CN104130174A - 一种吲唑衍生物及其制备方法 - Google Patents

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姚庆佳
邴贵芳
徐扬军
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Abstract

本发明涉及一种吲唑衍生物及其制备方法，该化合物为3-甲胺-6-氟-1H-吲哚，制备方法如下：(1)以化合物SM为起始原料，通过Vilsmeier-Haack反应生成化合物1；(2)化合物1通过盐酸羟胺将吲哚醛形成席夫碱，得到化合物2；(3)将化合物2的席夫碱用硼氢化钠还原生成最终产物化合物3；所得终产物在预防和治疗心血管疾病尤其是动脉粥样硬化方面具有广泛应用前景。

Description

一种吲唑衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，尤其是一种吲唑衍生物及其制备方法。
背景技术
根据Structure-Based Design,Synthesis,and Pharmacological Evaluation of3-(Aminoalkyl)-5-fluoroindoles as Myeloperoxidase Inhibitors.Journal of MedicinalChemistry(2010),53(24),8747-8759等文献记载，吲哚化合物广泛存在于具有生物活性的药物分子中，在治疗和预付心血管疾病方面具有应用价值，以该化合物合成的衍生物，可能具有更加广泛或突出的生物活性。可见，由于其良好的药理活性及潜在的药用价值，现阶段吲唑衍生物的合成倍受关注。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种吲唑衍生物。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述吲唑衍生物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种吲唑衍生物，3-甲胺-6-氟-1H-吲哚，其结构式为(Ⅰ)所示，
优选的，上述吲唑衍生物，3-甲胺-6-氟-1H-吲哚的核磁共振氢谱数据为：4.146(s,2H),6.910(m,1H),7.183(m,1H)，7.474(s,1H),7.703(s,1H),7.804(b,2H),11.306(s,1H)。
上述吲唑衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)以化合物SM(6-氟-1H-吲哚)为起始原料，通过Vilsmeier-Haack反应生成化合物1；
(2)化合物1通过盐酸羟胺将吲哚醛形成席夫碱，得到化合物2；
(3)将化合物2的席夫碱用硼氢化钠还原生成最终产物化合物3，其中，
优选的，上述吲唑衍生物的制备方法，所述化合物2作为中间产物，为新化合物。
上述吲唑衍生物的制备方法的具体反应方程式如下：
本发明的有益效果是：
上述吲唑衍生物的制备方法，是一种原料廉价、合成方法简单的3-甲胺-6-氟-1H-吲哚的制备方法，其产物3-甲胺-6-氟-1H-吲哚是髓过氧化物酶的抑制剂，在预防和治疗心血管疾病尤其是动脉粥样硬化方面具有广泛应用前景。
附图说明
图1为3-甲胺-6-氟-1H-吲哚的HNMR谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
一种吲唑衍生物3-甲胺-6-氟-1H-吲哚的制备方法，具体步骤如下：
(1)0℃下将40.5g三氯氧磷滴入126ml N,N二甲基甲酰胺(DMF)中，滴加完成后恢复至室温反应15min；0℃条件下上述体系滴入30g SM(6-氟-1H-吲哚)的DMF溶液中，滴加完成后恢复至室温反应2h反应完全；0℃反应液倒入40％的氢氧化钠溶液中，再加水洗涤，EA萃取，有机层合并干燥，旋干得39.5g化合物1。TLC信息：原料Rf＝0.80，产品Rf＝0.15。展开剂：石油醚：乙酸乙酯(PE：EA)＝6：1。
(2)将39.5g化合物1溶于1L/250ml乙醇/水的混合溶液中，再向其中加入50.04g盐酸羟胺和50.84g乙酸钠，室温反应；2h反应完全后旋除乙醇，固体用水洗后，EA萃取，有机层干燥旋干即得23.8g化合物2。TLC信息：原料Rf＝0.60，产品Rf＝0.40和0.50。展开剂：二氯甲烷：甲醇(DCM：MeOH)＝15：1。
(3)将23.8g硼氢化钠溶于1.1L二甲醚(DME)，控温0℃后滴加60.9g四氯化钛；滴加完成后，保温0℃反应15min，再滴入26g化合物2的二甲醚溶液；保温0℃，2.5h反应完全，在0℃下加水淬灭，用2N的氢氧化钠水溶液调PH至弱碱性，再用DCM萃取，有机层合并干燥旋干得18.3g化合物3,白色固体。TLC信息：原料Rf＝0.90，产品Rf＝0.35。展开剂：DCM：MeOH＝5：1。经测定，如图1所示，化合物3的氢谱数据为：4.146(s,2H),6.910(m,1H),7.183(m,1H)，7.474(s,1H),7.703(s,1H),7.804(b,2H),11.306(s,1H)。
实施例1所述制备过程如下：
应用试验例
24只家兔单笼饲养，自由摄食、饮水1周后，随机分成以下各组，每组8只。分别为：正常对照组(生理盐水10ml/kg，ig.)，模型对照组(生理盐水10ml/kg，ig.)，模型试验组(实施例1所得终产物化合物34g/kg，ig.)。除正常对照组喂食基础饲料外，模型对照组和模型试验组分别持续胆固醇量1g/d的高胆固醇饲料给予，食完后自由食动物油饲料，各组皆自由饮水。于造模的第1天，一次性以250mg/kg的剂量耳缘静脉注射牛血清白蛋白(合肥博美生物科技有限责任公司生产)。各组按上述剂量每日给药1次，并于每月抽血1次，检测血中一氧化氮(NO)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的变化，3月后结束实验，测定结果见表1和表2。结果显示，实施例1所得化合物3能明显抑制血中NO含量的降低，能在一定程度上升高6-keto-PGF1α含量，具有调节血管舒缩功能，保护血管免受损伤，从而可以起到抗动脉粥样硬化作用。
表1 对家兔血中NO的影响
组别 30天 60天 90天
正常对照组 110.11±8.1 107.28±10.2 99.34±11.4
模型对照组 92.75±11.3 77.56±9.8 65.23±10.2
模型对照组 104.07±4.3 97.55±3.7 86.31±3.9
表2 对家兔血中6-keto-PGF1α的影响
组别 30天 60天 90天
正常对照组 161.64±15.3 129.89±16.2 103.31±16.7
模型对照组 108.45±17.2 95.26±13.7 68.84±16.9
模型对照组 155.12±9.1 113.31±11.7 97.27±13.5
上述参照具体实施方式对该一种吲唑衍生物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种吲唑衍生物，其特征在于：为3-甲胺-6-氟-1H-吲哚，其结构式为(Ⅰ)所示，
2.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其特征在于：所述3-甲胺-6-氟-1H-吲哚的核磁共振氢谱数据为：4.146(s,2H),6.910(m,1H),7.183(m,1H)，7.474(s,1H),7.703(s,1H),7.804(b,2H),11.306(s,1H)。
3.权利要求1所述的吲唑衍生物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)以化合物SM为起始原料，通过Vilsmeier-Haack反应生成化合物1；
(2)化合物1通过盐酸羟胺将吲哚醛形成席夫碱，得到化合物2；
(3)将化合物2的席夫碱用硼氢化钠还原生成最终产物化合物3，其中，
4.根据权利要求3所述的吲唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述化合物2作为中间产物，为新化合物。
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