RU2416409C2 - Применение производных тиенопиридона в качестве активаторов амфк и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents

Применение производных тиенопиридона в качестве активаторов амфк и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDF

Info

Publication number
RU2416409C2
RU2416409C2 RU2008109914/04A RU2008109914A RU2416409C2 RU 2416409 C2 RU2416409 C2 RU 2416409C2 RU 2008109914/04 A RU2008109914/04 A RU 2008109914/04A RU 2008109914 A RU2008109914 A RU 2008109914A RU 2416409 C2 RU2416409 C2 RU 2416409C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
pyridin
hydroxy
phenyl
compounds
Prior art date
Application number
RU2008109914/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008109914A (ru
Inventor
Софи АЛЛАКУБОЗЕ (FR)
Софи АЛЛАКУБОЗЕ
Кристин ШАРОН (FR)
Кристин Шарон
Бьёрн ХОКК (DE)
Бьёрн ХОКК
Оливер ПЁШКЕ (DE)
Оливер ПЁШКЕ
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2008109914A publication Critical patent/RU2008109914A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2416409C2 publication Critical patent/RU2416409C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению производных тиенопиридона формулы (I)
Figure 00000030
в которой В представляет собой СН,
Figure 00000031
представляет собой
Figure 00000032
,
Figure 00000033
или
Figure 00000034
R представляет собой
Н,
Figure 00000035
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой Н, линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, (С1-С4)циклоалкил, галоген или вместе образуют группу -(СН2)n-, где n=1-4,
R3 и R4, независимо друг от друга, представляют собой Н,
R6 представляет собой Н,
Х представляет собой -O-,
и их фармацевтически приемлемых солей, для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения диабета, метаболического синдрома и ожирения. 5 н. и 3 з.п. ф-лы., 1 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным тиенопиридона, которые являются активаторами АМФ-активированной протеинкиназы (АМФК). Изобретение также относится к получению и применению этих тиенопиридонов для лечения нарушений, таких как диабет, метаболический синдром и ожирение.
Предшествующий уровень техники и предпосылки создания изобретения
АМФК хорошо известна в качестве чувствительного элемента и регулятора гомеостаза клеточной энергии (Hardie, D.G. и Hawley, S.A., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited", Bioassays, 23, 1112 (2001), Kemp, В.Е. и др., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem. Soc. Transactions, 31, 162 (2003)). Аллостерическая активация этой киназы в результате повышения уровней АМФ происходит при состояниях истощения клеточной энергии. Последующее фосфорилирование серина/треонина целевых ферментов приводит к адаптации клеточного метаболизма к сниженному энергетическому состоянию. Результирующим эффектом изменений, вызванных активацией АМФК, является ингибирование процессов потребления АТФ и активации путей образования АТФ, следовательно, регенерация запасов АТФ. Примерами субстратов АМФК являются ацетил-СоА-карбоксилаза (АСС) и HMG-CoA-редуктаза (Carling D. и др., "A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS Letters, 223, 217 (1987)). Фосфорилирование и, следовательно, ингибирование АСС приводит к снижению синтеза жирных кислот (АТФ-потребление) и в то же время к повышению окислению жирных кислот (АТФ-образование). Фосфорилирование и последующее ингибирование HMG-CoA редуктазы приводит к снижению синтеза холестерина. Другими субстратами АМФК является липаза, чувствительная к действию гормонов (Garton, A.J. и др., "Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem., 179, 249 (1989)), глицерин-3-фосфат ацилтрансфераза (Muoio D.М. и др., "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783 (1999)), малонил-СоА декарбоксилаза (Saha А.К. и др., "Activation of malonyl-СоА decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside", J. Biol. Chem., 275, 24279 (2000)), и ядерный фактор-4α гепатоцитов (Leclerc I. и др., "Hepatocyte nuclear factor-4α involved in type-1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase", Diabetes, 50, 1515 (2001)), некоторые из них являются потенциальными мишенями действия лекарственных средств для компонентов метаболического синдрома. Дополнительными процессами, которые предположительно регулируются посредством активации АМФК, но для которых еще не были идентифицированы конкретные субстраты АМФК, являются стимуляция транспорта глюкозы в скелетных мышцах и регуляция экспрессии ключевых генов метаболизма жирных кислот и липидов в печени (Hardie D.G. и Hawley S.А., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited", Bioassays, 23, 1112 (2001), Kemp В.Е. и др., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem. Soc. Transactions, 31, 162, (2003), Musi N. и Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, 119 (2002)). Например, было обнаружено, что после стимуляции АМФК происходит снижение экспрессии глюкозо-6-фосфатазы (Lochhead P.А. и др., "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase". Diabetes, 49, 896 (2000)), ключевого фермента образования глюкозы в печени, и SREBP-1c (Zhou G. и др., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", The J. of Clin. Invest, 108, 1167 (2001)), ключевого липогенного транскрипционного фактора.
Недавно было обнаружено, что АМФК задействована в регуляции обмена энергии не только в клетке, но и на уровне всего организма. Было показано, что гормон лептин, имеющий происхождение из адипоцитов, приводит к стимуляции АМФК и, следовательно, к повышению окисления жирных кислот в скелетных мышцах (Minokoshi Y. и др., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339 (2002)). Также было показано, что адипонектин, другой гормон, которые имеет происхождение из адипоцитов, вызывающий улучшенный метаболизм углеводов и липидов, стимулирует АМФК в печени и скелетных мышцах (Yamauchi Т. и др., "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature Medicine, 8, 1288 (2002), Tomas E. и др., "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP- activated protein kinase activation", PNAS, 99, 16309 (2002)). Активация АМФК с учетом этих данных, возможно, является независимой от повышенных уровней АМФ в клетках, но более вероятно, происходит в результате активирования одной или нескольких еще не идентифицированных вышерасположенных киназ.
Исходя из знаний относительно вышеописанных условий активации АМФК, чрезвычайно благоприятные действия ожидаются от активации АМФК в условиях in vivo. В печени снижение экспрессии ферментов глюконеогенеза будет уменьшать выработку глюкозы в печени и улучшать общий гомеостаз глюкозы, и оба процесса: непосредственное ингибирование и/или уменьшение экспрессии ключевых ферментов обмена липидов, будут приводить к снижению синтеза жирных кислот и холестерина и повышению окисления жирных кислот. Стимуляция АМФК в скелетных мышцах будет повышать поглощение глюкозы и окисление жирных кислот с итоговым улучшением гомеостаза глюкозы и, вследствие уменьшения накопления триглицеридов внутри миоцитов, улучшать действие инсулина. В завершение, повышение потребления энергии будет приводить к снижению веса тела. Комбинация этих действий при метаболическом синдроме, как ожидают, будет значительно уменьшать риск приобретенных сердечно-сосудистых заболеваний.
