CN118324766A - 酞嗪酮或喹唑啉酮类衍生物、其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式I所述的酞嗪酮或喹唑啉酮类衍生物、其药物组合物和用途。本发明的化合物具有优异PARP酶抑制活性和中等至优异的耐药细胞增殖抑制活性,且对小鼠体内耐药移植瘤的生长具有明显的抑制作用,对于克服已有PARP抑制剂的耐药有着很好的应用前景,能用来治疗与PARP相关疾病以及对已有PARP抑制剂耐药的PARP相关疾病,尤其肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及PARP抑制剂合成技术领域,尤其是涉及一类酞嗪酮或喹唑啉酮类衍生物、其药物组合物以及其作为PARP抑制剂在制备用于预防和/或治疗与PARP相关疾病以及对常规PARP抑制剂耐药的与PARP相关疾病的药物中的用途,所述与PARP相关疾病包括肿瘤。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,PARP)是一类含有保守的PARP催化结构域的蛋白质家族,由Chambon等人于1963年发现,被称为“DNA的守护天使”,其主要功能是以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)为底物,用ADP核糖单元对靶蛋白进行翻译后修饰,从而调控蛋白的功能。到目前为止,已经有18个PARP家族成员被发现,其中PARP1和PARP2参与了DNA修复过程。PARP1是该家族中研究最广泛和深入的亚型,在DNA损伤修复中约占PARP总活性的90%,其主要作为DNA修复因子在碱基切除修复中发挥作用(Hassa.,P.O.;Hottiger,M.O.,The diverse biological roles of mammalian PARPs,asmall butpowerful family of poly-ADP-ribose polymerases.Frontiers in Bioscience 2008,13,3046-3082.)。通过抑制PARP1/2的活性可靶向同源重组修复缺陷的癌细胞,诱导细胞凋亡,达到抗肿瘤的目的(Bryant,H.E.;Schultz,N.;Thomas,H.D.;Parker,K.Μ.;Flower,D.;Lopez,E.;Kyle,S.;Meuth,M.;Curtin,N.J.;Helleday,T.Specific killing ofBRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase.Nature2005,434,913-917.和Farmer,H.;McCabe,N.;Lord,C.J.;Tutt,A.N.;Johnson,D.A.;Richardson,T.B.;Santarosa,M.;Dillon,K.J.;Hickson,I.;Knights,C.;Martin,N.M.;Jackson,S.P.;Smith,G.C.;Ashworth,A.Targeting the DNA repair defect in BRCAmutant cells as a therapeutic strategy.Nature 2005,434,917-921.)。PARP抑制剂在研究初期一直被当作化学增敏剂与细胞毒药物联用,而PARP抑制剂与BRCA突变间的协同致死机制的发现使得PARP抑制剂迈入了全新的时代,迎来了PARP抑制剂研发热潮。目前国际上共有六个PARP抑制剂上市,适应症囊括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌以及被称为“癌中之王”的胰腺癌。
随着越来越多的PARP抑制剂上市以及其适应症的不断扩大,人们发现肿瘤细胞为保护自身DNA的完整性从而促进DNA合成以保证细胞复制的顺利进行,对PARP抑制剂会产生耐药性,阐明肿瘤细胞对PARP抑制剂的耐药机理有利于提高其疗效。对已有PARP抑制剂产生耐药可能通过四种不同的机制产生:同源重组修复功能的恢复、DNA复制叉的稳定、药物外排泵P-糖蛋白(Pgp)介导的PARP抑制剂外排和聚腺苷二磷酸核糖水解酶(PARG)的缺失等(Chiappa,M.;Guffanti,F.;Bertoni,F.;Colombo,I.;Damia,G.,Overcoming PARPiresistance:Preclinical and clinical evidence in ovarian cancer.Drug ResistUpdat 2021,55,100744.)。除此之外,许多其他的耐药性机制如表观遗传变化也与PARP抑制剂的耐药性相关,这些机制还需进一步进行验证。但已报道的耐药机制为新一代PARP抑制剂的开发提供价值有限,无法直接指导药物化学的优化方向。
为解决耐药问题,提高PARP抑制剂的疗效,扩大PARP抑制剂的治疗范围,研究者们提出了三种解决方法:联合疗法,PROTAC和疏水标记法以及双靶点抑制剂等(Kim,D.;Nam,H.J.,PARP Inhibitors:Clinical Limitations and Recent Attempts to OvercomeThem.International Journal of Molecular Sciences 2022,23(15).)。其中,联合疗法是临床上最常用的解决耐药性的方法之一,近年来一些联合用药的临床治疗方法被用于解决常规PARP抑制剂的耐药性问题。虽然初步研究发现这些方法有一定的临床效益,但联合治疗所带来的复杂的药代动力学、较大的毒性、不良的药物-药物相互作用以及较差的患者依从性使得在实际应用上具有很大的难度。
因此寻求新型的具有抗耐药特性的新一代PARP抑制剂迫在眉睫。
发明内容
本发明以AZD2281母核为核心,设计合成了一系列具有优异PARP酶抑制活性和中等至优异的对常规PARP抑制剂耐药的细胞增殖抑制活性的化合物,且对小鼠体内对常规PARP抑制剂耐药的移植瘤的生长具有明显的抑制作用。本发明对新一代抗耐药PARP抑制剂的研发具有重要意义。
本发明的目的之一在于提供一类新型化合物(酞嗪酮或喹唑啉酮类衍生物),其可以作为PARP抑制剂。
本发明的目的之二在于提供一类药物组合物,所述药物组合物包含作为有效成分的上述化合物以及任选的药学上可接受的辅料。
本发明的目的之三在于提供一种上述化合物或包含其的组合物在制备PARP抑制剂中的用途。
本发明的目的之四在于提供一种上述化合物或包含其的组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP相关疾病的药物中的用途。
本发明一方面提供了一种式I化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或其水合物,
其中:
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;
R5选自二茂铁基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、氰基、硝基、氨基、二甲基磷酰基、4-8元杂环基、-C(O)OR6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-C(O)NR7R8、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nOR6,其中取代基中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、4-8元杂环基、-(CH2)nNR7R8和-(CH2)nOR6各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-(CH2)nOR6、-C(O)NR7R8的取代基所取代;
Y为或者
A和B连同与其相连的碳原子共同构成取代或未取代的C4-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C4-C8环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)OR6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NR7R8和-C(O)NR7R8;
D选自氢、氘或取代或未取代的C1-C6烷基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:氘、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C4-C8环烷基、-C(O)OR6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NR7R8和-C(O)NR7R8;
E和G各自独立地选自N或C(R9),且E和G中至少一个为N;
R6选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和4-8元杂环基;
R7和R8各自独立选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和4-8元杂环基;
或者,R7和R8连同与其相连的氮原子共同构成取代或未取代的4-8元杂环基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-8元杂环基和-(CH2)nOR6;
R9选自氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、卤素、氰基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-C(O)OR6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、取代或未取代的-(CH2)nNR7R8、-OC(O)R6或-C(O)NR7R8,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基和C1-C6烷氧基;
n为0,1或2。
在一些实施方式中,式I化合物选自如下式I-A、式I-B或式I-C化合物:
其中,Y、D、R1、R2、R3、R4、R5和R9的定义与前述相同。
在一些实施方式中,R1选自氢、卤素、羟基或氰基,优选为氟;
R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素,优选为氢或氟;
D选自氢、氘、C1-C6烷基,优选为氢或氘。
在一些实施方式中,R5选自二茂铁基、取代或未取代的5-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基;二茂铁基优选为5-6元杂环基优选为5-6元杂芳基优选选自
其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素、4-8元杂环基、氨基、二甲基磷酰基、C2-C6炔基、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nOR6,
其中取代基中所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、4-8元杂环基、C2-C6炔基、-(CH2)nNR7R8和-(CH2)nOR6各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、-(CH2)nOR6、-C(O)NR7R8的取代基所取代;
R6选自氢、C1-C4烷基;
R7和R8各自独立地选自氢、C1-C4烷基;
或者,R7和R8连同与其相连的氮原子共同构成取代或未取代的4-6元杂环基,其中所述取代的取代基为-(CH2)nOR6。
在一些实施方式中,A和B连同与其相连的碳原子共同构成C6-C10芳基,优选为苯基;
R9选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或-C(O)OR6(R6选自氢、C1-C4烷基),其中所述取代的取代基为羟基。
本领域普通技术人员将理解,式I化合物的互变异构体可包括但不限于式II表示的结构:
其中,A、B、D、E、G、R1、R2、R3、R4和R5的定义与前述相同。
本发明的典型化合物包括但不限于:
本发明中的术语定义如下:
“卤素”可以为氟、氯、溴或碘。
“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的链状烷基;其具体实例可以包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基以及类似基团,但不限于此。C1-C4烷基的含义以此类推。
“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基;其具体实例可以包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基等。
“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基;其具体实例可以包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基、己炔基等。
“C1-C6烷氧基”是指RO-基团,其中R为如上所述的C1-C6烷基。烷氧基的具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
“C3-C6环烷基”是指包含3-6个环碳原子的完全饱和的1价环状烃类化合物基团,其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。C4-C8环烷基的含义以此类推。
“4-8元杂环基”是指环上含有1至4个选自氮、氧、硫、S(=O)、S(=O)2中的杂原子的4-8元非芳香性环状基团,其具体实例包括氧杂环丁烷、四氢咪唑、四氢呋喃。5-6元杂环基、4-6元杂环基的含义以此类推。
“C6-C10芳基”是指具有6至10个碳原子的单环或多环芳基;其具体实例包括苯基。
“5-10元杂芳基”是指环上含有1至4个选自氮、氧、硫、S(=O)、S(=O)2中的杂原子的环原子数为5-10的芳族基团,其具体实例包括吡啶、哒嗪、嘧啶、吡咯等。5-6元杂芳基的含义以此类推。
“氘代物”是指化合物结构中的一个或多个氢(1H)被氘(2H)取代所形成的结构。
“可药用的盐”是指保留了特定化合物的游离酸或碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐,例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱(包括有机碱和无机碱)加成盐。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成,一般情况下,其制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中,由游离酸或碱形式的母体化合物与化学计量适当的碱或酸反应来制备。
“水合物”是指与水形成的复合物。
本申请所涉及的化合物及其可药用的盐、酯、前药可具有异构体或消旋体,例如光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体以及它们的混合物等,但不限于此。这些异构体也包含在本发明的权利要求所限定的范围中。
本发明所述的化合物能有效地抑制PARP酶活性,同时能有效抑制对常规PARP抑制剂耐药的肿瘤细胞的增殖抑制。因此这些化合物能用来治疗与PARP相关的疾病以及对常规PARP抑制剂耐药的与PARP相关的疾病,尤其是用于肿瘤的治疗。
本发明的另一目的是提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的选自式I表示的化合物,其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药和水合物中的一种或几种,所述药物组合物还可以包含药学上可接受的载体。本发明的药物组合物可以根据施用方式和剂型的性质而选择包含至少一种选自以下药学上可接受的载体:稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
本发明的另一目的是提供了一种式I表示的化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物,或,上述药物组合物在制备聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂中的用途。
本发明的另一目的是提供了一种式I表示的化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物,或,上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相关疾病的药物中的用途。所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相关疾病包括肿瘤,特别地,所述肿瘤包括腹膜癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤等。
本发明的另一目的是提供了一种预防和/或治疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相关疾病的方法,所述方法包括施用治疗有效量的选自式I表示的化合物,其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药和水合物中的一种或多种或上述药物组合物给患者。
本发明具有以下有益效果:
本发明的化合物具有优异的PARP酶抑制活性和耐药细胞增殖抑制活性,在抗耐药活性上远远优于现有技术的化合物,且对小鼠体内耐药移植瘤的生长具有明显的抑制作用。
本发明对于克服已有PARP抑制剂的耐药有着很好的应用前景,能用来治疗与PARP以及对PARP抑制剂耐药相关的疾病,尤其是用于肿瘤的治疗。
在上文中已经详细地描述了本发明,但是上述实施方式本质上仅是例示性,且并不欲限制本发明。此外,本文并不受前述现有技术或发明内容或以下实施例中所描述的任何理论的限制。
附图说明
图1示出了耐药细胞株的构建流程(A)和已建立的耐药细胞株对PARP抑制剂高度耐药(B);
图2示出了化合物1和化合物29口服给药对耐药细胞Capan-1/BMN673皮下移植瘤的生长抑制作用,其中上图为相对肿瘤体积-时间图;下图为小鼠体重-时间图。(显著性检验采用one-way ANOVA,NS:无显著性差异;*:p<0.05、**:p<0.01、***:p<0.001,说明给药组和溶剂对照组具有显著性差异)
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明,需要说明的是,提供以下实施例仅出于说明目的并不构成对本发明要求保护范围的限制。
除特殊说明外,在实施例中所采用的试剂、方法等均为本领域常规的试剂、方法。
所有实施例中,所用薄层层析板(TLC)型号为HSGF-254(厚度为0.15-0.20mm,烟台化工实验厂生产);柱层析硅胶为青岛海洋化工厂生产的200-300目商业化硅胶;1H-NMR使用Bruker AVANCE III 500/600、Varian Mercury-400/500核磁共振仪记录,内标为四甲基硅烷(TMS);低分辨质谱(EI-LR或ESI-LR)以及高分辨质谱(EI-HR或ESI-HR)使用Finningan/MAT-95质谱仪、Agilent6110质谱仪、Orbitrap质谱仪、安捷伦UHPLC-QTOF高分辨质谱仪、Agilent G6520 QTOF记录。
除非特别说明,实验中所用溶剂以及各类试剂均为市售分析纯或化学纯,不再经进一步纯化处理。
其中英文缩写所代表的化学试剂如下:
NBS N-溴代丁二酰亚胺
HATU N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
化合物的制备与合成:
实施例1
第一步:5-乙氧基-3,6-二氢吡嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物1a)的制备
在氩气保护及冰浴条件下,将Et3OBF4(7.23g,38.06mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中,随后加入3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯(6.30g,31.72mmol)。在移除冰浴后,将反应混合物缓慢升至室温,并在室温下搅拌2小时。待反应完全后(由TLC监测),将反应混合物缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)中,并剧烈搅拌10分钟。随即将混合物用二氯甲烷(150mL)萃取三次,合并有机层并用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为黄色油状液体,收率55%。MS m/z(ESI):229.2[M+H]+.
第二步:5-溴-2-呋喃甲酰肼(化合物3a)的制备
将化合物2a(1.00g,4.88mmol)溶于无水乙醇(30mL)中,滴加水合肼(3.45mL,5.85mmol),反应回流过夜。待反应完全后(由TLC监测),反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得到白色固体产物820mg,收率82%。MS m/z(ESI):204.9[M+H]+.
第三步:3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物4a)的制备
将化合物1a(1.00g,4.38mmol)及化合物3a(1.08g,5.26mmol)溶于无水乙醇(30mL)中,反应回流过夜。待化合物3a反应完全后(由TLC监测),反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得到白色固体产物1.04g,收率64%。MS m/z(ESI):369.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.07(d,J=3.5Hz,1H),6.50(d,J=3.5Hz,1H),4.88(s,2H),4.29(t,J=5.5Hz,2H),3.90(t,J=5.5Hz,2H),1.49(s,9H).
第四步:3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(化合物5a)的制备
将化合物4a(100mg,0.27mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待化合物4a反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为淡黄色固体。MSm/z(ESI):269.0[M+H]+.
第五步:4-(3-(3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基邻苯二甲嗪-1(2H)-酮(化合物1)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(150mg,0.50mmol)、化合物5a(154mg,0.50mmol)及HATU(190mg,0.50mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(261μL,1.50mmol),反应室温下搅拌1小时。待5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸反应完全后(由TLC监测),将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中,用二氯甲烷(90mL)萃取三次,合并有机层,用水(30mL)反萃一次后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得白色固体产物215mg,收率78%。MS m/z(ESI):549.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.26(d,J=7.8Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.93-7.87(m,0H),7.84(q,J=6.4,7.4Hz,1H),7.57-7.42(m,2H),7.34-7.24(m,1H),7.09(dd,J=3.5,32.7Hz,1H),6.87(d,J=3.5Hz,1H),5.00(s,1H),4.66(s,1H),4.34(s,2H),4.25(t,J=5.4Hz,1H),4.17-4.05(m,2H),3.68(t,J=5.5Hz,1H).
实施例2
第一步:5-(氧杂环丁烷-3-基)呋喃-2-羧酸甲酯(化合物2b)的制备
在氩气保护条件下,将Pd(PPh3)4(458mg,0.40mmol)、Xantphos(459mg,0.79mmol)、碳酸钾(2.2g,15.86mmol)、3-碘氧杂环丁烷(2.92g,15.86mmol)及2-糠酸甲酯(1.00g,7.93mmol)依次溶于1,4-二氧六环(30mL)中,反应回流过夜。待2-糠酸甲酯反应完全后(由TLC监测),将反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。将反应混合物缓慢倒入水(200mL)中,用乙酸乙酯(100mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1至1:1梯度洗脱),得到白色固体产物534mg,收率37%。MS m/z(ESI):183.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ7.16(d,J=3.5Hz,1H),6.39(d,J=3.5Hz,1H),4.97(dd,J=8.6,6.0Hz,2H),4.86(dd,J=7.1,6.0Hz,2H),4.38(p,J=7.8Hz,1H),3.90(s,3H).
第二步:5-(氧杂环丁烷-3-基)呋喃-2-碳酰肼(化合物3b)的制备
将化合物2b(400mg,2.20mmol)溶于无水乙醇(30mL)中,滴加水合肼(130μL,2.64mmol),反应回流过夜。待反应完全后(由TLC监测),反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1至20:1梯度洗脱),得到白色固体产物308mg,收率77%。MS m/z(ESI):183.1[M+H]+.
第三步:3-(5-(氧杂环丁烷-3-基)呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物4b)的制备
将5-乙氧基-3,6-二氢吡嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.88mmol)及化合物3b(192mg,1.05mmol)溶于无水乙醇(30mL)中,反应回流过夜。待化合物3b反应完全后(由TLC监测),反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1至20:1梯度洗脱),得到白色固体产物192mg,收率63%。MS m/z(ESI):347.4[M+H]+.
第四步:3-(5-(氧杂环丁烷-3-基)呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(化合物5b)的制备
将化合物4b(100mg,0.29mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为淡黄色固体。MS m/z(ESI):247.2[M+H]+.
第五步:3-(4-氟-3-(3-(5-(氧杂环丁烷-3-基)呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)苄基)邻苯二甲嗪-1(2H)-酮(化合物2)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(300mg,1.01mmol)、化合物5b(285mg,1.01mmol)及HATU(384mg,1.01mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(527μL,3.03mmol),反应室温下搅拌1小时。待5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸反应完全后(由TLC监测),将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中,用二氯甲烷(90mL)萃取三次,合并有机层,用水(30mL)反萃一次后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得白色固体产物325mg,收率61%。MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.26(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),7.94-7.80(m,2H),7.54-7.45(m,2H),7.35-7.26(m,1H),7.06-6.95(m,1H),6.64(dd,J=5.9,3.4Hz,1H),5.01(s,1H),4.88(dt,J=8.5,5.9Hz,2H),4.78-4.70(m,2H),4.67(s,1H),4.43(p,J=7.8Hz,1H),4.35(s,2H),4.33-4.29(m,1H),4.15(t,J=5.5Hz,2H),3.71(t,J=5.4Hz,1H).
实施例3-5参照化合物2的合成方法(参见实施例2)制备。
实施例6
第一步:3-(5-甲酰基呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物7a)的制备
在氩气保护条件下,将PdCl2(dppf)(362mg,0.50mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(110mg,0.20mmol,)、磷酸钾(2.10g,9.90mmol)、2-甲酰基呋喃-5-硼酸(1.40g,9.90mmol)及化合物6a(1.0g,3.30mmol)(购买于上海毕得医药科技股份有限公司)依次溶于1,4-二氧六环(20mL)中,反应回流过夜。待化合物6a反应完全后(由TLC监测),反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。将反应混合物缓慢倒入水(200mL)中,用乙酸乙酯(150mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得红棕色固体产物777mg,收率为74%。MS m/z(ESI):318.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.70(s,1H),7.58(d,J=3.8Hz,1H),7.31(d,J=3.7Hz,1H),4.84(s,2H),4.43(s,2H),3.93(s,2H),1.51(s,9H).
第二步:3-(5-(二氟甲基)呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯的(化合物4c)制备
在冰浴条件下,将二乙胺基三氟化硫(46μL,0.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,随后加入化合物7a(100mg,0.31mmol),反应在室温下搅拌30分钟。待反应完全后(由TLC监测),将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3溶液(100mL)中,并搅拌5分钟。随即将混合物用乙酸乙酯(90mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得到淡黄色固体产物64mg,收率61%。MS m/z(ESI):340.9[M+H]+.
第三步:3-(5-(二氟甲基)呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(化合物5c)的制备
将化合物4c(150mg,0.44mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为淡黄色固体。MS m/z(ESI):240.9[M+H]+.
第四步:4-(3-(3-(5-(二氟甲基)呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基)邻苯二甲嗪-1(2H)-酮(化合物6)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(200mg,0.67mmol)、化合物5c(186mg,0.67mmol)及HATU(255mg,0.67mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(350μL,2.01mmol),反应室温下搅拌1小时。待原料5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸反应完全后(由TLC监测),将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中,用二氯甲烷(90mL)萃取三次,合并有机层,用水(30mL)反萃一次后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得白色固体产物226mg,收率65%。MS m/z(ESI):521.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.26(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.22-7.09(m,3H),5.02(s,1H),4.68(s,1H),4.34(s,2H),4.30(t,J=5.5Hz,1H),4.14(t,J=5.5Hz,2H),3.70(t,J=5.1Hz,1H).
实施例7
第一步:3-(5-(二甲氨基)甲基)呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物4d)的制备
将化合物7a(200mg,0.63mmol)、二甲胺水溶液(861μL,6.30mmol)及醋酸(2μL,0.07mmol)加入1,2-二氯乙烷(10mL)中,反应室温下搅拌1小时。随后,加入Na(AcO)3BH(668mg,3.15mmol),反应室温搅拌2小时。待反应完全后(由TLC监测),将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中,用二氯甲烷(90mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得到红棕色固体134mg,产率61%。MS m/z(ESI):347.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.02(d,J=3.4Hz,1H),6.41(d,J=3.4Hz,1H),4.88(s,2H),4.31(t,J=5.5Hz,2H),3.89(t,J=5.5Hz,2H),3.59(s,2H),2.32(s,6H),1.50(s,9H).
第二步:N,N-二甲基-1-(5-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-基)甲酰胺盐酸盐(化合物5d)的制备
将化合物4d(156mg,0.45mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为淡红色固体。MS m/z(ESI):247.9[M+H]+.
第三步:4-(3-(3-(5-(二甲氨基)甲基)呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基邻苯二甲嗪-1(2H)-酮(化合物7)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(134mg,0.45mmol)、化合物5d(128mg,0.45mmol)及HATU(171mg,0.45mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(235μL,1.35mmol),反应室温下搅拌1小时。待原料5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸反应完全后(由TLC监测),将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中,用二氯甲烷(90mL)萃取三次,合并有机层,用水(30mL)反萃一次后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得白色固体产物209mg,收率88%。MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.35(t,J=8.0Hz,1H),7.97(dd,J=14.5,8.0Hz,1H),7.89(td,J=7.7,1.6Hz,1H),7.85-7.79(m,1H),7.59-7.48(m,2H),7.22(td,J=9.0,4.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.7,3.5Hz,1H),6.58(d,J=3.4Hz,1H),5.12(s,1H),4.79(s,1H),4.48(t,J=5.5Hz,1H),4.40(d,J=9.1Hz,2H),4.38-4.34(m,1H),4.28(s,1H),3.84(t,J=5.5Hz,1H),3.66(d,J=9.8Hz,2H),2.34(s,3H),2.31(s,3H).
实施例8-16参照化合物7的合成方法(参见实施例7)制备。
实施例17
第一步:3-(呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物8a)的制备
在氩气保护条件下,将PdCl2(dppf)(181mg,0.25mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(55mg,0.10mmol,)、磷酸钾(1.05g,4.95mmol)、2-甲酰基呋喃-5-硼酸(700mg,4.95mmol)及化合物6a(500mg,1.65mmol)依次溶于1,4-二氧六环(20mL)中,反应回流过夜。待化合物6a反应完全后(由TLC监测),反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。将反应混合物缓慢倒入水(200mL)中,用乙酸乙酯(150mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得浅黄色固体产物302mg,收率为63%。MS m/z(ESI):291.1.
第二步:3-(5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧乙基)呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物9a)的制备
在氩气保护条件下,将Pd(PPh3)4(200mg,0.17mmol)、Xantphos(200mg,0.35mmol,)、碳酸钾(954mg,6.90mmol)、二氟溴乙酸乙酯(0.9mL,6.90mmol)及化合物8a(1.00g,3.45mmol)依次溶于1,4-二氧六环(30mL)中,反应回流过夜。待反应完全后(由TLC监测),反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。将反应混合物缓慢倒入水(200mL)中,用乙酸乙酯(150mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得淡黄色固体产物882mg,收率62%。MS m/z(ESI):413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.20(d,J=3.7Hz,1H),7.11(dt,J=3.3,1.5Hz,1H),4.85(s,2H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),4.32(t,J=5.5Hz,2H),3.93(t,J=5.5Hz,2H),1.51(s,9H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
第三步:3-(5-(1,1-二氟-2-羟乙基)呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物4e)的制备
将化合物9a(300mg,0.73mmol)和硼氢化钠(413mg,11.0mmol)溶于无水乙醇中,室温下搅拌3小时。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂。将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中,用1M稀盐酸将反应液调至酸性,用乙酸乙酯(150mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得白色固体产物127mg,收率47%。MS m/z(ESI):371.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.16(d,J=3.6Hz,1H),6.97(dd,J=3.4,1.6Hz,1H),4.84(s,2H),4.34(t,J=5.5Hz,2H),4.08(t,J=13.0Hz,2H),3.93(t,J=5.5Hz,2H),1.51(s,9H).
第四步:2,2-二氟-2-(5-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-基)乙烷-1-醇盐酸盐(化合物5e)的制备
将化合物4e(120mg,0.32mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为白色固体。MS m/z(ESI):271.5[M+H]+.
第五步:4-(3-(3-(5-(1,1-二氟-2-羟乙基)呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基)邻苯二嗪-1(2H)-酮(化合物17)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(96mg,0.32mmol)、化合物5e(98mg,0.32mmol)及HATU(122mg,0.32mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(167μL,0.96mmol),反应室温下搅拌1小时。待原料5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸反应完全后(由TLC监测),将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中,用二氯甲烷(90mL)萃取三次,合并有机层,用水(30mL)反萃一次后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得白色固体产物134mg,收率76%。MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.26(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),7.94-7.80(m,2H),7.54-7.45(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.21-7.09(m,2H),5.84(t,J=6.5Hz,1H),5.03(s,1H),4.69(s,1H),4.35(s,2H),4.33-4.29(m,1H),4.16(t,J=4.7Hz,2H),4.03(tt,J=13.7,6.4Hz,2H),3.71(s,1H).
实施例18
第一步:3-(5-(2-(二甲氨基)-1,1-二氟-2-氧乙基)呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物4f)的制备
将化合物9a(300mg,0.73mmol)及二甲胺(996μL,7.27mmol)加入甲醇(10mL)中,反应在60℃下搅拌过夜。待反应完全后(由TLC监测),反应液冷却至室温,将反应混合物缓慢倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中。随即将混合物用乙酸乙酯(90mL)萃取三次,合并有机层并用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得到淡黄色固体产物126mg,产率42%。MS m/z(ESI):411.9[M+H]+.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.20(d,J=3.7Hz,1H),7.08(dt,J=3.4,1.6Hz,1H),4.84(s,2H),4.31(t,J=5.5Hz,2H),3.92(t,J=5.4Hz,2H),3.14(t,J=1.8Hz,3H),3.07(s,3H),1.51(s,9H).
第二步:2,2-二氟-N,N-二甲基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-基)乙酰胺盐酸盐(化合物5f)的制备
将化合物4f(120mg,0.29mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为淡黄色固体。MS m/z(ESI):311.9[M+H]+.
第三步:2,2-二氟-2-(5-(7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物18)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(87mg,0.29mmol)、化合物5f(101mg,0.29mmol)及HATU(110mg,0.29mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(151μL,0.87mmol),反应室温下搅拌1小时。待原料5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸反应完全后(由TLC监测),将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中,用二氯甲烷(90mL)萃取三次,合并有机层,用水(30mL)反萃一次后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得白色固体产物134mg,收率78%。MS m/z(ESI):592.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.38-8.33(m,1H),7.95(t,J=8.9Hz,1H),7.88(td,J=8.1,7.7,1.5Hz,1H),7.82(t,J=7.5Hz,1H),7.53(ddd,J=8.5,5.0,2.3Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.09(dt,J=3.4,1.6Hz,1H),5.13(s,1H),4.79(s,1H),4.39(d,J=9.3Hz,3H),4.28(t,J=5.4Hz,1H),4.24(s,1H),3.82(t,J=4.6Hz,1H),3.14(d,J=8.5Hz,3H),3.06(d,J=16.5Hz,3H).
实施例19
4-(3-(3-(5-(1,1-二氟-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物19)的制备:
参照化合物18所述的合成方法(参见实施例18),将3-(5-(2-(二甲氨基)-1,1-二氟-2-氧乙基)呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物4f)合成中的二甲胺换为哌嗪,制备化合物19,得到白色固体。MS m/z(ESI):632.9[M+H]+.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.36(d,J=7.8Hz,1H),7.95(t,J=8.3Hz,1H),7.88(td,J=8.1,7.7,1.5Hz,1H),7.83(t,J=7.6Hz,1H),7.54(ddd,J=8.1,4.9,2.3Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.17-7.14(m,1H),5.13(s,1H),4.79(s,1H),4.40(d,J=7.1Hz,3H),4.26(s,2H),3.87-3.79(m,5H),3.17-3.03(m,4H).
实施例20
第一步:3-(5-(1,1-二氟-2-(甲氨基)-2-氧乙基)呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物10a)的制备
将化合物9a(200mg,0.49mmol)及甲胺水溶液(610μL,4.90mmol)加入甲醇(10mL)中,反应在60℃下搅拌过夜。待反应完全后(由TLC监测),反应液冷却至室温,将反应混合物缓慢倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中。随即将混合物用乙酸乙酯(90mL)萃取三次,合并有机层并用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得到淡黄色固体产物68mg,产率35%。MS m/z(ESI):398.2[M+H]+.
第二步:叔丁基3-(5-(2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-1,1-二氟-2-氧乙基)呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸酯(化合物11a)的制备
将化合物10a(200mg,0.50mmol)与Fmoc-Cl(156mg,0.60mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中,随后向溶液中加入碳酸钠(64mg,0.60mmol)和水(5mL),室温下搅拌3小时。待化合物10a反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,随后将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中,用乙酸乙酯(90mL)萃取三次,合并有机层,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得白色固体产物192mg,收率62%。
MS m/z(ESI):620.2[M+H]+
第三步:3-(5-(2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-1,1-二氟乙基)呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物4g)的制备
在冰浴条件下,将化合物11a(200mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃中,向反应液中滴加硼烷(3.22mL,3.22mmol)溶液,室温下搅拌3小时。待化合物11a反应完全后(由TLC监测),在冰浴条件下,向反应体系中滴加4M盐酸甲醇溶液(10mL),回流1小时。待反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1至10:1梯度洗脱),得到淡黄色固体108mg,产物收率56%。MS m/z(ESI):606.2[M+H]+.
第四步:(9H-芴-9-基)甲基(2,2-二氟-2-(5-(5,6,7,8-四氢呋喃-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯盐酸盐(化合物5g)的制备
将化合物4g(120mg,0.29mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为淡黄色固体。MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
第五步:(9H-芴-9-基)甲基(2,2-二氟-2-(5-(7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-1-基)甲酯)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-基)乙酰基)(甲基)氨基甲酸酯(化合物12a)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(164mg,0.55mmol)、化合物5g(300mg,0.55mmol)及HATU(209mg,0.55mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(287μL,1.65mmol),反应室温下搅拌1小时。待原料5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸反应完全后(由TLC监测),将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中,用二氯甲烷(90mL)萃取三次,合并有机层,用水(30mL)反萃一次后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得白色固体产物365mg,收率83%。MS m/z(ESI):786.3[M+H]+.
第六步:2,2-二氟-2-(5-(7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-基)-N-甲基乙酰胺(化合物20)的制备
将化合物12a(300mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,滴加哌啶(750μL,7.50mmol),反应在室温下搅拌3h。待化合物12a反应完全后(由TLC监测),将反应液倒入饱和碳酸氢钠(150mL)溶液中,用二氯甲烷(90mL)萃取三次,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,随后经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1至20:1梯度洗脱),得白色固体产物167mg,收率78%。MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.31(dd,J=11.8,7.8Hz,1H),7.92(dd,J=11.4,8.0Hz,1H),7.85(td,J=7.6,1.5Hz,1H),7.82-7.75(m,1H),7.55-7.44(m,2H),7.19(t,J=9.1Hz,1H),7.12(dd,J=15.5,3.6Hz,1H),6.96(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.10(s,1H),4.78(s,1H),4.41(d,J=5.5Hz,1H),4.37(d,J=10.2Hz,2H),4.33-4.27(m,1H),4.26(s,1H),3.83(t,J=5.5Hz,1H),3.41-3.32(m,2H),2.43(d,J=10.9Hz,3H).
实施例21
4-(3-(3-(5-(2-氨基-1,1-二氟乙基)呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢呋喃-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基)邻苯二嗪-1(2H)-酮(化合物21)的制备
参照化合物20的合成方法(参见实施例20),将3-(5-(1,1-二氟-2-(甲氨基)-2-氧乙基)呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物10a)合成中的甲胺水溶液换为7M氨甲醇溶液,得到化合物21,为淡黄色固体产物。MS m/z(ESI):550.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.36(t,J=8.2Hz,1H),7.96(dd,J=11.3,7.9Hz,1H),7.89(td,J=7.6,1.4Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.55(ddd,J=8.1,5.0,2.3Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.23(t,J=8.9Hz,1H),7.16(dd,J=15.5,3.6Hz,1H),7.00(dd,J=3.7,1.8Hz,1H),5.14(s,1H),4.81(s,1H),4.45(t,J=5.5Hz,1H),4.41(d,J=8.7Hz,2H),4.32(t,J=5.5Hz,1H),4.29(s,1H),3.85(t,J=5.4Hz,1H),3.39(q,J=13.8Hz,2H).
实施例22-41参照化合物1的合成方法(参见实施例1)制备。
实施例42
第一步:3-(呋喃-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物14a)的制备
在氩气保护条件下,将化合物13a(560mg,1.85mmol)(购买于上海毕得医药科技股份有限公司)、PdCl2(dppf)(203mg,0.28mmol)、磷酸钾(1.18g,5.56mmol)及硼酸-2-呋喃(622mg,5.56mmol)依次溶于1,4-二氧六环(30mL)中,反应回流过夜。待反应结束后,将反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1至1:1梯度洗脱),得到白色固体产物440mg,产率为82%。MS m/z(ESI):290.0[M+H]+.
第二步:3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物15a)的制备
将化合物14a(508mg,1.76mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加入NBS(328mg、1.84mmol),反应室温过夜。待反应完全后(TLC监测),将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1至1:1梯度洗脱),得到浅黄色固体产物512mg,产率为79%。MS m/z(ESI):367.9[M+H]+.
第三步:3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪盐酸盐(化合物16a)的制备
将化合物15a(120mg,0.29mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为淡黄色固体。MS m/z(ESI):267.9[M+H]+.
第四步:4-(3-(3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基)邻苯二甲嗪-1(2H)-酮(化合物42)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(105mg,0.35mmol)、化合物16a(95mg,0.35mmol)及HATU(134mg,0.35mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(185μL,1.06mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到20:1梯度洗脱),得到白色固体产物155mg,产率为80%。MS m/z(ESI):548.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(d,J=2.7Hz,1H),8.26(dd,J=1.4,7.8Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.89(q,J=8.0Hz,1H),7.83(q,J=7.5Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.22(d,J=20.9Hz,1H),6.75-6.62(m,2H),4.85(s,1H),4.51(s,1H),4.34(s,2H),4.14(s,2H),3.98(t,J=5.7Hz,1H),3.67(t,J=5.2Hz,1H).
实施例43-实施例45参照化合物42的合成方法(参见实施例42)制备。
实施例46
第一步:5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(化合物18a)的制备
将化合物17a(189mg,0.989mmol)(购买于上海毕得医药科技股份有限公司)溶于甲醇中,加入10%Pd/C(20mg),室温条件下进行常温氢化反应。待反应完全后(TLC监测),将反应混合物过滤,滤液蒸干,得到黄色油状粗产物。MS m/z(ESI):196.1[M+H]+.
第二步:7-(叔丁基)2-乙基5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二羧酸酯(化合物19a)的制备
将化合物18a(193mg,0.99mmol)溶于甲醇中,随后加入二碳酸二叔丁酯(274μL,1.19mmol)及三乙胺(165μL,1.19mmol),反应室温过夜。待反应完全后(LCMS监测),真空浓缩除去有机溶剂,随后将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1至1:1梯度洗脱),得到浅黄色油状液体209mg,产率72%。MSm/z(ESI):296.2[M+H]+.
第三步:7-(叔丁基)2-乙基3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-乙酸酯(化合物13b)的制备
将化合物19a(105mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加入NBS(65mg、0.36mmol),反应室温过夜。待反应完全后(TLC监测),将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1至1:1梯度洗脱),得到浅黄色固体产物63mg,产率为47%。MS m/z(ESI):374.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.71(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),3.94(t,J=5.1Hz,2H),3.90(t,J=5.4Hz,2H),1.47(s,9H),1.40(t,J=7.1Hz,3H).
第四步:7-(叔丁基)2-乙基3-(呋喃-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-乙酸酯(化合物14b)的制备
在氩气保护条件下,将化合物13b(500mg,1.34mmol)、PdCl2(dppf)(146mg,0.20mmol)、磷酸钾(852mg,4.02mmol)及硼酸-2-呋喃(446mg,4.02mmol)依次溶于1,4-二氧六环(30mL)中,反应回流过夜。待反应结束后,将反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1至1:1梯度洗脱),得到白色固体产物358mg,产率为74%。MS m/z(ESI):362.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.13(dd,J=0.9,3.5Hz,1H),6.49(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),4.71(s,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),4.10(t,J=5.5Hz,2H),3.78(t,J=5.4Hz,2H),1.42(s,9H),1.31(t,J=7.1Hz,3H).
第五步:7-(叔丁基)2-乙基3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-乙酸酯(化合物15b)的制备
将化合物14b(170mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加入NBS(92mg、0.52mmol),反应室温过夜。待反应完全后(TLC监测),将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1至1:1梯度洗脱),得到浅黄色固体产物155mg,产率为75%。MS m/z(ESI):440.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.16(d,J=3.5Hz,1H),6.47(d,J=3.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),4.16(t,J=5.4Hz,2H),3.85(t,J=5.4Hz,2H),1.48(s,9H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
第六步:3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐(化合物16b)的制备
将化合物15b(150mg,0.34mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为淡黄色固体。MS m/z(ESI):340.0[M+H]+.
第七步:3-(5-溴呋喃-2-基)-7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(化合物46)的制备:
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(114mg,0.38mmol)、化合物16b(144mg,0.38mmol)、及HATU(145mg,0.38mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(198μL,1.14mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到20:1梯度洗脱),得到白色固体产物198mg,产率为84%。MS m/z(ESI):620.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=7.4Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.29(td,J=3.9,9.4Hz,1H),6.99(dd,J=3.5,28.1Hz,1H),6.83-6.78(m,1H),4.87(s,1H),4.54(s,1H),4.34(s,2H),4.23-4.13(m,2H),4.09(s,1H),3.90(t,J=4.8Hz,1H),3.64(s,1H),3.33(s,1H),1.19(dt,J=7.0,10.8Hz,3H).
实施例47-实施例48参照化合物46的合成方法(参见实施例46)制备。
实施例49
4-(3-(3-(5-溴呋喃-2-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物49)的制备:
实施例49参照3-(5-溴呋喃-2-基)-7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(化合物46)的合成方法(参见实施例46)制备。MS m/z(ESI):562.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.26(d,J=7.8Hz,1H),7.97(t,J=8.8Hz,1H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.83(t,J=7.5Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.28(t,J=9.1Hz,1H),7.23(d,J=25.6Hz,1H),6.74-6.60(m,2H),5.61(q,J=6.8Hz,0.5H),4.83-4.56(m,0.5H),4.34(s,2H),4.21-3.84(m,2H),3.75-3.43(m,2H),1.53(d,J=6.8Hz,2H),1.37-1.30(m,1H).
化合物49具有1个手性中心,通过手性制备液相色谱对它们进行拆分,得到相应的光学异构体。
拆分条件:
手性柱:Superchiral R-OJ;
手性柱尺寸:0.46cm I.D.×15cm L,5μm;
流动相:MeOH=100%;
流速:0.8ml/min;
检测波长:254nM。
化合物对应的比旋光度:
实施例52
3-(5-溴呋喃-2-基)-7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(化合物52)的制备:
将化合物44(350mg,0.56mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中,加入氢氧化锂(226mg、5.64mmol)和水(5mL),反应室温过夜。待反应完全后(TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,随后将反应混合物倒入1N稀盐酸(100mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1到10:1梯度洗脱),得到浅黄色固体产物224mg,产率68%。MS m/z(ESI):592.0[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),12.46(s,1H),8.25(d,J=7.4Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.86(d,J=7.4Hz,1H),7.81(q,J=7.6Hz,1H),7.49(dt,J=4.3,11.0Hz,2H),7.29(td,J=3.6,9.1Hz,1H),7.01(dd,J=3.5,27.0Hz,1H),6.78(dd,J=3.4,6.6Hz,1H),4.87(s,1H),4.54(s,1H),4.34(s,2H),4.11(s,1H),4.09(s,1H),3.91(t,J=5.3Hz,1H),3.65(d,J=5.2Hz,1H).
实施例53
第一步:3-(5-呋喃-2-基)-2-(羟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物14c)的制备
在氩气保护及冰浴条件下,将化合物14b(300mg,0.83mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中,加入氢化铝锂(8.30mL、8.30mmol),在0℃反应1小时。待反应完全后(TLC监测),将反应液滴加至冰水(100mL)中,用硅藻土过滤,滤液用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,随后合并有机层,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1到10:1梯度洗脱),得到浅黄色固体产物122mg,产率46%。MS m/z(ESI):320.1[M+H]+.
第二步:3-(5-溴呋喃-2-基)-2-(羟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物15c)的制备
将化合物14c(200mg,0.63mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加入NBS(123mg、0.69mmol),反应室温过夜。待反应完全后(TLC监测),将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1至20:1梯度洗脱),得到浅黄色固体产物176mg,产率70%。MS m/z(ESI):397.9[M+H]+.
第三步:[3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲醇盐酸盐(化合物16c)的制备
将化合物15b(173mg,0.43mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为白色固体。MS m/z(ESI):298.0[M+H]+.
第四步:[3-(5-溴呋喃-2-基)-7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲醇(化合物53)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(128mg,0.43mmol)、化合物16c(164mg,0.43mmol)、及HATU(163mg,0.43mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(224μL,1.29mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到20:1梯度洗脱),得到淡黄色固体产物167mg,产率为67%。MS m/z(ESI):578.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.25(d,J=7.7Hz,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.93-7.79(m,2H),7.55-7.43(m,2H),7.28(t,J=8.9Hz,1H),6.71(d,J=22.1Hz,2H),4.93(s,1H),4.85(s,1H),4.49(s,1H),4.34(s,4H),4.09(s,1H),3.93(s,1H),3.65(s,1H),3.56(s,1H).
实施例54
第一步:3-(呋喃-2-基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物14d)的制备
在氩气保护及冰浴条件下,将化合物14b(250mg,0.72mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中,加入甲基碘化镁(0.8mL、2.16mmol),在0℃反应三小时结束。待反应完全后(TLC监测),将反应液滴加至1M稀盐酸(30mL)中,随后真空浓缩除去有机溶剂,将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1到10:1梯度洗脱),得到黄色固体产物135mg,产率54%。MSm/z(ESI):348.2[M+H]+.
第二步:3-(5-溴呋喃-2-基)-2-(2-羟丙基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物15d)的制备
将化合物14d(91mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加入NBS(47mg、0.29mmol),反应室温过夜。待反应完全后(TLC监测),将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1至20:1梯度洗脱),得到棕色固体产物79mg,产率为71%。MS m/z(ESI):426.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.47(d,J=3.3Hz,1H),6.41(d,J=3.3Hz,1H),4.70(s,2H),3.81(t,J=4.8Hz,2H),3.78(t,J=4.7Hz,2H),1.48(s,9H),1.47(s,6H).
第三步:2-(3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)丙-2-醇盐酸盐(化合物16d)的制备
将化合物15d(223mg,0.52mmol)溶于4M盐酸甲醇(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为棕色固体。MS m/z(ESI):326.0[M+H]+.
第四步:[3-(5-溴呋喃-2-基)-7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]丙-2-醇(化合物54)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(135mg,0.45mmol)、化合物16d(152mg,0.45mmol)、及HATU(171mg,0.45mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(235μL,1.35mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到20:1梯度洗脱),得到棕色固体产物175mg,产率为64%。MS m/z(ESI):606.1[M+H]+.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.58(d,J=4.3Hz,1H),8.25(t,J=7.6Hz,1H),7.95(dt,J=10.1,20.1Hz,1.5H),7.81(dt,J=7.4,25.2Hz,1.5H),7.46(td,J=3.1,7.2,7.7Hz,2H),7.27(td,J=2.8,8.9Hz,1H),6.76-6.62(m,2H),4.81(s,1H),4.60(d,J=20.9Hz,1H),4.47(s,1H),4.33(d,J=9.4Hz,2H),4.07(s,1H),3.85(t,J=5.8Hz,1H),3.64(t,J=5.3Hz,1H),3.60(s,1H),1.35(d,J=24.7Hz,6H).
实施例55
第一步:3-(5-溴呋喃-2-基)-2-甲酰基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物20a)的制备
将化合物15c(270mg,0.61mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加入戴斯-马丁氧化剂(312mg、0.74mmol),反应在室温条件下搅拌1小时过夜。待反应完全后(TLC监测),将反应混合物倒入饱和硫代硫酸钠(150mL)溶液中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1洗脱),得到淡黄色固体产物208mg,产率为77%。MS m/z(ESI):396.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.28(d,J=3.6Hz,1H),6.86(d,J=3.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.17(t,J=5.5Hz,2H),3.81(t,J=5.5Hz,2H),1.45(s,9H).
第二步:3-(5-溴呋喃-2-基)-2-乙炔基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物15e)的制备
在氩气保护条件下,将化合物20a(243mg,0.61mmol)溶于无水甲醇(20mL)中,加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(368μL,2.45mmol),反应室温过夜。待反应完全后(TLC监测),真空浓缩处于有机试剂,将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1至2:1梯度洗脱),得到淡黄色固体产物101mg,产率为42%。MS m/z(ESI):392.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.89(d,J=3.5Hz,1H),6.44(d,J=3.5Hz,1H),4.70(s,2H),4.22(t,J=5.5Hz,2H),3.88(t,J=5.5Hz,2H),3.33(s,1H),1.49(s,9H).
第三步:3-(5-溴呋喃-2-基)-2-乙炔基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪盐酸盐(化合物16e)的制备
将化合物15e(200mg,0.68mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为淡黄色固体。MS m/z(ESI):292.0[M+H]+.
第四步:3-(3-(3-(5-溴呋喃-2-基)-2-乙炔基-2,3,5,6,7,8-六氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基邻苯二甲嗪-1(2H)-酮(化合物55)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(156mg,0.52mmol)、化合物16e(172mg,0.52mmol)、及HATU(198mg,0.52mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(271μL,1.56mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到30:1梯度洗脱),得到白色固体产物233mg,产率为78%。MS m/z(ESI):571.9[M+H]+.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.26(d,J=7.9Hz,1H),7.97(dd,J=3.3,8.1Hz,1H),7.94-7.80(m,2H),7.54-7.43(m,2H),7.29(t,J=8.7Hz,1H),6.91-6.78(m,2H),4.83(s,1H),4.49(s,1H),4.38-4.28(m,3H),4.18(t,J=5.5Hz,1H),4.12(s,1H),4.04(t,J=5.5Hz,1H),3.67(t,J=5.8Hz,1H).
实施例56
第一步:3-(5-(三甲基硅基)乙炔基)呋喃-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物21a)的制备
在氩气保护条件下,将化合物15a(512mg,1.39mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(98mg,0.14mmol)、碘化亚铜(27mg,0.14mmol)及三甲基乙炔基硅(410mg,4.17mmol)依次溶于1,4-二氧六环(30mL)中,反应回流过夜。待反应结束后,将反应液冷却至室温,用硅藻土过滤,滤液减压蒸干,得到粗产物。MS m/z(ESI):386.2[M+H]+.
第二步:3-(5-乙炔基呋喃-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物15f)的制备
将前一步得到的粗产物21a溶于甲醇中,加入碳酸钾(230mg,1.67mmol),反应在室温条件下搅拌三小时。待化合物21a反应完全后,真空浓缩除去有机溶剂,随后将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1到30:1梯度洗脱),得到棕色固体产物258mg,产率为59%。MS m/z(ESI):314.1[M+H]+.
第三步:3-(5-乙炔基呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪盐酸盐(化合物16f)的制备
将化合物15f(250mg,0.80mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为棕色固体。MS m/z(ESI):214.1[M+H]+.
第四步:3-(3-(3-(5-乙炔基呋喃-2-基)-2,3,5,6,7,8-六氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基邻苯二甲嗪-1(2H)-酮(化合物56)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(246mg,0.82mmol)、化合物16f(205mg,0.82mmol)、及HATU(313mg,0.82mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(428μL,2.46mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到30:1梯度洗脱),得到白色固体产物228mg,产率为56%。MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.58(d,J=4.7Hz,1H),8.26(d,J=7.6Hz,1H),7.97(dd,J=3.1,8.2Hz,1H),7.89(q,J=7.4,7.9Hz,1H),7.83(td,J=1.2,7.5Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),7.35-7.24(m,2H),6.99(d,J=3.6Hz,1H),6.69(dd,J=3.6,38.9Hz,1H),4.86(s,1H),4.82(d,J=3.5Hz,1H),4.52(s,1H),4.34(s,2H),4.20(t,J=5.5Hz,1H),4.14(s,1H),4.06(t,J=5.5Hz,1H),3.68(t,J=5.1Hz,1H).
实施例57-实施例60参照化合物56的合成方法(参见实施例56)制备。
实施例61
第一步:3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸(化合物17b)的制备
将化合物16b(800mg,2.12mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中,加入氢氧化锂(850mg,21.24mmol)和水(5mL),反应室温过夜。待反应完全后(TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到白色粗产物。MS m/z(ESI):312.0[M+H]+.
第二步:7-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸(化合物18b)的制备
将化合物17b(662mg,2.12mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(10mL)中,加入Fmoc-Cl(658mg,2.54mmol)和碳酸钠(337mg,3.18mmol),反应室温过夜。待反应完全后,真空浓缩除去有机溶剂,随后将反应混合物倒入1M稀盐酸(50mL)中,用二氯甲烷(30mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂,得到白色粗产物。MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
第三步:(9H-芴-9-基)3-(5-溴呋喃-2-基)-2-(叔丁基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸甲酯(化合物22a)的制备
将化合物18b(705mg,1.32mmol)、叔丁基胺(140μL,1.32mmoL)及HATU(502mg,1.32mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(689μL,3.96mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到20:1梯度洗脱),得到白色固体产物483mg,产率为62%。MS m/z(ESI):591.1[M+H]+.
第四步:(9H-芴-9-基)甲基3-(5-溴呋喃-2-基)-2-氰基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸酯(化合物15g)的制备
在氩气保护条件下,将化合物22a(303mg,0.51mmol)溶于三氯氧磷(30mL)中,反应回流过夜。待反应完全后(TLC监测),将反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。随后在0℃条件下向反应混合物中滴加饱和碳酸氢钠(150mL)溶液,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1至20:1梯度洗脱),得到棕色固体产物202mg,产率为77%。MS m/z(ESI):515.0[M+H]+.
第五步:3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-腈(化合物16g)的制备
将化合物15g(200mg,0.39mmol)溶于三乙胺(20mL)中,室温条件下反应36小时。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为棕色油状液体。MS m/z(ESI):293.0[M+H]+.
第六步:3-(5-溴呋喃-2-基)-7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-腈(化合物61)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(116mg,0.39mmol)、化合物16g(114mg,0.39mmol)、及HATU(148mg,0.39mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(203μL,1.17mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到20:1梯度洗脱),得到白色固体产物148mg,产率为66%。MS m/z(ESI):573.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.26(d,J=7.9Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.89(q,J=7.4Hz,1H),7.83(q,J=7.5Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),7.30(t,J=8.6Hz,1H),6.99(dd,J=3.8,41.9Hz,1H),6.90(d,J=3.6Hz,1H),4.89(s,1H),4.55(s,1H),4.34(s,2H),4.23(s,1H),4.13(s,1H),4.07(t,J=4.3Hz,1H),3.70(t,J=5.1Hz,1H).
实施例62
第一步:3-(5-氰基呋喃-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物15h)的制备
将化合物7a(380mg,1.20mmol)溶于氨水(10mL)和乙腈(1.5mL)的混合溶液中,随后向溶液中加入2-碘酰基苯甲酸(503mg,1.80mmol),在室温条件下搅拌过夜。待反应完全后(TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂。随后将反应混合物溶于水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1至1:2梯度洗脱),得到棕色固体产物140mg,产率为37%。MS m/z(ESI):315.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(s,1H),7.16(d,J=3.7Hz,1H),6.50(d,J=3.7Hz,1H),4.74(s,2H),4.23-4.15(m,2H),3.90(t,J=5.5Hz,2H),1.49(s,9H).
第二步:5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-腈(化合物16h)的制备
将化合物15h(140mg,0.44mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为淡黄色固体。MS m/z(ESI):215.0[M+H]+.
第三步:5-(7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-腈(化合物62)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(131mg,0.44mmol)、化合物16h(94mg,0.44mmol)及HATU(167mg,0.44mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(230μL,1.32mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到20:1梯度洗脱),得到白色固体产物139mg,产率为64%。MS m/z(ESI):495.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(d,J=4.4Hz,1H),8.26(d,J=7.7Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.86(dt,J=7.1,23.0Hz,2H),7.75(d,J=3.8Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.28(q,J=8.4Hz,1H),6.91(dd,J=3.8,29.3Hz,1H),4.88(s,1H),4.54(s,1H),4.34(s,2H),4.26(t,J=5.3Hz,1H),4.18-4.08(m,2H),3.69(t,J=5.1Hz,1H).
实施例63
第一步:3-溴-N-(吡嗪-2-基甲基)呋喃-2-甲酰胺(化合物23a)的制备
将2-胺甲基吡嗪(1.00g、9.16mmol)、5-溴-2-糠酸(1.75g,9.16mmol)及HATU(3.48g,9.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,随后加入DIPEA(4.8mL,27.49mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到20:1梯度洗脱),得到黄色油状液体1.84g,产率为71%。MS m/z(ESI):281.9[M+H]+.
第二步:3-(5-溴呋喃-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(化合物24a)的制备
在氩气保护条件下,将化合物23a(191mg,0.68mmol)溶于POCl3中,反应回流过夜。待反应完全后(由TLC监测),将反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。随后在0℃条件下向反应混合物中滴加饱和碳酸氢钠(150mL)溶液,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1到2:1梯度洗脱),得到黄色固体120mg,产率为67%。MS m/z(ESI):263.9[M+H]+.
第三步:3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(化合物25a)的制备
将化合物24a(50mg,0.19mmol)溶于甲醇中,加入10%Pd/C(5mg),室温条件下进行氢化反应。待反应完全后(TLC监测),将反应混合物过滤,滤液蒸干,得到黄色油状粗产物。MS m/z(ESI):190.1[M+H]+.
第四步:3-(呋喃-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物14I)的制备
将化合物25a(128mg,0.68mmol)溶于二氯甲烷中,随后加入二碳酸二叔丁酯(187μL,0.81mmol)及三乙胺(111μL,0.81mmol),反应室温过夜。待反应完全后(TLC监测),将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1至1:1梯度洗脱),得到浅黄色固体产物105mg,产率为54%。MS m/z(ESI):290.0[M+H]+.
第五步:3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物15I)的制备
将化合物14I(105mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加入NBS(112mg、0.63mmol),反应室温过夜。待反应完全后(TLC监测),将反应混合物倒入水(150mL)中,用二氯甲烷(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1至20:1梯度洗脱),得到浅黄色固体产物63mg,产率为47%。MS m/z(ESI):367.9[M+H]+.
第六步:3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(化合物16I)的制备
将化合物15I(147mg,0.40mmol)溶于4M盐酸甲醇(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为白色固体。MS m/z(ESI):267.9[M+H]+.
第七步:4-(3-(3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基)邻苯二甲嗪-1(2H)-酮(化合物63)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(119mg,0.40mmol)、化合物16I(122mg,0.40mmol)及HATU(152mg,0.40mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(209μL,1.20mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到20:1梯度洗脱),得到白色固体产物149mg,产率为68%。MS m/z(ESI):548.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.28(dd,J=1.5,7.7Hz,1H),7.99(t,J=7.3Hz,1H),7.90(t,J=7.6Hz,1H),7.85(t,J=7.5Hz,1H),7.55-7.41(m,2H),7.29(t,J=9.0Hz,1H),6.98(s,0.5H),6.86(dd,J=3.5,26.0Hz,1H),6.80(s,0.5H),6.78(d,J=3.5Hz,1H),4.91(s,1H),4.56(s,1H),4.36(s,2H),4.26(t,J=5.6Hz,1H),4.15(t,J=5.5Hz,1H),4.07(s,1H),3.65(t,J=5.5Hz,1H).
实施例64
1-(3-(3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物64)的制备:
将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(125mg,0.54mmol)、化合物16a(145mg,0.54mmol)及HATU(134mg,0.35mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(185μL,1.06mmol),反应在室温条件下搅拌一小时。待反应结束后将反应混合物倒入水(150mL)中,用乙酸乙酯(70mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1到20:1梯度洗脱),得到白色固体产物235mg,产率为77%。MS m/z(ESI):564.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.70(d,J=12.1Hz,1H),8.04-7.99(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.33(q,J=9.3Hz,1H),7.30-7.17(m,3H),6.77-6.54(m,2H),5.32(s,2H),4.84(s,1H),4.48(s,1H),4.14(s,1H),4.13(s,1H),3.87(t,J=5.5Hz,1H),3.62(s,1H).
实施例65
1-(3-(3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物65)的制备:
化合物65参照1-(3-(3-(5-溴呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物64)的合成方法(参见实施例64)制备。MS m/z(ESI):565.0[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.71(d,J=14.9Hz,1H),8.01(td,J=4.2,7.8,8.9Hz,1H),7.66(dt,J=7.9,23.7Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.34(q,J=10.2,11.4Hz,1H),7.24(ddd,J=8.5,17.2,27.8Hz,2H),7.13-6.86(m,2H),5.32(s,2H),4.99(s,1H),4.63(s,1H),4.25(t,J=5.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.94(s,1H),3.61(s,1H).
实施例66
5-(7-(5-((2,4-二氧-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-腈(化合物66)的制备:
化合物66参照5-(7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-腈(化合物62)的合成方法(参见实施例62)制备。MS m/z(ESI):512.1[M+H]+.
实施例67
5-(7-(5-((2,4-二氧-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-腈(化合物67)的制备:
化合物67参照5-(7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)呋喃-2-腈(化合物62)的合成方法(参见实施例62)制备。MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.26(d,J=7.7Hz,1H),7.96(d,J=7.7Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.86(d,J=3.8Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.54-7.43(m,2H),7.37-7.25(m,2H),5.03(s,1H),4.69(s,1H),4.34(s,2H),4.33-4.31(m,1H),4.18(t,J=5.1Hz,1H),4.14(s,1H),3.69(t,J=5.1Hz,1H).
实施例68-实施例71参照化合物42的合成方法(参见实施例42)制备。
实施例72
第一步:5-异丙基呋喃-2-甲酸甲酯(化合物26a)的制备
在氩气保护条件下,将Pd(PPh3)4(458mg,0.40mmol)、Xantphos(459mg,0.79mmol)、碳酸钾(2.2g,15.86mmol)、2-碘丙烷(2.7g,15.86mmol)及2-糠酸甲酯(1.00g,7.93mmol)依次溶于1,4-二氧六环(30mL)中,反应回流过夜。待2-糠酸甲酯反应完全后(由TLC监测),将反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。将反应混合物缓慢倒入水(200mL)中,用乙酸乙酯(100mL)萃取三次,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1至1:1梯度洗脱),得到无色油状产物1.00g,收率75%。MS m/z(ESI):169.1.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.09(d,J=3.5Hz,1H),6.10(dd,J=1.0,3.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.01(m,1H),1.29(s,3H),1.27(s,3H).
第二步:5-异丙基呋喃-2-碳酰肼(化合物27a)的制备
将化合物26a(500mg,2.97mmol)溶于无水乙醇(30mL)中,滴加水合肼(134μL,3.57mmol),反应回流过夜。待反应完全后(由TLC监测),反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1至20:1梯度洗脱),得到白色固体产物400mg,收率80%。MS m/z(ESI):169.1[M+H]+.
第三步:3-(5-异丙基呋喃-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(化合物28a)的制备
将5-乙氧基-3,6-二氢吡嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.88mmol)及化合物27a(148mg,0.88mmol)溶于无水乙醇(30mL)中,反应回流过夜。待化合物27a反应完全后(由TLC监测),反应液冷却至室温,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1至20:1梯度洗脱),得到白色固体产物193mg,收率66%。MS m/z(ESI):333.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.95(d,J=3.4Hz,1H),6.14(m,1H),4.87(s,2H),4.27(t,J=5.5Hz,2H),3.89(t,J=5.5Hz,2H),3.01(m,1H),1.49(s,9H),1.29(d,J=6.9Hz,6H).
第四步:3-(5-异丙基呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(化合物29a)的制备
将化合物28a(193mg,0.59mmol)溶于4M盐酸甲醇溶液(20mL)中,反应室温过夜。待反应完全后(由TLC监测),真空浓缩除去有机溶剂,得到粗产物,为白色固体。MS m/z(ESI):233.2[M+H]+.
第五步:4-(4-氟-3-(3-(5-异丙基呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物72)的制备
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(176mg,0.59mmol)、化合物29a(158mg,0.59mmol)及HATU(224mg,0.59mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,随后加入DIPEA(308μL,1.77mmol),反应室温下搅拌1小时。待5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸反应完全后(由TLC监测),将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中,用二氯甲烷(90mL)萃取三次,合并有机层,用水(30mL)反萃一次后用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后,真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至20:1梯度洗脱),得白色固体产物233mg,收率77%。MS m/z(ESI):513.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.25(m,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.89(m,1H),7.82(t,J=7.5Hz,1H),7.49(m,2H),7.29(m,1H),6.92(dd,J=2.5,30.3Hz,1H),6.33(dd,J=1.1,3.4Hz,1H),4.99(s,1H),4.65(s,1H),4.34(s,2H),4.27(m,1H),4.12(t,J=5.2Hz,2H),3.69(t,J=5.4Hz,1H),3.00(m,1H),1.25(m,6H).
实施例73-实施例77参照化合物72的合成方法(参见实施例72)制备。
生物学评价
一、PARP酶活性测试实验
采用酶联免疫吸附法(ELISA),以AZD2281为阳性对照,初步评价化合物在分子水平对PARP1、PARP2酶活性的抑制作用。提前一天将3ng/孔的底物Histone蛋白包被,反应体系为100μl,每孔加入0.8μM NAD+、100ng裸DNA、10ng PARP1或20ng PARP2、以及10μl不同浓度的待测试化合物。待测化合物采用10μM(或0.1μM)起10倍稀释,6个浓度梯度作用于PARP1和PARP2酶。实验结果重复两次,活性结果如表1所示。
表1化合物对PARP1/2酶的抑制活性
表中结果显示,本发明的优选化合物对PARP1和PARP2酶均表现出较强的抑制活性,IC50值均在纳摩尔水平,且优于阳性化合物AZD2281。
二、细胞增殖抑制实验
采用磺酰罗丹明(SRB)法,选用BRCA2缺陷的人胰腺癌Capan-1亲本细胞及PARP抑制剂获得性耐药的Capan-1/AZD2281和Capan-1/BMN673耐药细胞,评价化合物对Capan-1亲本及AZD2281和BMN673耐药株细胞的增殖抑制作用。
Capan-1/AZD2281耐药细胞的获取:采用低浓度诱导、逐渐增加药物浓度的方式,诱导建立PARP抑制剂奥拉帕尼(AZD2281)的BRCA2突变人胰腺癌Capan-1细胞耐药株。AZD2281的浓度从1μM起始逐步增加至60μM,经过246天的连续加药处理后,进行维持培养、挑取单克隆,最终建立的耐药细胞命名为Capan-1/AZD2281。
Capan-1/BMN673耐药细胞的获取:采用低浓度诱导、逐渐增加药物浓度的方式,诱导建立PARP抑制剂他拉唑帕利(BMN673)的BRCA2突变人胰腺癌Capan-1细胞耐药株。BMN673的浓度从0.025μM逐步增加至0.5μM,经过169天的连续加药处理后,进行维持培养、挑取单克隆,最终获得Capan-1/BMN673耐药细胞株。
图1中(A)表示耐药细胞株的构建流程。将Capan-1细胞分别暴露于浓度递增的PARP抑制剂AZD2281(OP)和BMN673(TP)中,撤药稳定后挑取单克隆,分别命名为Capan-1/AZD2281和Capan-1/BMN673;(B)表示已建立的耐药细胞株对PARP抑制剂高度耐药。(ChenHD,Guo N,Song SS,Chen CH,Miao ZH,He JX.Novel mutations in BRCA2intron 11andoverexpression of COX-2and BIRC3 mediate cellular resistance to PARPinhibitors.Am J Cancer Res.2020Sep 1;10(9):2813-2831.)
化合物对耐药细胞的增殖抑制作用评价:将处于指数生长期的Capan-1亲本及耐药细胞以800个/孔、180μl/孔接种于96孔板,贴壁过夜后每孔加入20μl待测化合物,每个药物浓度设置三个重复孔,设置相应的生理盐水阴性对照孔和无细胞空白对照孔。此外,为了更好的对比化合物的活性,在生物活性测试中加入阳性化合物AZD2281和BMN673,BMN673是目前为止报道的活性最强的PARP抑制剂。实验采用10μM(或2μM、0.4μM)起5倍稀释,6个浓度梯度作用细胞7天,实验结果重复两次,活性结果如表2所示。
表2化合物对Capan-1亲本及耐药细胞的抑制活性
注:NT表示为未进行测试。
与结构相似化合物相比,活性如表3所示。
表3活性对比
注:NT表示为未进行测试。
表2及表3结果显示,本发明的优选化合物对亲本及耐药细胞株均有较强的抗增殖活性,远优于阳性化合物AZD2281及BMN673。化合物24和I-1以及化合物43和I-2是两对结构接近的化合物,在酶水平上对PARP1/2酶抑制活性相当,但是在耐药细胞株上化合物24的抑制活性是I-1的23.7倍,而化合物43的抑制活性是I-2的2883倍,远优于对照化合物,取得了意想不到的活性效果;与此同时,本专利的化合物抗耐药活性远远优于已上市的药物Fluzoparib。
需要注意的是,虽然得到的化合物与已有的WO2017088723中少部分化合物结构类似,但已报道专利化合物没有抗耐药活性或者抗耐药活性较弱。
三、裸小鼠体内抗耐药药效评价
随后本发明对化合物1及化合物29进行了初步的体内抗耐药药效考察,选择人胰腺癌Capan-1/BMN-673耐药肿瘤组织裸小鼠皮下移植瘤模型评价了这两个化合物的体内抗肿瘤和抗耐药活性。
采用5周龄左右的BALB/c雌性小鼠,每批实验设置溶剂对照组(vehicle)小鼠12只,给药组和阳性对照组每组各6只。取生长旺盛期的瘤组织剪切成2mm3左右,在无菌条件下,接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。待肿瘤生长至平均体积88.9mm3左右将动物随机分组。各组均为每天口服给药一次,持续给药三周(21天),溶剂对照组则给予等量稀释的空白溶剂,给药组和阳性对照组给予12.5mg/kg,25mg/kg的化合物1,20mg/kg,40mg/kg的化合物29和0.3mg/kg的阳性药BMN673。整个实验过程中,每周2次测量移植瘤体积,同时称量小鼠体重。
肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为:TV=1/2×a×b2,其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV),计算公式为:RTV=Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积,Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为:1)相对肿瘤增殖率T/C(%),计算公式如下:T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%,TRTV:治疗组RTV;CRTV:阴性对照组RTV;2)肿瘤体积增长抑制率GI%,计算公式如下:GI%=[1-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)]×100%,TVt为治疗组每次测量的瘤体积;TV0为治疗组分笼给药时所得瘤体积;CVt为对照组每次测量的瘤体积;CV0为对照组分笼给药时所得瘤体积;3)瘤重抑制率,计算公式如下:瘤重抑制率%=(Wc-WT)/Wc×100%,Wc:对照组瘤重,WT:治疗组瘤重。实验结束收集部分肿瘤组织-80℃冻存。结果如表4所示。
表4化合物1及化合物29小鼠体内抗耐药的药效试验结果
如图2和表4所示,化合物1 25mg/kg和12.5mg/kg,化合物29 20mg/kg和40mg/kg连续口服给药21天,结果显示给药组显著地延缓了Capan-1/BMN-673耐药肿瘤的体内生长,相对肿瘤增殖率(T/C%)分别为:48.92%(p<0.01),13.87%(p<0.001);79.42%(n.s.),24.26%(p<0.001)。而0.3mg/kg BMN673给药组的T/C值为79.42%(n.s.),提示该模型对BMN673明显耐药。给药周期内,小鼠的体重保持在10%的变化之内,没有小鼠死亡,提示给药剂量对小鼠无明显毒性。与体外药效结果一致,化合物1的体内药效同样强于化合物29。以上结果提示,两个化合物均可一定程度克服PARP抑制剂BMN-673的耐药性,因此本发明对于克服已有PARP抑制剂的耐药有着很好的应用前景。
以上各实施例仅用以举例说明本发明的技术方案,而非对其限制。尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:在没有脱离本发明权利要求所限定的精神和实质的范围内,可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换仍然在本发明权利要求所限定的范围内。
Claims (10)
1.一种式I化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物,
其中:
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;
R5选自二茂铁基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、氰基、硝基、氨基、二甲基磷酰基、4-8元杂环基、-C(O)OR6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-C(O)NR7R8、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nOR6,其中取代基中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、4-8元杂环基、-(CH2)nNR7R8和-(CH2)nOR6各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-(CH2)nOR6、-C(O)NR7R8的取代基所取代;
Y为或者
A和B连同与其相连的碳原子共同构成取代或未取代的C4-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C4-C8环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)OR6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NR7R8和-C(O)NR7R8;
D选自氢、氘或取代或未取代的C1-C6烷基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:氘、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C4-C8环烷基、-C(O)OR6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NR7R8和-C(O)NR7R8;
E和G各自独立地选自N或C(R9),且E和G中至少一个为N;
R6选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和4-8元杂环基;
R7和R8各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和4-8元杂环基;
或者,R7和R8连同与其相连的氮原子共同构成取代或未取代的4-8元杂环基,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-8元杂环基和-(CH2)nOR6;
R9选自氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、卤素、氰基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-C(O)OR6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、取代或未取代的-(CH2)nNR7R8、-OC(O)R6或-C(O)NR7R8,其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基和C1-C6烷氧基;
n为0,1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物,其中,
R1选自氢、卤素、羟基或氰基,优选为氟;
R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素,优选为氢或氟;
D选自氢、氘、C1-C6烷基,优选为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物,其中,
R5选自二茂铁基、取代或未取代的5-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基;
二茂铁基优选为5-6元杂环基优选为5-6元杂芳基优选选自
其中所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素、4-8元杂环基、氨基、二甲基磷酰基、C2-C6炔基、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nOR6,
其中取代基中所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、4-8元杂环基、C2-C6炔基、-(CH2)nNR7R8和-(CH2)nOR6各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、-(CH2)nOR6、-C(O)NR7R8的取代基所取代;
R6选自氢、C1-C4烷基;
R7和R8各自独立地选自氢、C1-C4烷基;
或者,R7和R8连同与其相连的氮原子共同构成取代或未取代的4-6元杂环基,其中所述取代的取代基为-(CH2)nOR6。
4.根据权利要求1所述的化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物,其中,
A和B连同与其相连的碳原子共同构成C6-C10芳基,优选为苯基;
R9选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或-C(O)OR6,其中所述取代的取代基为羟基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物,其中,式I化合物选自如下式I-A、式I-B或式I-C化合物:
其中,Y、D、R1、R2、R3、R4、R5和R9的定义同相应权利要求。
6.根据权利要求1-4任一项所述的化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物,其中,式I化合物的互变异构体具有式II表示的结构:
其中,A、B、D、E、G、R1、R2、R3、R4和R5的定义同相应权利要求。
7.根据权利要求1所述的化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物,其中,式I化合物选自下列化合物:
8.一种药物组合物,其包括选自权利要求1-7任一项所述的化合物,其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药和水合物中的一种或几种,以及任选的药学上可接受的辅料。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物或权利要求8所述的药物组合物在制备PARP抑制剂中的用途。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物,或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体,其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物或权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP相关疾病的药物中的用途;
优选地,与PARP相关疾病包括肿瘤,特别地,所述肿瘤包括腹膜癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤。
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