매로 1 mL 메탄올을 첨가하였고, 이어 메탄올로 희석하여 0.488 mg /mL 용액을 제조하였으며, 이를 모액 A로 사용하였다. 상기 모액 A을 메탄올로 희석하여 0.0488 mg/mL 또는 0.00976 mg/mL 대조군 용액을 제조하였다.
선형회귀는 직선방정식을 얻기 위해 가로좌표로 대조군 농도, 세로좌표로 피크영역(Y)를 이용하였다. 시험샘플용액의 농도는 시험샘플용액의 피크 넓이(areas)를 직선 방정식에 대입함으로서 구하였다.
화합물 Q의 대조군 직선방정식에서: Y = 24262C, 상관계수 r = 1.0000.
3. 장치:
기기 및 장비: Agilent 1200 HPLC
크로마토그래피 컬럼: YMC-Pack-Pro C18 (150×4.6 mm, 5 μm)
전자저울: Sartorius CPA225D
4. 분석조건:
버퍼용액: 0.02 mol/L 암모늄 디하이드로겐포스페이트 (0.2 % 트리에탄올아민 첨가 후, 인산으로 pH를 6.0으로 조절함)
Phase A: 아세토니트릴-버퍼 용액 = 10:9, Phase B: 아세토니트릴-버퍼 용액 = 80:20
이동상: Phase A: Phase B = 65:35
유속: 1 mL/min
검출파장: 254 nm 샘플크기: 10 μL
5. 버퍼 용액 제조:
1) pH 4.0 염산/포타슘 하이드로겐 프탈레이트 용액:
1.02 g 포타슘 하이드로겐 프탈레이트를 정량하여 0.2 mol/L 염산용액 0.05 mL 및 적정량의 물에 첨가한 후, 물을 첨가하여 100 mL로 맞추고 잘 혼합하여 대상 용액을 제조하였다.
2) pH 5.0 소듐 하이드록사이드/포타슘 하이드로겐 프탈레이트 용액:
1.02 g 포타슘 하이드로겐 프탈레이트를 정량하여, 0.2 mol/L 소듐 하이드록사이드 용액 11.3 mL 및 적정량의 물에 첨가하고, 물을 첨가하여 100 mL로 맞추고 잘 혼합하여 대상 용액을 제조하였다.
3) pH 6.0 포스페이트 버퍼용액
0.68 g 포타슘 디하이드릭 포스페이트를 정량하여, 0.2 mol/L 소듐 하이드록사이드 용액 2.8 mL 및 적정량의 물에 첨가하고, 물을 첨가하여 100 mL로 맞추고 잘 혼합하여 대상 용액을 제조하였다.
4) pH 7.0 포스페이트 버퍼용액
0.68 g 포타슘 디하이드릭 포스페이트를 정량하여, 0.2 mol/L 소듐 하이드록사이드 용액 14.55 mL 및 적정량의 물에 첨가하고, 물을 첨가하여 100 mL로 맞추고 잘 혼합하여 대상 용액을 제조하였다.
5) pH 8.0 소듐 하이드록사이드/포타슘 클로라이드/붕산 용액
0.75 g 포타슘 클로라이드 및 0.62 g 붕산을 정량하여, 0.2 mol/L 소듐 하이드록사이드 용액 3.9 mL 및 적정량의 물에 첨가하고, 물을 첨가하여 200 mL로 맞추고 잘 혼합하여 대상 용액을 제조하였다.
6) pH 9.0 소듐 하이드록사이드/포타슘 클로라이드/붕산 용액
0.75 g 포타슘 클로라이드 및 0.62 g 붕산을 정량하여, 0.2 mol/L 소듐 하이드록사이드 용액 20.8 mL 및 적정량의 물에 첨가하고, 물을 첨가하여 200 mL로 맞추고 잘 혼합하여 대상 용액을 제조하였다.
6. 실험결과:
서로 다른 pH의 버퍼 용액에서 화합물 Q의 용해도
샘플 샘플사이즈 (mg) 이론상 농도 (mg/mL) 버퍼용액
(pH)		 측정된 농도 (mg/mL)
화합물 Q 1 1 3 0.371
5 0.000276
7 0.000124
9 0.000128
표 8은 화합물 Q가 pH 5, pH 7 및 pH 9 버퍼용액에서 매우 낮은 용해도를 가지고 있음을 보여준다. 그러나 pH 3 버퍼 에서는 높은 용해도를 나타내었다. 용해도 증가의 이유는 화합물 Q가 산성 조건 하에서 아민염을 생성하였기 때문이며 이로 인해 용해도가 증가하였다.
서로 다른 pH의 버퍼 용액에서 본 발명의 화합물 1의 용해도
버퍼용액
(pH)		 샘플사이즈
(mg)		 버퍼용액 양 (μL) 조작 현상 용해도
(mg/mL)
4 2 40 흔들기 용해됨, 약 5분 후 샘플이 침전됨 /
120 흔들기 용해됨, 5초 후 샘플이 침전되고 점진적으로 페이스트 형태로 됨
360 흔들기 용해되지 않음, 여전히 페이스트 형태로 남음
5 2 40 흔들기 용해됨 ≥50
6 2 40 흔들기 용해됨 ≥50
7 2 40 흔들기 용해됨 ≥50
8 2 40 흔들기 용해됨 ≥50
9 2 40 흔들기 용해됨 ≥50
화합물 1을 pH 5, pH 6, pH 7, pH 8, 및 pH 9 버퍼용액 40 μL 에 각각 첨가하여 완전히 용해시켰다. 그러나, 화합물 1을 처음에 pH 4 버퍼용액 40 μL 에 첨가했을 때는 용해되었으나, 약 5분 후에는 침전되었다. 다시 pH 4 버퍼용액 80 μL을 첨가하였으나 약 5초 뒤에 역시 침전이 형성되었고 점진적으로 페이스트 형태로 되었다. pH 4 버퍼용액 200 μL 을 추가로 첨가한 경우, 화합물 1은 더 이상 녹지않고 그대로 페이스트 형태로 존재하였다.