Некоторые исследования у грызунов подтверждают эту гипотезу (Bergeron R. и др., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-l(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076 (2001), Song S.M. и др., "5-Aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56 (2002), Halseth A.E. и др., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002), Buhl E.S. и др., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome". Diabetes, 51, 2199 (2002)). До недавнего времени большинство исследований в условиях in vivo проводились с использованием АМФК-активатора AICAR, предшественника проницаемости в клетки ZMP. ZMP действует в качестве внутриклеточного имитатора АМФ и при его накоплении в достаточно высоких концентрациях способен стимулировать активность АМФК (Corton J.M. и др., "5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP- activated protein kinase in intact cells?", Eur. J. Biochem., 229, 558 (1995)). Тем не менее ZMP также действует в качестве имитатора АМФ при регуляции других ферментов и поэтому не является специфическим активатором АМФК (Musi N. и Goodyear L.J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes". Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, 119 (2002)). В некоторых исследованиях в условиях in vivo были показаны положительные действия как острого, так и хронического введения AICAR на модели ожирения и диабета типа 2 у грызунов (Bergeron R. и др., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1β-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076 (2001), Song S.M. и др., "5-Aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56 (2002), Halseth A.E. и др., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002), Buhl E.S. и др., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). Например, введение AICAR в течение 7 недель крысам Zucker (fa/fa), страдающим ожирением, приводит к уменьшению концентрации в плазме триглицеридов и свободных жирных кислот, повышению ЛВП холестерина и нормализации метаболизма глюкозы, что оценивают с помощью перорального теста-проба на толерантность к глюкозе (Minokoshi Y. и др., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase". Nature, 415, 339, (2002)). У обоих мышей ob/ob и db/db введение AICAR в течение 8 дней уменьшает концентрацию глюкозы в крови на 35% (Halseth A.E. и др., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798, (2002)). Дополнительно к AICAR, недавно было обнаружено, что диабетическое средство метформин может активировать АМФК в условиях in vivo в высоких концентрациях (Zhou G. и др., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action". The J. of din. Invest, 108, 1167 (2001), Musi N. и др., "Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes". Diabetes, 51, 2074 (2002)), несмотря на то, что необходимо установить, в какой степени его противодиабетическое действие зависит от этой активации. Как в случае с лептином и адипонектином, стимулирующее действие метформина происходит косвенно путем активации вышерасположенной киназы (Zhou G. и др., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action". The J. of Clin. Invest, 108, 1167, (2001)). Дополнительно к фармакологическому вмешательству, в последнее время были разработаны некоторые модели трансгенных мышей и стали доступными начальные результаты. При экспрессии доминантно-негативной АМФК в скелетных мышцах трансгенных мышей было показано, что AICAR влияет на стимуляцию транспорта глюкозы зависимо от активации АМФК (Mu J. и др., "А role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 1085, (2001)), и следовательно, вероятно, не вызывается неспецифическими действиями ZMP. Сходные исследования в других тканях помогли дополнительно прояснить последствия активации АМФК. Полагают, что фармакологическая активация АМФК будет оказывать благоприятное влияние при метаболическом синдроме, улучшая метаболизм глюкозы и липидов и уменьшая вес тела. Для постановки диагноза метаболический синдром для пациента следует принимать во внимание следующих пять критериев: повышенное кровяное давление около 130/85 мм.рт.ст., концентрация глюкозы в крови натощак около 110 мг/дл, абдоминальное ожирение около 40 дюймов (мужчины) или 35 дюймов (женщины) окружности талии, и изменения концентрации липидов в плазме крови, как определено путем повышения триглицеридов около 150 мг/дл или снижения ЛВП холестерина ниже 40 мг/дл (мужчины) или 50 мг/дл (женщины). Следовательно, комбинированные действия, которых можно достичь путем активации АМФК у пациента, квалифицированного как имеющий метаболический синдром, будут являться чрезвычайно интересными для этой цели.
Было показано, что стимуляция АМФК стимулирует экспрессию разобщающего белка 3 (UCP3) в скелетных мышцах (Zhou M. и др., "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase". Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622 (2000)) и, следовательно, может являться путем предотвращения повреждений, вызываемых реакционноспособными формами кислорода. Было показано, что эндотелиальная NO-синтаза (eNOS) активируется путем АМФК-опосредованного фосфорилирования (Chen Z.-P. и др., "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase", FEBS Letters, 443, 285 (1999)), следовательно, активация АМФК может использоваться для улучшения локальных кровеносных систем.
Дополнительно к AICAR и производным описаны другие активаторы АМФК (WO 2005/928464, US 2005/038068, WO 2004/043957).
Описание изобретения
В US 5602144 описаны и заявлены новые производные тиенопиридона в качестве соединений, пригодных для лечения нейродегенеративных заболеваний. Сейчас было открыто, что эти соединения, а также некоторые новые аналоги являются активаторами АМФ-активированной протеинкиназы (АМФК) и, следовательно, пригодны для лечения нарушений, таких как диабет, метаболический синдром и ожирение. Изобретение относится к применению соединений, описанных в US 5602144, включенных в настоящее изобретение, и определенных новых производных тиенопиридона, уже известных и новых соединений формулы (I):
Figure 00000001
в которой В представляет собой СН или N;
Figure 00000002
представляет собой
Figure 00000003
,
Figure 00000004
или
Figure 00000005
R представляет собой H,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
или
Figure 00000008
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой Н, линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, (С1-С4)циклоалкил, (С1-С4)циклоалкил(С1-С4)алкил, галоген или
вместе образуют группу -(СН2)n-, где n=1-4,
R3 и R4, независимо друг от друга, представляют собой H, линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, ОН, линейный или разветвленный (С1-С4)алкокси, галоген, CF3, NO2, NH2, NHR′, где R′ представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)ацил, NHR″, N(R″)2, где R″ представляет собой линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, необязательно замещенный анилино, необязательно замещенный фенокси, необязательно замещенный бензил или необязательно замещенный бензоил,
R5 представляет собой Н, линейный или разветвленный (С1-С4)алкил или галоген,
R6 представляет собой Н или галоген, линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, (С1-С4)циклоалкил, (С1-С4)циклоалкил(С1-С4)алкил,
Х представляет собой -СН2-, -СО-, -O-, -S-, -NH- или -NR′″-, где R′″ представляет собой линейный или разветвленный (С1-С4)алкил,
и их фармацевтически приемлемых солей,
для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения диабета, метаболического синдрома, родственных нарушений и ожирения.
Так как эти соединения могут иметь асимметричные центры, то настоящее изобретение относится не только к рацемическим смесям этих соединений, но также к отдельным стереоизомерам и диастереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые и/или пригодные соли соединений формулы (I), включая соли присоединения кислот. Настоящее изобретение также включает оксиды и сольваты, а также возможные таутомерные формы. Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы (I).
Кислоты, используемые для приготовления фармацевтически приемлемых солей, являются неорганическими или органическими кислотами. Полученные соли представляют собой, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, дигидрофосфаты, цитраты, малеаты, фумараты, трифторацетаты, 2-нафталинсульфонаты, пара-толуолсульфонаты.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям с органическими или неорганическими основаниями. Полученные соли представляют собой, например, соли натрия, соли калия, соли лития.
Изобретение также относится к солям, используемым для хирального разделения рацематов.
В качестве примеров, можно использовать следующие карбоновые кислоты: (+)-D-ди-O-бензоилвинную кислоту, (-)-L-ди-О-бензоилвинную кислоту, (-)-L-ди-O,O′-n-толуил-L-винную кислоту, (+)-D-ди-O,O′-n-толуил-L-винную кислоту, (R)-(+)-яблочную кислоту, (S)-(-)-яблочную кислоту, (+)-камфорную кислоту, (-)-камфорную кислоту, R-(-)-1,1′-бинафталин-2,2′-диил гидрофосфоновую кислоту, (+)-камфановую кислоту, (-)-камфановую кислоту, (S)-(+)-2-фенилпропионовую кислоту, (R)-(+)-2-фенилпропионовую кислоту, D-(-)-миндальную кислоту, L-(+)-миндальную кислоту, D-винную кислоту, L-винную кислоту или их смесь.
Также объемом настоящего изобретения охватываются пролекарства соединений формулы (I).
Термин "пролекарство", как оно используется в настоящем изобретении, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует "лекарственное" вещество (биологически активное соединение) в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(ий), химической(их) реакции(ий), катализируемой(ых) ферментом, и/или метаболической(их) химической(их) реакции(ий). Стандартные пролекарства образуются в помощью групп, присоединенных к функциональной группе, например, НО-, HS-, НООС-, R2N-, связанных с АМФК активатором, который расщепляется в условиях in vivo. Стандартными пролекарствами являются, но не ограничиваясь только ими, карбоксилированные сложные эфиры, в которых группа представляет собой алкил, арил, аралкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил, а также сложные эфиры гидроксилов, тиолов и аминов, в которых присоединенная группа представляет собой ацильную группу, алкоксикарбонил, аминокарбонил, фосфат или сульфат. Пролекарства должны подвергаться некоторым химическим превращениям для получения соединения, которое является биологически активным или представляет собой предшественник биологически активного соединения. В некоторых случаях пролекарство является биологически активным, обычно менее активным, чем само лекарственное средство, и служит для улучшения эффективности или безопасности путем улучшения биодоступности при пероральном введении, фармакодинамического периода полувыведения и т.д.
В соответствии с настоящим изобретением и как используется в настоящем описании, следующие термины имеют указанные ниже значения, если специально не указано иначе.
Термин "линейный или разветвленный (С1-С4)алкил" относится к насыщенным алифатическим группам, включая прямоцепочечные группы или группы с разветвленной цепью. Алкильные группы необязательно могут быть замещены. Подходящими группами являются метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил.
Термин "линейный или разветвленный (С1-С4)циклоалкил" относится к циклопропилу или циклобутилу.
Термин "линейный или разветвленный (С1-С6)ацил" относится к насыщенным алифатическим алкил-С(=O)- группам, включая прямоцепочечные группы или группы с разветвленной цепью. Алкильные группы необязательно могут быть замещены. Подходящими (С1-С6)ацильными группами являются ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, изобутирил.
Термин "галоген" относится к Cl, Br, I, F.
Термин "необязательно замещенная" или "замещенная" включает группы, замещенные от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, низший арил, низший аралкил, низший алицикл, гидрокси, низший алкокси, низший арилокси, пергалоалкокси, аралкокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероаралкокси, азидо, амино, гуанидино, амидино, галоген, низший алкилтио, оксо, ацилалкил, сложные эфиры карбоновых кислоты, карбоксил, -карбоксамидо, нитро, ацилокси, аминоалкил, алкиламиноарил, алкиларил, алкиламиноалкил, алкоксиарил, ариламино, аралкиламино, фосфоно, сульфонил, -карбоксамидоалкиларил, -карбоксамидоарил, гидроксиалкил, галоалкил, алкиламиноалкилкарбокси-, аминокарбоксамидоалкил-, циано, низший алкоксиалкил, низший пергалоалкил, пергалоалкокси и арилалкилоксиалкил.
В основу настоящего изобретения положено открытие новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения было обнаружено, что соединения формулы (I) и их физиологически безопасные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они способны активировать АМФК и, следовательно, являются пригодными для лечения нарушений, регулируемых активацией АМФК.
Соединения предпочтительно пригодны для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, ожирения.
Таким образом, соединения могут применяться в качестве активных компонентов лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Дополнительно они являются пригодными в качестве промежуточных продуктов для приготовления других соединений, обладающих ценными свойствами.
Как уже было указано, соединения формулы (I) охватывают соединения, известные из US 5602144, а также новые соединения.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к таким новым соединениям формул (IA), (IB) и (IC), как определено ниже, всем соединениям, описанным в US 5602144, вместе с соединениями формул (IA), (IB) и (IC), образуя полный набор соединений формулы (I), как определено выше.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (IA):
Figure 00000009
в которой
Figure 00000010
представляет собой
Figure 00000011
,
Figure 00000012
или
Figure 00000013
где R1 A и R2 A, независимо друг от друга, представляют собой (C1-С4)циклоалкил или (С1-С4)циклоалкил(С1-С4)алкил или
вместе образуют группу -(СН2)n-, где n=1-4,
В, R, R3, R4, R5, R6 и X имеют значения, указанные выше в формуле (I),
и их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы (IB):
Figure 00000014
в которой RB представляет собой Н или
Figure 00000015
,
где R3 и R4, независимо друг от друга, представляют собой необязательно замещенный анилино, необязательно замещенный фенокси или необязательно замещенный бензил,
В, -Y-Z-, R1, R2, R5, R6 и Х имеют значения, указанные выше в формуле (I),
и их фармацевтически приемлемым солям.
В качестве новых соединений настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (IC):
Figure 00000016
в которой R6 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, (C1-С4)циклоалкил или (С1-С4)циклоалкил(С1-С4)алкил,
В, -Y-Z-, R, R1, R2, R3, R4, R5 и Х имеют значения, указанные выше в формуле (I),
и их фармацевтически приемлемым солям.
Под "фармацевтически приемлемыми солями" подразумеваются различные соли, полученные путем взаимодействия соединений (IA)-(IC) с кислотами или основаниями, как было описано выше для соединений формулы (I). Эти соли также включают соли, пригодные для хирального разделения рацематов.
Настоящее изобретение также охватывает изомеры соединений (IA)-(IC) как определено выше. Термин "изомер" понимается в значении, описанном выше для соединений формулы (I), и охватывает не только рацемические смеси этих соединений, но также отдельные стереоизомеры и/или диастереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Также под объем изобретения подпадают оксиды и сольваты, а также возможные таутомерные формы соединений (IA)-(IC) и их соответствующие пролекарства.
Изобретение относится к применению соединений формулы (I) и их солей, как определено выше, а также к способу получения этих соединений и их солей, указанный способ включает стадии, в которых:
1) соединение формулы (II)
Figure 00000017
в которой В, R, R6 и -Y-Z- имеют вышеуказанные значения и W представляет собой (С1-С4)алкил,
подвергают реакции с циклизующим средством, и
2) если это является подходящим, то радикал R в соединении формулы (I) превращают в другой радикал R, таким образом образуя другое соединение формулы (I), и/или соединение формулы (I) превращают в одну из его фармацевтически приемлемых солей путем обработки кислотой или основанием.
Если специально не указано иначе, то радикалы и/или параметры В, R, R1-R6, X, -Y-Z- и галоген, при упоминании ранее и в дальнейшем, имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Радикал Х предпочтительно представляет собой -СН2-, -СО-, -O-, -NH- и, кроме того, -NR′″- или -S-.
В предпочтительно представляет собой СН, но также N.
Группа -Y-Z- предпочтительно представляет собой 4-R1-5-R2-тиофен-2,3-диил и, кроме того, предпочтительно 2-R1-5-R2-тиофен-3,4-диил или 3-R1-R2-тиофен-4,5-диил.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R предпочтительно представляет собой Н и, кроме того, предпочтительно незамещенный или однозамещенный фенокси, в особенности и предпочтительно о-, м- или n-метилфенокси, о-, м- или n-метоксифенокси, о-, м- или n-фторфенокси, о-, м- или n-хлорфенокси, и дополнительно предпочтительно о-, м- или n-трифторметилфенокси.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R предпочтительно представляет собой незамещенный или однозамещенный бензил, в особенности и предпочтительно о-, м- или n-метилбензил, о-, м- или n-метоксибензил, о-, м- или n-фторбензил, о-, м- или n-хлорбензил, и дополнительно предпочтительно о-, м- или n-трифторметилбензил. Кроме того, R предпочтительно представляет собой незамещенный или однозамещенный бензоил, в особенности и предпочтительно о-, м- или n-метилбензоил, о-, м- или n-метоксибензоил, о-, м- или n-фторбензоил, о-, м- или n-хлорбензоил, и, дополнительно, предпочтительно о-, м- или n-трифторметилбензоил. Кроме того, R предпочтительно представляет собой незамещенный или однозамещенный анилино, в особенности и предпочтительно о-, м- или n-метиланилино, о-, м- или n-метоксианилино, о-, м- или n-фторанилино, о-, м- или n-хлоранилино, и, дополнительно, предпочтительно о-, м- или n-трифторметиланилино.
Дополнительно, R предпочтительно представляет собой о-, м- или n-нитрофенокси, о-, м- или n-N,N-диметиламинофенокси, о-, -м- или n-ацетамидофенокси, о-, м- или n-нитробензил, о-, м- или n-N,N-диметиламинобензил, о-, м- или n-ацетамидобензил, о-, м- или n-нитробензоил, о-, м- или n-N,N-диметиламинобензоил, о-, м- или n-ацетамидобензоил, о-, м- или n-нитроанилино, о-, м- или n-N,N-диметиламиноанилино или о-, м- или n-ацетамидоанилино.
R1, R2 и R5 предпочтительно представляют собой Н, метил, этил, хлор и, дополнительно, пропил или бром, тогда как R3 и R4 в каждом случае предпочтительно представляют собой Н и, дополнительно, метил, метокси, фтор, хлор или трифторметил.
R6 предпочтительно представляет собой Н или F и дополнительно Br.
Некоторые предпочтительные группы соединений выражены следующими частными формулами (la)-(le), которые соответствуют формуле (I), в которых радикалы, которые не определены более конкретно, имеют значения, указанные для формулы (I), но в которых:
в (Ia) В представляет собой СН;
в (Ib) В представляет собой N;
в (Ic) -Y-Z- представляет собой
Figure 00000003
,
где R1 представляет собой Н или СН3,
R2 представляет собой Н, СН3, C2H5, Cl или Br,
R3 представляет собой Н, СН3, ОН, ОСН3, F, Cl, CF3, NO2, NH2, N(СН3)2 или NHCOCH3,
R4 представляет собой Н,
R5 представляет собой Н и
Х представляет собой -СН2-, -СО-, -О- или -NH-;
в (Id) -Y-Z- представляет собой
Figure 00000003
,
R представляет собой Н или
Figure 00000006
,
R1 представляет собой Н или СН3,
R2 представляет собой Н, СН3, C2H5, Cl или Br,
R3 представляет собой Н, СН3, ОСН3, F, Cl или CF3,
R4 представляет собой Н и
Х представляет собой -СН2-, -СО-, -О- или -NH-;
в (Ie) В представляет собой СН,
-Y-Z- представляет собой
Figure 00000003
,
R представляет собой Н,
R1 представляет собой Н или СН3 и
R2 представляет собой Н, СН3, C2H5, Cl или Br.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) (формулы (If)), где:
В представляет собой СН,
R и R6 каждый представляет собой Н,
-Y-Z- представляет собой
Figure 00000003
где R1 представляет собой Н, метил, этил, изопропил, изобутил, циклопропил,
R2 представляет собой Н, Cl, Br или метил,
или
R1 и R2 вместе образуют группу -(СН2)4.
Предпочтительными соединениями формулы (If) являются:
- 4-Гидрокси-2,3-диметил-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 2-Этил-4-гидрокси-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 2-Бром-4-гидрокси-3-метил-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 2-Бром-4-гидрокси-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 2-Хлор-4-гидрокси-3-изопропил-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 3-втор-Бутил-2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 4-Гидрокси-3-изопропил-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 3-втор-Бутил-4-гидрокси-5-фенил-7Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-он и
- 2-хлор-3-циклопропил-4-гидрокси-5-(3-феноксифенил)-7Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-он.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым соединениям формулы (I) (формулы (Ig)), где:
В представляет собой CH,
R и R6 каждый представляет собой Н,
-Y-Z- представляет собой
Figure 00000003
в которой R1 представляет собой циклопропил,
R2 представляет собой В или
R1 и R2 вместе образуют-(СН2)4-.
Предпочтительными соединениями формулы (Ig) являются:
- 4-Гидрокси-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1H-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-2-он и
- 3-Циклопропил-4-гидрокси-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он.
Соединения формулы (I), а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, «Methoden der organischen Chemie» [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт; в частности, впрочем, в Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37, 1402-1405), и в особенности в реакционных условиях, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные per se, но о которых здесь подробно не упоминается
При необходимости исходные вещества также могут образовываться in situ таким образом, что они не выделяются из реакционной смеси, но затем они непосредственно преобразуются в соединения формулы (I).
Соединения формулы (I) представляют собой, например, соединения, полученные путем взаимодействия соединения формулы (II) с циклизующим средством, предпочтительно основанием. Примерами оснований, которые могут применяться, являются алкоголят калия или натрия, такой как метанолят, этанолят или трет-бутоксид калия или натрия, в инертном растворителе, предпочтительно находящимся в спирте, NaH в диметилформамиде (ДМФА) или KN[Si(СН3)3]2 в инертном растворителе.
Реакцию циклизации подходяще осуществляют при температуре в интервале от приблизительно -100°С до приблизительно +160°С, предпочтительно осуществляют при температуре от -85°С до +50°С.
Подходящими инертными растворителями являются, в частности, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый эфир или этиленгликольмоноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль) или этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; сложные эфиры, такие как этилацетат; амиды, такие как ДМФА, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид (НМРТ); сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сероуглерод; хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод; углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол. Также пригодными являются смеси указанных растворителей друг с другом.
В соединениях формулы (II) W предпочтительно представляет собой метил и дополнительно этил.
Исходные соединения формулы (II) могут быть получены методами, которые известны per se. Таким образом, например, метил 2-амино-4-метилтиофен-3-карбоксилат подвергают реакции, например, с фенилацетилхлоридом в инертном растворителе, что приводит к образованию метил 2-фенилацетамидо-4-метилтиофен-3-карбоксилата. Это взаимодействие подходяще осуществляют при температурах в интервале от приблизительно 0°С до приблизительно 200°С; реакцию предпочтительно осуществляют при температуре в интервале от 60°С до 90°С.
Кроме того, представляется возможным превращать соединение формулы (I) в другое соединение формулы (I) путем превращения радикала R в другой радикал, например путем восстановления нитрогрупп (например, путем гидрирования на никеле Ренея или Pd/угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол) с образованием аминогрупп, и/или модификации свободных функциональных амино и/или гидроксильных групп, и/или высвобождения модифицированных функциональных амино и/или гидроксильных групп путем сольволиза или гидрогенолиза.
Таким образом, свободные аминогруппы, например, могут быть ацилированы обычным способом с хлоридом кислоты или ангидридом кислоты, или алкилированы с незамещенным или замещенным алкилгалогенидом, подходяще в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре в интервале от -60°С до +30°С. Свободные гидроксильные группы могут быть алкилированы аналогично.
Если это является желательным, то функционально модифицированная амино и/или гидроксильная группа в соединении формулы (I) может быть высвобождена путем сольволиза или гидрогенолиза с помощью общепринятых способов. Таким образом, соединение формулы (I), в котором R представляет собой -NHCOA или -ОА, может быть превращено, например, в соответствующее соединение формулы (I), в котором R представляет собой -NH2 или -ОН.
Как описано в настоящем изобретении выше, А представляет собой линейный или разветвленный низший алкил, например метил или этил.
Ацилированные амины формулы (I), в которых фенильный радикал или пиридильный радикал один раз замещен -NHCOA, могут быть расщеплены, что приводит к образованию соответствующих аминопроизводных. Например, ациламино соединения могут быть расщеплены путем их обработки метанольным раствором гидроксида калия при температуре в интервале приблизительно от 20°С до 140°С.
Простые эфиры формулы (I), в которых фенильный радикал или пиридильный радикал один раз замещен -O-А, могут быть расщеплены, что приводит к образованию соответствующих гидроксильных производных. Например, простые эфиры могут быть расщеплены путем их обработки комплексом диметилсульфид/трибромид бора, например, в толуоле, простых эфирах, таких как ТГФ, или диметилсульфоксид, или путем их расплавления с пиридингидрогалогенидами или анилингидрогалогенидами, предпочтительно гидрохлоридом пиридина, приблизительно при температуре 150°С-250°С, или путем их обработки с гидридом диизобутилалюминия в толуоле приблизительно при температуре 0°С-110°С.
Основание формулы (I) может быть превращено с применением кислоты в связанную кислотно-аддитивную соль, например, путем реагирования эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Приемлемыми кислотами для этой реакции являются кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли. Таким образом, представляется возможным использовать неорганические кислоты, например, выбранные из группы, включающей серную кислоту, азотную кислоту, галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, и сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одноосновные или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, этандисульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, n-толуолсульфоновую кислоту, нафталинмоносульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту и лаурилсульфоновую кислоту. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, могут применяться для выделения и/или очистки соединений формулы (I).
С другой стороны, соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие соли металла, используя основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия), в особенности соли щелочного металла или щелочноземельного металла, или в соответствующие аммониевые соли.
Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, в частности, при помощи нехимических методов. Они могут быть превращены в подходящую дозированную форму совместно с по крайней мере одним твердым, жидким, и/или полужидким наполнителем, и/или вспомогательным веществом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными компонентами.
Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или одну из его фармацевтически безопасных солей.
Эти лекарственные средства применяются для лечения людей или в ветеринарии. Подходящие наполнители представляют собой органические или неорганические вещества, которые являются подходящими для энтерального (например, перорального), парентерального или местного введения и не реагируют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеролтриацетат, желатин, углеводороды, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или вазелин. Подходящими для перорального введения являются, в частности, таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, подходящими для ректального введения являются суппозитории, подходящими для парентерального введения являются растворы, предпочтительно на масляной основе или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантанты, и подходящими для местного введения являются мази, кремы или порошки.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть лиофилизированы и полученные лиофилизаты могут использоваться, например, для приготовления инъекционных препаратов. Указанные препараты могут стерилизоваться и/или включать вспомогательные вещества, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульсификаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители, вещества для улучшения вкуса и/или ароматизаторы. Если это является желательным, то они могут содержать один или больше дополнительных активных компонентов, например один или несколько витаминов.
Соединения формулы (I) и их физиологически безвредные соли могут применяться для лечения заболеваний, в особенности состояний, связанных с гомеостазом глюкозы и потреблением энергии. Соединения особенно пригодны для лечения диабета, метаболического синдрома, родственных нарушений и ожирения.
В целом, вещества (соединения в соответствии с изобретением), как правило, предпочтительно вводятся в дозах в диапазоне приблизительно 1-500 мг, в частности 5-100 мг на дозированную единицу. Суточная доза предпочтительно находится в диапазоне 0,02-10 мг/кг веса тела. Однако индивидуальная доза для каждого пациента зависит от многих факторов, например от эффективности конкретного применяемого соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья и пола, питания, времени и способа введения, от скорости выделения, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, которое поддается лечению. Пероральное введение является предпочтительным.
При указании выше и ниже, вся температура приведена в градусах Цельсия (°С). В нижеприведенных примерах "обычная обработка" обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН смеси, в зависимости от состава конечного продукта, устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10, затем смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, затем органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации.
Значения Rf соответствуют значениям Rf, полученным при тонкослойной хроматографии на силикагеле.
tпл обозначает точку плавления.
Ниже изобретение иллюстрируется следующими типичными и неограничивающими примерами.
Пример 1
Раствор 0,6 г метил 5-хлор-4-метил-2-(фенилацетамидо)тиофен-3-карбоксилата (tпл 105-107°C; полученный путем хлорирования соответствующего соединения без хлора с N-хлорсукцинимидом) в 20 мл ТГФ охлаждали до -70°C. Затем по каплям добавляли 8,16 мл 0,5 молярного раствора KN(Si(СН3)3)2 в толуоле. Реакционный раствор медленно доводили до комнатной температуры и затем упаривали. Остаток ресуспендировали в воде, и этот раствор несколько раз экстрагировали простым диэтиловым эфиром. После этого водную фазу подкисляли с помощью 2 н. HCl, осадок отфильтровывали, промывали водой и, после вываривания с простым диэтиловым эфиром, один раз снова отфильтровывали и высушивали. Получали 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3b]пиридин-6-он.
Rf(CH2Cl2/MeOH 10:1): 0,43.
Примеры 2-8
Следующие 2-R2-3-Rl-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-оны:
Пример R1 R2 Rf(CH2Cl2/MeOH 10:1)
2 Me H 0,43
3 H Me 0,36
4 Me Me 0,49
5 H Et 0,44
6 H H 0,31
7 Me Br 0,38
8 H Br 0,34
получали аналогично описанному в примере 1 из следующих метил или этил 2-фенилацетамидо-4-R1-5-R2-тиофен-3-карбоксилатов соответственно:
Предшественник
Пример		 R1 R2 A tпл, °C
2 Me H Me 105,5-106,5
3 H Me Me 110,5-111,5
4 Me Me Et 84-86
5 H Et Me 105-106
6 H H Me 90-92
7 Me Br Me 105-106,5
8 H Br Me -
В вышеприведенной таблице А представляет собой сложноэфирную метильную или этильную группу.
Примеры 9-72
Следующие 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-R-фенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-оны:
Пр. R
9 фенокси, Rf 0,44
10 О-метилфенокси
11 М-метилфенокси
12 n-метилфенокси
13 О-метоксифенокси
14 М-метоксифенокси
15 n-метоксифенокси
16 О-фторфенокси
17 М-фторфенокси
18 n-фторфенокси
19 О-хлорфенокси
20 М-хлорфенокси
21 n-хлорфенокси
22 О-трифторметилфенокси
23 М-трифторметилфенокси
24 n-трифторметилфенокси
25 бензил
26 о-метилбензил
27 м-метилбензил
28 n-метилбензил
29 о-метоксибензил
30 м-метоксибензил
31 n-метоксибензил
32 о-фторбензил
33 м-фторбензил
34 n-фторбензил
35 о-хлорбензил
36 м-хлорбензил
37 n-хлорбензил
38 О-трифторметилбензил
39 м-трифторметилбензил
40 n-трифторметилбензил
41 бензоил
42 о-метилбензоил
43 м-метилбензоил
44 n-метилбензоил
45 о-метоксибензоил
46 М-метоксибензоил
47 n-метоксибензоил
48 О-фторбензоил
49 М-фторбензоил
50 n-фторбензоил
51 О-трифторметилбензоил
52 М-трифторметилбензоил
53 n-трифторметилбензоил
54 О-хлорбензоил
55 М-хлорбензоил
56 n-хлорбензоил
57 анилино
58 О-метиланилино
59 М-метиланилино
60 n-метиланилино
61 О-метоксианилино
62 М-метоксианилино
63 n-метоксианилино
64 О-фторанилино
65 М-фторанилино
66 n-фторанилино
67 О-хлоранилино
68 М-хлоранилино
69 n-хлоранилино
70 О-трифторметиланилино
71 М-трифторметиланилино
72 n-трифторметиланилино
получали аналогично описанному в примере 1 из следующих метил 2-(3-R-фенил)ацетамидо-4-метил-5-хлортиофен-3-карбоксилатов:
Предшественник
Пример		 R
9 фенокси, tпл 113-115°C
10 О-метилфенокси
11 М-метилфенокси
12 n-метилфенокси
13 О-метоксифенокси
14 М-метоксифенокси
15 n-метоксифенокси
16 О-фторфенокси
17 М-фторфенокси
18 n-фторфенокси
19 О-хлорфенокси
20 М-хлорфенокси
21 n-хлорфенокси
22 О-трифторметилфенокси
23 М-трифторметилфенокси
24 n-трифторметилфенокси
25 бензил
26 О-метилбензил
27 М-метилбензил
28 n-метилбензил
29 О-метоксибензил
30 М-метоксибензил
31 n-метоксибензил
32 О-фторбензил
33 М-фторбензил
34 n-фторбензил
35 О-хлорбензил
36 М-хлорбензил
37 n-хлорбензил
38 О-трифторметилбензил
39 М-трифторметилбензил
40 n-трифторметилбензил
41 бензоил
42 О-метилбензоил
43 М-метилбензоил
44 n-метилбензоил
45 О-метоксибензоил
46 М-метоксибензоил
47 n-метоксибензоил
48 О-фторбензоил
Предшественник
Пример		 R
49 М-фторбензоил
50 n-фторбензоил
51 О-трифторметилбензоил
52 М-трифторметилбензил
53 n-трифторметилбензоил
54 О-хлорбензоил
55 М-хлорбензоил
56 n-хлорбензоил
57 анилино
58 О-метиланилино
59 М-метиланилино
60 n-метиланилино
61 О-метоксианилино
62 М-метоксианилино
63 n-метоксианилино
64 О-фторанилино
65 М-фторанилино
66 n-фторанилино
67 О-хлоранилино
68 М-хлоранилино
69 n-хлоранилино
70 О-трифторметиланилино
71 М-трифторметиланилино
72 n-трифторметиланилино
Примеры 73-136
Следующие 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(4-R-2-пиридил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-оны:
Пример R
73 фенокси
74 О-метилфенокси
75 М-метилфенокси
76 n-метилфенокси
77 О-метоксифенокси
78 М-метоксифенокси
79 n-метоксифенокси
80 О-фторфенокси
81 М-фторфенокси
82 n-фторфенокси
83 О-хлорфенокси
84 М-хлорфенокси
85 n-хлорфенокси
86 О-трифторметилфенокси
87 М-трифторметилфенокси
88 n-трифторметилфенокси
89 бензил
90 О-метилбензил
91 М-метилбензил
92 n-метилбензил
93 О-метоксибензил
94 М-метоксибензил
95 n-метоксибензил
96 О-фторбензил
97 М-фторбензил
98 n-фторбензил
99 О-хлорбензил
100 М-хлорбензил
101 n-хлорбензил
102 О-трифторметилбензил
103 М-трифторметилбензил
104 n-трифторметилбензил
105 бензоил
106 О-метилбензоил
107 М-метилбензоил
108 n-метилбензоил
109 О-метоксибензоил
110 М-метоксибензоил
111 n-метоксибензоил
112 О-фторбензоил
Пример R
113 М-фторбензоил
114 n-фторбензоил
115 О-трифторметилбензоил
116 М-трифторметилбензоил
117 n-трифторметилбензоил
118 о-хлорбензоил
119 м-хлорбензоил
120 n-хлорбензоил
121 анилино
122 о-метиланилино
123 м-метиланилино
124 n-метиланилино
125 о-метоксианилино
126 м-метоксианилино
127 n-метоксианилино
128 о-фторанилино
129 м-фторанилино
130 n-фторанилино
131 о-хлоранилино
132 м-хлоранилино
133 n-хлоранилино
134 о-трифторметиланилино
135 м-трифторметиланилино
136 n-трифторметиланилино
получали аналогично описанному в примере 1 из следующих метил 2-(4-R-2-пиридил)ацетамидо-4-метил-5-хлортиофен-3-карбоксилатов:
Предшественник
Пример		 R
73 фенокси
74 о-метилфенокси
75 м-метилфенокси
76 n-метилфенокси
77 о-метоксифенокси
78 м-метоксифенокси
79 n-метоксифенокси
Предшественник
Пример		 R
80 о-фторфенокси
81 м-фторфенокси
82 n-фторфенокси
83 о-хлорфенокси
84 м-хлорфенокси
85 n-хлорфенокси
86 о-трифторметилфенокси
87 м-трифторметилфенокси
88 n-трифторметилфенокси
89 бензил
90 о-метилбензил
91 м-метилбензил
92 n-метилбензил
93 о-метоксибензил
94 м-метоксибензил
95 n-метоксибензил
96 о-фторбензил
97 м-фторбензил
98 n-фторбензил
99 о-хлорбензил
100 м-хлорбензил
101 n-хлорбензил
102 о-трифторметилбензил
103 м-трифторметилбензил
104 n-трифторметилбензил
105 бензоил
106 о-метилбензоил
107 м-метилбензоил
108 n-метилбензоил
109 о-метоксибензоил
110 м-метоксибензоил
111 n-метоксибензоил
112 о-фторбензоил
113 м-фторбензоил
114 n-фторбензоил
115 о-трифторметилбензоил
116 м-трифторметилбензоил
117 n-трифторметилбензоил
118 о-хлорбензоил
119 м-хлорбензоил
120 n-хлорбензоил
121 анилино
122 о-метиланилино
123 м-метиланилино
124 n-метиланилино
125 о-метоксианилино
126 м-метоксианилино
127 n-метоксианилино
128 о-фторанилино
129 м-фторанилино
130 n-фторанилино
131 о-хлоранилино
132 м-хлоранилино
133 n-хлоранилино
134 о-трифторметиланилино
135 м-трифторметиланилино
136 n-трифторметиланилино
Примеры 137-143
Следующие 2-R2-3-Rl-4-гидрокси-5-(2-пиридил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-оны:
Пример R1 R2
137 Me H
138 H Me
139 Me Me
140 H Et
141 H H
142 Me Br
143 H Br
получали аналогично описанному в примере 1 из следующих метил 2-(2-пиридил)ацетамидо-4-Rl-5-R2-тиофен-3-карбоксилатов:
Предшественник R1 R2
137 Me H
138 H Me
139 Me Me
140 H Et
141 H H
142 Me Br
143 H Br
Примеры 144-147
Следующие 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-R-фенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-оны:
Пример R
144 2-тиенилкарбонил
145 2-тиенилметил
146 3-тиенилкарбонил
147 3-тиенилметил
получали аналогично описанному в примере 1 из следующих метил 2-(3-R-фенил)ацетамидо-4-метил-5-хлортиофен-3-карбоксилатов:
Предшественник
Пример		 R
144 2-тиенилкарбонил
145 2-тиенилметил
146 3-тиенилкарбонил
147 3-тиенилметил
Примеры 148-183
Следующие 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-R-фенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-оны:
Пример R
148 о-нитрофенокси
149 м-нитрофенокси
150 n-нитрофенокси
151 о-N,N-диметиламинофенокси
152 м-N,N-диметиламинофенокси
153 n-N,N-диметиламинофенокси
154 о-ацетамидофенокси
155 м-ацетамидофенокси
156 n-ацетамидофенокси
157 о-нитробензил
158 м-нитробензил
159 n-нитробензил
160 о-N,N-диметиламинобензил
161 м-N,N-диметиламинобензил
162 n-N,N-диметиламинобензил
163 о-ацетамидобензил
164 м-ацетамидобензил
165 n-ацетамидобензил
166 о-нитробензоил
167 м-нитробензоил
168 n-нитробензоил
169 o-N,N-диметиламинобензоил
170 м-N,N-диметиламинобензоил
171 n-N,N-диметиламинобензоил
172 о-ацетамидобензоил
173 м-ацетамидобензоил
174 n-ацетамидобензоил
175 о-нитроанилино
176 м-нитроанилино
177 n-нитроанилино
178 o-N,N-диметиламиноанилино
179 м-N,N-диметиламиноанилино
180 n-N,N-диметиламиноанилино
181 о-ацетамидоанилино
182 м-ацетамидоанилино
183 n-ацетамидоанилино
получали аналогично описанному в примере 1 из следующих метил 2-(3-R-фенил)ацетамидо-4-метил-5-хлортиофен-3-карбоксилатов:
Предшественник
Пример		 R
148 о-нитрофенокси
149 м-нитрофенокси
150 n-нитрофенокси
151 о-N,N-диметиламинофенокси
152 м-N,N-диметиламинофенокси
153 n-N,N-диметиламинофенокси
154 о-ацетамидофенокси
155 м-ацетамидофенокси
156 n-ацетамидофенокси
157 о-нитробензил
158 м-нитробензил
159 n-нитробензил
160 о-N,N-диметиламинобензил
161 м-N,N-диметиламинобензил
162 n-N,N-диметиламинобензил
163 о-ацетамидобензил
164 м-ацетамидобензил
165 n-ацетамидобензил
166 о-нитробензоил
167 м-нитробензоил
168 n-нитробензоил
169 о-N,N-диметиламинобензоил
170 м-N,N-диметиламинобензоил
171 n-N,N-диметиламинобензоил
172 о-ацетамидобензоил
173 м-ацетамидобензоил
174 n-ацетамидобензоил
175 о-нитроанилино
176 м-нитроанилино
177 n-нитроанилино
178 о-N,N-диметиламиноанилино
179 м-N,N-диметиламиноанилино
180 n-N,N-диметиламиноанилино
181 о-ацетамидоанилино
182 м-ацетамидоанилино
183 n-ацетамидоанилино
Пример 184
7-Гидрокси-6-фенил-4,5-дигидротиено[3,2-b]пиридин-5-он (Rf 0,31, дихлорметан/метанол 10:1) получали аналогично примеру 1 путем циклизации из метил-3-фенилацетамидотиофен-2-карбоксилата.
Пример 185
Соединение 4-гидрокси-3-фенил-1,2-дигидротиено[3,4-b]пиридин-2-он (Rf 0,37, дихлорметан/метанол 10:1) получали аналогично примеру 1 из метил-4-фенилацетамидотиофен-3-карбоксилата.
Пример 186
20 мг оксида платины добавляли к раствору 4,28 г 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-м-нитрофеноксифенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-она в 50 мл 95% этанола. Через раствор пропускали водород то тех пор, пока не абсорбировалось три молярных эквивалента. Платину отфильтровывали и спирт отгоняли. Получали 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-м-аминофеноксифенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он.
Пример 187
Раствор 4,4 г 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-о-ацетамидофеноксифенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-она в 80 мл 10% метанольного раствора КОН кипятили в течение 48 часов. После обычной обработки получали 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-о-аминофеноксифенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он.
Пример 188
Смесь 4,25 г 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-n-метоксибензоилфенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-она и 3,5 г гидрохлорида пиридина перемешивали при 160°C в течение 3 часов. После обычной обработки получали 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-n-гидроксибензоилфенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он.
Примеры 189-199
Следующие 2-R2-3-Rl-4-гидрокси-5-(3-R-4-R6-фенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-оны:
Пример R R6 R1 R2 Rf (CH2Cl2/MeOH 10:1)
189 Н F H Н 0,34
190 Н H Этил Н 0,38
191 Н H Этил Br 0,35
192 Н H Этил Cl 0,4
193 ОС6Н5 H Метил Н 0,39
194 ОС6Н5 H Этил Cl 0,59
195 Н H СН(СН3)2 Cl 0,56
196 ОС6Н5 H СН(СН3)2 Cl 0,58
197 ОС6Н5 H Циклогексил Cl 0,44
198 ОС6Н5 H Циклопропил Cl 0,42
199 ОС6Н5 H трет-бутил Cl 0,45
получали аналогично описанному в примере 1 из следующих метил-2-(3-R-4-R6-фенил)ацетамидо-4-Rl-5-R2-тиофен-3-карбоксилатов:
Предшественник
Пример		 R R6 R1 R2 tпл ,ºС
189 H F H Н 102,5-104
190 H H Этил Н 116-117
191 H H Этил Br 92-93
192 H H Этил Cl 89,5-91,5
193 ОС6Н5 H Метил Н 83-85
194 ОС6Н5 H Этил Cl 116-118
195 H H СН(СН3)2 Cl 70-71
196 ОС6Н5 H СН(СН3)2 Cl 61-63
197 ОС6Н5 H циклогексил Cl 83,5-84,5
198 ОС6Н5 H циклопропил Cl 95-97
199 ОС6Н5 H трет-бутцл Cl 63,5-66
Примеры 200-209
Следующие 2-R2-3-Rl-4-гидрокси-5-(3-R-4-R6-фенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-оны:
Пример R R6 R1 R2
200 Н Н Метил Метил
201 Н Н Н Этил
202 Н Н Метил Br
203 Н Н Н Br
204 Н Н Изопропил Cl
205 ОС6Н5 Н Циклопропил Cl
206 Н Н Изобутил Cl
207 Н Н Изопропил Н
208 Н Н Циклопропил Н
209 Н Н Изобутил Н
получали аналогично описанному в примере 1 из следующих метил 2-(3-R-4-R6-фенил)ацетамидо-4-Rl-5-R2-тиофен-3-карбоксилатов:
ПредшественникПример R R6 R1 R2
200 Н Н Метил Метил
201 Н Н Н Этил
202 Н Н Метил Br
203 Н Н Н Br
204 Н Н Изопропил Cl
205 ОС6Н5 Н Циклопропил Cl
206 Н Н Изобутил Cl
207 Н Н Изопропил Н
208 Н Н Циклопропил Н
209 Н Н Изобутил Н
Пример 210
4-Гидрокси-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-бензотиено[2,3-b]пиридин-2(1H)-он получали аналогично примеру 1 путем циклизации из этил 2-(фенилацетил)амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксилата
Биологические примеры
Скрининговое исследование
Рекомбинантный АМФК фермент человека экспрессировали в Е.Coli и реактивировали в условиях in vitro с помощью LKB1 перед определением активности фермента.
Активность АМФК фермента исследовали с помощью 2 флуоресцентных методик (AlphaScreen / Delfia) и анализ осуществляли в микротитровальных планшетах (содержащих 25 мМ Трис/HCl буфера, рН 7,5, с 100 мкМ АТФ / 50 мМ Hepes буфера, рН 7,4, с 125 мкМ АТФ соответственно) в присутствии синтетического пептидного субстрата (AMARAASAAALARRR, "AMARAA" пептид) и активаторов в серийных разведениях. Реакции инициировали путем добавления АМФК (50-100 нг). После смешивания планшеты инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Активность фермента оценивали с помощью антифосфосеринового антитела для измерения количества фосфата, инкорпорированного в AMARAA. Активность выражали в % от контроля (основная активность):
Номер соединения Структура α-Screen Delfia
200
Figure 00000018
 154 232
201
Figure 00000019
 150 219
202
Figure 00000020
 322 313
203
Figure 00000021
 286 271
Номер соединения Структура α-Screen Delfia
204
Figure 00000022
 181 233
205
Figure 00000023
 166 151
206
Figure 00000024
 269 164
207
Figure 00000025
 131 169
208
Figure 00000026
 154 163
209
Figure 00000027
 156 201
210
Figure 00000028
 176 286
Следующие примеры относятся к лекарственным препаратам, которые содержат активные соединения формулы I или их соли.
Пример А: таблетки и таблетки с покрытием
Таблетки следующего состава, которые, при необходимости, покрывали обычным сахаросодержащим покрытием на поверхности на сахарозной основе, спрессовывали обычным образом:
активное соединение формулы (I) 100 мг
микрокристаллическая целлюлоза 278,8 мг
лактоза 110 мг
кукурузный крахмал 11 мг
стеарат магния 5 мг
тонкоизмельченный диоксид кремния 0,2 мг
Пример В: твердые желатиновые капсулы
Обычные твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей, наполняли в каждом случае:
активное соединение формулы (I) 100 мг
лактоза 150 мг
целлюлоза 50 мг
стеарат магния 6 мг
Пример С: мягкие желатиновые капсулы
Обычные мягкие желатиновые капсулы наполняли смесью, содержащей в каждом случае 50 мг активного соединения и 250 мг оливкового масла.
Пример D: ампулы
Раствор 200 г активного соединения в 2 кг 1,2-пропандиола доводили до объема 10 л и использовали для наполнения ампул таким образом, чтобы каждая ампула содержала 20 мг активного соединения.
Пример Е: водная суспензия для перорального применения
Водную суспензию активного соединения готовили обычным образом. Однократная доза (5 мл) содержит 100 мг активного соединения, 100 мг Na натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 5 мг натрийбензоата и 100 мг сорбита.

Claims (8)

1. Применение соединения формулы (I)
Figure 00000029

в которой В представляет собой СН,
Figure 00000002
представляет собой
Figure 00000003
,
Figure 00000004
или
Figure 00000005

R представляет собой
Н,
Figure 00000006

R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой Н, линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, (С1-С4)циклоалкил, галоген или вместе образуют группу -(СН2)n-, где n=1-4,
R3 и R4, независимо друг от друга, представляют собой Н,
R6 представляет собой Н,
Х представляет собой -O-,
и его фармацевтически приемлемых солей
для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения диабета, метаболического синдрома и ожирения.
2. Применение по п.1 соединения формулы (I), в которой
В представляет собой СН,
R и R6 каждый представляет собой Н,
-Y-Z- представляет собой
Figure 00000003

где R1 представляет собой Н, метил, этил, изопропил, изобутил, циклопропил,
R2 представляет собой Н, Cl, Br или метил или R1 и R2 вместе образуют группу -(СН2)4-.
3. Применение по п.1 или 2, где соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей
4-гидрокси-2,3-диметил-5-фенил-7Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
2-этил-4-гидрокси-5-фенил-7Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
2-бром-4-гидрокси-3-метил-5-фенил-7Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
2-бром-4-гидрокси-5-фенил-7Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
2-хлор-4-гидрокси-3-изопропил-5-фенил-7Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
3-втор-бутил-2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-7Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-он
4-гидрокси-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-2-он; и
3-циклопропил-4-гидрокси-5-фенил-7Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-он.
4. Фармацевтическая композиция для лечения диабета, метаболического синдрома и ожирения, содержащая по меньшей мере одно соединение, указанное в любом из пп.1-3, и/или одну из его физиологически безвредных солей.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой по меньшей мере одно указанное соединение и/или физиологические безвредные соли присутствуют в количестве в интервале от 1 до 500 мг, предпочтительно от 5 до 100 мг, на дозируемую единицу.
6. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 или одной из его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения диабета, метаболического синдрома и ожирения.
7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 или одной из его фармацевтически приемлемых солей для лечения диабета, метаболического синдрома и ожирения.
8. Способ получения фармацевтической композиции для лечения диабета, метаболического синдрома и ожирения, в котором по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено в любом из пп.1-3, и/или одну из его фармацевтически приемлемых солей переводят в дозированную форму совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким носителем и/или вспомогательным веществом.
RU2008109914/04A 2005-08-18 2006-07-03 Применение производных тиенопиридона в качестве активаторов амфк и фармацевтические композиции, которые их содержат RU2416409C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05291753.1 2005-08-18
EP05291753A EP1754483A1 (en) 2005-08-18 2005-08-18 Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008109914A RU2008109914A (ru) 2009-09-27
RU2416409C2 true RU2416409C2 (ru) 2011-04-20

Family

ID=35636709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008109914/04A RU2416409C2 (ru) 2005-08-18 2006-07-03 Применение производных тиенопиридона в качестве активаторов амфк и фармацевтические композиции, которые их содержат

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20090105293A1 (ru)
EP (2) EP1754483A1 (ru)
JP (1) JP5161774B2 (ru)
KR (1) KR20080034491A (ru)
CN (1) CN101232883A (ru)
AT (1) ATE496622T1 (ru)
AU (1) AU2006281761B2 (ru)
BR (1) BRPI0614828A2 (ru)
CA (1) CA2619505C (ru)
CY (1) CY1111660T1 (ru)
DE (1) DE602006019880D1 (ru)
DK (1) DK1915150T3 (ru)
ES (1) ES2359860T3 (ru)
MX (1) MX2008002062A (ru)
PL (1) PL1915150T3 (ru)
PT (1) PT1915150E (ru)
RU (1) RU2416409C2 (ru)
SI (1) SI1915150T1 (ru)
WO (1) WO2007019914A1 (ru)
ZA (1) ZA200802454B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11040935B2 (en) 2016-10-05 2021-06-22 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule AMPK activators

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005017152B4 (de) * 2005-04-13 2007-02-08 Lindauer Dornier Gmbh Verfahren zum Trocknen von vorzugsweise plattenförmigen Produkten und Durchlauftrockner in Mehretagenbauweise
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
PT2262500T (pt) * 2008-04-11 2016-08-16 Merck Patent Gmbh Derivados de tienopiridona como ativadores da proteína quinase ativada por amp (ampk)
WO2009135580A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Merck Patent Gmbh Thienopyridone derivatives as amp-activated protein kinase (ampk) activators
GB0813403D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
AU2009288245B2 (en) 2008-08-27 2012-12-20 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010103040A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension
KR101062670B1 (ko) * 2009-06-01 2011-09-06 (주)아모레퍼시픽 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난을 유효성분으로 포함하는 에이엠피케이의 활성화에 의해 매개되는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
EP2477982A4 (en) 2009-09-16 2013-04-03 Calcimedica Inc COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM
CN102666485A (zh) * 2009-09-21 2012-09-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 烯烃羟吲哚衍生物及其用于治疗肥胖症，糖尿病和高脂血症的应用
EP2552435A1 (en) 2010-04-02 2013-02-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions comprising ampk activator (metformin/troglitazone) for the treatment of myotonic dystrophy type 1 (dm1)
US9079891B2 (en) 2010-08-27 2015-07-14 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP5990170B2 (ja) * 2010-09-01 2016-09-07 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 除草活性を有するケトスルタム類及びジケトピリジン類
US9005909B2 (en) 2011-01-06 2015-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Whole blood assay for measuring AMPK activation
EP2683690A1 (en) * 2011-03-07 2014-01-15 GlaxoSmithKline LLC Quinolinone derivatives
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2679591A1 (en) 2012-06-29 2014-01-01 Poxel Thienopyridone derivatives useful as activators of AMPK
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
US10143703B2 (en) 2014-01-02 2018-12-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treating ocular neovascularization
CN105315275B (zh) * 2014-07-14 2019-10-01 中国科学院上海药物研究所 一类吡唑酮化合物及其用途
US20190054096A1 (en) 2015-09-30 2019-02-21 Instituto De Medicina Molecular Methods for attenuating parasite virulence
WO2018002215A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cardiomyopathies
CA3053388C (en) 2017-02-22 2024-02-13 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds and methods for inhibiting emt pathways to treat cancer, organ fibrosis and metabolic disorders
CN113166168A (zh) * 2018-11-16 2021-07-23 博希尔公司 噻吩并吡啶酮衍生物的一水合钾盐及其制备方法
WO2020201263A1 (en) 2019-04-01 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of cardiac remodeling
WO2022106892A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Instituto De Medicina Molecular Anti-malarial compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8625941D0 (en) * 1986-10-30 1986-12-03 Sandoz Ltd Substituted alpha-amino acids
DE4444815A1 (de) * 1994-12-15 1996-06-20 Merck Patent Gmbh Thienopyridone
FR2846656B1 (fr) 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7119205B2 (en) 2003-05-16 2006-10-10 Abbott Laboratories Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity
JP2005089384A (ja) 2003-09-18 2005-04-07 Kao Corp 持久力向上剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUSHSTALLER H.-P. et al. Molekular Modeling and Structure-Activity-Relationships, v.68, 2000, p.p.3-14. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11040935B2 (en) 2016-10-05 2021-06-22 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule AMPK activators
RU2766146C2 (ru) * 2016-10-05 2022-02-08 Юниверсити Оф Питтсбург - Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн Низкомолекулярные активаторы амфк
US11673853B2 (en) 2016-10-05 2023-06-13 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule AMPK activators

Also Published As

Publication number Publication date
EP1915150B1 (en) 2011-01-26
EP1915150A1 (en) 2008-04-30
RU2008109914A (ru) 2009-09-27
ATE496622T1 (de) 2011-02-15
SI1915150T1 (sl) 2011-04-29
AU2006281761A1 (en) 2007-02-22
EP1754483A1 (en) 2007-02-21
DK1915150T3 (da) 2011-02-21
ES2359860T3 (es) 2011-05-27
MX2008002062A (es) 2008-04-16
PT1915150E (pt) 2011-05-02
WO2007019914A1 (en) 2007-02-22
PL1915150T3 (pl) 2011-05-31
JP5161774B2 (ja) 2013-03-13
CY1111660T1 (el) 2015-10-07
CA2619505A1 (en) 2007-02-22
CA2619505C (en) 2015-04-28
AU2006281761B2 (en) 2012-01-19
CN101232883A (zh) 2008-07-30
ZA200802454B (en) 2009-01-28
DE602006019880D1 (de) 2011-03-10
KR20080034491A (ko) 2008-04-21
JP2009504693A (ja) 2009-02-05
BRPI0614828A2 (pt) 2011-04-19
US20090105293A1 (en) 2009-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2416409C2 (ru) Применение производных тиенопиридона в качестве активаторов амфк и фармацевтические композиции, которые их содержат
KR101704448B1 (ko) Ampk의 활성화제 및 이의 치료 용도
KR101469002B1 (ko) Ａｍｐｋ의 티에노 ［2,3―ｂ］ 피리딘디온 활성화제 및 이의 치료적 용도
PT2280952E (pt) Derivados de tienopiridona como ativadores da proteína-cinase ativada por amp (ampk)
KR101582429B1 (ko) 이중 활성 H1 역 효능제/5-HT2A 길항제로서의 (티에노[2,3-b][1,5]벤족사제핀-4-일)피페라진-1-일 화합물
IE46288B1 (en) Improvements in or relating to 4,5,6,7-tetrahydrothieno (28,3-c)-and(3,2-c)pyridines,process for their preparation and their applications
KR101749314B1 (ko) 비사이클릭-치환된 피리미딘 타입 pde-5 억제제의 프로드러그
EP4177253A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivative, preparation method therefor, and medical use thereof
EP1212329A2 (de) Aminderivate von benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinen