CN101232883A - 作为ampk激活剂的噻吩并吡啶酮衍生物的用途及包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

其中B、R、R6、Y和Z如说明书中所定义的式(I)的噻吩并吡啶酮衍生物及其可药用盐在制备用于治疗糖尿病、代谢综合征、相关病症和肥胖症的药物组合物中的用途。

Description

作为AMPK激活剂的噻吩并吡啶酮衍生物的用途及包含它们的药物组合物
发明领域
本发明涉及作为AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活剂的噻吩并吡啶酮衍生物。本发明还涉及这些噻吩并吡啶酮类的制备和其在治疗病症例如糖尿病、代谢综合征和肥胖症中的用途。
发明背景
AMPK已被确立为细胞能量平衡的感受器和调节子(Hardie，D.G.和Hawley，S.A.“AMP-活化蛋白激酶：重新审视能量控制假说”，Bioassays，23，1112，(2001)，Kemp，B.E.等人，“AMP-活化蛋白激酶，超级代谢调节子”，Biochem.Soc.Transactions，31，162(2003))。在细胞能量缺乏状态下发生了由于AMP水平升高所致的该激酶的变构激活。由此造成的靶酶的丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致了细胞代谢对低能量状态的适应。AMPK激活诱发改变的净效应是抑制ATP的消耗过程和激活ATP生成途径，并因此恢复ATP的储备。AMPK底物的实例包括乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和HMG-辅酶A-还原酶(Carling D.等人，“一种普通的二环蛋白激酶级联使脂肪酸和胆固醇生物合成的调节酶失活”，FEBS Letters，223，217(1987))。磷酸化及由此对ACC的抑制导致脂肪酸合成(消耗ATP)的下降而同时脂肪酸氧化(生成ATP)的增强。磷酸化及由此造成对HMG-辅酶A还原酶的抑制导致胆固醇合成的下降。AMPK的其它底物包括激素敏感型脂酶(Garton，A.J.等人，“被AMP活化蛋白激酶作用的牛激素敏感型脂酶的磷酸化。一种可能的抗脂分解的机制”，Eur.J.Biochem.179，249，(1989))、甘油-3-磷酸酯酰基转移酶(Muoio D.M.等人，“AMP-活化激酶相互地调节肝脏和肌肉中三酰基甘油的合成与脂肪酸的氧化：sn-甘油-3-磷酸酯酰基转移酶是新靶点的证据”，Biochem.J.338，783，(1999))、丙二酰-CoA脱羧酶(SahaA.K.等人“在大鼠骨骼肌中通过收缩和AMP活化蛋白激酶激活剂5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核苷的作用激活丙二酰-CoA脱羧酶”，J.Biol.Chem.275，24279，(2000))和肝细胞核因子-4α(Leclerc I.等人，“涉及1型青春晚期糖尿病的肝细胞核因子-4α是AMP活化蛋白激酶的新靶点”，Diabetes，50，1515，(2001))，其中的一些底物是对于代谢综合征组分而言的潜在药物靶点。被认为通过AMPK激活来调节、但是还未确定确切的AMPK底物的其他过程包括刺激骨骼肌中的葡萄糖转运和肝脏中脂肪酸和葡萄糖代谢的关键基因的表达调控(Hardie D.G.和Hawley S.A.“AMP-活化蛋白激酶：重新审视能量控制假说”，Bioassays，23，1112，(2001)，KempB.E.等人“AMP-活化蛋白激酶，超级代谢调节子”，Biochem.Soc.Transactions，31，162，(2003)，Musi N.和Goodyear L.J.“瞄准用于2型糖尿病治疗的AMP-活化蛋白激酶”，现代药物靶点-免疫、内分泌和代谢性疾病，2，119，(2002))。例如，已经发现肝葡萄糖生成中的关键酶——葡萄糖-6-磷酸酶(Lochhead P.A.等人，“5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷模拟胰岛素在两个主要的糖异生基因PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶表达中的作用”，Diabetes，49，896，(2000))和关键的脂肪生成转录因子——SREBP-Ic(ZhouG.等人“AMP-活化蛋白激酶在二甲双胍作用机制中的作用”，The J.ofClin.Invest，108，1167，(2001))的表达减少受到了AMPK刺激作用。
最近发现，AMPK不仅参与调节细胞的而且参与调节整体的能量代谢。已经发现源自脂细胞的激素——瘦素造成AMPK的刺激并因此导致骨骼肌中脂肪酸氧化的增强(Minokoshi Y.等人，“瘦素通过激活AMP活化蛋白激酶来刺激脂肪酸氧化”，Nature，415，339，(2002))。另一种导致碳水化合物和脂代谢增强的源自脂细胞的激素——脂连素，已被证明对肝脏和骨骼肌中的AMPK有刺激作用(Yamauchi T.等人，“脂连素通过激活AMP活化蛋白激酶来刺激葡萄糖利用和脂肪酸氧化”，Nature Medicine，8，1288，(2002)，Tomas E.等人，“增强肌肉脂肪氧化和通过ACRP30球形结构域的葡萄糖转运：乙酰-CoA羧化酶的抑制和AMP活化蛋白激酶的激活”，PNAS，99，16309，(2002))。在这些情况下AMPK的激活似乎并不依赖于细胞AMP水平的升高，而是缘于一个或多个已确认的上游激酶的磷酸化。
基于上述对于AMPK激活的结果的知识，期望体内激活AMPK可以产生更有益的效果。在肝脏中，糖异生的酶的表达降低将减少肝葡萄糖排出量并改善整体的葡萄糖平衡，并且脂代谢关键酶的直接抑制和/或表达减少将导致脂肪酸和胆固醇合成减少以及脂肪酸氧化增强。对骨骼肌中AMPK的刺激将增强葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，从而改善葡萄糖稳态和由于肌细胞内的甘油三酯蓄积减少而导致的胰岛素作用增强。最终，能量消耗的增加将导致体重减少。希望对代谢综合征的这些作用的组合可以显著降低罹患心血管疾病的风险。
几项啮齿类动物的研究支持这种假说(Bergeron R.等人，“5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1(β)-D-呋喃核糖苷输注液对瘦的和肥胖的Zucker大鼠体内葡萄糖代谢的作用”，Diabetes，50，1076，(2001)，Song S.M.等人，“5-氨基咪唑-4-二甲酰胺核糖核苷的治疗改善了胰岛素抵抗的糖尿病(ob/ob)小鼠的葡萄糖稳态”，Diabetologia，45，56，(2002)，Halseth A.E.等人，“用AICAR急性和慢性治疗ob/ob和db/db小鼠降低了血糖浓度”，Biochem.andBiophys.Res.Comm.294，798，(2002)，Buhl E.S.等人，“长期AICAR给药使呈现胰岛素抵抗综合征特征的大鼠代谢紊乱减少并且降低血压”，Diabetes，51，2199，(2002))。直到最近，大多数的体内研究都是依赖于AMPK激活剂AICAR，一种ZMP的细胞渗透前体。ZMP充当细胞内AMP类似物，并且当其蓄积到足够高的水平时，就可以刺激AMPK的活性(Corton J.M.等人，“5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷，一种在完整的细胞中激活AMP活化蛋白激酶的特异方法？”，Eur.J.Biochem.229，558，(1995))。但是，ZMP在其它酶的调节中也用作AMP类似物，因此它不是特异的AMPK激活剂(Musi N.and Goodyear L.J.“瞄准用于2型糖尿病治疗的AMP活化蛋白激酶”，现代药物靶点-免疫、内分泌和代谢性疾病，2，119(2002))。几项体内研究证明了对肥胖和2型糖尿病的啮齿动物模型进行急性和慢性AICAR给药的有益作用(Bergeron R.等人，“5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1β-D-呋喃核苷输注液对瘦的和肥胖的Zucker大鼠体内葡萄糖代谢的作用”，Diabetes，50，1076，(2001)，Song S.M.等人，“5-氨基咪唑-4-二甲酰胺核糖核苷的治疗改善了胰岛素抵抗的糖尿病(ob/ob)小鼠的葡萄糖稳态”，Diabetologia，45，56，(2002)，Halseth A.E.等人，“用AICAR对ob/ob和db/db小鼠的急性和慢性治疗降低了血糖浓度”，Biochem.andBiophys.Res.Comm.294，798，(2002)，Buhl E.S.等人，“长期AICAR给药使呈现胰岛素抵抗综合征特征的大鼠代谢紊乱减少并且降低血压”，Diabetes，51，2199，(2002))。例如，在肥胖Zucker(fa/fa)大鼠中用AICAR给药7周导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸的降低、HDL胆固醇增多以及通过口服葡萄糖耐量试验评价葡萄糖代谢的正常化(Minokoshi Y.等人，“瘦素通过激活AMP活化蛋白激酶来刺激脂肪酸氧化”，Nature，415，339，(2002))。在ob/ob和db/db小鼠中，用AICAR给药8天降低35％的血糖(Halseth A.E.等人，“用AICAR对ob/ob和db/db小鼠的急性和慢性治疗降低了血糖浓度”，Biochem.and Biophys.Res.Comm.294，798，(2002))。除AICAR之外，最近发现高浓度的糖尿病药物二甲双胍可以在体内激活AMPK(Zhou G.等人，“AMP-活化蛋白激酶在二甲双胍作用机制中的作用”，The J.of CHn.Invest，108，1167，(2001)，Musi N.等人，“二甲双胍增强了2型糖尿病患者骨骼肌中的AMP-活化蛋白激酶的活性”，Diabetes，51，2074，(2002))，尽管仍需确定其抗糖尿病作用在何种程度上依赖于此种激活。与瘦素和脂连素一样，二甲双胍的刺激作用是通过激活上游激酶而间接产生(Zhou G.等人，“AMP-活化蛋白激酶在二甲双胍作用机制中的作用”，The J.of Clin.Invest，108，1167，(2001))。除药理学措施外，过去几年还开发了一些转基因小鼠模型，并且开始能够获得最初的结果。转基因小鼠骨骼肌中显性阴性的AMPK的表达证明AICAR刺激葡萄糖转运的作用依赖于对AMPK的激活(Mu J.等人，“AMP活化蛋白激酶在骨骼肌的收缩和缺氧调节的葡萄糖转运中的作用”，Molecular Cell，7，1085，(2001))，因此可能不是由非特异性的ZMP作用所引起。在其它组织中的类似研究将帮助进一步界定AMPK激活的结果。预期AMPK的药理学激活通过改善葡萄糖和脂代谢以及降低体重对代谢综合征有益。在确定患者患有代谢综合征时，以下五项标准中必须符合三项：血压高于130/85mmHg、空腹血糖高于110mg/dl、腹部肥胖为腰围大于40″(男性)或35″(女性)以及定义为甘油三酯高于150mg/dl或HDL胆固醇低于40mg/dl(男性)或50mg/dl(女性)的血脂改变。因此，在确定为患有代谢综合征的患者中通过激活AMPK所达到的组合作用将增加该靶点的价值。
AMPK的刺激已经显示出在骨骼肌中刺激解偶联蛋白3(UCP3)的表达(Zhou M.等人，“UCP-3在骨骼肌中的表达：体育锻炼、缺氧和AMP-活化蛋白激酶的影响”，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.279，E622，(2000))并因此成为预防活性氧类损伤的方法。内皮细胞NO合酶(eNOS)已经显示出经AMPK介导的磷酸化而激活(Chen Z.-P.等人，“内皮细胞NO合酶的AMP-活化蛋白激酶的磷酸化”，FEBS Letters，443，285，(1999))，因此AMPK的激活可用于改善局部的循环系统。
除了AICAR及衍生物，其他AMPK激活剂也已被公开(WO2005/928464、US 2005/038068、WO 2004/043957)。
发明详述
US 5602144描述并要求保护用作治疗神经变性疾病的化合物的新的噻吩并吡啶酮衍生物。现已发现这些化合物和一些新的类似物是AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激活剂并因此对于治疗如糖尿病、代谢综合征和肥胖症等病症有效。本发明涉及在US 5602144(其引入本文作为参考)中所描述的化合物以及某些新的噻吩并吡啶酮衍生物用于制备治疗糖尿病、代谢综合征、相关病症和肥胖症的药物组合物的用途，所述的已知化合物和新化合物是式(I)的化合物，及其可药用盐：
Figure S2006800282800D00061
其中
B是CH或N，
Figure S2006800282800D00062
是
Figure S2006800282800D00064
或
Figure S2006800282800D00065
R是H、
Figure S2006800282800D00066
Figure S2006800282800D00067
或
Figure S2006800282800D00068
R1和R2各自独立地表示H、直链或支链的(C1-C4)烷基、(C1-C4)环烷基、(C1-C4)环烷基(C1-C4)烷基、卤素或者
一起形成基团-(CH2)n-，且n＝1到4，
R3和R4各自独立地表示H、直链或支链的(C1-C4)烷基、OH、直链或支链的(C1-C4)烷氧基、卤素、CF3、NO2、NH2、其中R′为直链或支链的(C1-C6)酰基的NHR′、其中R″是直链或支链的(C1-C4)烷基的NHR″、N(R″)2、任选地被取代的苯胺基、任选地被取代的苯氧基、任选地被取代的苄基、或任选地被取代的苯甲酰基，
R5是H、直链或支链的(C1-C4)烷基或卤素，
R6是H或卤素、直链或支链的(C1-C4)烷基、(C1-C4)环烷基、(C1-C4)环烷基(C1-C4)烷基，
X是-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NH-、或-NR-，其中R是直链或支链的(C1-C4)烷基。
由于这些化合物可能具有不对称中心，本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，还涉及单一的立体异构体和非对映异构体，包括它们所有比例的混合物。本发明也包括式(I)化合物的药学上可接受和/或可用的盐，包括酸加成盐。本发明还包括其氧化物和溶剂化物，以及可能的互变异构形式。本发明还包括式(I)化合物的前药。
用于制备可药用盐的酸是无机或有机酸。所得盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
本发明还涉及与有机或无机碱形成的可药用盐。所得盐例如钠盐、钾盐、锂盐。
本发明还涉及用于外消旋物的手性拆分的盐。
例如可以使用下列手性酸：(+)-D-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O，O′-对-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-D-二-O，O′-对-甲苯酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-苹果酸、(S)-(-)-苹果酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、R-(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基膦酸(hydrognophosphonic)、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(+)-2-苯基丙酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸或它们的混合物。
式(I)化合物的前药也包含在本发明的范围之内。
本文所用的术语“前药”是指当施用于生物系统时由于自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢的化学反应而产生“药物”物质(生物活性化合物)的所有化合物。利用连接在与AMPK激活剂相关的官能团例如HO-、HS-、HOOC-、R2N-上的基团来形成标准前药，所述基团在体内脱去。标准前药包括但不限于羧酸酯类(其中所述基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧烷基)以及羟基、硫醇的酯类和胺类(其中所连接的基团是酰基基团、烷氧基羰基、氨基羰基)、磷酸酯或硫酸酯。前药必须经历某些类型的化学转化以产生生物学活性的化合物或生物学活性化合物的前体。在某些情况下，所述前药具有通常低于所述化合物自身的生物学活性，并通过提高口服生物利用度、药效学的半衰期等来起到改善效能或安全性的作用。
根据本发明和如本文所用，除非另外明确说明，下列术语用下述的含义来定义。
术语“直链或支链的(C1-C4)烷基”是指包括直链或支链基团的饱和脂肪族基团。烷基基团可以任选地被取代。合适的基团包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基。
术语“直链或支链的(C1-C4)环烷基”是指环丙基或环丁基。
术语“直链或支链的(C1-C6)酰基”是指包括直链或支链基团的饱和脂肪族烷基-C(＝O)-基团。烷基基团可以任选地被取代。合适的(C1-C6)酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、异丁酰基。
术语“卤素”是指Cl、Br、I、F。
术语“任选地被取代”或“被取代”包括被一至四个取代基所取代的基团，所述取代基独立地选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基、羟基、低级烷氧基、低级芳基氧、卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤素、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯类、羧基、-酰氨基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-酰氨基烷基芳基、-酰氨基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基酰氨基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、卤代烷氧基和芳基烷氧基烷基。
本发明的根本目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是那些可以用于制备药物的化合物。
依据本发明的一个实施方案，已经发现式(I)化合物及其生理学无害的盐具有有价值的药理学特性。它们能够激活AMPK并因此适于治疗被AMPK活化所调节的病症。
此类化合物特别适于治疗和预防糖尿病、代谢综合征、肥胖症。
因此此类化合物可以用作人类和兽医学的药用活性化合物。此外，它们适于作为制备其它具有有价值特性的化合物的中间体。
如前面所述，式(I)化合物包含从US 5,602,144中所知的化合物和新化合物。
因此本发明还包含这些如下文所定义的式(IA)、(IB)和(Ic)的新化合物，在US 5,602,144中公开的全部化合物，以及形成如上文所定义的全部类型的式(I)化合物的式(IA)、(IB)和(Ic)化合物。
因此，本发明还进一步涉及式(IA)化合物及其可药用盐：
Figure S2006800282800D00091
其中
Figure S2006800282800D00092
是
Figure S2006800282800D00093
Figure S2006800282800D00094
或
其中R1 A和R2 A各自独立地表示(C1-C4)环烷基或(C1-C4)环烷基(C1-C4)烷基或
一起形成-(CH2)n-基团，其中n＝1至4，
B、R、R3、R4、R5、R6和X如上文式(I)中所定义。
本发明还包括新的式(IB)化合物及其可药用盐：
Figure S2006800282800D00096
其中
RB是H或
Figure S2006800282800D00101
其中R3和R4各自独立地表示任选地被取代的苯胺基、任选地被取代的苯氧基或任选地被取代的苄基，
B、-Y-Z-、R1、R2、R5、R6和X如上文式(I)中所定义。
作为新化合物，本发明还涉及式(Ic)化合物及其可药用盐：
Figure S2006800282800D00102
其中
R6是直链或支链的(C1-C4)烷基、(C1-C4)环烷基或(C1-C4)环烷基(C1-C4)烷基，
B、-Y-Z-、R、R1、R2、R3、R4、R5和X如上文式(I)中所定义。
“可药用盐”是指通过式(IA)至(IC)化合物与酸或碱反应所获得的如前文公开的式(I)化合物的各种盐。这些盐还包括用于外消旋物的手性拆分的盐。
本发明还包括如上文所定义的(IA)至(IC)化合物的异构体。术语“异构体”如上文对式(I)化合物所述，并且不仅包括这些化合物的外消旋混合物，还包括单个立体异构体和/或非对映异构体，包括它们所有比例的混合物。
还包括(IA)至(IC)化合物的氧化物和溶剂化物，以及可能的互变异构形式和它们相应的前药。
本发明涉及如上文所定义的式(I)化合物及其盐的用途，还涉及制备这些化合物及其盐的方法，所述方法包括以下步骤，其中：
1)将式(II)化合物用环化剂处理
Figure S2006800282800D00111
其中
B、R、R6和-Y-Z-具有上文所述的含义，且W是(C1-C4)烷基，
并且
2)酌情将式(I)化合物的基团R转化成另一种基团R，因此形成另一个式(I)化合物，和/或通过用酸或碱处理将式(I)化合物转化成其可药用盐之一。
除非另外特别指明，在上下文中基团和/或参数B、R、R1至R6、X、-Y-Z-和卤素都具有如上文定义的式(I)所说明的含义。
基团X优选-CH2-、-CO-、-O-、-NH-，以及-NR或-S-。
B优选CH和N。
基团-Y-Z-优选4-R1-5-R2-噻吩-2，3-二基，还有2-R1-5-R2-噻吩-3，4-二基或3-R1-2-R2-噻吩-4，5-二基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R优选是H，而且优选未取代的或单取代的苯氧基，特别优选邻-、间-或对-甲基苯氧基，邻-、间-或对-甲氧基苯氧基，邻-、间-或对-氟苯氧基，邻-、间-或对-氯苯氧基，且另外优选邻-、间-或对-三氟甲基苯氧基。
在本发明的另一个实施方案中，R优选是未取代的或单取代的苄基，特别优选邻-、间-或对-甲基苄基、邻-、间-或对-甲氧基苄基、邻-、间-或对-氟苄基、邻-、间-或对-氯苄基，且另外优选邻-、间-或对-三氟甲基苄基。此外，R优选是未取代的或单取代的苯甲酰基，特别优选邻-、间-或对-甲基苯甲酰基、邻-、间-或对-甲氧基苯甲酰基、邻-、间-或对-氟苯甲酰基、邻-、间-或对-氯苯甲酰基，且另外优选邻-、间-或对-三氟甲基苯甲酰基。此外，R优选是未取代的或单取代的苯胺基，特别优选邻-、间-或对-甲基苯胺基、邻-、间-或对-甲氧基苯胺基、邻-、间-或对-氟苯胺基、邻-、间-、对-氯苯胺基，且另外优选邻-、间-或对-三氟甲基苯胺基。
此外，R优选是邻-、间-或对-硝基苯氧基、邻-、间-或对-N，N-二甲基氨基苯氧基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯氧基、邻-、间-或对-硝基苄基、邻-、间-或对-N，N-二甲基氨基苄基、邻-、间-或对-乙酰氨基-苄基、邻-、间-或对-硝基苯甲酰基、邻-、间-或对-N，N-二甲基氨基苯甲酰基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯甲酰基、邻-、间-或对-硝基苯胺基、邻-、间-或对-N，N-二甲基氨基苯胺基或邻-、间-或对-乙酰氨基苯胺基。
R1、R2和R5优选是H、甲基、乙基、氯，还有丙基或溴，而R3和R4在各种情况下优选是H，还有甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基。
R6优选H或F，还有Br。
通过以下亚式(Ia)至(Ie)表示一些优选的化合物组，其对应于式(I)的化合物，其中没有更详细说明的基团具有式(I)中所示的含义，但是其中：
在(Ia)中，B是CH；
在(Ib)中，B是N；
在(Ic)中，-Y-Z-是
Figure S2006800282800D00121
其中
R1是H或CH3，
R2是H、CH3、C2H5、Cl或Br，
R3是H、CH3、OH、OCH3、F、Cl、CF3、NO2、NH2、N(CH3)2或NHCOCH3，
R4是H，
R5是H且
X是-CH2-、-CO-、-O-或-NH-；
在(Id)中，-Y-Z-是
R是H或
Figure S2006800282800D00132
R1是H或CH3，
R2是H、CH3、C2H5、Cl或Br，
R3是H、CH3、OCH3、F、Cl或CF3，
R4是H，且
X是-CH2-、-CO-、-O-或-NH-；
在(Ie)中，B是CH，
-Y-Z-是
Figure S2006800282800D00133
R是H，
R1是H或CH3，且
R2是H、CH3、C2H5、Cl或Br。
本发明的另一个优选的实施方案涉及如下式(I)化合物(式(If))，其中：
B是CH，
R和R6各自是H，
-Y-Z-是
Figure S2006800282800D00134
其中
R1是H、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基，
R2是H、Cl、Br或甲基，
或者
R1和R2一起形成基团-(CH2)4-。
优选的式(If)化合物是：
-4-羟基-2，3-二甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-2-乙基-4-羟基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-2-溴-4-羟基-3-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-2-溴-4-羟基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-2-氯-4-羟基-3-异丙基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-3-仲丁基-2-氯-4-羟基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-4-羟基-3-异丙基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-3-仲丁基-4-羟基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；和
-2-氯-3-环丙基-4-羟基-5-(3-苯氧基-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮。
本发明另一个优选的实施方案涉及新的式(I)化合物(式(Ig))，其中：
B是CH，
R和R6各自是H，
-Y-Z-是
Figure S2006800282800D00141
其中
R1是环丙基，
R2是H，或
R1和R2一起形成-(CH2)4-。
优选的式(Ig)化合物是：
-4-羟基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-酮，和
-3-环丙基-4-羟基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮。
式(I)化合物以及用于制备它们的原料是另外通过本身已知的如文献中所述(例如在标准专著中所述的方法，如Houben-Weyl，″Methoden derorganischen Chemie″[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；特别是在Journal of Medicinal Chemistry，(1994)，37，1402-1405中所述)的方法，并且在已知的并且适于所述反应的特定反应条件下制备。在本文中，也可以应用此处并未更详细阐述的本身已知方法的变通方法进行制备。
如果需要，原料也可以就地形成，以便它们不从反应混合物中分离，而是立即使之进行下一步反应以形成式(I)化合物。
例如，通过使用环化试剂，优选用碱处理式(II)化合物来获得式(I)化合物。可以使用的碱的实例是钾或钠的醇化物，例如在惰性溶剂中的钾或钠的甲醇化物、乙醇化物或叔丁醇化物(所述惰性试剂优选下述的醇)，在二甲基甲酰胺(DMF)中的NaH或在惰性溶剂中的KN[Si(CH3)3]2。
环化反应在温度约-100℃和约+160℃之间方便地进行；优选在温度-85℃和+50℃之间进行。
适当的惰性溶剂特别是醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲基醚或乙二醇单乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；羧酸，如甲酸或乙酸；酯，如乙酸乙酯；酰胺，如DMF、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺(HMPT)；亚砜，如二甲基亚砜；二硫化碳；氯化烃，如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；以及烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯。这些溶剂相互间的混合物也是合适的。
在式(II)化合物中，W优选是甲基，还有乙基。
式(II)的原料可以通过本身已知的方法来制备。因此，例如将2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯与如苯基乙酰氯在惰性溶剂中反应，结果生成2-苯基乙酰氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯。该反应在温度约0℃和约200℃之间可以方便地进行；该反应优选在60℃和90℃之间进行。
此外，可以通过把基团R转化为其它基团，例如将硝基基团还原(例如通过在惰性溶剂如甲醇或乙醇中在阮内镍或钯/炭上氢化)以形成氨基基团、和/或官能性修饰游离氨基和/或羟基基团、和/或通过溶剂解或氢解作用释放被官能修饰的氨基和/或羟基基团来将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物。
因此，游离氨基基团可以例如在如二氯甲烷或THF的惰性溶剂中，和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下，在-60℃和+30℃之间的温度下用酰氯或酸酐通过常规方法酰化，或者用未取代的或取代的烷基卤进行烷基化。游离羟基基团可以在类似的方法下烷基化。
如果需要，式(I)化合物中被官能修饰的氨基和/或羟基基团可以使用常规方法通过溶剂解或氢解作用释放。因此，其中R代表-NHCOA或-OA的式(I)化合物，可以例如转化为相应的式(I)化合物，其中R代表-NH2或-OH。
在上文中，A代表直链或支链的低级烷基，例如甲基或乙基。
其中苯基基团或吡啶基基团被-NHCOA单取代的式(I)的被酰化的胺可以被裂解，从而形成相应的氨基衍生物。例如，酰氨基化合物可以在约20℃至140℃之间的温度下通过将其用氢氧化钾甲醇溶液处理来裂解。
其中苯基基团或吡啶基基团被-O-A单取代的式(I)的酯可以被裂解，从而形成相应的羟基衍生物。例如，酯可以通过在例如甲苯、醚(如THF)或二甲基亚砜中将其用二甲基硫醚/三溴化硼络合物处理来进行裂解，或者在约150℃-250℃下，通过使用吡啶的氢卤化物或苯胺的氢卤化物、优选吡啶的盐酸盐进行稠合，或者通过将其在甲苯中于大约0℃-110℃下用二异丁基-氢化铝进行处理来裂解。
式(I)的碱可以用酸将其转化为相应的酸加成盐，例如通过将等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中进行反应，然后蒸干。产生生理学无害的盐的酸特别适用于该反应。因此，可以使用的无机酸例如选自硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)和氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳香族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘单磺酸、萘二磺酸和十二烷基硫酸。与生理学有害的酸所形成的盐，例如苦味酸盐，可以用于分离和/或纯化式(I)化合物。
另一方面，式(I)化合物可以用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或者碳酸钠或碳酸钾)将其转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。
本发明还涉及式(I)化合物及其生理学无害的盐特别是通过非化学途径制备药物制剂的用途。在上下文中，它们可以与至少一种固体、液体和/或半固体载体和/或辅助物质并且酌情与一种或多种额外的活性化合物一起制成合适的剂型。
本发明还涉及包含至少一种式(I)化合物和/或其生理学无害的盐之一的药物制剂。
这些制剂可以用作人类或兽医学的药物。合适的载体物质是适用于胃肠内(例如口服)、胃肠外或局部给药且不与新化合物发生反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明胶、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁液或滴剂特别是用于口服，栓剂用于直肠给药，溶液剂，优选油性或水性溶液，以及混悬液、乳剂或埋植剂用于胃肠外给药，而软膏剂、霜剂或粉剂用作局部给药。
本发明的化合物还可以被冷冻干燥，且所得冷冻干燥物可以用于例如制备注射制剂。所列出的制剂可以被灭菌和/或包含辅助物质例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或芳香剂。如果需要，它们还可以包含一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
式(I)化合物及其生理学无害的盐可以用于控制疾病，特别是与葡萄糖稳态和能量消耗相关的病症。所述化合物特别适于治疗糖尿病、代谢综合征、相关紊乱和肥胖症。
在上下文中，所述物质(本发明的化合物)通常优选以每剂量单位约1mg-500mg、特别是5mg-100mg的剂量给药。日剂量优选约0.02mg/kg-10mg/kg体重。但是，用于每个特定病人的具体剂量取决于多种因素，例如取决于所用具体化合物的活性、取决于年龄、体重、一般健康状况和性别、取决于营养、取决于给药的时间和途径、排泄速度、药物组合和该治疗所应用的特定疾病的严重性。优选口服给药。
在上下文中，所有温度以℃形式给出。在以下实施例中，“常规后处理”表示：如果必要，加入水，如果必要，根据终产物的构成将混合物的pH调节至pH值2-10，并接着用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取该混合物；接着分离有机相，通过硫酸钠干燥并蒸发，将残余物通过硅胶色谱和/或结晶纯化。
Rf值对应于从硅胶薄层色谱上获得的Rf值。
m.p.代表“熔点”。
本发明通过以下代表性的化合物和非限定性的实施例进行进一步说明：
实施例1
将0.6g的5-氯-4-甲基-2-(苯基乙酰氨基)噻吩-3-甲酸甲酯(m.p.105-107℃；可通过将相应的不含氯的化合物用N-氯琥珀酰亚胺进行氯化获得)在20mL的THF中的溶液冷却至-70℃。接着逐滴加入8.16mL的0.5M的KN(Si(CH3)3)2在甲苯中的溶液。将反应溶液缓慢升至室温并接着蒸发。残余物吸收在水中，并用乙醚萃取该溶液数次。接着用2N的HCl将水相酸化，并滤出沉淀，用水洗涤，在用乙醚消化后，再次滤出并干燥。获得了2-氯-3-甲基-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮。
Rf(CH2Cl2/MeOH 10∶1)：0.43。
实施例2-8
类似于实施例1，以下的2-R2-3-R1-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮
  实施例   R1   R2   Rf(CH2Cl2/MeOH 10∶1)
  2345678   MeHMeHHMeH   HMeMeEtHBrBr   0.430.360.490.440.310.380.34
分别从以下的2-苯基乙酰氨基-4-R1-5-R2-噻吩-3-甲酸甲酯或乙酯获得：
  实施例的前体   R1   R2   A   M.p.
  2345678   MeHMeHHMeH   HMeMeEtHBrBr   MeMeEtMeMeMeMe   105.5-106.5℃110.5-111.5℃84-86℃105-106℃90-92℃105-106.5℃-
在上表中，A表示甲基或乙基酯基团。
实施例9-72
类似于实施例1，以下的2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮
  实施例   R
  910111213   苯氧基，Rf 0.44邻-甲基苯氧基间-甲基苯氧基对-甲基苯氧基邻-甲氧基苯氧基
  14151617181920212223242526272829303132333435363738394041   间-甲氧基苯氧基对-甲氧基苯氧基邻-氟苯氧基间-氟苯氧基对-氟苯氧基邻-氯苯氧基间-氯苯氧基对-氯苯氧基邻-三氟甲基苯氧基间-三氟甲基苯氧基对-三氟甲基苯氧基苄基邻-甲基苄基间-甲基苄基对-甲基苄基邻-甲氧基苄基间-甲氧基苄基对-甲氧基苄基邻-氟苄基间-氟苄基对-氟苄基邻-氯苄基间-氯苄基对-氯苄基邻-三氟甲基苄基间-三氟甲基苄基对-三氟甲基苄基苯甲酰基
  42434445464748495051525354555657585960616263646566676869   邻-甲基苯甲酰基间-甲基苯甲酰基对-甲基苯甲酰基邻-甲氧基苯甲酰基间-甲氧基苯甲酰基对-甲氧基苯甲酰基邻-氟苯甲酰基间-氟苯甲酰基对-氟苯甲酰基邻-三氟甲基苯甲酰基间-三氟甲基苯甲酰基对-三氟甲基苯甲酰基邻-氯苯甲酰基间-氯苯甲酰基对-氯苯甲酰基苯胺基邻-甲基苯胺基间-甲基苯胺基对-甲基苯胺基邻-甲氧基苯胺基间-甲氧基苯胺基对-甲氧基苯胺基邻-氟苯胺基间-氟苯胺基对-氟苯胺基邻-氯苯胺基间-氯苯胺基对-氯苯胺基
  707172   邻-三氟甲基苯胺基间-三氟甲基苯胺基对-三氟甲基苯胺基
分别从以下的2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯噻吩-3-甲酸甲酯获得：
  实施例的前体   R
  910111213141516171819202122232425262728293031   苯氧基，m.p.113-115℃邻-甲基苯氧基间-甲基苯氧基对-甲基苯氧基邻-甲氧基苯氧基间-甲氧基苯氧基对-甲氧基苯氧基邻-氟苯氧基间-氟苯氧基对-氟苯氧基邻-氯苯氧基间-氯苯氧基对-氯苯氧基邻-三氟甲基苯氧基间-三氟甲基苯氧基对-三氟甲基苯氧基苄基邻-甲基苄基间-甲基苄基对-甲基苄基邻-甲氧基苄基间-甲氧基苄基对-甲氧基苄基
  32333435363738394041424344454647484950515253545556575859   邻-氟苄基间-氟苄基对-氟苄基邻-氯苄基间-氯苄基对-氯苄基邻-三氟甲基苄基间-三氟甲基苄基对-三氟甲基苄基苯甲酰基邻-甲基苯甲酰基间-甲基苯甲酰基对-甲基苯甲酰基邻-甲氧基苯甲酰基间-甲氧基苯甲酰基对-甲氧基苯甲酰基邻-氟苯甲酰基间-氟苯甲酰基对-氟苯甲酰基邻-三氟甲基苯甲酰基间-三氟甲基苯甲酰基对-三氟甲基苯甲酰基邻-氯苯甲酰基间-氯苯甲酰基对-氯苯甲酰基苯胺基邻-甲基苯胺基间-甲基苯胺基
  60616263646566676869707172   对-甲基苯胺基邻-甲氧基苯胺基间-甲氧基苯胺基对-甲氧基苯胺基邻-氟苯胺基间-氟苯胺基对-氟苯胺基邻-氯苯胺基间-氯苯胺基对-氯苯胺基邻-三氟甲基苯胺基间-三氟甲基苯胺基对-三氟甲基苯胺基
实施例73-136
类似于实施例1，以下的2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(4-R-2-吡啶基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮：
  实施例   R
  73747576777879808182   苯氧基邻-甲基苯氧基间-甲基苯氧基对-甲基苯氧基邻-甲氧基苯氧基间-甲氧基苯氧基对-甲氧基苯氧基邻-氟苯氧基间-氟苯氧基对-氟苯氧基
  8384858687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110   邻-氯苯氧基间-氯苯氧基对-氯苯氧基邻-三氟甲基苯氧基间-三氟甲基苯氧基对-三氟甲基苯氧基苄基邻-甲基苄基间-甲基苄基对-甲基苄基邻-甲氧基苄基间-甲氧基苄基对-甲氧基苄基邻-氟苄基间-氟苄基对-氟苄基邻-氯苄基间-氯苄基对-氯苄基邻-三氟甲基苄基间-三氟甲基苄基对-三氟甲基苄基苯甲酰基邻-甲基苯甲酰基间-甲基苯甲酰基对-甲基苯甲酰基邻-甲氧基苯甲酰基间-甲氧基苯甲酰基
  111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130131132133134135136   对-甲氧基苯甲酰基邻-氟苯甲酰基间-氟苯甲酰基对-氟苯甲酰基邻-三氟甲基苯甲酰基间-三氟甲基苯甲酰基对-三氟甲基苯甲酰基邻-氯苯甲酰基间-氯苯甲酰基对-氯苯甲酰基苯胺基邻-甲基苯胺基间-甲基苯胺基对-甲基苯胺基邻-甲氧基苯胺基间-甲氧基苯胺基对-甲氧基苯胺基邻-氟苯胺基间-氟苯胺基对-氟苯胺基邻-氯苯胺基间-氯苯胺基对-氯苯胺基邻-三氟甲基苯胺基间-三氟甲基苯胺基对-三氟甲基苯胺基
分别从以下的2-(4-R-2-吡啶基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯噻吩-3-甲酸甲酯获得：
  实施例的前体   R
  737475767778798081828384858687888990919293949596979899   苯氧基邻-甲基苯氧基间-甲基苯氧基对-甲基苯氧基邻-甲氧基苯氧基间-甲氧基苯氧基对-甲氧基苯氧基邻-氟苯氧基间-氟苯氧基对-氟苯氧基邻-氯苯氧基间-氯苯氧基对-氯苯氧基邻-三氟甲基苯氧基间-三氟甲基苯氧基对-三氟甲基苯氧基苄基邻-甲基苄基间-甲基苄基对-甲基苄基邻-甲氧基苄基间-甲氧基苄基对-甲氧基苄基邻-氟苄基间-氟苄基对-氟苄基邻-氯苄基
  100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125126127   间-氯苄基对-氯苄基邻-三氟甲基苄基间-三氟甲基苄基对-三氟甲基苄基苯甲酰基邻-甲基苯甲酰基间-甲基苯甲酰基对-甲基苯甲酰基邻-甲氧基苯甲酰基间-甲氧基苯甲酰基对-甲氧基苯甲酰基邻-氟苯甲酰基间-氟苯甲酰基对-氟苯甲酰基邻-三氟甲基苯甲酰基间-三氟甲基苯甲酰基对-三氟甲基苯甲酰基邻-氯苯甲酰基间-氯苯甲酰基对-氯苯甲酰基苯胺基邻-甲基苯胺基间-甲基苯胺基对-甲基苯胺基邻-甲氧基苯胺基间-甲氧基苯胺基对-甲氧基苯胺基
  128129130131132133134135136   邻-氟苯胺基间-氟苯胺基对-氟苯胺基邻-氯苯胺基间-氯苯胺基对-氯苯胺基邻-三氟甲基苯胺基间-三氟甲基苯胺基对-三氟甲基苯胺基
实施例137-143
类似于实施例1，以下的2-R2-3-R1-4-羟基-5-(2-吡啶基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮：
  实施例   R1   R2
  137138139140141142143   MeHMeHHMeH   HMeMeEtHBrBr
分别从以下的2-(2-吡啶基)乙酰氨基-4-R1-5-R2-噻吩-3-甲酸甲酯获得：
  实施例的前体   R1   R2
  137138139140141   MeHMeHH   HMeMeEtH
  142143   MeH   BrBr
实施例144-147
类似于实施例1，以下的2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮：
  实施例   R
  144145146147   2-噻吩基羰基2-噻吩基甲基3-噻吩基羰基3-噻吩基甲基
分别从以下的2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯噻吩-3-甲酸甲酯获得：
  实施例的前体   R
  144145146147   2-噻吩基羰基2-噻吩基甲基3-噻吩基羰基3-噻吩基甲基
实施例148-183
类似于实施例1，以下的2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮
  实施例   R
  148149150151152153   邻-硝基苯氧基间-硝基苯氧基对-硝基苯氧基邻-N，N-二甲基氨基苯氧基间-N，N-二甲基氨基苯氧基对-N，N-二甲基氨基苯氧基
  154155156157158159160161162163164165166167168169170171172173174175176177178179180181   邻-乙酰氨基苯氧基间-乙酰氨基苯氧基对-乙酰氨基苯氧基邻-硝基苄基间-硝基苄基对-硝基苄基邻-N，N-二甲基氨基苄基间-N，N-二甲基氨基苄基对-N，N-二甲基氨基苄基邻-乙酰氨基苄基间-乙酰氨基苄基对-乙酰氨基苄基邻-硝基苯甲酰基间-硝基苯甲酰基对-硝基苯甲酰基邻-N，N-二甲基氨基苯甲酰基间-N，N-二甲基氨基苯甲酰基对-N，N-二甲基氨基苯甲酰基邻-乙酰氨基苯甲酰基间-乙酰氨基苯甲酰基对-乙酰氨基苯甲酰基邻-硝基苯胺基间-硝基苯胺基对-硝基苯胺基邻-N，N-二甲基氨基苯胺基间-N，N-二甲基氨基苯胺基对-N，N-二甲基氨基苯胺基邻-乙酰氨基苯胺基
  182183   间-乙酰氨基苯胺基对-乙酰氨基苯胺基
分别从以下的2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯噻吩-3-甲酸甲酯获得：
  实施例的前体   R
  148149150151152153154155156157158159160161162163164165166167168169170171   邻-硝基苯氧基间-硝基苯氧基对-硝基苯氧基邻-N，N-二甲基氨基苯氧基间-N，N-二甲基氨基苯氧基对-N，N-二甲基氨基苯氧基邻-乙酰氨基苯氧基间-乙酰氨基苯氧基对-乙酰氨基苯氧基邻-硝基苄基间-硝基苄基对-硝基苄基邻-N，N-二甲基氨基苄基间-N，N-二甲基氨基苄基对-N，N-二甲基氨基苄基邻-乙酰氨基苄基间-乙酰氨基苄基对-乙酰氨基苄基邻-硝基苯甲酰基间-硝基苯甲酰基对-硝基苯甲酰基邻-N，N-二甲基氨基苯甲酰基间-N，N-二甲基氨基苯甲酰基对-N，N-二甲基氨基苯甲酰基
  172173174175176177178179180181182183   邻-乙酰氨基苯甲酰基间-乙酰氨基苯甲酰基对-乙酰氨基苯甲酰基邻-硝基苯胺基间-硝基苯胺基对-硝基苯胺基邻-N，N-二甲基氨基苯胺基间-N，N-二甲基氨基苯胺基对-N，N-二甲基氨基苯胺基邻-乙酰氨基苯胺基间-乙酰氨基苯胺基对-乙酰氨基苯胺基
实施例184
类似于实施例1，通过环化作用从3-苯基乙酰氨基噻吩-2-甲酸甲酯获得7-羟基-6-苯基-4，5-二氢噻吩并-[3，2-b]-吡啶-5-酮(Rf 0.31，二氯甲烷/甲醇10∶1)。
实施例185
类似于实施例1，从4-苯基乙酰氨基噻吩-3-甲酸甲酯获得化合物4-羟基-3-苯基-1，2-二氢噻吩并[3，4-b]吡啶-2-酮(Rf 0.37，二氯甲烷/甲醇10∶1)。
实施例186
将20mg氧化铂加至4.28g的2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-间-硝基苯氧基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮在50mL 95％乙醇的溶液中。向溶液中通入氢直至三摩尔当量被吸收。滤去铂并蒸除乙醇。获得2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-间-氨基苯氧基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮。
实施例187
将4.4g的2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-邻-乙酰氨基苯氧基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮在80mL的10％KOH甲醇溶液中的溶液煮沸48小时。在常规后处理后获得了2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-邻-氨基苯氧基苯基)-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮。
实施例188
将4.25g的2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-对-甲氧基苯甲酰基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮和3.5g盐酸吡啶的混合物在160℃下搅拌3小时。在常规后处理后获得了2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-对-羟基苯甲酰基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮。
实施例189-199
类似于实施例1，以下的2-R2-3-R1-4-羟基-5-(3-R-4-R6-苯基)-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮：
  实施例   R   R6   R1   R2   Rf(CH2Cl2/MeOH 10∶1)
  189190191192193194195196197198199   HHHHOC6H5OC6H5HOC6H5OC6H5OC6H5OC6H5   FHHHHHHHHHH   H乙基乙基乙基甲基乙基CH(CH3)2CH(CH3)2环己基环丙基叔丁基   HHBrClHClClClClClCl   0.340.380.350.40.390.590.560.580.440.420.45
分别从以下的2-(3-R-4-R6-苯基)乙酰氨基-4-R1-5-R2-噻吩-3-甲酸甲酯获得：
  实施例的前体   R   R6   R1   R2   m.p.
  189190191192193194195196197198199   HHHHOC6H5OC6H5HOC6H5OC6H5OC6H5OC6H5   FHHHHHHHHHH   H乙基乙基乙基甲基乙基CH(CH3)2CH(CH3)2环己基环丙基叔丁基   HHBrClHClClClClClCl   102.5-104℃116-117℃92-93℃89.5-91.5℃83-85℃116-118℃70-71℃61-63℃83.5-84.5℃95-97℃63.5-66℃
实施例200-209
类似于实施例1，以下的2-R2-3-R1-4-羟基-5-(3-R-4-R6-苯基)-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮：
  实施例   R   R6   R1   R2
  200201202203204205206207208209   HHHHHOC6H5HHHH   HHHHHHHHHH   甲基H甲基H异丙基环丙基异丁基异丙基环丙基异丁基   甲基乙基BrBrClClClHHH
分别从以下的2-(3-R-4-R6-苯基)乙酰氨基-4-R1-5-R2-噻吩-3-甲酸甲酯获得：
  实施例的前体   R   R6   R1   R2
  20020l202203204205206207208209   HHHHHOC6H5HHHH   HHHHHHHHHH   甲基H甲基H异丙基环丙基异丁基异丙基环丙基异丁基   甲基乙基BrBrClClClHHH
实施例210
类似于实施例1，通过环化作用从2-(苯基乙酰基)氨基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯获得了4-羟基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1-苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮。
生物学实施例
筛选实验
在大肠杆菌中表达人重组AMPK酶并在酶活性测定之前在体外用LKB1重新活化。
使用两种基于荧光的技术检测AMPK酶活性(α-筛选/Delfia)并在微孔板(分别包含25mM Tris/HCl缓冲液、pH 7.5、含有100μM ATP/50mM的Hepes缓冲液，25mM Tris/HCl缓冲液、pH 7.4、含有125μM ATP)上在合成的肽底物(AMARAASAAALARRR，即“AMARAA”肽)和连续稀释的激活剂存在下进行。通过加入AMPK(50-100ng)引发反应。混合后，将板子在室温下孵育30分钟。通过使用抗磷酸化丝氨酸的抗体以测定掺入AMARAA中的磷酸量来检测酶活性。活性以对照(基础活性)的百分率(％)表示：
Figure S2006800282800D00371
下列实施例涉及包含式I的活性化合物或其盐的药物制剂。
实施例A：片剂和包衣片剂
用常规方式压制具有下列组成的片剂，如果需要，用基于蔗糖基质的常规糖包衣表层将其包衣：
式(I)的活性化合物    100mg
微晶纤维素           278.8mg
乳糖                 110mg
玉米淀粉             11mg
硬脂酸镁             5mg
精细粉碎的二氧化硅   0.2mg
实施例B：硬明胶胶囊
常规的两节式硬明胶胶囊每粒填充了：
式(I)的活性化合物    100mg
乳糖                 150mg
纤维素               50mg
硬脂酸镁             6mg
实施例C：软明胶胶囊
常规的软明胶胶囊每粒用包含50mg活性化合物和250mg橄榄油的混合物填充。
实施例D：安瓿
将200g活性化合物在2kg的1，2-丙二醇中的溶液用水配制到10L并用来装入安瓿，以便每个安瓿包含20mg的活性化合物。
实施例E：用于口服给药的水性混悬液
活性化合物的水性混悬液以常规方式制备。单一剂量(5mL)包含100mg活性化合物、100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠和100mg山梨醇。

Claims (11)

1.式(I)的化合物及其可药用盐用于制备治疗糖尿病、代谢综合征、相关病症和肥胖症的药物组合物的用途：
Figure S2006800282800C00011
其中
B是CH或N，
是
Figure S2006800282800C00013
Figure S2006800282800C00014
或
Figure S2006800282800C00015
R是H、
Figure S2006800282800C00016
Figure S2006800282800C00017
或
Figure S2006800282800C00018
R1和R2各自独立地表示H、直链或支链的(C1-C4)烷基、(C1-C4)环烷基、(C1-C4)环烷基(C1-C4)烷基、卤素或者
一起形成基团-(CH2)n-，且n＝1到4，
R3和R4各自独立地表示H、直链或支链的(C1-C4)烷基、OH、直链或支链的(C1-C4)烷氧基、卤素、CF3、NO2、NH2、其中R′为直链或支链的(C1-C6)酰基的NHR′、其中R″是直链或支链的(C1-C4)烷基的NHR″、N(R″)2、任选地被取代的苯胺基、任选地被取代的苯氧基、任选地被取代的苄基或任选地被取代的苯甲酰基，
R5是H、直链或支链的(C1-C4)烷基或卤素，
R6是H或卤素、直链或支链的(C1-C4)烷基、(C1-C4)环烷基、(C1-C4)环烷基(C1-C4)烷基，
X是-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NH-、或-NR-，其中R是直链或支链的(C1-C4)烷基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中
B是CH，
R和R6都是H，
-Y-Z是
其中
R1是H、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基，
R2是H、Cl、Br或甲基，
或
R1和R2一起形成基团-(CH2)4-。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物的用途，其中式(I)化合物选自
-4-羟基-2，3-二甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-2-乙基-4-羟基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-2-溴-4-羟基-3-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-2-溴-4-羟基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-2-氯-4-羟基-3-异丙基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-3-仲丁基-2-氯-4-羟基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
-4-羟基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-酮，和
-3-环丙基-4-羟基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮。
4.包含至少一种如权利要求1到3任意一项所定义的化合物和/或一种其生理学无害的盐的药物组合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述的至少一种化合物和/或其生理学无害的盐是以每个剂量单位中1mg-500mg的量存在，优选5mg-100mg。
6.如权利要求1到3任意一项所述的式(I)化合物或一种其可药用盐在制备药物中的用途。
7.如权利要求1到3任意一项所述的式(I)化合物或一种其可药用盐在控制疾病、特别是治疗糖尿病、代谢综合征、相关病症和肥胖症中的用途。
8.制备药物制剂的方法，其中将至少一种如权利要求1到3任意一项所定义的式(I)化合物和/或一种其可药用盐与至少一种固体、液体或半固体载体和/或辅助物质一起配成剂型。
9.式(IA)化合物及其可药用盐，以及其所有比例的立体异构体和/或非对映异构体、氧化物、溶剂化物、互变异构形式和前药：
Figure S2006800282800C00031
其中
是
Figure S2006800282800C00033
Figure S2006800282800C00034
或
Figure S2006800282800C00035
其中R1 A和R2 A各自独立地表示(C1-C4)环烷基或(C1-C4)环烷基(C1-C4)烷基或
一起形成-(CH2)n-基团，其中n＝1至4，
B、R、R3、R4、R5、R6和X如权利要求1中所定义。
10.式(IB)化合物及其可药用盐，以及其所有比例的立体异构体和/或非对映异构体、氧化物、溶剂化物、互变异构形式和前药：
Figure S2006800282800C00041
其中
RB是H或
Figure S2006800282800C00042
其中R3和R4各自独立地表示任选地被取代的苯胺基、任选地被取代的苯氧基或任选地被取代的苄基，
B、-Y-Z-、R1、R2、R5、R6和X如权利要求1中所定义。
11.式(Ic)化合物及其可药用盐，以及其所有比例的立体异构体和/或非对映异构体、氧化物、溶剂化物、互变异构形式和前药：
其中
R6是直链或支链的(C1-C4)烷基、(C1-C4)环烷基或(C1-C4)环烷基(C1-C4)烷基，
B、-Y-Z-、R、R1、R2、R3、R4、R5和X如权利要求1中所定义。
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