결과적으로 화합물 1의 용해도는 pH 5, pH 6, pH 7, pH 8, 및 pH 9에서 50 mg/mL과 높거나 동등하지만, pH 4에서는 감소된다. 이와 같은 용해도 감소의 이유는 화합물 1이 포스페이트 에스테르의 디소듐염의 형태에서 포스페이트 모토에스테르 형태로 변하기 때문이며, 염이 에스테르로 되는 경우에는 용해도가 감소한다.
7. 실험 결론:
표 8 및 표 9 는 버퍼 용액의 pH 값이 5, 7, 9 일때, 화합물 Q 측정 농도가 pH 값이 같은 버퍼 용액에서의 본 발명의 화합물 1의 측정 농도보다 낮은 것을 보여준다. 본 발명의 화합물 1의 용해도는 화합물 Q의 용해도 보다 현저히 우수하다. 버퍼용액이 점진적으로 약산에서 약알칼리 상태로 변할 때, 본 발명의 화합물 1의 용해도가 증가하였다. 이는 본 발명의 화합물 1은 주입제 등과 같이 약리학적으로 허용가능한 어떠한 복용 형태로든 제조가능함을 알 수 있다.
실험 5: 물에서 본 발명의 화합물의 용해도 비교
실험샘플: 본 발명의 화합물 일부를 상기 실시예에 따라 준비하였다.
실험방법:
화합물 4, 4-A , 화합물 9, 및 9-B 샘플 준비방법: 시험샘플 2 mg 을 취하여, 초순수물을 첨가하고, 육안으로 완전히 용해될 때까지 5분씩 초음파 처리하였다.
실험결과:
초순수물에서 본 발명의 화합물 4, 4-A, 9, 및 9-B의 용해도
샘플 샘플사이즈 (mg) Volume (mL) 조작 현상 결과
4 5 0.025 초음파 5분 용액 맑음 ≥200 mg/mL
4-A 2 0.04 초음파 5분 용액 맑음 <0.1 mg/mL
0.08 초음파 5분 용액 맑음
0.2 초음파 5분 용액 맑음
0.4 초음파 5분 용액 맑음
1 초음파 5분 용액 맑음
2 초음파 5분 용액 맑음
4 초음파 5분 용액 맑음
10 초음파 5분 용액 맑음
20 초음파 5분 용액 맑음
실험결론:
상기 결과는 물에서 화합물 4의 용해도가 오리지널 드러그 화합물 4-A의 용해도 보다 2000 배 더 높다는 것을 보여준다. 이는 본 발명의 프로드러그 화합물의 물리 화학적 성질이 우수하여 주입제 등과 같이 약리학적으로 허용가능한 어떠한 복용 형태로든 제조가능하여, 임상에 효과적으로 적용될 수 있음을 알 수 있다.
결론:
실시예 4 및 실시예 5의 실험결과는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이 우수한 용해도를 가지고 동물 또는 인체에 용이하게 흡수됨을 보여준다. 또한, 이러한 실험결과는 본 발명의 화합물이 혈액에서 PDE-5 효소 억제활성을 가지는 오리지널 드러그 화합물로 변환된다는 것을 확인시켜주었다. 따라서 본 발명의 화합물은 바람직하게는 PDE-5 효소를 억제하는 약리학적 활성을 나타낸다.
4. 본 발명의 특정 실시예
본 발명의 상기 실시예는 본 발명의 특정 예를 구체적으로 표현한 것으로서, 본 발명의 내용을 한정하는 것으로 해석되지 않는다. 상기 내용에 기반한 모든 기술범위가 본 발명의 범위에 포함된다.
실시예 1: N -trans-4-(2-(3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-일)-4-(3- 클로로 - 4- 메톡시벤질아미노 )피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 포스페이트 디소듐 염 (화합물 1)
Figure 112015104675553-pct00103
(1) 3-벤질-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
Figure 112015104675553-pct00104
3 입구 플라스크에 차가운 아세트산 1L를 주입하고, 3-옥소비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (200 g, 1.784 mol)을 교반하면서 첨가하고, ice-bath하에서 벤질아민(288 g, 2.7 mol)을 점적하여 첨가하였다. 이후 반응물을 천천히 데워 130℃에서 환류시키고 12 시간동안 교반한 후, TLC를 이용하여 반응을 관찰하였다. 반증종료 이후, 반응 용액을 상온에서 냉각시키고, 물(10 L)을 넣어 흰색 고체를 침전시켰다. 필터링 이후, 필터 케이크를 0.8 배 부피의 이소프로판올로 세척하고 필터링하고, 진공건조시켜 270 g의 흰색 고체 생성물을 수득하였다.(yield: 75%).
(2) 3-벤질-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure 112015104675553-pct00105
3 입구 플라스크에 1.5 L 테트라하이드로퓨란을 첨가하고, 교반하에서 Red-Al (70% 톨루엔 용액) (1148 mL, 3.976 mol)을 첨가하고, 이어 THF (50 mL)하의 3-벤질-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(200 g, 0.994 mol)를 점적하여 첨가하였다. 상기 반응은 상온에서 12시간 교반시켜 실시하였다. TLC를 이용하여 반응을관찰하였다. 반응 종료이후 ice-water bath 하에서 물(200 mL) 을 점적하면서 반응을 종료시켰다. 에틸아세테이트 (500 mL) 을 첨가하고 규조토를 이용하여 필터링하고, 감압 하에서 테트라하이드로퓨란을 증류시켰다. 에틸아세테이트(1 L)를 첨가하고, 액상을 분리한 후, 에틸아세테이트 (300 mL)로 수상을 추출하고, 유기상과 포화 소듐 클로라이드 수용액 (300 m:)을 혼합하여 세척하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 필터링한 후 용매를 증발시켜 제거하였다. MTBE (500 mL)를 첨가하고, -20℃에서 하이드로겐 클로라이드-에탄올 용액 (100 mL)을 점적하여 첨가하고, pH 를 1-2로 조정하였다. 많은 양의 흰색 고체가 침전되면, MTBE (500 mL)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 낮은 온도에서 30분간 교반한 후, 흡입필터링 및 공기건조 이후 흰색 고체를 수득하였다(180 g, yield 86.3%).
(3) 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure 112015104675553-pct00106
3 입구 플라스크에서, 3-벤질-아자비사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (120 g, 572 mmol)를 에탄올(1000 mL)에 녹이고, 10% Pd/C (17g)를 첨가하였다. 상기 반응은 상온, 수소가스 존재 하에서 overnight으로 교반하면서 진행하였다. LC-MS를 이용하여 반응을 관찰하였다. 반응종료 후, 규조토로 필터링 하고, 여과액을 바로 농축하였다. 이후 소량 에틸아세테이트로 세척하고 건조시켜 흰색 고제 생성물을 수득하였다 (61.6 g, yield 91.3%).
(4) 에틸 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112015104675553-pct00107
플라스크에 테트라하이드로퓨란 (4.5 L)을 넣은 후, 교반하에서 3-클로로-4-메톡시벤질아민 하이드로클로라이드 (500 g, 2.4 mol)를 첨가하고, 트리에틸아민 (836 mL, 6.01 mol)을 점적하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30분간 교반하고 ice-water로 냉각시킨 후 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실레이트(466 g, 2.0 mol)를 첨가하였다. 반응은 상온에서 교반하면서 overnight 으로 실시하였다. TLC 를 이용하여 반응을 관찰하였다. 반응종료 후, 감암하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트 (2.5 L) 및 물 (1 L)을 첨가하고, 혼합 액상을 분리하였으며, 이어 유기상을 희석된 염산, 물 (1 L), 포화 소듐 비카보네이트 (1 L) 및 포화 소듐 클로라이드(1 L)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트하에서 건조시켰다. 필터링 이후, 감압 하 증발시켜 용매를 제거하고 유성 물질을 수득하였다. 상기 물질에 메탄올(3 L)을 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 30분 교반 후, 필터링하고 상기 필터 케이크를 진공건조하여 생성물을 수득하였다(650 g, yield 88.3 %).
(5) 에틸4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-2-메틸설피닐피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112015104675553-pct00108
반응플라스크에, 디클로로메탄(3 L)을 넣고, 교반하에서 에틸4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실레이트(500 g, 1.359 mol)를 첨가하고, 이어 ice-water bath에서 디클로로메탄(1 L) 하의 m-클로로페록시벤조산(235 g, 1.359 mol)을 점적하여 첨가하였다. 반응종료 후, 반응온도가 상온까지 자연스럽게 상승하였다. TLC를 이용하여 반응을 관찰하였다. 2시간 교반 후, 원재료가 완전히 반응하지 않았으며, m-클로로페록시벤조산 (70 g, 0.4 mol) 을 첨가하여, 추가로 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 소듐 비카보네이트 용액 (1 L)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 유기상을 분리하고, 디클로로메탄으로 수상을 추출하였다. 유기상을 포화 소듐 비카보네이트, 포화 클로라이드 수용액으로 차례로 혼합, 세척한 후, 무수 소듐 설페이트하에서 건조시키고, 필터링하여 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(6) 에틸 2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112015104675553-pct00109
반응플라스크에, 에틸 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-2-메틸설피닐피리미딘-5-카르복실레이의 건조 여과액을 넣고, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (178.8 g, 1.5 mol)를 교반하에서 첨가한 후, ice-bath 하에서 트리에틸아민(284 mL, 2.04 mol)을 점적하였다. 점적 이후, 반응온도는 자연스럽게 상온까지 상승하였다. TLC를 이용하여 반응을 관찰하였다. 상온에서 overnight 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드(1 L)를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 유기상을 분리하고, 디클로로메탄으로 수상을 추출하였다. 유기상과 희석된 염산, 포화 소듐 비카보네이트 및 포화 소듐 클로라이드를 차례로 혼합, 세척하였으며, 무수 소듐 설페이트 하에서 건조시키고, 필터링하였으며, 용매를 감압 하 증발시켜 유상 물질을 수득하였다. 3L 메탄올을 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰으며, 30분간 교반 후 진공필터링하여 흰색 고체의 에틸 2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(3-클로로-4-메톡시 벤질아미노)피리미딘- 5-카르복실레이트를 수득하였다 (485 g, yield 88.6%).
(7) 2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)- 피리미딘-5-카르복시산
Figure 112015104675553-pct00110
반응플라스크에, 테트라하이드로퓨란(40 mL) 및 메탄올(20 mL) 을 넣고, 교반하에서 에틸2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트 (485 g, 1.2 mol)을 첨가한 후, 3N 소듐 하이드록사이드 용액(1.2L, 3.6 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 반응은 환류될 때까지 가열하였다. TLC를 이용하여 반응을 관찰하였다. overnight으로 교반한 후, 반응이 종료되면 상온에서 냉각시키고, 3N HCl (200 mL, 0.8 mol)을 첨가하면서 pH 3으로 조절하여 흰색 고체를 침전시켰다. 감압 하에서 테트라하이드로퓨란 및 메탄올을 증발시켜 제거하고, 물(500 mL)을 첨가하고 1시간 교반한 후, 필터링 및 진공건조하여 2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노) 피리미딘-5-카르복실산을 수득하였다(450 g, yield 99.6 %).
(8) 2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)- N-(trans-4-하이드록시사이클로헥실)피리미딘-5-카르복사마이드(화합물 Q)
Figure 112015104675553-pct00111
반응플라스크에, DMF (2 L)를 넣고, 교반 하에서 2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)- 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 -5-카르복실산(300 g, 0.8 mol)을 첨가하고, ice-water 하에서 DIEA (209 mL, 1.2 mol)을 점적하여 첨가하였다. 이어 HATU (456 g, 1.2 mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분간 교반한 후, trans-4-아미노사이클로헥사놀(138.2 g, 1.2 mol)을 첨가하였다. 반응온도는 자연스럽게 상온으로 증가하였고, 2시간 교반하였으며, TLC를 이용하여 반응을 관찰하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 물(3 L)에 넣어 고체를 침전시켜 이를 필터링하였고, 상기 필터 케이크를 물로 세척하고, 공기건조시키고, 아세톤으로 2회 재결정화시켜 흰색 고체를 수득하였다(240 g, yield 63 %).
(9) N-trans-4-(2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(3-클로로- 4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트
Figure 112015104675553-pct00112
2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-N-(trans- 4-하이드록시클로로헥실)피리미딘-5-카르복사마이드(1.0 g, 2.1 mmol)를 트리메틸 포스페이트(14 mL)에 녹인 후, ice bath 하에서 POCl3(1.62 g, 10.6 mmol)를 점적하여 첨가하였다. 상기 반응액을 상온에서 12시간 교반하고, 반응종료 시까지 LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 상기 반응액을 ice-water bath에서 냉각시키고, NaHCO3 (2.35 g, 27.97 mmol) 수용액을 점적하여 첨가하면서 과량의 흰색 고체가 생성되었다. 필터링 이후, 상기 흰색 고체를 정제 크로마토그래피로(C18 컬럼, H2O/CH3CN:100:0-80:20) 정제하여 N-trans-4-(2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일) -4-(3-클로로- 4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트 (0.5 g, yield 43.1 %)를 수득하였다.
(10) N-trans-4-(2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(3-클로로- 4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 포스페이트 디소듐염
Figure 112015104675553-pct00113
N-trans-4-(2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트(500 mg, 0.91 mmol)를 무수 메탄올(10 mL)에 혼탁시키고, ice-water bath 하에서 소듐 메톡사이드(9.8 mg, 1.82 mmol)를 첨가한 후, 용액이 맑아지면 3시간 교반을 수행하였고, 소량의 불용성 물질이 나타났다. 상기 용액을 필터링하고, 여과액을 건조시키기위해 감압하에서 증발시켰으며, 얻어진 고체를 물과 소량의 아세톤으로 세척하여 흰색 고체인 N-trans-4-(2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 포스페이트 디소듐염(350 mg, yield 64.5 %)을 수득하였다.
분자식: C24H29ClN5Na2OBB6P 분자량: 595.9 MS (m/z): 551.9 (M+1)
1H-NMR(400 MHz, CD3OD-d 4 ) δ:.21 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72-3.80 (m, 3H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.26-2.28 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 4H), 0.73-0.78 (m, 1H), 0.11-0.14 (m, 1H).
실시예 2: N-trans-4-(4-((3- 클로로 -4-메톡시벤질)아미노)-2-(5- 아자스피로 [2.4]헵탄-5-일)피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 포스페이트 디소듐염 (화합물 4)
Figure 112015104675553-pct00114
(1) 에틸 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112015104675553-pct00115
에틸 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복시산(200 mg, 0.59 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 녹이고, ice-water bath 하에서 m-CPBA (101 mg, 0.59 mmol)을 첨가하고, 상온에서 5시간 가열하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기막을 건조, 농축시켜 고체를 수득하였다. 생성물은 별도의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(2) 에틸 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)- 피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112015104675553-pct00116
에틸 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-5-카르복시산(196 mg, 0.55 mmol) 및 5-아자스피로[2.4]헵탄 하이드로클로라이드(14.6 mg, 0.109 mmol)를 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹이고, ice-water bath 하에서 트리에틸아민(167 mg, 1.65 mmol)을 점적하여 첨가한 후, 상온에서 5시간 가열하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기막을 건조, 농축하여 고체를 수득하였다. 생성물은 별도의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(3) 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)- 피리미딘-5-카르복시산
Figure 112015104675553-pct00117
에틸 4-((3-클로로-4-메톡시벤질)아미노)-2-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리미딘-5-카르복실레이트(3.4 g, 8.17 mmol) 및 소듐 하이드록사이드(1.14 g, 28.57 mmol)를 물(10 mL), 메탄올(30 mL) 및 테트라하이드로퓨란(30 mL)의 혼합물에 녹이고, 60℃에서 10시간 반응시켰다. 상기 반응액을 상온까지 냉각시키고, 염산으로 pH = 4로 조절하였다. 고체를 침전시키고, 필터링, 메탄올 세척, 건조시켜 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-피리미딘- 5-카르복시산(1.7 g, yield 54 %)을 수득하였다.
(4) 에틸4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-N-(trans-4-하이드록시클로로헥실)- 2-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리미딘-5-카르복사마이드(화합물 4-A)
Figure 112015104675553-pct00118
4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리미딘-5-카르복시산(210 mg, 0.54 mmol), trans-4-아미노사이클로헥사놀(138.2 g, 1.2 mol) 및 트리에틸아민(0.2 mL)을 THF (50 mL)에 녹이고, ice-water bath 하에서 HATU (266 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 18시간동안 반응시키고, 농축 후 ice-water bath 하에서 물을 첨가하였고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기막을 건조, 농축시키고, 실리카겔 컬럼(dichloromethane : methanol = 50:1)으로 분리시켜 상기 화합물을 수득하였다(115 mg, yield 44%).
(5) N-trans-4-(4-((3-클로로-4-메톡시벤질)아미노)-2-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일) 피리미딘- 5-카르복사미도)사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트
Figure 112015104675553-pct00119
4-((3-클로로-4-메톡시벤질)아미노)-N-(trans-4-하이드록시클로로헥실)-2-(5-아자스피로[2.4] 헵탄-5-일)피리미딘-5-카르복사마이드(100 mg, 0.2 mmol)를 트리메틸 포스페이트(2 mL)에 녹이고, ice-bath 하에서 포스포러스 옥시클로라이드(92 mg, 0.6 mmol)를 점적하여 첨가한 후, overnight으로 교반하였다. 소듐 비카보네이트(134 mg, 1.6 mmol) 수용액(5mL)을 ice-bath하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 필터링, 건조, 분리, 실리카겔 크로마토그래피(water: methanol = 25:75) 정제하여 상기 화합물(80 mg, yield 71%)을 수득하였다.
(6) N-trans-4-(4-((3-클로로-4-메톡시벤질)아미노)-2-(5-아자스피로[2.4] 헵탄-5-일) 피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 포스페이트 디소듐염
Figure 112015104675553-pct00120
N-trans-4-(4-((3클로로-4-메톡시벤질)아미노)-2-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트(80 mg, 0.14 mmol)를 메탄올(2 mL)에 녹이고, 소듐 메톡사이드(15 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 상온에서 교반하여 반응시키고, 회전 증발기로 건조시켜 상기 화합물을 수득하였다(60 mg, yield 70%).
분자식: C25H31ClN5Na2O6P 분자량: 610.0 LC-MS(m/z): 611(M+1)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD-d4 ) δ: 8.55 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.03 - 4.04 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 - 3.79 (m, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.87 -1.90 (m, 4H), 1.40 - 1.49 (m, 4H), 0.63-0.64 (m, 4H).
실시예 3: N -trans-4-(2-(3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-일)-4-((4- 메톡시 - 3- 메틸벤질 )아미노)피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 포스페이트 디소듐염(화합물 9)
Figure 112015104675553-pct00121
(1) 에틸 4-(4-메톡시-3-메틸벤질아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112015104675553-pct00122
에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(1.5 g, 6.46 mmol), 3-메틸-4-메톡시벤질아민(0.72 g, 4.7 mmol) 및 트리에틸아민(1.3 g, 12.9 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 녹이고, 상온에서 30분간 교반하면서 반응시켰다. 상기 반응액을 물로 세척하고, 유기막을 무수 소듐 설페이트하에서 건조시킨 후 농축하여 황색 오일 형태의 화합물을 수득하였다(2.1 g, yield 92 %).
(2) 에틸 4-(4-메톡시-3-메틸벤질아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘- 5-카르복실레이트
Figure 112015104675553-pct00123
에틸 4-(4-메톡시-3-메틸벤질아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 에스테르(2.2 g, 6.3 mmol)를 디클로로메탄(50 mL)에 녹이고, m-CPBA (m-클로로페록시벤조산, 1.1 g, 6.4 mmol)을 첨가한 후 상온에서 30분간 반응시켰다. 상기 반응액을 물로 세척하고, 유기막을 무수 소듐 설페이트하에서 건조시킨 후 농축하여 상기 화합물을 수득하였다. 생성물은 별도의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(3) 에틸 2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(4-메톡시-3-메틸벤질아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112015104675553-pct00124
상기 생성물 에틸 4-(4-메톡시-3-메틸벤질아미노)-2-(메틸설피닐) 피리미딘-5-카르복실레이트를 디클로로메탄(50 mL)에 녹이고, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(0.8 g, 6.67 mmol) 및 트리에틸아민(4 mL, 28.8 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 18시간 반응시킨 후 상기 반응액에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 하에서 회전 증발기로 건조시켜 옅은 황색의 유상 화합물 3.1 g 을 수득하였다. 생성물은 별도의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(4) 2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(4-메톡시-3-메틸벤질아미노)- 피리미딘-5-카르복시산
Figure 112015104675553-pct00125
에틸2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(4-메톡시-3-메틸벤질아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(1.5 g, 3.9 mmol) 및 소듐 하이드록사이드 (260 mg, 6.5 mmol)를 물(5 mL), 에탄올(5 mL) 및 THF(15 mL)의 혼합물에 녹이고, 상온에서 5시간동안 반응시켰다. 용매를 모두 증류시킨 다음, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 세척한 후, 염산으로 수상의 pH=2로 조절하고 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상은 무수 소듐 설페이트 하에서 건조시킨 다음 농축하여 옅은 황색 고체 화합물을 수득하였다(1.2 g, yield 86 %).
(5) 2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(trans-4-하이드록시사이클로헥실)- 4-(4-메톡시-3-메틸벤질아미노)피리미딘-5-카르복사마이드(화합물 9-B)
Figure 112015104675553-pct00126
2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-(4-메톡시-3-메틸벤질아미노)피리미딘-5-카르복시산(574 mg, 1.62 mmol), trans-4-하이드록시사이클로헥실아민(187 mg, 1.62 mmol), TEA (485 mg, 4.79 mmol) 및 HATU (2-(7-아조벤조트리아졸릴)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 743 mg, 1.95 mmol)를 디클로로메탄(20 mL) 및 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹이고, 상온에서 17시간 반응시켰다. 용매를 증류시켜 제거하고, 물을 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 하에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 컬럼(dichloromethane : methanol =50:1)으로 분리하여 옅은 황색 고체인 상기 화합물을 수득하였다(380 mg, 52 %).
(6) N-trans-4-(2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-((4-메톡시- 3-메틸벤질)아미노)피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트
Figure 112015104675553-pct00127
2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(trans-4-하이드록시사이클로헥실)-4-((4-메톡시-3-메틸-벤질)아미노)피리미딘-5-카르복사마이드(100 mg, 0.22 mmol)를 트리메틸 포스페이트(2 mL)에 녹이고, ice-bath 하에서 포스포러스 옥시클로라이드(101 mg, 0.66 mmol)를 점적하여 첨가한 후 overnight으로 교반하여 반응시켰다. 소듐 비카보네이트(148 mg, 1.76 mmol) 수용액(5 mL)을 ice-bath 하에서 점적시켰다. 상기 혼합물을 필터링, 건조 후 실리카겔 크로마토그래피(water: methanol = 30:70)로 정제하여 상기 화합물을 수득하였다(30 mg, yield 26%).
(7) N-trans-4-(2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-((4-메톡시- 3-메틸벤질)아미노)피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 포스페이트 디소둠염
Figure 112015104675553-pct00128
N-trans-4-(2-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-4-((4-메톡시-3-메틸벤질)아미노) 피리미딘-5-카르복사미도)사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트(30 mg, 0.056 mmol)를 메탄올(1 mL)에 녹이고, 소듐 메톡사이드(6 mg, 0.112 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 2시간 교반하면서 반응시켰다. 이후 회전 증발기로 건조시켜 상기 화합물을 수득하였다(28 mg, yield 87.5%).
분자식: C25H32N5Na2O6P 분자량: 575.5 LC-MS(m/z): 576 (M+1)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD-d4 ) δ: 8.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.12 - 7.14 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.02 - 4.03 (m, 1H), 3.81-3.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.73-3.76(m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.88 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.65 (m, 2H), 1.39 - 1.44 (m, 4H), 0.76 - 0.78 (m, 1H), 0.14 - 0.15 (m, 1H).

Claims (14)

  1. 다음 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    Figure 112016128133009-pct00129
    (I)
    상기 화학식에서 R1 은 6- 또는 7-원(membered) 질소-포함 축합(fused) 헤테로사이클릴, 7- 내지 12-원(membered) 질소-포함 나선(spiral) 헤테로사이클릴, 또는 7- 내지 12-원(membered) 질소- 포함 가교(bridged) 헤테로사이클릴, 선택적으로 1-4 치환기로 치환되며, R1 은 N 원자를 통하여 상기 화학식 (I)의 피리미딘 고리와 연결되고,
    상기 치환기는 할로겐 원자, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬카르보닐 또는 C1-6 알콕시카르보닐이며;
    Z 는 수소, 또는 무기염기 또는 유기염기와 인산에 의해 형성된 염(salt)으로부터의 양이온이며;
    R2 는 수소원자, 히드록실 또는 메틸이고; R6 는 수소원자이고;
    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소이며;
    m 은 0, 1 또는 2 이고;
    R5 는 -Q-R7 이고;
    Q 는 C1-6 알킬리덴이며;
    R7 는 6- 내지 10-원(membered) 아릴, 5- 내지 7-원(membered) 헤테로사이클릴 또는 8- 내지 10-원(membered) 축합 사이클릴이고, 선택적으로 1-4 치환기로 치환되며,
    상기 치환기는 할로겐 원자, 히드록실, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 카르복실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, di(C1-6알킬)아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬카르보닐, 설포닐아미노 또는 C1-6 알킬설포닐아미노이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체에서:
    R1 은 6- 또는 7-원(membered) 질포-포함 축합 헤테로사이클릴, 7- 내지 10-원(membered) 질소-포함 나선 헤테로사이클릴, 또는 7- 내지 8-원(membered) 질소-포함 가교 헤테로사이클릴이고, 선택적으로 1-3 치환기로 치환되며, R1 은 질소원자를 통하여 화학식 (I)의 피리미딘 고리와 연결되며,
    상기 치환기는 할로겐 원자, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이고;
    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소이며;
    m 은 0, 1 또는 2 이고
    Z 은 수소, 또는 소듐 이온이며;
    R5 는 -Q-R7 이고,
    Q 는 C1-4 알킬리덴이며,
    R7 은 페닐, 5- 내지 7-원(membered) 헤테로사이클릴 또는 8- 내지 10-원(membered) 축합 사이클릴이고, 선택적으로 1-3 치환기로 치환되며,
    상기 치환기는 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노 또는 카르복시메틸이고;
    R2 는 수소원자이며;
    R6 는 수소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체에서:
    R1 은 6- 또는 7-원(membered) 질소-포함 축합 헤테로사이클릴, 또는 7- 내지 10-원(membered) 질소-포함 나선 헤테로사이클릴이고, 선택적으로 1-3 치환기로 치환되며, R1 은 질소원자를 통해 화학식 (I)의 피리미딘 고리와 연결되고,
    상기 치환기는 할로겐 원자, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이고;
    R3 및 R4 은 각각 독립적으로 수소이고;
    m 은 0, 1 또는 2 이고
    Z 는 수소 또는 소듐 이온이며;
    R5 는 -Q-R7 이고,
    Q 는 메틸렌 또는 에틸렌이고,
    R7 은 페닐, 피롤릴, 퓨릴, 피리딜, 티아졸릴, 나프틸, 벤조피롤릴, 인데닐, 퀴놀릴 또는 인돌릴이고, 선택적으로 1-3 치환기로 치환되며.
    상기 치환기는 플루오린 원자, 클로린 원자, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체에서:
    R1 은 다음으로 구성된 그룹에서 선택되며:
    Figure 112015104675553-pct00130
    ,
    Figure 112015104675553-pct00131
    ,
    Figure 112015104675553-pct00132
    ,
    Figure 112015104675553-pct00133
    ,
    Figure 112015104675553-pct00134
    ,
    Figure 112015104675553-pct00135
    ,
    Figure 112015104675553-pct00136
    ,
    Figure 112015104675553-pct00137
    ,
    Figure 112015104675553-pct00138
    ,
    Figure 112015104675553-pct00139
    ,
    Figure 112015104675553-pct00140
    ,
    Figure 112015104675553-pct00141
    ,
    Figure 112015104675553-pct00142
    또는
    Figure 112015104675553-pct00143

    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소이고;
    m 은 0 또는 1 이고;
    Z 는 소듐 이온이고;
    R5 는 다음으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112015104675553-pct00144
    ,
    Figure 112015104675553-pct00145
    ,
    Figure 112015104675553-pct00146
    ,
    Figure 112015104675553-pct00147
    ,
    Figure 112015104675553-pct00148
    ,
    Figure 112015104675553-pct00149
    ,
    Figure 112015104675553-pct00150
    또는
    Figure 112015104675553-pct00151
    .
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체는 다음으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112015104675553-pct00152
    ,
    Figure 112015104675553-pct00153
    ,
    Figure 112015104675553-pct00154
    ,
    Figure 112015104675553-pct00155
    ,
    Figure 112015104675553-pct00156
    ,
    Figure 112015104675553-pct00157
    ,
    Figure 112015104675553-pct00158
    ,
    Figure 112015104675553-pct00159
    ,
    Figure 112015104675553-pct00160
    ,
    Figure 112015104675553-pct00161
    ,
    Figure 112015104675553-pct00162
    ,
    Figure 112015104675553-pct00163
    ,
    Figure 112015104675553-pct00164
    ,
    Figure 112015104675553-pct00165
    ,
    Figure 112015104675553-pct00166
    ,
    Figure 112015104675553-pct00167
    ,
    Figure 112015104675553-pct00168
    ,
    Figure 112015104675553-pct00169
    ,
    Figure 112015104675553-pct00170
    ,
    Figure 112015104675553-pct00171
    ,
    Figure 112015104675553-pct00172
    ,
    Figure 112015104675553-pct00173
    ,
    Figure 112015104675553-pct00174
    ,
    Figure 112015104675553-pct00175
    ,
    Figure 112015104675553-pct00176
    또는
    Figure 112015104675553-pct00177
    .
  10. 제 1 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 1 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 희석제를 포함하는, 고혈압, 심부전, 폐 동맥 고혈압(pulmonary hypertension), 발기부전(erectile dysfunction), 과활동성 방광 증후군(overactive bladder syndrome), 전립선 비대증(prostatic hyperplasia) 및 여성 성기능 장애(female sexual dysfunction)로 구성된 군에서 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 추가적으로 1 또는 그 이상의 제2 치료 활성제인 혈관확장제, 프로스타글란딘 E1, 프로스타사이클린, α-아드레날린성 수용체 지연제, 혼합 α,β-블로커, α-블로커, 5α-환원제 억제제, α2-아드레날린성 수용체 지연제, ACE 억제제, NEP 억제제, 중심도파민제, 혈관작동성장펩타이드, 칼슘채널 블로커, 티아진 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 고혈압, 심부전, 폐 동맥 고혈압(pulmonary hypertension), 발기부전(erectile dysfunction), 과활동성 방광 증후군(overactive bladder syndrome), 전립선 비대증(prostatic hyperplasia) 및 여성 성기능 장애(female sexual dysfunction)로 구성된 군에서 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제 1 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 PDE-5 억제제로서 포함하여, 성기능장애 질병(sexual dysfunction diseases) 및 성선기능저하증(lower urinary tract symptoms)을 예방 또는 치료하는 의약을 제조하는 방법.
  13. 제 1 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 PDE-5 억제제로 포함하여, 고혈압, 심부전, 폐 동맥 고혈압(pulmonary hypertension), 발기부전(erectile dysfunction), 과활동성 방광 증후군(overactive bladder syndrome), 전립선 비대증(prostatic hyperplasia) 및 여성 성기능 장애(female sexual dysfunction)에서 선택되는 질병을 예방 또는 치료하는 의약을 제조하는 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 질병은 발기부전, 과활동성 방광 증후군 및 양성(benign) 전립선 비대증인 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020157031055A 2013-03-29 2014-03-28 비사이클릭-치환된 피리미딘 타입 pde-5 억제제의 프로드러그 KR101749314B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310105971 2013-03-29
CN201310105971.8 2013-03-29
PCT/CN2014/074268 WO2014154168A1 (zh) 2013-03-29 2014-03-28 双环取代的嘧啶类pde-5抑制剂的前药

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150135789A KR20150135789A (ko) 2015-12-03
KR101749314B1 true KR101749314B1 (ko) 2017-07-03

Family

ID=51622462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157031055A KR101749314B1 (ko) 2013-03-29 2014-03-28 비사이클릭-치환된 피리미딘 타입 pde-5 억제제의 프로드러그

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9527876B2 (ko)
EP (1) EP2980087B1 (ko)
JP (1) JP6179966B2 (ko)
KR (1) KR101749314B1 (ko)
CN (1) CN105102447B (ko)
BR (1) BR112015025033B1 (ko)
HK (1) HK1212338A1 (ko)
WO (1) WO2014154168A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017291826B2 (en) * 2016-07-07 2021-10-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Phosphorus prodrugs of sGC stimulators
WO2019114541A1 (zh) * 2017-12-11 2019-06-20 海南轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-5抑制剂的晶型

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102887889A (zh) * 2011-07-21 2013-01-23 山东轩竹医药科技有限公司 杂环取代的嘧啶类化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2233273C3 (ru) * 1999-09-16 2019-07-17 Мицубиси Танабе Φαρμα Корпорейшн Ароматические азотсодержащие 6-членные циклические соединения и фармацевтическая композиция
JP3637961B2 (ja) * 1999-09-16 2005-04-13 田辺製薬株式会社 芳香族含窒素六員環化合物
JP2001233875A (ja) * 1999-10-12 2001-08-28 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジン−５−カルボキサミド化合物、その製造法およびその用途
WO2001027105A1 (fr) 1999-10-12 2001-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes de pyrimidine-5-carboxamide, procede de preparation et d'utilisation desdits composes
EP1277741A4 (en) * 2000-04-28 2003-05-07 Tanabe Seiyaku Co CYCLE CONNECTIONS
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
WO2011126250A2 (ko) * 2010-04-05 2011-10-13 에스케이케미칼 주식회사 Pde5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물
CN102372697A (zh) * 2010-08-19 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 取代的嘧啶类化合物
KR101794321B1 (ko) 2012-08-14 2017-12-01 수안주 파마 코포레이션 리미티드 바이사이클릭 그룹 치환된 피리미딘 화합물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102887889A (zh) * 2011-07-21 2013-01-23 山东轩竹医药科技有限公司 杂环取代的嘧啶类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20160046654A1 (en) 2016-02-18
CN105102447A (zh) 2015-11-25
JP2016516736A (ja) 2016-06-09
HK1212338A1 (en) 2016-06-10
BR112015025033B1 (pt) 2022-04-19
JP6179966B2 (ja) 2017-08-16
BR112015025033A2 (pt) 2017-07-18
EP2980087B1 (en) 2018-06-06
KR20150135789A (ko) 2015-12-03
WO2014154168A1 (zh) 2014-10-02
EP2980087A1 (en) 2016-02-03
EP2980087A4 (en) 2016-08-24
US9527876B2 (en) 2016-12-27
BR112015025033A8 (pt) 2021-09-08
CN105102447B (zh) 2017-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6828131B2 (ja) 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤
EP2782570B1 (en) Heterocyclic inhibitors of glutaminase
JP4656838B2 (ja) Ｇｓｋ−３の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
RU2416409C2 (ru) Применение производных тиенопиридона в качестве активаторов амфк и фармацевтические композиции, которые их содержат
CA2612176C (en) Dihydrothieno[2,3-d]pyramidine-6-carboxylic acid derivatives as pde9 inhibitors
US20130224107A1 (en) Heterocyclic derivates, preparation processes and medical uses thereof
KR20150091389A (ko) 글루타미나제의 헤테로사이클릭 억제제에 의한 암 치료
JP2013522249A (ja) モルホリニルキナゾリン
TWI523856B (zh) BCR-ABL kinase inhibitor and its application
JP2013531663A (ja) ピラゾロキノリン類
JP5697800B2 (ja) 複素環置換ピリミジン化合物
US20230192734A1 (en) Tricyclic compounds as egfr inhibitors
KR20160138136A (ko) 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백혈병 치료 및 예방용 약학 조성물
JP2003514821A (ja) ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤として用いられるイミダゾール化合物
KR101749314B1 (ko) 비사이클릭-치환된 피리미딘 타입 pde-5 억제제의 프로드러그
CN103374002A (zh) 磷酸二酯酶-5抑制剂
EP4056575A1 (en) Imidazolidinone compound, preparation method therefor and use thereof
CA3226225A1 (en) Therapeutic compounds and methods
CN118324766A (zh) 酞嗪酮或喹唑啉酮类衍生物、其药物组合物和用途
MXPA00005232A (en) Thienopyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination